CN1876642A - 蛇床子素晶体及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种蛇床子素晶体及制备方法和应用，它是用各种有机溶剂得到的晶体，分子量为244.28，其晶体无色，外形呈针状，尺寸为0.4＊0.15＊0.15mm，晶体属于三斜晶系；空间群为P－1，晶胞参数a＝7.584(5)，b＝9.751(6)，c＝10.856(7)；α＝64.303(9)°，β＝75.701(8)°，γ＝71.705(9)°，晶胞体积681.0(7)；其制备方法是：(1)称取蛇床子药材，并将其粉碎，然后用95％的乙醇渗滤提取，提取液回收乙醇，得蛇床子流浸膏；(2)取蛇床子流浸膏，加入0.5－3％的氢氧化钠溶液，搅拌混匀，室温放置，收集沉淀物，即为蛇床子总香豆素；(3)将蛇床子总香豆素加热溶于95％乙醇中，冷藏或室温放置，收集结晶，即为蛇床子素粗品；(4)将蛇床子素粗品用有机溶剂加热溶解，冷藏，或室温放置，反复纯化，则得本发明蛇床子素晶体；将其应用于制备抗骨质疏松的药物等，具有提取工艺简单，提取率高，药物质量稳定且可控，产品杂质少，纯度高，能够实现规模化生产等特点。
Description
技术领域
本发明涉及的是甲氧基欧芹酚即蛇床子素的一种新颖晶体，以及所述晶体的制备方法和应用。
背景技术
蛇床子素(osthole)又名欧芹酚甲醚，或者甲氧基欧芹酚，广泛存在于伞形科、芸香科、菊科和藤黄科植物中。在伞形科植物蛇床Cnidium monnieri(L.)Cusson果实中的含量尤高，达到2％左右。蛇床子素具有多种药理活性，如抑制血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖、抗骨质疏松、抗过敏、抗炎等。我们在前期研究中发现，采用不同溶剂获得的蛇床子素晶体，其结晶构造不同，存在多晶型现象。鉴于化合物的晶型与其体内生物利用度和药理活性存在紧密的相关性，我们比较了各种蛇床子素晶型的体内生物利用度和对去卵巢大鼠骨质疏松症的作用。
化合物的晶型与其理化性质如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性具有紧密的联系，并对药物的性质、性能与质量产生一定的影响。同一种药品的不同晶型可能其溶出速率、生物利用度和药品的稳定性具有显著的差别，如我国1975年以前生产的氯霉素棕榈酸酯原料、片剂、胶囊剂均属于无效晶型A型，仅混悬剂在生产过程中转化为有效晶型B型。在制药工业中，一种疗效好的新晶型还可以延长原有药物的专利寿命，如英国葛兰素公司的抗溃疡药Zatac，晶I型专利到期后又发现了目前作为药物使用的晶II型，通过申请新的专利将其保护延长，药物新晶型的开发蕴藏着巨大的经济利益。目前，化学药物多晶型及其与药效关系的研究成为国际制药企业越来越关注的重点，国内制药行业的有识之士也开始对此加以关注，但都仅关注于化学药物。对于来源于中药单体化合物的多晶型及其与药效的关系的研究还未见报道，
发明内容
本发明的一个目的是提供一种新颖的蛇床子素晶体。
本发明的又一个目的是提供所述的蛇床子素晶体的制备方法
本发明的再一个目的是提供所述的蛇床子素晶体的应用，如安全、高效的抗骨质疏松的药物以及提供含有所述晶体的药物组合物等。
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的：一种蛇床子素晶体，是用各种有机溶剂，如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、石油醚或者乙醚得到的晶体，分子量为244.28，其晶体无色，外形呈针状，尺寸为0.4*0.15*0.15mm，晶体属于三斜晶系；空间群为P-1，晶胞参数a＝7.584(5)，b＝9.751(6)，c＝10.856(7)；α＝64.303(9)°β＝75.701(8)°，γ＝71.705(9)°，晶胞体积681.0(7)3。
本发明所述的蛇床子素是通过下述方法得到的：(1)称取蛇床子药材，并将其粉碎，然后用95％的乙醇渗滤提取，提取液回收乙醇，得蛇床子流浸膏；(2)取蛇床子流浸膏，加入0.5-3％的氢氧化钠溶液，搅拌混匀，室温放置，可见有大量沉淀析出，收集沉淀物，即为蛇床子总香豆素；(3)将蛇床子总香豆素加热溶于95％乙醇中，冷藏或室温放置，直至有大量的针状结晶形成，收集结晶，即为蛇床子素粗品；(4)将蛇床子素粗品用甲醇、乙醇、乙酸乙酯、石油醚、乙醚中的任一有机溶剂或任意二者组合溶剂加热溶解，冷藏，或室温放置，可见有针状结晶形成，反复纯化，则得本发明蛇床子素晶体。
所述的蛇床子药材以加入5-10倍量95％的乙醇渗滤提取；而蛇床子流浸膏是加入1-10倍量0.5％的氢氧化钠溶液，搅拌混匀，加热至50-80℃，室温放置36小时以上，以制取蛇床子总香豆素。
所述的蛇床子药材以加入10倍量95％的乙醇渗滤提取；而蛇床子流浸膏是加入10倍量0.5％的氢氧化钠溶液，搅拌混匀，加热至70℃，室温放置48小时，以制取蛇床子总香豆素。
本发明所述的应用是：将所述蛇床子素晶体用于制备抗骨质疏松的药物，特别是抗骨质疏松药物的组合物；根据药学领域的常规技术，本发明的蛇床子素晶体可配制成各种剂型，如片剂、胶囊剂等；或根据常规技术选择合适的药学上可接受的赋形剂来制备所需的药物组合物。
蛇床子素的结构鉴定如下：无色针晶，熔点83.5-84.6℃；1H-NMRδ(CDCl3)1.68(3H，s)，1.86(3H，s)，3.55(2H，d，J＝7.3Hz)，3.93(3H，s)，5.24(1H，t，J＝7.3)，6.24(1H，d，J3，4＝9.6Hz)，6.85(1H，d，J6，5＝9.6Hz)，7.30(1H，dd，J5，6＝9.6Hz)，7.63(H，d，J4，3＝9.6Hz)；13C-NMRδ(CDCl3)17.8，21.8，25.7，55.9，107.2，112.8，112.8，117.7，121.0，126.2，132.5，143.7，152.7，160.1，161.3；IR(KBr)cm-13071，2929，2838，1732(C＝O)，1601，1561(C＝C)；MS m/z(％)244(M+，31)，229(27)，213(12)，201(16)，189(18)，131(10)，77(8)，58(66)，43(100)，41(14)。
本发明利用资源丰富、价格低廉的蛇床子药材制取蛇床子素晶体，具有提取工艺简单，提取率高，药物质量稳定且可控，产品杂质少，纯度高，能够实现规模化生产等特点。
附图说明：
图1蛇床子素晶体的结构及原子编号图
图2蛇床子素晶体单位晶胞的堆积图。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例等对本发明作详细的介绍：本发明所述的蛇床子素晶体是用各种有机溶剂，如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、石油醚或者乙醚得到的晶体，分子量为244.28。该晶体外形呈棱状，尺寸为0.4*0.15*0.15mm，晶体属于三斜晶系。空间群为P-1，晶胞参数a＝7.584(5)，b＝9.751(6)，c＝10.856(7)；α＝64.303(9)°β＝75.701(8)°，γ＝71.705(9)°，晶胞体积681.0(7)3。所述晶胞参数的测定条件为：温度：293(2)K、波长0.71073。
表1蛇床子素晶体的原子坐标和当量各向同性替代参数
| x | y | z | U(eq) | |
| O(1)O(2)O(3)C(1)C(2)C(3)C(4)C(5)C(6)C(7)C(8)C(9)C(10)C(11) | 1239(7)-51(6)-896(9)4470(10)3863(11)1965(10)618(9)1299(10)3194(10)3707(13)2379(14)401(14)2520(13)-1448(9) | -982(7)-2672(6)-3418(8)-2432(10)-1846(10)-1550(9)-1820(8)-2416(8)-2719(9)-3302(11)-3517(11)-3241(10)-694(13)-1542(8) | 2803(6)-276(5)-1675(6)240(9)1268(9)1774(8)1268(7)227(7)-319(8)-1407(9)-1890(9)-1338(8)3409(10)1864(7) | 72(2)56(2)92(2)71(3)68(3)56(2)44(2)49(2)57(2)80(3)86(3)69(3)104(4)49(2) |
| C(12)C(13)C(14)C(15)H(1)H(2)H(7)H(8)H(10A)H(10B)H(10C)H(11A)H(11B)H(12)H(14A)H(14B)H(14C)H(15A)H(15B)H(15C) | -1874(8)-2481(9)-2793(11)-2874(12)5739471849562745343018323144-1764-2213-1697-2415-4097-2066-2658-2060-4154 | -2999(8)-3160(9)-4719(10)-1885(11)-2639-1651-3530-3860-1648-32381-684-1248-3877-5484-4610-5051-938-2194-1709 | 3070(7)4388(7)5474(8)4914(8)-871619-1776-2612379941202711216911522877506958376206416155885329 | 45(2)51(2)90(3)89(3)858196103157157157595954134134134134134134 |
本发明所述的蛇床子素是通过下述方法得到的：(1)称取蛇床子药材，并将其粉碎，然后用95％的乙醇渗滤提取，提取液回收乙醇，得蛇床子流浸膏；(2)取蛇床子流浸膏，加入0.5-3％的氢氧化钠溶液，搅拌混匀，室温放置，可见有大量沉淀析出，收集沉淀物，即为蛇床子总香豆素；(3)将蛇床子总香豆素加热溶于95％乙醇中，冷藏或室温放置，直至有大量的针状结晶形成，收集结晶，即为蛇床子素粗品；(4)将蛇床子素粗品用甲醇、乙醇、乙酸乙酯、石油醚、乙醚中的任一有机溶剂或任意二者组合溶剂加热溶解，冷藏，或室温放置，可见有针状结晶形成，反复纯化，则得本发明蛇床子素晶体。
所述的蛇床子药材以加入5-10倍量95％的乙醇渗滤提取；而蛇床子流浸膏是加入1-10倍量0.5％的氢氧化钠溶液，搅拌混匀，加热至50-80℃，室温放置36小时以上，以制取蛇床子总香豆素。
所述的蛇床子药材以加入10倍量95％的乙醇渗滤提取；而蛇床子流浸膏是加入10倍量0.5％的氢氧化钠溶液，搅拌混匀，加热至70℃，室温放置48小时，以制取蛇床子总香豆素。以上所述的倍量为重量比。
本发明所述的应用是，将所述蛇床子素晶体用于制备抗骨质疏松的药物，特别是抗骨质疏松药物的组合物。根据药学领域的常规技术，本发明的蛇床子素晶体可配制成各种剂型，如片剂、胶囊剂等。药学领域的普通技术人员可根据常规技术选择合适的药学上可接受的赋形剂来制备所需的药物组合物。
实施例1
取蛇床子药材5kg，粉碎，用50升95％的乙醇渗滤提取，提取液浓缩成流浸膏状，加入25升0.5％的氢氧化钠溶液，搅拌混匀，加热至70℃，室温放置48h，至形成大量沉淀，过滤，收集沉淀，用95％乙醇加热溶解沉淀，冷藏，析出针状结晶，为蛇床子素粗品。以石油醚-乙酸乙酯(7∶3)混合溶剂加热溶解蛇床子素粗品，反复纯化，即得蛇床子素晶体。所得蛇床子素晶体51.02g，得率约1％。
实施例2
取蛇床子药材5kg，粉碎，用50升95％的乙醇渗滤提取，提取液浓缩成流浸膏状，加入25升1.5％的氢氧化钠溶液，搅拌混匀，加热至70℃，室温放置48h，至形成大量沉淀，过滤，收集沉淀，用甲醇加热溶解沉淀，冷藏，析出针状结晶，为蛇床子素粗品。以乙酸乙酯加热溶解蛇床子素粗品，反复纯化，即得蛇床子素晶体。所得蛇床子素晶体46.08g，得率约0.92％。
本发明的其它实施例可以通过以下确定的范围进行具体的数值选取来得出或通过具体的实验得出：即所述的蛇床子药材以加入5-10倍量95％的乙醇渗滤提取；而蛇床子流浸膏是加入1-10倍量0.5％的氢氧化钠溶液，搅拌混匀，加热至50-80℃，室温放置36小时以上，以制取蛇床子总香豆素等等。
本发明的药理试验实施例有：蛇床子素晶体对去卵巢骨质疏松大鼠的影响
1.实验材料与方法
1.1动物 SD清洁级大鼠，雌性，3月龄，购于上海西普尔比凯实验动物有限公司。
1.2药材及试剂 由实施例1制备的蛇床子素晶体，尼尔雌醇，上海华联制药有限公司(批号：031008)；血清Ca、P、碱性磷酸酶测定试剂盒购于上海复星长征医学科学有限公司；血清骨钙素、降钙素、雌二醇测定试剂盒购于中国科学院原子能研究所。
1.3仪器 双能X线骨密度仪，岛津万能材料试验机，γ-射线计数仪。
1.4实验分组及给药 将大鼠随机分为6组，每组10只，包括假手术组，模型组，尼尔雌醇组，蛇床子素晶体低剂量组，中剂量组，高剂量组。各组大鼠在2％戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉下，腹部切开皮肤、肌肉，暴露腹腔，找出双侧卵巢，假手术组保留，其余各组切除。所有动物在24～28℃通风良好的清洁级动物房内饲养，每周称体重一次。假手术组，模型组灌胃给予0.5％CMC-Na，5ml/kg/d，每周6次，尼尔雌醇组灌胃给药，1mg/kg/次，每周1次；蛇床子素晶体制备成胶囊，口服给药，低、中、高剂量组分别为5mg/kg/d、10mg/kg/d，20mg/kg/d，每周6次。连续给药3个月。
1.5血清生化指标测定 将大鼠麻醉，眼眶取血，分离血清，测定血清钙、无机磷含量、碱性磷酸酶活性和雌二醇、骨钙素、降钙素含量。
1.6骨生物力学指标测定 末次给药后次日，处死大鼠，迅速剥离其左侧股骨，用游标卡尺测量左侧股骨的长度、短轴宽度和长轴宽度后，以岛津万能材料试验机进行三点弯曲试验，测定左侧股骨的生物力学参数。
1.7骨密度测定 末次给药后次日，处死大鼠，迅速剥离其右侧股骨，以双能X线骨密度仪测定右侧股骨的骨密度。
1.8统计学处理 组间均值比较采用方差检验。
2.实验结果
2.1蛇床子素晶体对去卵巢大鼠子宫重量及血清雌二醇水平的影响(结果见表1)由表2可见，12周后，OVX组大鼠体重增加26.9％(与Sham组比较)；nilestriol组与OVX组比较，体重减少20.01％，具显著性差异，与Sham组比较，无显著性差异；蛇床子素晶体对去卵巢大鼠的体重无显著性影响。
OVX组大鼠子宫重量与Sham组比较，子宫重量减少53.3％，具有显著性差异；nilestriol组与OVX组比较，子宫重量增加85.7％，有显著性差异；与Sham组比较无显著性差异，蛇床子素晶体对去卵巢大鼠子宫重量无显著影响
OVX组血清雌二醇含量与Sham组比较，降低了65.85％，有显著性差异；nilestriol组血清雌二醇含量较OVX组增加87.57％，具显著性差异；不同剂量的蛇床子素晶体均可增加去势大鼠血清中雌二醇的含量，但只有H-TCFC组与OVX组比较具有显著性差异。
表2蛇床子素晶体对去卵巢大鼠子宫重量及血清雌二醇水平的影响(n＝9，x±s)
| 体重(g) | 子宫重量(g) | 雌二醇(pg/ml) | |
| 假手术组模型组尼尔雌醇组蛇床子素晶体5mg/kg/d蛇床子素晶体10mg/kg/d蛇床子素晶体20mg/kg/d | 278.00±16.96349.13±23.753)275.25±28.752)321.63±40.78332.67±25.26326.89±41.57 | 0.30±0.080.14±0.103)0.27±0.052)0.15±0.090.16±0.080.24±0.09 | 20.58±6.146.87±3.343)18.04±3.912)16.88±12.3519.34±18.5328.55±16.151) |
1)P＜0.05，2)P＜0.01与模型组比较；3)P＜0.01与假手术组比较
2.2蛇床子素对去卵巢大鼠血清生化指标的影响(结果见表3)
由表3可见，去卵巢及各给药组大鼠之间血清中钙的含量无显著性差异。模型组与假手术组比较，血清磷含量显著升高，但尼尔雌醇和高剂量的蛇床子素晶体均可显著降低去卵巢骨质疏松大鼠血清钙的水平。大鼠去卵巢后，碱性磷酸酶显著升高，尼尔雌醇可以显著降低去卵巢引起的血清碱性磷酸酶升高。不同剂量的蛇床子素晶体均可降低去卵巢引起的血清碱性磷酸酶的升高，高剂量组与模型组比较具有显著性差异。去卵巢后，血清骨钙素含量升高，与假手术组比较具有显著性差异。尼尔雌醇在一定程度上可以降低去卵巢引起的血清骨钙素的升高，高剂量的蛇床子素晶体可以降低去卵巢大鼠血清骨钙素的水平。大鼠去卵巢后，血中降钙素水平维持正常，高剂量的蛇床子素晶体可以增加去卵巢大鼠血清降钙素的水平。上述结果表明蛇床子素晶体可以抑制去卵巢引起的骨高转换。
表3蛇床子素晶体对去卵巢大鼠血清生化指标的影响(n＝9，x±s)
| 钙(mmol/L) | 磷(mmol/L) | ALP(U) | 骨钙素(ng/ml) | 降钙素(pg/ml) | |
| 假手术组 | 2.62±0.12 | 1.25±0.155 | 11.25±4.52 | 17.79±8.84 | 67.02±15.26 |
| 模型组尼尔雌醇组蛇床子素晶体5mg/kg/d蛇床子素晶体10mg/kg/d蛇床子素晶体20mg/kg/d | 2.53±0.092.61±0.122.57±0.062.60±0.072.58±0.14 | 1.47±0.1184)1.11±0.112)1.40±0.151.53±0.201.01±0.062) | 16.58±3.233)9.51±0.8902)12.68±3.081)14.41±5.1912.81±1.962) | 21.44±5.5718.54±10.2324.40±8.8924.68±5.7629.72±2.902) | 66.91±18.1662.14±26.5672.98±20.4581.77±35.32104.80±36.601) |
1)P＜0.05，2)P＜0.01与模型组比较；3)P＜0.05，4)P＜0.01与假手术组比较
2.3蛇床子素晶体对去卵巢大鼠骨生物力学指标的影响(结果见表4)
由表4可见，大鼠去卵巢后，股骨的最大载荷没有显著性变化，尼尔雌醇、蛇床子素晶体对股骨的最大载荷也没有显著性的影响。但尼尔雌醇和高剂量的蛇床子素晶体均能显著提高去卵巢大鼠股骨三点弯曲试验的最大挠度、最大应变和能量吸收。说明蛇床子素晶体可增加骨基质的胶原蛋白含量，增强其抗骨折的能力。
表4蛇床子素晶体对去卵巢大鼠骨生物力学指标的影响
(n＝10，Mean±SD)
| 最大载荷(N) | 最大挠度(mm) | 最大应变(％) | 能量(J) | |
| 假手术组模型组尼尔雌醇组蛇床子素晶体5mg/kg/d | 99.8±12.8104.0±17.5102.1±7.995.5±13.4 | 1.04±0.320.73±0.163)1.05±0.271)0.78±0.24 | 4.38±0.994.30±1.055.56±1.601)4.27±1.28 | 0.063±0.0120.056±0.0150.060±0.0220.058±0.019 |
| 蛇床子素晶体l0mg/kg/d蛇床子素晶体20mg/kg/d | 106.3±17.7109.9±8.5 | 0.97±0.341.11±0.181) | 4.50±2.166.22±1.021) | 0.066±0.0160.073±0.0201) |
1)P＜0.05，2)P＜0.01与模型组比较；3)P＜0.05，与假手术组比较
2.4蛇床子素晶体对去卵巢大鼠骨密度的影响(结果见表5)
由表5可见，大鼠去卵巢后，骨密度显著下降，尼尔雌醇能够显著增加去卵巢大鼠的骨密度；不同剂量的蛇床子素晶体均能不同程度的提高去卵巢大鼠的骨密度，高剂量蛇床子素晶体对去卵巢大鼠的骨密度与模型组比较具有显著性差异。说明蛇床子素晶体可以提高去卵巢大鼠的骨密度，具有防治骨质疏松的作用。
表5蛇床子素晶体对去卵巢大鼠骨密度的影响
(n＝10.Mean±SD)
| 骨密度(g/cm2) | |
| 假手术组模型组尼尔雌醇组蛇床子素晶体5mg/kg/d蛇床子素晶体10mg/kg/d蛇床子素晶体20mg/kg/d | 0.267±0.0100.243±0.0083)0.263±0.0061)0.252±0.0100.255±0.0090.264±0.0121) |
1)P＜0.05，2)P＜0.01与模型组比较；3)P＜0.05，与假手术组比较。
Claims (2)
1、一种电磁感应式汽车传感器，包括塑料外壳、导线、线圈、铁芯子、传感磁钢盘，其特征在于：所述的塑料外壳采用增强尼龙PA66，增强系数为25-35％；所述的导线采用耐高低温硅橡胶JVN300。
2、如权利要求1所述的电磁感应式汽车传感器，其特征在于：所述的线圈采用耐高温聚酯亚胺漆包线QA-2.180，所述的传感磁钢盘采用钕铁硼永磁磁钢。
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| CN 200610052269 Pending CN1876642A (zh) | 2006-07-03 | 2006-07-03 | 蛇床子素晶体及制备方法和应用 |
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101973977A (zh) * | 2010-11-03 | 2011-02-16 | 西安应化生物技术有限公司 | 一种蛇床子素的制备方法 |
| CN101444552B (zh) * | 2008-12-31 | 2011-08-31 | 重庆市中药研究院 | 治疗骨质疏松的中药制剂 |
| CN102641314A (zh) * | 2011-02-22 | 2012-08-22 | 广州大光制药有限公司 | 一种预防和/或治疗妇科疾病的药物组合物 |
| CN106668001A (zh) * | 2015-11-10 | 2017-05-17 | 上海中医药大学附属龙华医院 | 蛇床子素在制备治疗骨质疏松性骨折药物中的应用 |
| CN107325548A (zh) * | 2016-03-23 | 2017-11-07 | Ems 专利股份公司 | 耐高温聚酰胺模制组合物及其特别在汽车行业中的用途 |
-
2006
- 2006-07-03 CN CN 200610052269 patent/CN1876642A/zh active Pending
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| CN107325548A (zh) * | 2016-03-23 | 2017-11-07 | Ems 专利股份公司 | 耐高温聚酰胺模制组合物及其特别在汽车行业中的用途 |
| CN107325548B (zh) * | 2016-03-23 | 2022-09-23 | Ems 专利股份公司 | 耐高温聚酰胺模制组合物及其特别在汽车行业中的用途 |
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