CN1871001A - 炔烃ⅲ - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式1的新化合物、它们的制备方法、它们在治疗中的用途和包含该新化合物的药物组合物。该新化合物可用于治疗，尤其是用于治疗胃食管反流疾病(GERD)。

Description

炔烃III
发明领域
本发明涉及新化合物、它们的制备方法、它们在治疗中的用途和包含该新化合物的药物组合物。
发明背景
代谢性谷氨酸盐受体(mGluR)是参与中枢神经系统(CNS)中许多突触的调节和活性的G-蛋白偶联受体。已确认了8种代谢性谷氨酸盐受体亚型，基于它们的序列相似性将它们分为三组。组I由mGluR1和mGluR5组成。这些受体激活磷脂酶C，增加中枢神经元的兴奋性。由mGluR2和mGluR3组成的组II和由mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8组成的组III能抑制腺苷酸环化酶活性和减少突触传递。某些这类受体通过另路剪接还存在多种同种异型(Chen，C-Y et al.，Journalof Physiology(2002)，538.3，pp.773-786；Pin，J-P et al.，European Journalof Pharmacology(1999)，375，pp.277-294；Brauner-Osborne，H etal.Journal of Medicinal Chemistry(2000)，43，pp.2609-2645；Schoepp，D.D，Jane D.E.MonnJ.Neuropharmacology(1999)，38，pp.1431-1476).
食道下端括约肌(LES)易于间歇性松弛。其结果是，由于此时机械性屏障暂时消失，来自胃的流体可进入食道，下文中将该事件称为″反流″。
胃食管反流疾病(GERD)是最常见的上胃肠道疾病。目前的药物治疗旨在将降低胃酸分泌或者中和食管中的胃酸。认为反流的主要机理是依赖于低张的食道下端括约肌。然而，例如Holloway & Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，pp.517-535已表明多数反流发生于瞬间食道下端括约肌松弛(TLESR5)期间，即非吞咽引起的松弛。还已表明GERD患者中的胃酸分泌通常是正常的。
本发明解决的问题是发现可用于治疗GERD的新化合物。
WO01/16121 Al公开了化合物A-L-B，其中
A为5-、6-或7-元杂环
Figure A20048003107900081
L为亚烯基、亚炔基或偶氮；和
B为烃基；环烃基；杂环(任选地包含一个或多个双键)；或芳基。这些化合物据称可用于治疗尤其是脑缺血、慢性神经变性、精神病学紊乱、癫痫症及肺系和心血管系统疾病。
WO 99/02497A2公开了下式化合物
Figure A20048003107900082
其中X可以是经由邻近的不饱和碳原子键合的亚烯基或者亚炔基，或偶氮基；R5可以是芳基或杂芳基。据称这些化合物可用于治疗尤其是癫痫症、脑缺血和阿尔茨海默病。
发明概述
本发明涉及根据通式I的化合物和其可药用盐、水合物、异构体和/或光学异构体：
Figure A20048003107900083
其中
R1选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基可被C1-C4烷基取代；
R2选自氢和C1-C4烷基；
R3选自氢、C1-C4烷基、F、CF3、CHF2和CH2F；
R4选自氢、F、CF3、CHF2、CH2F和CH3；
R5选自氢和F；
R6选自氢和F；
Y1选自氢；卤素；腈；C1-C4烷氧基；其中烷基的一个或多个氢原子可被氟原子取代的C1-C4烷基；苯甲氧基；间位或对位的硝基；和C1-C4烷基酯；
Y2选自氢；卤素；腈；C1-C4烷氧基；其中烷基的一个或多个氢原子可被氟原子取代的C1-C4烷基；和C1-C4烷基酯；
Y3选自氢；卤素；腈；C1-C4烷氧基；其中烷基的一个或多个氢原子可被氟原子取代的C1-C4烷基；和C1-C4烷基酯；或
Y1和Y2可形成芳环或非芳环；任选地被卤素、腈、C1-C4烷氧基、其中烷基的一个或多个氢原子可被氟原子取代的C1-C4烷基、苯甲氧基或C1-C4烷基酯；
前提是当Y1为氢时，Y2选自卤素、腈、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基。
在式I的定义中使用的术语具有下述含义：
卤素为氯、氟、溴或碘。
C1-C4烷基为直链或支链烷基，分别独立地包含1、2、3或4个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基或异丙基。在一个实施方案中，这些烷基可以包含一个或多个选自O、N或S的杂原子。这些基团的实例可以是甲基-乙基醚、甲基-乙胺和甲基-硫甲基。
环烷基为环状烷基，每个独立地包含3、4、5或6个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
C1-C4烷氧基为包含1、2、3或4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基或异丙氧基。
本文使用的术语芳基是指包含6-14个碳原子的芳环，包括单环和多环基团，例如苯基、苯甲基或萘基。
本文使用的术语杂芳基是指包含5-14个碳原子的芳环，包括单环或多环基团，例如咪唑并吡啶化合物，其中一个或多个环原子是氧、氮或硫，例如呋喃基或噻吩基。
式I化合物的可药用盐及其异构体、水合物和同种异型物也包含在本发明的范围内。
式I化合物的可药用盐也包含在本发明的范围内。这些盐是例如由无机酸例如盐酸形成的盐；碱金属盐例如钠盐或钾盐；或碱土金属盐酸例如钙盐或镁盐。
根据本发明的新化合物可用于治疗。在本发明的一个方面中，所述化合物可用于抑制瞬间食道下端括约肌松弛(TLESRs)，因此可用于治疗或预防胃食管反流疾病(GERD)。在另一个实施方案中，根据本发明的化合物可用于预防反流、治疗或预防反胃、治疗或预防哮喘、治疗或预防喉炎、治疗或预防肺病和治疗发育停滞。
本发明的另一个方面是根据式I的化合物用于制备抑制瞬间食道下端括约肌松弛、治疗或预防GERD、预防反流、治疗或预防反胃、治疗或预防哮喘、治疗或预防喉炎、治疗或预防肺病和治疗发育停滞的药物中的用途。
本发明的另一方面是根据式I的化合物用于制备治疗或预防功能性胃肠道紊乱例如功能性消化不良(FD)的药物中的用途。本发明的另一方面是根据式I的化合物用于制备治疗或预防肠易激综合征(IBS)，例如便秘型IBS、腹泻型IBS或交替肠运动型IBS的药物中的用途。
本发明的另一方面是治疗任一前述提及的病症的方法，其中将药用有效量的上述根据式I化合物给予患有所述病症的患者。
在本发明的一个方面，式I的化合物可用于治疗和/或预防急性和慢性神经学或精神病学紊乱、焦虑和慢性或急性疼痛疾病。在另一方面，所述化合物可用于预防和/或治疗与偏头痛、炎性痛、神经性疼痛例如糖尿病性神经病变、关节炎和类风湿病、腰痛、术后疼痛相关的疼痛和与多种病症包括癌症、心绞痛、肾绞痛或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风相关的疼痛。
本文中的术语″异构体″定义为官能基的位置和/或取向不同的式I化合物。″取向″是指立体异构体、非对映异构体、区域异构体和对映异构体。
如本文定义的用于式I化合物的术语″同种异型″是以它们的晶格来区别的，例如结晶化合物和无定形化合物。
本文定义的术语″TLESR″，瞬间食道下端括约肌松弛，是依据Mittal，R.K，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower isophagealsphinc sphincter relaxation.Gastroenterology 109，pp.601-610。
本文定义的术语″反流″指由于暂时性失去机械屏障，来自胃的流体能进入食道。
本文定义的术语″GERD″，胃食管反流疾病，是依据vanHeerwarden，M.A.，SmoutA.J.P.M.，2000；Diagnosis of refluxdisease.Bailli re′s Clin.Gastroenterol.14，pp.759-774。
制备方法
首先，在室温至60℃下，在存在碱例如三乙胺的情形下，芳基溴化物A和醇B进行Sonogashira偶合(Tetrahedron Letters 1975，50，4467，S.Thorand，N.Krause J Org.Chem.，1998，63，8551-8553，M.Erdélyi，A.Gogoll，J.Org.Chem.，2001，66，4165-4169)得到醇C，然后在大约0-20℃下，在三乙胺中用甲磺酰氯将其转化成甲磺酸酯D。分离并表征一级醇的甲磺酸酯，同时在原位制备二级醇的甲磺酸酯。最后，各个甲磺酸酯与醇反应。这可以通过向所述甲磺酸酯的溶剂例如DCM中加入醇和碱例如三乙胺来完成，或者通过在溶剂例如THF中先使醇与碱例如氢化钠反应，接着给该溶剂中加入所述甲磺酸酯生成产物(I)(图示1)。
                  图示1
在具有想要的R1-基的醇B不能从市场购得的情形，产物(I)是通过另一种路径(图示2)获得的：首先在60℃和在三乙胺中芳基溴化物A与乙炔基(三甲基)硅烷F通过Sonogashira偶合得到产物G。在室温下在甲醇/DCM中用碳酸钾对G脱保护获得了最终的炔烃H，在-78℃下用二(三甲代甲硅烷基)氨基化锂去质子化。在-78℃，加入一种醛或酮，允许反应混合物达到室温，并保持在这种温度适宜的时间形成醇I。分离I后，甲磺酸酯J是在原位与甲磺酰氯和三乙胺在室温下或在冷却下反应形成的。醇与该甲磺酸酯的反应是通过向在溶剂例如DCM中的甲磺酸酯中加入醇和碱例如三乙胺完成的，或者通过醇与碱例如氢化钠在溶剂例如THF中先反应，然后再向这种溶液中加入甲磺酸酯形成产物(I)完成的。
Figure A20048003107900121
                    图示2
式I化合物的变型是通过如下方法制备的，首先在室温至60℃和存在碱例如碳酸钾下，在例如丙酮中，使苯酚K与3-溴丙-1-炔[＝炔丙基溴化物]L反应适宜的时间形成芳基丙-2-炔-1-基醚M(图示3)。然后在室温至60℃下，在碱例如三乙胺存在下炔丙醚M与芳基溴化物进行Sonogashira偶合反应适宜的时间。
                   图示3
在上述图示1、2和3中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2和Y3的定义与上述式I化合物的定义相同。
试验详述
DCM经过3分子筛干燥。在使用前从Na/二苯甲酮中蒸馏THF。所有的反应在通入氮气下进行。所有的玻璃器皿在使用前均在150℃下干燥至少两小时。使用来自International Sorbent Technology(IST)的相分离器。色谱法纯化是在硅胶60(0.040-0.063mm)上进行的，或者使用C8柱进行反相色谱纯化。所有的NMR谱是在δ-氯仿中进行的。
2-溴-6-甲基吡啶购自Aldrich，(PPh3)2PdCl2购自AldrichAvacado，Pd(OAc)2购自Aldrich，CuI购自Fluka。如果没有另外标明，使用的化学药品从市场购得，并如此使用而没有进一步纯化。
药物制剂
为了临床应用，根据本发明将式I化合物制剂成用于口服的药物制剂。对药剂领域技术人员而言，也可以考虑直肠、非肠道或其它给药途径。因此，式I的化合物可以与至少一种可药用或可药理学用的载体或助剂配制成制剂。所述载体可以是固体、半固体或液体稀释剂。
根据本发明，在制备口服药物制剂中，要配制的式I的化合物与固体、粉状组分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它适宜的成份，以及崩解剂和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸单硬脂酸酯钠盐和聚乙二醇蜡类混合。然后将混合物压制成颗粒或压制成片剂。
软明胶胶囊可以用包含活性化合物或本发明的化合物、植物油、脂肪或其它用于软明胶胶囊的适宜的赋形剂的混合物的胶囊制备。硬明胶胶囊可以包含活性化合物与固体粉末成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶的组合。
用于直肠给药的剂型单元可制成(i)包含活性成分与中性脂肪基质混合的栓剂形式；(ii)包含活性成分与植物油、石蜡油或其它适用于明胶直肠胶囊的赋形剂混合物的明胶直肠胶囊形式；(iii)预制好的微型灌肠剂(micro enema)形式；或(iv)在给药前能在适宜的溶剂中重新溶解的干燥微型灌肠剂形式。
用于口服给药的液体制剂可以制成糖浆剂或混悬液形式，例如包含活性化合物的溶液或混悬液，其余成分包括糖或糖醇，以及乙醇、水、丙三醇、丙二醇和聚乙二醇的混合物。如果需要，这样的液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精、羧甲基纤维素或其它增稠剂。用于口服给药的液体制剂也可以制剂成使用前可用适宜的溶剂重新溶解的干粉末形式。
用于胃肠外给药的溶液可制成本发明的化合物在可药用溶剂中的溶液。这些溶液也可包含稳定剂成分和/或缓冲剂成分，并可配剂成安瓿或小瓶形式的单元剂型。用于胃肠外给药的溶液也可制成使用前临时用适宜的溶剂重新溶解的干燥制剂。
在本发明的一个方面，式I的化合物一天可给药一次或两次，取决于患者病症的严重程度。
式I化合物的典型的每日剂量为受治疗的患者每kg体重0.1-10mg，但这取决于多种因素，例如给药途径、年龄和患者体重以及患者病症的严重程度。
实施例
方法K
实施例1
3-(丙-2-炔-1-基氧)苯(化合物21)的制备：
Figure A20048003107900151
在0℃，将碳酸钾(1.382g，0.1mol)加入到苯酚(0.941g，0.01mmol，1.0eq.)的丙酮溶液中(15mL)。再加入3-溴丙-1-炔(1.19g，0.89mL，0.01mol，1.0eq.)。使溶液达到室温，然后在60℃加热17小时。冷却后，蒸发溶剂。
加入水(15mL)，用EtOAc(3×I5mL)萃取混合物。用水(1×15mL)、盐水(1×15mL)洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。获得1.026g(78％)的产物。
TLC∶Rf(庚烷/EtOAc 2∶1)＝0.67.
1H NMR(300MHz)：7.32-7.24(m，2H)，7.02-6.92(m，3H)，4.64(d，J＝2.4Hz，2H)，2.48(t，J＝2.4Hz，1H).
13C NMR(75MHz)：157.6，129.8，121.7，115.1，78.9，75.7，56.0。
实施例2
1-甲氧基-3-(丙-2-炔-1-基氧)苯(化合物22)的制备：根据上述的方法K制备，使用3-甲氧酚作为起始原料。
产率：99％。
1H NMR(500MHz)：7.20-7.14(m 2H)，6.57-6.51(m，3H)，4.63(d，J＝2.3Hz，2H)，3.74(s，3H)，2.51(t，J＝2.4Hz，1H)。
13C NMR(125MHz)：160.8，158.8，129.9，107.2，106.9，101.5，78.6，75.6，55.8，55.2。
实施例3
2-甲基-6-(3-苯氧基丙-1-炔-1-基)吡啶(化合物23)的制备：
向2-溴-6-甲基吡啶(1.055g，6.13mmol)中加入3-(丙-2-炔-1-基氧)苯(0.851g，6.44mmol，1.10eq.)，接着加入(PPh3)2PdCl2(0.129g，0.18mmol，0.03eq.)、CuI(0.035g，0.18mmol，0.03eq.)和三乙胺(3.50mL)。在60℃和通入氮气下加热混合物2小时。加入磷酸缓冲液(10mL，0.2M，pH 7)，用DCM(3×10mL)萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机相，蒸发，用1g Si-plug过滤，用乙醚/戊烷1∶1约25mL洗涤。蒸发后得到1.491g。
闪式硅胶柱色谱，洗脱液为庚烷/AcOEt，首先9∶1，然后3∶1，得到0.908g化合物。
1H NMR(500MHz)：7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8，2H)，7.17(d，J＝7.7Hz，1H)，7.01(m，3H)，6.95(t，J＝7.7Hz，1H)，4，88(s，2H)，2.94(s，3H)。
13C NMR(125MHz)：158.2，157.1，140.9，135.8，128.9，123.7，122.4，120.8，114.2，85.8，83.1，55.7，23.8。
实施例4
2-[3-(3-甲氧基苯氧基)-丙-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶(化合物24)的制备：
Figure A20048003107900162
在0℃和通入氮气下，向含NaH(0.038g，95％纯度，1.50mmol，5.0eq.)的THF(1mL)中加入含1-甲氧基-3-(丙-2-炔-1-基氧)苯(0.037g，0.30mmol，1.0eq.)的THF(1mL)。室温搅拌混合物10分钟。然后，在0℃，加入含3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基甲磺酸酯(0.068g，0.30mmol)的THF(1mL)。室温搅拌反应混合物过夜(18小时)。将该混合物倾入水中(10mL)，先用Et2O(2×10mL)，之后用DCM(2×10mL)萃取水相。用硫酸钠干燥混合的有机相，蒸发。获得0.041g粗产物，然后用反相色谱纯化。获得0.009g(产率：12％)产物。
1H NMR(300MHz)：7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25[m(在CDCl3-信号之下)，1H)，7.20(t，J＝8.2Hz，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，6.66-6-53(m，3H)，4.91(s，2H)，3.79(s，3H)，2.55(s，3H)。
实施例5
2-[3-(3-甲氧基苯氧基)-丙-1-炔-1-基]吡啶(化合物25)的制备：根据实施例3的方法制备，用2-溴吡啶和1-甲氧基-3-(丙-2-炔-1-基氧)苯基作为起始原料。
实施例6，方法A
2-甲基-6-(3-对-甲苯氧基-丙-1-炔基)-吡啶的制备：
Figure A20048003107900172
在室温和搅拌下，向4-甲基-苯酚(19mg，0.18mmol)和K2CO3(31mg，0.225mmol)在丙酮(0.3ml)中的混合物中加入甲磺酸3-(6-甲基-吡啶-2-基)丙-2-炔基酯(34mg，0.15mmol)的丙酮溶液(0.2ml)。在60℃下搅拌混合物18小时。由于所有的溶剂都已经被蒸发，但是反应没有完成，所以加入二甲基甲酰胺(0.5ml)，在60℃再搅拌反应混合物20小时。滤除固体盐，用HPLC纯化滤液：具有UV，ELSD和MS.Column的WatersFractionLynxsystem：Ace C85μ100mm×21,2mm内径，流动相A：95％乙腈，流动相B：5％乙腈+95％0,1M NH4OAc，梯度：在10分钟内从100％B至100％A，流速：25ml/min。UV：254nm。分离标题化合物：0.010g(产率28％)。M+H：238.1
实施例7
2-[3-(3-氯苯氧基)-丁-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶的制备
用甲磺酸和1-甲基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙-2-炔基酯和3-氯酚根据方法A制备此化合物
1H NMR：7.58(s，1H)，7.5(t，1H)，7.43(m，1H)，7.27(m，2H)，7.15(d，1H)，7.06d，1H)，4.14(q，1H)，2.52(s，3H)，1.62(d，3H)
13C NMR：159.0，142.4，136.5，136.0，134.6，132.8，131.2，130.0，128.2，124.6，122.9，89.5，83.8，34.1，24.7，21.6。
实施例8
2-[3-(2，3-二氯-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶的制备
Figure A20048003107900182
以2，3-二氯苯酚(0.029g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.012g(产率27％)标题化合物。M+H：292.0。
实施例9
2-[3-(2，3-二甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶的制备
Figure A20048003107900183
以2，3-二氯苯酚(0.022g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.010g(产率26％)标题化合物。M+H：252.1。
实施例10
2-[3-(2，4-二氯-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基-吡啶的制备
以2，4-二氯苯酚(0.029g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.009g(产率20％)标题化合物。M+H：292.0。
实施例11
2-[3-(2，4-二甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶的制备
Figure A20048003107900192
以2，4-二氯苯酚(0.022g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.007g(产率18％)标题化合物。M+H：252.1。
实施例12
2-[3-(2，5-二氯-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶的制备
以2，5-二氯苯酚(0.029g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.024g(产率54％)标题化合物。M+H：292.0。
实施例13
2-[3-(2，5-二甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶的制备
以2，5-二甲基苯酚(0.022g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.017g(产率45％)标题化合物。M+H：252.1。
实施例14
2-[3-(2，6-二甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶的制备
以2，6-二甲基苯酚(0.022g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.019g(产率50％)标题化合物。M+H：252.1。
实施例15
2-甲基-6-[3-(2-三氟甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-吡啶的制备
Figure A20048003107900203
以2-三氟甲基苯酚(0.029g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.015g(产率35％)标题化合物。M+H：292.1。
实施例16
2-[3-(2-苯甲氧基-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶的制备
Figure A20048003107900204
以苯甲醇(0.036g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.016g(产率32％)标题化合物。M+H：330.2。
实施例17
2-[3-(2-溴-4，5-二甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基-吡啶的制备
以2-溴-4，5-二甲基-苯酚(0.036g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.017g(产率33％)标题化合物。M+H：330.1。
实施例18
2-[3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶的制备
以2-氯-4-甲基苯酚(0.029g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.022g(产率50％)标题化合物。M+H：288.1。
实施例19
2-[3-(2-氯-5-甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶的制备
Figure A20048003107900213
以2-氯-5-甲基苯酚(0.026g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.021g(产率53％)标题化合物。M+H：272.1。
实施例20
2-[3-(2-氯-6-甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶的制备
以2-氯-6-甲基苯酚(0.026g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.017g(产率42％)标题化合物。M+H：272.1。
实施例21
2-甲基-6-(3-邻-甲苯氧基-丙-1-炔基)-吡啶的制备
以2-甲基苯酚(0.019g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.017g(产率47％)标题化合物。M+H：238.1。
实施例22
2-甲基-6-[3-(3，4，5-三甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-吡啶的制备
以3，4，5-三甲基苯酚(0.025g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.012g(产率30％)标题化合物。M+H：266.1。
实施例23
制备2-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶
Figure A20048003107900231
以3，4-二氯苯酚(0.029g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.021g(产率49％)标题化合物。M+H：292.0。
实施例24
2-[3-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶的制备
Figure A20048003107900232
以3，4-二甲氧基苯酚(0.028g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.017g(产率39％)标题化合物。M+H：284.1。
实施例25
2-[3-(3，4-二甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶的制备
Figure A20048003107900233
以3，4-二甲基苯酚(0.022g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.012g(产率32％)标题化合物。M+H：252.1。
实施例26
2-[3-(3.5-二氯-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶的制备
Figure A20048003107900234
以3，5-二氯苯酚(0.029g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.015g(产率34％)标题化合物。M+H：292.0。
实施例27
2-[3-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶的制备
以3，5-二甲氧基苯酚(0.028g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.014g(产率33％)标题化合物。M+H：284.1。
实施例28
2-[3-(3，5-二甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶的制备
Figure A20048003107900242
以3，5-二甲基苯酚(0.022g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.018g(产率47％)标题化合物。M+H：252.1。
实施例29
2-[3-(3-溴-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶的制备
以3-溴苯酚(0.031g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.020g(产率45％)标题化合物。M+H：302.0。
实施例30
3-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙-2-炔基氧]-苄腈的制备
以3-羟基苄腈(0.021g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.010g(产率27％)标题化合物。M+H：249.1。
实施例31
2-[3-(3-乙基-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶的制备
Figure A20048003107900252
以3-乙苯酚(0.022g，0.18mmol)为起始原料使用方法A分离得到0.030g(产率79％)标题化合物。M+H：252.1。
实施例32
2-甲基-6-[3-(3-甲基苯氧基)-丙-1-炔-1-基]吡啶的制备
Figure A20048003107900253
向装有3-氯酚(0.031g，0.24mmol，1.2eq.)的玻璃小瓶中先加入无水碳酸钾(0.041g，0.30mmol，1.5eq.)，再加入0.5mL的0.4M的3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基甲磺酸酯(0.045g，0.2mmol)丙酮溶液。密封该玻璃瓶，在60℃加热5小时。用Celite(硅藻土)过滤所得物质，真空离心。反相柱色谱纯化。产率：0.023g(40％)。
1H NMR(500MHz)：7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.20(m，ca.2H，与CDCl3信号重叠)，7.11(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.04-7.02(m，1H)，6.98(brd，J＝7.8Hz，1H)，6.92(br d，J＝8.4Hz，1H)，4.92(s，2H)，2.55(s，3H)。
MSm/z：258(M+1)
实施例33
2-[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶的制备：
与实施例32类似的方法制备，只是起始原料为4-氯-2-甲酚。
产率：0.008g(20％).
MSm/z：272(M+1)
实施例34
2-[3-(4-氯-3，5二甲基苯氧基)-丙-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶的制备：
与实施例32类似的方法制备，只是用0.15mmol规模和用4-氯-3，5-二甲酚作为起始原料。产率：0.007g(16％)。
MSm/z：286(M+1)
实施例35
2-[3-(4-氯-3-甲基苯氧基)丙-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶的制备
与实施例32类似的方法制备，只是用0.15mmol规模和用4-氯-3-甲酚作为起始原料。产率：0.010g(25％)。
MSm/z：272(M+1)
实施例36
2-[3-(4-氯苯氧基)-丙-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶的制备
与实施例32类似的方法制备，只是用0.15mmol规模和用4-氯苯酚作为起始原料。产率：0.008g(21％)。
MSm/z：258(M+1)
实施例37
2-[3-(4-甲氧基苯氧基)-丙-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶的制备
与实施例32类似的方法制备，只是用0.15mmol规模和用4-甲氧苯酚作为起始原料。产率：0.004g(11％)。
MSm/z：254(M+1)
实施例38
2-甲基-6-[3-(4-硝基苯氧基)-丙-1-炔-1-基]吡啶的制备：
Figure A20048003107900273
与实施例32类似的方法制备，只是用0.15mmol规模和用4-硝基酚作为起始原料。产率：0.014g(35％)。
MSm/z：269(M+1)
实施例39
2-甲基-6-[3-(3-硝基苯氧基)-丙-1-炔-1-基]吡啶的制备：
Figure A20048003107900281
与实施例32类似的方法制备，只是用0.15mmol规模和用3-硝基酚作为起始原料。产率：0.012g(30％)。
MSm/z：269(M+1)
实施例40
2-甲基-6-[3-(3-甲基苯氧基)丙-1-炔-1-基]吡啶的制备：
与实施例32类似的方法制备，只是用3-甲基酚作为起始原料。产率：0.012(25％)。
1H NMR(500MHz)：7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85-6.79(m，3H)，4.91(s，2H)，2.55(s，3H)，2.34(s，3H).
MSm/z：238(M+1)
实施例41
2-甲基-6-[3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧)-丙-1-炔-1-基]吡啶的制备：
与实施例32类似的方法制备，只是用5，6，7，8-四氢萘-2-醇作为起始原料。产率：0.021(38％)。
1H NMR(300MHz)：7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝ca.7.8Hz，1H，与CDCl3信号重叠)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85-6.70(m，2H)，4.88(s，2H)，2.78-2.67(m，4H)，2.55(s，3H)，1.80-1.74(m，4H)。
MSm/z：278(M+1)
实施例42
2-[3-(4-异丙基苯氧基)-丙-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶的制备：
Figure A20048003107900291
与实施例32类似的方法制备，只是用4-异丙基苯酚作为起始原料。产率：0.046(85％)。
1H NMR(500MHz)：7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝ca.7.7Hz，1H，与CDCl3信号重叠)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，4.90(s，2H)，2.90-2.83(m，J＝7.0Hz，1H)，2.55(s，3H)，1.23(d，J＝7.0Hz，6H)。
MSm/z：266(M+1)
实施例43
2-[3-(4-叔-丁基苯氧基)-丙-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶的制备：
Figure A20048003107900292
与实施例32类似的方法制备，只是用4-叔-丁基苯酚作为起始原料。产率：0.017g(30％)。
1H NMR(500MHz)：7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(br d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(m，与CDCl3信号部分重叠，1H(？))，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(br d，J＝8.8Hz，2H)，4.90(s，2H)，2.55(s，3H)，1.30(s，9H)。
MSm/z：280(M+1)
实施例44
3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇的制备：
将6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(0.500g，2.63mmol)、炔丙醇(0.590g，10.5mmol)和氯化二(三苯基膦)合钯(II)(46mg，0.065mmol)溶于三乙胺(1.0mL)，最后加入碘化酮(I)。缓慢加热至50℃，搅拌过夜。之后，加入K2CO3(1.0M，25mL)，用DCM萃取溶液。混合有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。最终获得的粗产物经过硅胶闪式色谱，梯度洗脱(庚烷/EtOAc 1∶0至1∶4)，获得纯产物0.332g(76％)。
Figure A20048003107900301
1H-NMR(400MHz)：7.22(d，1H)，7.20(s，1H)，4.57(m，1H)，4.47(m，2H)，2.43(d，3H)。
13C-NMR(400MHz)：158.7，156.1，147.6(d)，137.9(d)，126.4(d)，122.9(d)，88.2，83.4，50.9，17.8。
实施例45
4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇的制备：
将6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(0.500g，2.63mmol)、3-丁炔-2-醇(0.738g，10.5mmol)和氯化二(三苯基膦)合钯(II)(46mg，0.065mmol)溶于三乙胺(1.0mL)中，最后加入碘化酮(I)。缓慢加热至50℃，搅拌过夜，然后加热至70℃，再加热2小时。之后再加入K2CO3(1.0M，25mL)，用DCM萃取溶液。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。最终获得的粗产物经过硅胶闪式式色谱，梯度洗脱(戊烷/EtOAc 1∶0至1∶4)，获得纯产物0.447g(95％)。
Figure A20048003107900302
1H-NMR(400MHz)：7.18(s，1H)，7.16(s，1H)，4.72(m，1H)，4.45(m，1H)，2.41(d，3H)，1.47(d，3H)。13C-NMR(400MHz)：158.6，156.0，147.5(d)，138.0(d)，126.3(d)，122.9(d)，91.5，82.1，58.2，24.1，17.8。
实施例46
3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基甲磺酸酯的制备：
将3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(40.0mg，0.24mmol)和二异丙基乙胺(125mg，0.97mmol)溶于DCM(1.0mL)中，滴加甲磺酰氯。室温搅拌混合物2小时。用水(25mL)淬灭反应，用DCM萃取。混合有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗产物的纯度(LC-MS)足可用于进一步的合成。
实施例47
3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基丙-2-炔-1-基甲磺酸酯的制备：
将4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(43.4mg，0.24mmol)和二异丙基乙胺(125mg，0.97mmol)溶于DCM(1.0mL)中，滴加甲磺酰氯(55.4mg，0.48mmol)。室温搅拌混合物2小时。用水(25mL)淬灭反应，用DCM萃取。混合有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。粗产物的纯度(LC-MS)足可用于进一步的合成。
Figure A20048003107900312
实施例48
6-[3-(3，4-二甲基苯氧基)-丙-1-炔-1-基]-3-氟-2-甲基吡啶的制备：
将3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基甲磺酸酯(10.0mg，0.041mmol)和3，4-二甲基苯酚(7.5mg，0.061mmol)溶于丙酮/DMF(2∶1，3mL)中，加入K2CO3(11.4mg，0.082mmol)。加热混合物至60℃过夜。之后，加入K2CO3(1.0M，25mL)，用DCM萃取溶液。混合有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。用制备HPLC(C8kromasil)纯化获得的粗产物，得到纯产物2.0mg(9.0％)。
1H-NMR(400MHz)：7.26(m，2H)，7.04(d，1H)，6.76(dd，2H)，4.87(s，2H)，2.51(d，3H)，2.24(s，3H)，2.19(s，3H).
实施例49
6-[3-(3，4-二甲基苯氧基)丁-1-炔-1-基]-3-氟-2-甲基吡啶的制备：
将3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基丙-2-炔-1-基甲磺酸酯(62.3mg，0.242mmol)和3，4-二甲基苯酚(44.4mg，0.363mmol)溶于丙酮/DMF(2∶1,3mL)中，加入K2CO3(66.9mg，0.484mmol)。加热混合物至60℃过夜。之后，加入K2CO3(1.0M，25mL)，用DCM萃取溶液。混合有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。用制备HPLC(C8kromasil)纯化获得的粗产物，得到纯产物22.0mg(32％)。
1H-NMR(400MHz)：7.22(m，2H)，7.03(d，1H)，6.82(m，2H)，5.04(q，1H)，2.50(d，3H)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)，1.71(d，3H)。
实施例50
4-(6-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇的制备：
将2-溴-6-甲基吡啶(0.258g，1.5mmol)与丁-3-炔-2-醇(0.116g，1.65mmol，1.1eq.)和(PPh3)2PdCl2(0.032g，0.045mmol，0.03eq.)混合。在0℃下加入三乙胺(0.61g，0.84mL，6.0mmol，4.0eq.)。在0℃下搅拌混合物10分钟，加入CuI(0.006g，0.03mmol，0.02eq.)。使混合物达到室温，最终在60℃加热4小时。
加入磷酸盐缓冲液(10mL，0.2M，pH7)，使用相分离器用DCM(3×10mL)萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机相，蒸发。得到0.286g粗产物。
在经过用戊烷/EtOAc梯度(首先是1∶1，，然后为3∶2，最后为1∶2)作为洗脱剂的硅胶闪式色谱后，分离得到0.163g(产率：67％)粗产物，黄色油状。
TLC∶Rf(戊烷/EtOAc 1∶1)＝0.20。
Figure A20048003107900331
1HNMR(300MHz)：7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，4.90(b，1H)，4.76(q，J＝6.8Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.49(d，J＝6.7Hz，3H)。
13C NMR(75MHz)：158.2，141.7，136.2，123.9，122.4，91.7，82.3，57.6，23.9，23.8。
实施例51
甲磺酸1-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-丙-2-炔基酯的制备
根据实施例46的方法使用4-(6-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇作为起始原料制备该化合物。
MSm/z：240(M+1)
实施例52
3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇的制备：
在0℃和通入氮气下向2-溴-6-甲基吡啶(1.72g，0.01mol)中加入(PPh3)2PdCl2(0.116g，0.2mmol，0.02eq.)和CuI(0.063g，0.3mmol，0.03eq.)，接着加入丙-2-炔-1-醇(2.24g，2.33mL，0.4mol，4.0eq.)和三乙胺(1.50mL)。使反应混合物达到室温，然后在60℃加热3.5小时。然后将反应混合物加入到水(10mL)中，用2M HCI调节pH至6-7。用DCM(3×10mL)萃取水相，用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。得到1.719g粗产物。将1.098g经过硅胶闪式色谱，洗脱剂为戊烷/EtOAc，首先为1∶1，然后为1∶2，最后为1∶3。得到0.578g产物。
13C NMR(75MHz)：157.7，141.1，136.2，123.7，122.3，88.4，83.0，49.9，23.5。
实施例53
3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基甲磺酸酯的制备：
在通入氮气下，于5-10分钟内将3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(0.300g，2.04mmol)溶于DCM(10mL)中。将该溶液冷却至-20℃(冷却浴：乙酮+干冰决)。加入三乙胺(0.268g，0.37mL，0.27mmol，1.30eq.)。在3分钟内加入甲磺酰氯(0.280g，0.19mL，0.24mmol，1.2eq.)的DCM(1.5mL)溶液。在18至22℃搅拌反应混合物1小时，之后，定时LC/MS仅显示产物。加入水(10mL)。分离有机相，用DCM(3×10mL)萃取水相。合并有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。得到0.450g(产率：98％)产物，黄色油状。
Figure A20048003107900342
1H NMR(300MHz)：7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.18(s，3H)，2.58(s，3H)。
13C NMR(75MHz)：158.9，140.2，136.8，124.5，123.8，87.8，80.7，57.7，38.9，24.2。
生物学评估
在表达GluR5d的细胞系中的mGluR5拮抗作用的功能性评估
使用标准的药理学活性测定法分析本发明化合物的性质。谷氨酸受体试验的实例是本领域众所周知的，如在例如Aramori et al.，Neuron8：757(1992)，Tanabe et al.，Neuron 8：169(1992)，Miller et al.，JNeuroscience 15：6103(1995)，Balazs，et al.，J.Neurochemistry 69：151(1997)中描述的。在这些出版物中描述的方法引入本文作为参考。方便地是，本发明的化合物可用试验(FLIPR)或另一试验(IP3)进行研究，试验(FLIPR)测定表达mGluR5的细胞中细胞内钙[Ca2+]的活动化，另一试验(IP3)测定肌醇磷酸转换。
FLIPR试验
在具有黑色侧面的胶原涂层的底部透明的96孔板上以每孔100,000细胞接种在WO97/05252中描述的表达人mGluR5d的细胞，试验在接种后24小时进行。所有的试验都在包含127mM NaCl、5mMKCI、2mM MgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mMCaCl2、0.422mg/mlNaHCO3、2.4mg/ml HEPES、1.8mg/ml葡萄糖和1mg/ml BSA级分IV(pH 7.4)的缓冲液中完成。
将96孔板的细胞培养基装载在上述的包含4μM的荧光钙指示剂氟-3(Molecular Probes，Eugene，Oregon)的乙酰氧基甲基酯形式的0.01％pluronic acid(专利药、非离子表面活性剂多元醇-CAS编号9003-11-6)溶液的缓冲液中60分钟。在装载期后，除去氟-3缓冲剂，用新鲜的试验缓冲剂代替。使用具有激发和发射波长分别为488nm和562m的0.800W和0.4秒CCD摄影机快门速度的激光装置进行FLIPR试验。每个试验由细胞板各孔中存在160μl的缓冲剂开始。向板中加入40μl拮抗剂，之后加入50μl激动剂。拮抗剂和激动剂的加入之间有90秒的时间间隔。在每进行这样两次加入之后立即以1秒间隔取样荧光信号50次，接着以5秒间隔取样3次。测量对激动剂的响应的峰值，扣除取样期间内的背景荧光，该差值为响应值。使用线性最小二乘法拟合程序确定IC50。
IP3试验
用于mGluR5d的另一功能性试验描述于WO97/05252，它是以磷脂酰肌醇转换为基础。受体活化刺激磷脂酶C活性，导致肌醇1，4，5-三磷酸(IP3)的生成增加。在包含1μCi/孔[3H]肌醇的介质中于用聚左旋赖氨酸涂层的24孔板上以40×104细胞/孔接种稳定性表达人GluR5d的GHEK。将细胞培养过夜(16小时)，然后洗涤3次，于37℃下在HEPES缓冲盐水(146mM NaCl、4.2mM KCl、0.5mM MgCl2、0.1％葡萄糖、20mM HEPES、pH 7.4)中培养1小时，该缓冲盐水中补加了1单元/ml的谷氨酸丙酮酸转氨酶和2mM丙酮酸盐。将细胞在HEPES缓冲盐水中洗涤一次，并在包含10mM LiCl的HEPES缓冲盐水中预培养10分钟。在37℃下将双份化合物培养15分钟，然后加入谷氨酸(80μM)或DHPG(30，μM)，再培养30分钟。加入0.5ml高氯酸(5％)冰溶液终止反应，在4℃至少培养30分钟。将样品收集在15ml的聚丙烯试管中，使用离子交换树脂(Dowex AG1-X8甲酸酯形式，200-400目，BIORAD)柱分离肌醇磷酸。首先用8ml 30mM甲酸铵洗脱甘油磷脂酰肌醇进行肌醇磷酸分离。接着，用8ml 700mM甲酸铵/100mM甲酸洗脱所有的肌醇磷酸，收集在闪烁瓶中。然后将该洗脱液与8ml闪烁体混合，通过闪烁计数确定[3H]肌醇掺入量。标绘来自双份样品的dpm计数，使用线性最小二乘法拟合程序确定IC50。
缩略语
BSA      牛血清白蛋白
CCD      电荷耦合器件
CRC      浓度反应曲线
DHPG     3，5-二羟基苯基甘氨酸
DPM      每分钟衰变数
EDTA     乙二胺四乙酸
FLIPR    荧光成像板读数器
GHEK     含GLAST的人胚胎肾
GLAST    谷氨酸/天冬氨酸转运蛋白
HEPES    4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(缓冲液)
IP3      肌醇三磷酸
一般而言，在上述测定法中化合物是有活性的，IC50值小于10000nM。在本发明的一个方面，IC50值小于1μM。在本发明的另一方面，IC50值小于100nM。
如下给出了个别化合物的IC50值的实例：
  化合物   FLIPR IC50
  3-[3-(6-甲基-吡啶-2基)丙-2-炔基氧]-苄腈   545
  2-甲基-6-[3-(4-硝基苯氧基)-丙-1-炔-1-基]吡啶   268
  6-[3-(3，4-二甲基苯氧基)-丙-1-炔-1-基]-3-氟-2-甲基吡啶   177
筛选抗TLESR的活性化合物
使用两种性别的、受过站立在Pavlov悬带上训练的成年拉布拉多猎犬(Labradorretrievers)。在进行任何实验前，形成皮肤粘膜食管造口术，并令其完全痊愈。
运动性测定
简单来说，在任意供应水下禁食17小时后，将多腔套管/侧孔组合件(multilumen sleeve/side hole assembly)(Dentsleeve，Adelaide，SouthAustralia)利用食管造口术插入以测定胃、食道下端括约肌(LES)和食管压力。使用低柔度测压计输注泵(Dentsleeve，Adelaide，SouthAustralia)使水充满该装置。将一只空气输注管沿口腔方向送入以测定吞咽，在高于LES 3cm处的一个锑电极用于监测pH。所有的信号均被放大，并且以10Hz采集在个人电脑上。
当获得没有禁食的胃肠/LES相III运动活性的基线测量时，在前肢静脉中静脉给药(i.v.，0.5ml/kg)安慰剂(0.9％NaCl)或测试化合物。静脉给药十分钟后，经由该组合件的中心腔以100ml/分钟向胃中输注入营养餐(10％胨、5％D-型葡萄糖、5％英脱利匹特、pH3.0)至达到最终容积30ml/kg。在输注营养餐后，以500ml/分钟的速度输注空气直到获得10±1mmHg的胃内压。然后使用输注泵进一步向胃内输注空气或排出空气以使得在该实验过程中保持这种水平的压力。从注入营养开始至吹入空气结束的实验时间为45分钟。已确认该方法可作为触发TLESRs的可靠方法。
定义TLESRs为食道下端括约肌压力(根据胃内压)以＞1mmHg/s的速率降低。在这种松弛开始以前，其不应当以不于或等于2s的咽部信号为先导，在这种情况下，该松弛归类为吞咽诱导的。LES和胃之间的压力差应当小于2mmHg，其完全松弛持续时间长于1s。

Claims (13)

1.式I化合物和其可药用盐、水合物、异构体和/或光学异构体：
Figure A2004800310790002C1
其中
R1选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基可被C1-C4烷基取代；
R2选自氢和C1-C4烷基；
R3选自氢、C1-C4烷基、F、CF3、CHF2和CH2F；
R4选自氢、F、CF3、CHF2、CH2F和CH3；
R5选自氢和F；
R6选自氢和F；
Y1选自氢；卤素；腈；C1-C4烷氧基；其中烷基的一个或多个氢原子可被氟原子取代的C1-C4烷基；苯甲氧基；间位或对位的硝基；和C1-C4烷基酯；
Y2选自氢；卤素；腈；C1-C4烷氧基；其中烷基的一个或多个氢原子可被氟原子取代的C1-C4烷基；和C1-C4烷基酯；
Y3选自氢；卤素；腈；C1-C4烷氧基；其中烷基的一个或多个氢原子可被氟原子取代的C1-C4烷基；和C1-C4烷基酯；或
Y1和Y2可形成芳环或非芳环；任选地被卤素、腈、C1-C4烷氧基、其中烷基的一个或多个氢原子可被氟原子取代的C1-C4烷基、苯甲氧基或C1-C4烷基酯；
前提是当Y1为氢时，Y2选自卤素、腈、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基。
2.式I化合物和其可药用盐、水合物、异构体和/或光学异构体：
其中
R1选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基可被C1-C4烷基取代；
R2选自氢和C1-C4烷基；
R3选自氢、C1-C4烷基、F、CF3、CHF2和CH2F；
R4选自氢、F、CF3、CHF2、CH2F和CH3；
R5选自氢和F；
R6选自氢和F；
Y1选自氢；卤素；腈；C1-C4烷氧基，和C1-C4烷基；
Y2选自氢；卤素；腈；C1-C4烷氧基，和C1-C4烷基；
Y3选自氢；卤素；腈；C1-C4烷氧基，和C1-C4烷基；
前提是当Y1为氢时，Y2选自卤素、腈、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中
R1为氢或C1-C3烷基；
R2为氢；
R3选自氢和C1-C2烷基；
R4为氢；
R5为氢；
R6为氢；
Y1选自氢；氯；C1-C2烷氧基，和C1-C2烷基；
Y2选自氢；氯；C1-C2烷氧基，和C1-C2烷基；
前提是当Y1为氢时，Y2选自氯、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基；和
Y3为氢。
4.根据权利要求1的化合物，选自：
2-[3-(3-甲氧基苯氧基)-丙-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(3-甲氧基苯氧基)-丙-1-炔-1-基]吡啶；
2-[3-(3-氯苯氧基)-丁-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶；
2-甲基-6-(3-对甲苯氧基-丙-1-炔基)-吡啶；
2-[3-(2，3-二氯苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(2，3-二甲基苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(2，3-二甲基苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(2，4-二氯苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(2，4-二甲基苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(2，5-二氯苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(2，5-二甲基苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(2，6-二甲基苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-甲基-6-[3-(2-三氟甲基苯氧基)丙-1-炔基]-吡啶；
2-[3-(2-苯甲氧基-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(2-溴-4，5-二甲基苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(2-氯-5-甲基苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(2-氯-6-甲基苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-甲基-6-(3-邻甲苯氧基-丙-1-炔基)-吡啶；
2-甲基-6-[3-(3，4，5-三甲基苯氧基)-丙-1-炔基]-吡啶；
2-[3-(3，4-二氯苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(3，4-二甲氧基苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(3，4-二甲基苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(3，5-二氯苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(3，5-二甲氧基苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(3，5-二甲基苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(3-溴苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
3-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙-2-炔基氧基]-苄腈；
2-[3-(3-乙基-苯氧基)-丙-1-炔基]-6-甲基吡啶；
2-甲基-6-[3-(3-甲基苯氧基)-丙-1-炔-1-基]吡啶；
2-[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-丙-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)-丙-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(4-氯-3-甲基苯氧基)丙-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(4-氯苯氧基)丙-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶；
2-甲基-6-[3-(4-硝基苯氧基)丙-1-炔-1-基]吡啶；
2-甲基-6-[3-(3-硝基苯氧基)丙-1-炔-1-基]吡啶；
2-甲基-6-[3-(3-甲基苯氧基)丙-1炔-1-基]吡啶；
2-甲基-6-[3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧)丙-1-炔-1-基]吡啶；
2-[3-(4-异丙基苯氧基)丙-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶；
2-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙-1-炔-1-基]-6-甲基吡啶；
6-[3-(3，4-二甲基苯氧基)丙-1-炔-1-基]-3-氟-2-甲基吡啶；
和6-[3-(3，4-二甲基苯氧基)丁-1-炔-1-基]-3-氟-2-甲基吡啶。
5.用于治疗的权利要求1-4的任一项的化合物。
6.根据权利要求5的化合物，其中所述治疗是治疗或预防胃食管反流疾病。
7.根据权利要求1或2的式I化合物或其可药用盐或其光学异构体在制备抑制瞬间食道下端括约肌松弛的药物中的用途。
8.根据权利要求1或2的式I化合物或其可药用盐或其光学异构体在制备治疗或预防胃食管反流疾病的药物中的用途。
9.包含作为活性成分的式I化合物与可药理学用或可药用载体的药物组合物。
10.制备式I化合物的方法，其中在存在碱例如三乙胺下进行芳基溴化物A
和醇B
Figure A2004800310790005C2
的偶联反应，得到醇C
Figure A2004800310790006C1
然后将其转化成甲磺酸酯D，
再与醇反应，其中
R1选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基可以被C1-C4烷基取代；
R2选自氢和C1-C4烷基；
R3选自氢、C1-C4烷基、F、CF3、CHF2和CH2F；
R4选自氢、F、CF3、CHF2、CH2F和CH3；
R5选自氢和F；
R6选自氢和F。
11.化合物，3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-丙-2-炔-1-醇；4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇；3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基甲磺酸酯；3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-丙-2-炔-1-基甲磺酸酯；4-(6-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇；和甲磺酸1-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔基酯。
12.抑制瞬间食道下端括约肌松弛的方法，其中将有效量的权利要求1或2的式I化合物施用于需要这种抑制的患者。
13.治疗或预防胃食管反流疾病的方法，其中将有效量的权利要求1或2的式I化合物施用于需要这种治疗或预防的患者。
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