CN1868463A - 一种α－硫辛酸或其衍生物的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种α－硫辛酸或其衍生物的缓释制剂及其制备方法，包括仅有单层缓释层的α－硫辛酸或其衍生物缓释片和既有缓释层部分，又有常释层部分的α－硫辛酸或其衍生物的双层缓释片，其缓释层和常释层均以α－硫辛酸或其衍生物作为主药，其中缓释层以羟丙基甲基纤维素作为阻滞剂。该缓释制剂的常释部分主药可在体内迅速释放，快速达到有效血药浓度发挥治疗效果，缓释部分主药可缓慢释放，并维持平稳的有效血药浓度达8小时以上，本发明的α－硫辛酸或其衍生物的缓释制剂可作药品制剂、食品添加剂或化妆品的应用。
Description
技术领域
本发明属生物医药技术领域，涉及α-硫辛酸或其衍生物的缓释制剂及其制备方法。
背景技术
α-硫辛酸(α-lipoic acid，LA)被誉为“万能抗氧剂”，是已知天然抗氧剂中效果最强的一种，其化学名为1，2-二硫戊环-3-戊酸。动植物组织中LA通常与蛋白质分子中的赖氨酸残基ε-氨基共价结合，以酰胺键的形式存在。LA含量最高的植物是菠菜、其次为番茄和甘蓝；在动物体内肝脏和肾脏组织中LA含量最高。LA是丙酮酸脱氢酶的辅助因子。它是代谢性抗氧剂，在生物体内可以转化为还原型的二氢硫辛酸(DHLA)，分子式为C8H14S2O2，分子量为206.33。
近年来，LA和DHLA在抗氧化、糖代谢、糖尿病并发症和其他多种疾病的治疗方面的重要作用受到国际生物医学领域的高度关注(Treat Endocrinol.2004；3(3)：173-89；Env ToxPharmaco.2001；10：167-172.Nutrition.2001；17(10)：888-895)。
LA的生物作用主要有：
1、抗氧化作用：清除自由基和活性氧。LA可清除羟基自由基(·OH)、过氧化氢(H2O2)、单线态氧(1O2)、一氧化氮自由基(NO·)、过氧化亚硝基(·OONO)和次绿酸(HClO)。虽然LA不能清除过氧化物自由基(ROO·)和超氧自由基(O2·)，但是LA的还原态DHLA能清除单线态氧以外的其它自由基，因此，LA和DHLA在生物体内的相互转化和代谢再生过程中，能清除上述所有自由基。DHLA是一种强还原剂，可还原再生许多氧化型抗氧化剂如抗坏血酸、维生素E、古光甘肽(GSH)、辅酶Q、硫氧还蛋白等。LA和DHLA的氧化还原激活了生物体内其它抗氧化剂的代谢循环，形成独特的生物抗氧化剂再生循环网洛。
2、对糖尿病及糖尿病慢性并发症的治疗作用。LA可增强糖代谢(参见Lipoic acid in healthand disease，Marcel Dekker Inc.，New York 1997，p87-88)，近年的研究再次证实，LA能够增强非胰岛素依赖型糖尿病动物骨骼肌和血红细胞对葡萄糖的吸收，并降低血糖，可减弱糖尿病产生的氧化应激反应。高血糖可引起氧化应激、自由基损伤、脂肪代谢异常、血管损伤以及神经系统功能低下等导致神经细胞的凋亡，从而诱发糖尿病性神经病变。LA能清除自由基，再生抗氧化物质、减弱氧化应激、加快神经传导速度，修复神经缺陷，使神经肽Y、神经生长因子及P物质恢复正常，从而有效地缓解或消除了糖尿病的多发性神经病症状。LA还可预防糖尿病性白内障、及预防糖尿病性心血管损伤。
3、其他。多年来，LA一直用于肝脏紊乱的治疗，感觉异常，也能抑制HIV-1病毒的复制(Klin.Wochenschr..1991；69(15)：722-724)。LA的外消旋体还具有保护细胞，消炎和镇痛作用。
综上所述，LA是一种高效抗氧化剂，在许多疾病的预防和治疗方面具有重要作用。
α-硫辛酸或其衍生物是一种热不稳定化合物，由于目前常规普通片剂利用热切法熔融挤出得到，温度一般在50-200℃，可能热分解α-硫辛酸而影响其生物活性，目前尚未有可实用的，能持久保持药效的α-硫辛酸或其衍生物的缓释制剂研制的报道。
发明内容
本发明的目的是，提出一种具有稳定、持久的药效，能显著提高α-硫辛酸或其衍生物的治疗效果的α-硫辛酸或其衍生物的缓释制剂及其制备方法。
本发明进一步的目的是提出一种既有缓释层部分，又有常释层部分的α-硫辛酸或其衍生物的双层缓释片，使其达到具有普通制剂奏效快和缓释制剂药效持久、稳定两方面协同的优点。
本发明所提出的α-硫辛酸或其衍生物的缓释制剂的技术方案，是以α-硫辛酸或其衍生物作为主药，以羟丙基甲基纤维素作为阻滞剂，制成缓释片，其组份配比如下：
主药 10-1000毫克
淀粉 0-60毫克
乳糖 0-50毫克
羟丙基甲基纤维素 10-1000毫克
乙基纤维素 0-20毫克
微晶纤维素 0-200毫克
1.5％羟丙基甲基纤维素溶液 1-40毫克
滑石粉 1-5毫克
硬脂酸镁 1-2毫克。
在此基础上，本发明进一步提出的α-硫辛酸或其衍生物的双层缓释片，是以所述的缓释片组份作为缓释层，在其基础上增加一层以α-硫辛酸或其衍生物为主药的常释层，制成双层片，所述常释层的组份配比是：
主药 10-1000毫克
淀粉 1-60毫克
乳糖 1-50毫克
乙基纤维素 1-20毫克
微晶纤维素 1-200毫克
6％聚乙烯吡咯烷酮溶液 1-40毫克
滑石粉 1-5毫克
硬脂酸镁 1-2毫克。
以下为上述技术方案进一步的优选方案：
α-硫辛酸或其衍生物主药在缓释层中的含量为20-800毫克。
α-硫辛酸或其衍生物主药在缓释层和常释层中的总含量为100-1000毫克，最好为100-600毫克。
本发明所述的α-硫辛酸或其衍生物可为外消旋的α-硫辛酸、对映体纯的R-(+)-或S-(-)-α-硫辛酸或其混合物、外消旋的二氢硫辛酸、对映体纯的(+)-二氢硫辛酸或(-)-二氢硫辛酸或其混合物。
所述的α-硫辛酸或其衍生物的缓释制剂的制备方法如下：
单层缓释片的制备方法是，按所述的缓释片组份充分混合，并进行湿法制粒，再在5-70℃干燥，将干燥后的颗粒整粒后直接压片即成。
双层缓释片的制备方法是，分别将缓释层和常释层的各组份充分混合，并进行湿法制粒，分别制得缓释颗粒和常释颗粒，再在5-70℃干燥，将干燥后的颗粒整粒后，把常释颗粒和缓释颗粒分别置于给药漏斗中，用双层压片机压制成双层片剂。
所制备的α-硫辛酸或其衍生物的缓释制剂，包括单片的缓释片和双层缓释片可进行包衣或不包衣，其包衣工艺为现有传统工艺。
本发明所提供的α-硫辛酸或其衍生物的缓释制剂，包括单片的缓释片和双层缓释片可作药品制剂、食品添加剂或化妆品的应用。该制剂可通过口服，皮肤，非肠道的，直肠的，阴道等部位向生物体给药。
在本发明的α-硫辛酸或其衍生物的缓释制剂中，由于在缓释层中使用羟丙基甲基纤维素作为阻滞剂来延长主药的持续释放，其主药成分可从缓释层中持续释放5小时以上，可使主药在生物体内能有效作用8小时以上。
本发明经过了体外释药的试验：根据中国药典提供的方法，进行本发明制备双层缓释片的体外溶出度实验，图1显示的是本发明制备的双层缓释片体外溶出度实验结果，显示本发明制备的双层缓释片在1-3小时内，速释层药物迅速释放；3-8小时内缓释层药物缓慢释放，达到了本发明设计的双层缓释片释药特点的要求。这种双层缓释片在生物体内具有普通制剂奏效快、缓释制剂药效持久、稳定的特点，完全能达到常释部分药物在体内迅速释放，快速达到有效血药浓度后，缓释部分再缓慢释放，并持续维持平稳的有效血药浓度的效果，并就有进一步降低副作用、安全性好、维持治疗时间长、口服吸收迅速等优点。
附图说明
图1是双层缓释片体外释药时主药溶出度实验结果图。
图中，A为快速释放曲线，B为控制释放曲线，C为治疗浓度曲线。
具体实施方式
实施例1
主药为R-(+)-α-硫辛酸的双层缓释片的处方为：
缓释药物原料组分及含量是：
R-(+)-α-硫辛酸 200毫克
乳糖 10毫克
羟丙基甲基纤维素 125毫克
乙基纤维素 20毫克
1.5％羟丙基甲基纤维素溶液 40毫克
滑石粉 5毫克
硬脂酸镁 2毫克
常释药物原料组分及含量是：
R-(+)-α-硫辛酸 100毫克
淀粉 10毫克
6％聚乙烯吡咯烷酮溶液 10毫克
滑石粉 2毫克
硬脂酸镁 2毫克
该双层缓释片的薄膜衣组份及含量是：
羟丙基甲基纤维素 4毫克
聚乙二醇400 6毫克
钛白粉 0.5毫克
滑石粉 1毫克
食品级乙醇 80毫升
水 20毫升
该双层片的制备工艺如下：
分别将R-(+)-α-硫辛酸、淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠按本发明所述组分及含量干燥、粉碎，分别过100目筛，备用。
常释药物原料的制备工艺：
分别将R-(+)-α-硫辛酸、淀粉、乳糖、微晶纤维素按本发明所述含量过100目筛混合。加6％的聚乙烯吡咯烷酮溶液适量制软材，以握之成团、轻压即散为度；过18目筛网制粒；用16目筛网整粒，加羧甲基淀粉钠及润滑剂，混合均匀，为速释颗粒。
缓释药物原料的制备工艺：
按本发明所述组分及含量将R-(+)-α-硫辛酸、淀粉、过80目筛混合均匀。乳糖、、乙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素按本发明所述含量过80目筛后混合均匀。再将两种混合物过80目筛后混合均匀。加1.5％羟丙基甲基纤维素溶液适量制软材，以握之成团、轻压即散为度；过18目筛网制粒；45℃条件下干燥2小时；用16目筛网整粒，加润滑剂，混合均匀，为缓释颗粒。
将速释颗粒和缓释颗粒分别置于给药漏斗中，用双层压片机压片。
薄膜包衣工艺：
包衣液的配制： 按本发明所述组分及含量将羟丙基甲基纤维素加入95％的乙醇中，在不断搅拌下加入水，使其充分溶解，再加入处方量的其他原料，搅拌30-50分钟，即得包衣液。
包衣工艺：将素片去除细粉加入包衣锅中，预热至30℃，调节压缩空气，使其压力为0.4Mpa，调节包衣锅转速为3-10转/分，调节喷枪的喷速至片重增加至1％时，停止包衣，将包衣片从包衣锅中取出，放入有干燥剂的干燥柜中，至少5小时后，取出检验，包装即得本品。
所述各种组分的含量均为制作1片本发明双层片的含量。
实施例2
主药为S-(-)-α-硫辛酸的双层缓释片的处方为：
缓释药物原料组分及含量是：
S-(-)-α-硫辛酸 250毫克
乳糖 10毫克
羟丙基甲基纤维素 125毫克
乙基纤维素 20毫克
1.5％羟丙基甲基纤维素溶液 40毫克
滑石粉 5毫克
硬脂酸镁 2毫克
常释药物原料组分及含量是：
S-(-)-α-硫辛酸 50毫克
淀粉 10毫克
6％聚乙烯吡咯烷酮溶液 10毫克
滑石粉 2毫克
硬脂酸镁 2毫克
该双层缓释片的薄膜衣组份及含量是：
羟丙基甲基纤维素 4毫克
聚乙二醇400 6毫克
钛白粉 0.5毫克
滑石粉 1毫克
食品级乙醇 80毫升
水 20毫升
本发明双层片的制备工艺如下：
分别将S-(-)-α-硫辛酸、淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠按本发明所述组分及含量干燥、粉碎，分别过100目筛，备用。
常释药物原料的制备工艺：
分别将S-(-)-α-硫辛酸、淀粉、乳糖、微晶纤维素按本发明所述含量过100目筛混合。加6％的聚乙烯吡咯烷酮溶液适量制软材，以握之成团、轻压即散为度；过18目筛网制粒；用16目筛网整粒，加羧甲基淀粉钠及润滑剂，混合均匀，为速释颗粒。
缓释药物原料的制备工艺：
按本发明所述组分及含量将S-(-)-α-硫辛酸、淀粉、过80目筛混合均匀。乳糖、、乙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素按本发明所述含量过80目筛后混合均匀。再将两种混合物过80目筛后混合均匀。加1.5％羟丙基甲基纤维素溶液适量制软材，以握之成团、轻压即散为度；过18目筛网制粒；45℃条件下干燥2小时；用16目筛网整粒，加润滑剂，混合均匀，为缓释颗粒。
将速释颗粒和缓释颗粒分别置于给药漏斗中，用双层压片机压片。
薄膜包衣工艺：
包衣液的配制：按本发明所述组分及含量将羟丙基甲基纤维素加入95％的乙醇中，在不断搅拌下加入水，使其充分溶解，再加入处方量的其他原料，搅拌30-50分钟，即得包衣液。
包衣工艺：将素片去除细粉加入包衣锅中，预热至30℃，调节压缩空气，使其压力为0.4Mpa，调节包衣锅转速为3-10转/分，调节喷枪的喷速至片重增加至1％时，停止包衣，将包衣片从包衣锅中取出，放入有干燥剂的干燥柜中，至少5小时后，取出检验，包装即得本品。
所述各种组分的含量均为制作1片本发明双层片的含量。
实施例3
主药为R-(+)-α-硫辛酸和S-(-)-α-硫辛酸的混合物的缓释片的处方为：
R-(+)-α-硫辛酸和S-(-)-α-硫辛酸的混合物 300毫克
乳糖 10毫克
羟丙基甲基纤维素 125毫克
乙基纤维素 20毫克
1.5％羟丙基甲基纤维素溶液 40毫克
滑石粉 5毫克
硬脂酸镁 2毫克
该层缓释片的薄膜衣组份及含量是：
羟丙基甲基纤维素 4毫克
聚乙二醇400 6毫克
钛白粉 0.5毫克
滑石粉 1毫克
食品级乙醇 80毫升
水 20毫升
该缓释片的制备工艺如下：
将R-(+)-α-硫辛酸和S-(-)-α-硫辛酸的混合物、淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠按本发明所述组分及含量干燥、粉碎，分别过100目筛，备用。
缓释药物原料的制备工艺：
按本发明所述组分及含量将R-(+)-α-硫辛酸和S-(-)-α-硫辛酸的混合物、淀粉、过80目筛混合均匀。乳糖、、乙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素按本发明所述含量过80目筛后混合均匀。再将两种混合物过80目筛后混合均匀。加1.5％羟丙基甲基纤维素溶液适量制软材，以握之成团、轻压即散为度；过18目筛网制粒；45℃条件下干燥2小时；用16目筛网整粒，加润滑剂，混合均匀，为缓释颗粒。
将缓释颗粒分别置于给药漏斗中，用双层压片机压片。
薄膜包衣工艺：
包衣液的配制：按本发明所述组分及含量将羟丙基甲基纤维素加入95％的乙醇中，在不断搅拌下加入水，使其充分溶解，再加入处方量的其他原料，搅拌30-50分钟，即得包衣液。
包衣工艺：将素片去除细粉加入包衣锅中，预热至30℃，调节压缩空气，使其压力为0.4Mpa，调节包衣锅转速为3-10转/分，调节喷枪的喷速至片重增加至1％时，停止包衣，将包衣片从包衣锅中取出，放入有干燥剂的干燥柜中，至少5小时后，取出检验，包装即得本品。
所述各种组分的含量均为制作1片本发明双层片的含量。
实施例4
主药为(+)-二氢硫辛酸的双层缓释片的处方为：
(+)-二氢硫辛酸缓释药物原料组分及含量是：
(+)-二氢硫辛酸 225毫克
乳糖 10毫克
羟丙基甲基纤维素 100毫克
乙基纤维素 20毫克
1.5％羟丙基甲基纤维素溶液 40毫克
滑石粉 5毫克
硬脂酸镁 2毫克
(+)-二氢硫辛酸常释药物原料组分及含量是：
(+)-二氢硫辛酸 75毫克
淀粉 10毫克
6％聚乙烯吡咯烷酮溶液 10毫克
滑石粉 2毫克
硬脂酸镁 2毫克
该双层缓释片的薄膜衣组份及含量是：
羟丙基甲基纤维素 4毫克
聚乙二醇400 6毫克
钛白粉 0.5毫克
滑石粉 1毫克
食品级乙醇 80毫升
水 20毫升
该双层片的制备工艺如下：
分别将(+)-二氢硫辛酸、淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠按本发明所述组分及含量干燥、粉碎，分别过100目筛，备用。
常释药物原料的制备工艺：
分别将(+)-二氢硫辛酸、淀粉、乳糖、微晶纤维素按本发明所述含量过100目筛混合。加6％的聚乙烯吡咯烷酮溶液适量制软材，以握之成团、轻压即散为度；过18目筛网制粒；用16目筛网整粒，加羧甲基淀粉钠及润滑剂，混合均匀，为速释颗粒。
缓释药物原料的制备工艺：
按本发明所述组分及含量将(+)-二氢硫辛酸、淀粉、过80目筛混合均匀。乳糖、、乙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素按本发明所述含量过80目筛后混合均匀。再将两种混合物过80目筛后混合均匀。加1.5％羟丙基甲基纤维素溶液适量制软材，以握之成团、轻压即散为度；过18目筛网制粒；45℃条件下干燥2小时；用16目筛网整粒，加润滑剂，混合均匀，为缓释颗粒。
将速释颗粒和缓释颗粒分别置于给药漏斗中，用双层压片机压片。
薄膜包衣工艺：
包衣液的配制：按本发明所述组分及含量将羟丙基甲基纤维素加入95％的乙醇中，在不断搅拌下加入水，使其充分溶解，再加入处方量的其他原料，搅拌30-50分钟，即得包衣液。
包衣工艺：将素片去除细粉加入包衣锅中，预热至30℃，调节压缩空气，使其压力为0.4Mpa，调节包衣锅转速为3-10转/分，调节喷枪的喷速至片重增加至1％时，停止包衣，将包衣片从包衣锅中取出，放入有干燥剂的干燥柜中，至少5小时后，取出检验，包装即得本品。
所述各种组分的含量均为制作1片本发明双层片的含量。
实施例5
主药(-)-二氢硫辛酸双层缓释片的处方为：
(-)-二氢硫辛酸缓释药物原料组分及含量是：
(-)-二氢硫辛酸 175毫克
乳糖 10毫克
羟丙基甲基纤维素 100毫克
乙基纤维素 20毫克
1.5％羟丙基甲基纤维素溶液 40毫克
滑石粉 5毫克
硬脂酸镁 2毫克
(-)-二氢硫辛酸常释药物原料组分及含量是：
(-)-二氢硫辛酸 125毫克
淀粉 10毫克
6％聚乙烯吡咯烷酮溶液 10毫克
滑石粉 2毫克
硬脂酸镁 2毫克
该双层缓释片的薄膜衣组份及含量是：
羟丙基甲基纤维素 4毫克
聚乙二醇400 6毫克
钛白粉 0.5毫克
滑石粉 1毫克
食品级乙醇 80毫升
水 20毫升
该双层片的制备工艺如下：
分别将(-)-二氢硫辛酸、淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠按本发明所述组分及含量干燥、粉碎，分别过100目筛，备用。
常释药物原料的制备工艺：
分别将(-)-二氢硫辛酸、淀粉、乳糖、微晶纤维素按本发明所述含量过100目筛混合。加6％的聚乙烯吡咯烷酮溶液适量制软材，以握之成团、轻压即散为度；过18目筛网制粒；用16目筛网整粒，加羧甲基淀粉钠及润滑剂，混合均匀，为速释颗粒。
缓释药物原料的制备工艺：
按本发明所述组分及含量将(-)-二氢硫辛酸、淀粉、过80目筛混合均匀。乳糖、乙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素按本发明所述含量过80目筛后混合均匀。再将两种混合物过80目筛后混合均匀。加1.5％羟丙基甲基纤维素溶液适量制软材，以握之成团、轻压即散为度；过18目筛网制粒；45℃条件下干燥2小时；用16目筛网整粒，加润滑剂，混合均匀，为缓释颗粒。
将速释颗粒和缓释颗粒分别置于给药漏斗中，用双层压片机压片。
薄膜包衣工艺：
包衣液的配制：按本发明所述组分及含量将羟丙基甲基纤维素加入95％的乙醇中，在不断搅拌下加入水，使其充分溶解，再加入处方量的其他原料，搅拌30-50分钟，即得包衣液。
包衣工艺：将素片去除细粉加入包衣锅中，预热至30℃，调节压缩空气，使其压力为0.4Mpa，调节包衣锅转速为3-10转/分，调节喷枪的喷速至片重增加至1％时，停止包衣，将包衣片从包衣锅中取出，放入有干燥剂的干燥柜中，至少5小时后，取出检验，包装即得本品。
Claims (7)
1.一种α-硫辛酸或其衍生物的缓释制剂，其特征在于以α-硫辛酸或其衍生物作为主药，以羟丙基甲基纤维素作为阻滞剂，制成缓释片，其组份配比如下：
主药 10-1000毫克
淀粉 0-60毫克
乳糖 0-50毫克
羟丙基甲基纤维素 10-1000毫克
乙基纤维素 0-20毫克
微晶纤维素 0-200毫克
1.5％羟丙基甲基纤维素溶液 1-40毫克
滑石粉 1-5毫克
硬脂酸镁 1-2毫克。
2.根据权利要求1所述的α-硫辛酸或其衍生物的缓释制剂，其特征是以所述缓释片组份作为缓释层，在其基础上增加一层以α-硫辛酸或其衍生物为主药的常释层，制成双层片，所述常释层的组份配比是：
主药 10-1000毫克
淀粉 1-60毫克
乳糖 1-50毫克
乙基纤维素 1-20毫克
微晶纤维素 1-200毫克
6％聚乙烯吡咯烷酮溶液 1-40毫克
滑石粉 1-5毫克
硬脂酸镁 1-2毫克。
3.根据权利要求1或2所述的α-硫辛酸或其衍生物的缓释制剂，其特征在于α-硫辛酸或其衍生物主药在缓释层中的含量为20-800毫克。
4.根据权利要求2所述的α-硫辛酸或其衍生物的缓释制剂，其特征在于α-硫辛酸或其衍生物主药在缓释层和常释层中的总含量为100-1000毫克。
5.根据权利要求4所述的α-硫辛酸或其衍生物的缓释制剂，其特征在于α-硫辛酸或其衍生物主药在缓释层和常释层中的总含量为100-600毫克。
6.根据权利要求1或2所述的α-硫辛酸或其衍生物的缓释制剂，其特征在于所述的α-硫辛酸或其衍生物为外消旋的α-硫辛酸、对映体纯的R-(+)-或S-(-)-α-硫辛酸或其混合物、外消旋的二氢硫辛酸、对映体纯的(+)-二氢硫辛酸或(-)-二氢硫辛酸或其混合物。
7.根据权利要求2所述的α-硫辛酸或其衍生物的缓释制剂的制备方法，其特征在于分别将缓释层和常释层的各组分充分混合，并进行湿法制粒，分别制得缓释颗粒和常释颗粒，再在5-70℃干燥，将干燥后的颗粒整粒后，把常释颗粒和缓释颗粒分别置于给药漏斗中，用双层压片机压制成双层片剂。
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|---|---|---|---|---|
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-
2006
- 2006-06-15 CN CN 200610035954 patent/CN1868463A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN105639121A (zh) * | 2009-07-14 | 2016-06-08 | 希尔氏宠物营养品公司 | 包括持续释放的硫辛酸的宠物食品组合物及其制造和使用方法 |
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