CN1857736A - 聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物及其制备方法 - Google Patents

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张健存
章丽辉
倪娜
周亮
张璇
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Abstract

本发明公开了一种聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物及其制备方法。本发明所述的聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物，以Combretastatin及其衍生物为母体，针对其水溶性差的缺点，用各种不同分子量的线性链状聚乙二醇和枝状聚乙二醇进行修饰，获得聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物。它们的水溶性分别为修饰前Combretastatin及其衍生物的200－2500倍。解决了Combretastatin(康普瑞汀)及其衍生物应用于临床的一些关键问题。

Description

聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药技术领域的化合物及其制备方法，具体的说，涉及的是一种聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物及其制备方法。
背景技术
Combretastatin(康普瑞汀)是从南非热带植物Combretum Caffrum中分离的。它能和微管蛋白的快速结合，具有较好的选择性抗有丝分裂作用，起到破坏肿瘤血管的作用，引起肿瘤血管内皮细胞凋亡，从而导致次级肿瘤细胞的死亡，具有极高的抗肿瘤活性，具有巨大的临床应用前景。但是，Combretastatin及其衍生物的水溶性极差，这在很大程度上限制了Combretastatin及其衍生物的临床应用，设计和制备水溶性前药是研究热点。国内外文献报道的Combretastatin及其衍生物的水溶性前药研究均局限在设计和合成Combretastatin及其衍生物的磷酸盐前药。
经对现有技术的文献检索发现，申请人美国OxiGene公司，专利号WO0206279，专利名称为EFFICIENT METHOD OF SYNTHESIZING COMBRETASTATIN A-4PRODRUGS(一种合成康普瑞汀A-4前药的有效方法)，设计并合成了Combretastatin A-4的磷酸盐前药(combretastatin-A4 phosphate)，并在进行II期临床实验研究。但是该技术与本发明完全不同。
发明内容
本发明针对Combretastatin及其衍生物的水溶性差的特点，提供一种聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物及其制备方法，获得的一类聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物具有良好的水溶性以及抗肿瘤活性，解决了Combretastatin及其衍生物应用于临床的一些关键问题。
本发明是通过以下的技术方案实现的：本发明所述的聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物，其化学结构为如下结构的一种：
其中  R2＝OH或OCH3或H         R2＝OH或OCH3或H
      R3＝H或OCH3               R3＝H或OCH3
      R4＝OH或OCH3或NH2       R4＝OH或OCH3或NH2
      R5＝OH或OCH3或NH2或H  R5＝OH或OCH3或NH2或H
Figure A20061002471900062
其中  R2＝OH或OCH3或H  其中   X＝OH，H或O或H2
      Y＝OH或CN或H              R2＝OH或OCH3或H
      Z＝OH或CN或H
Figure A20061002471900063
其中  X＝O或S或NH
      Y＝O或S或NH
      Z＝CH2或CO
上述化学结构中，R-PEG基团为以下结构中的一种
Figure A20061002471900071
本发明还提供一种上述化学结构的聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物的制备方法，即：以Combretastatin及其衍生物为母体，针对其水溶性差的缺点，用各种不同分子量的线性链状聚乙二醇和枝状聚乙二醇进行修饰，获得抗肿瘤化合物。具体为通过酯键或者酰胺键与Combretastatin及其衍生物结合的连接方法。
所述的酯键连接法，将mPEG(单甲基聚乙二醇)活化，形成端基为羧基或者磺酸基的mPEG活化物，在碱性条件下与Combretastatin及其衍生物的预留的羟基通过酯键结合，获得聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物。
所述的酰胺键连接法，将mPEG活化，形成端基为羧基或者磺酸基的mPEG活化物，在碱性条件下与Combretastatin及其衍生物的预留的胺基通过酰胺键结合，获得聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物。
所述的聚乙二醇，为分子量400-40000中的一种。
所述的聚乙二醇，为线性聚乙二醇或者枝状聚乙二醇。
本发明所述的聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物新药的表征方法如下：
1、采用氢谱核磁共振(H-NMR)和液质连用(LC-MS)进行化学结构表征；
2、测定聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物新药的水溶解度；
3、测定聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物新药的抗肿瘤活性。
本发明针对combretastatin及其衍生物水溶性差的缺点，通过使用各种不同分子量的线性聚乙二醇和枝状聚乙二醇对Combretastatin及其衍生物进行修饰，获得一类聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物，它们的水溶性分别为修饰前combretastatin及其衍生物的200-2500倍。解决了Combretastatin及其衍生物应用于临床的一些关键问题。
具体实施方式
以下结合本发明的技术方案提供实施例：
实施例一
在装有磁力搅拌50mL三颈瓶中，加入mPEG(2700)(0.54g，0.2mmol)、丁二酸酐(0.05g，0.24mmol)、DMAP(0.0246g，0.2mmol)、三乙胺(0.028mL，0.2mmol)和20mL二氧杂环乙烷，搅拌至全部溶解后，室温下搅拌反应24小时。过滤，旋转蒸发除去溶剂二氧杂环乙烷，再溶于少量二氯甲烷中呈浓稠状，将该浓稠液缓慢滴入剧烈搅拌下的冰的无水乙醚中，充分析出沉淀，过滤，得白色固体0.51g，干燥保存。
在装有磁力搅拌100mL三颈瓶中，加入上述白色固体(0.135g，0.05mmol)和30mL二氯甲烷，搅拌溶解后，在冰盐域下使反应液降至0℃，再加入(Z)-3-羟基-4，3’，4’，5’-四甲氧基二苯乙烯(0.0316g，0.1mmol)、DIPC(16μL，0.1mmol)和DMAP(0.0246g，0.2mmol)，搅拌使之全部溶解，缓慢升至室温，继续搅拌反应24小时。用3×50mL 0.1N盐酸溶液以及3×50mL饱和碳酸氢钠溶液洗后，旋转蒸发除去大部分溶剂，将浓缩的mPEG结合物的二氯甲烷溶液缓慢滴入剧烈搅拌下的冰的无水乙醚中，使mPEG-Combretastatin A-4结合物充分沉析出，过滤，得白色固体0.105g，干燥保存。化学结构如式1所示，1H NMR(CDCl3)：δ 3.65(s，371H，CH2)，3.49(d，3H，OMe)，计算得连接率约为45％。硅胶柱分离，乙醇∶二氯甲烷为1∶90。水溶性相比提高210倍。
Figure A20061002471900081
                         式1
实施例二
在装有磁力搅拌100mL三颈瓶中，加入mPEG-COOH(5000+5000)(0.5g，0.05mmol)、(Z)-3-羟基-4，3’，4’，5’-四甲氧基二苯乙烯(0.0316g，0.1mmol)、三乙胺(0.042mL，0.3mmol)和30mL干燥的四氢呋喃，室温下反应4小时后，再回流72小时。待冷却后过滤，旋转蒸发除去大部分溶剂，将浓缩的mPEG结合物的四氢呋喃溶液缓慢滴入剧烈搅拌下的冰的无水乙醚中，使mPEG-Combretastatin A-4结合物充分沉析出，过滤，得白色固体0.46g，干燥保存。化学结构如式2所示，1H NMR(CDCl3)：δ 3.65(s，1483H，CH2)，3.49(d，2.1H，OMe)，计算得连接率约为35％。硅胶柱分离，乙醇∶二氯甲烷为1∶90。水溶性相比提高560倍。
Figure A20061002471900091
                         式2
实施例三
在装有磁力搅拌100mL三颈瓶中，加入mPEG-COOH(5000+5000)(0.5g，0.05mmol)、(Z)-3-氨基-4，3’，4’，5’-四甲氧基二苯乙烯(0.0315g，0.1mmol)、三乙胺(0.042mL，0.3mmol)和30mL干燥的四氢呋喃，室温下反应4小时后，再回流72小时。待冷却后过滤，旋转蒸发除去大部分溶剂，将浓缩的mPEG结合物的四氢呋喃溶液缓慢滴入剧烈搅拌下的冰的无水乙醚中，使mPEG-Combretastatin结合物充分沉析出，过滤，得白色固体0.41g，干燥保存。化学结构如式3所示，1H NMR(CDCl3)：δ 3.65(s，1483H，CH2)，3.49(d，2.1H，OMe)，计算得连接率约为35％。硅胶柱分离，乙醇∶二氯甲烷为1∶90。水溶性相比提高270倍。
Figure A20061002471900092
                         式3
实施例四
向mPEG(5kDa)(10.0g，2.0mmol)中加入少量甲苯，共沸带除残余水分，加入丁二酸酐(0.5g，2.4mmol)，DMAP(250mg，2mmol)，Et3N(280μl，2mmol)和二氧六环(50ml)，搅拌溶解，室温下反应24h。将反应液过滤，减压蒸除溶剂，加入少量CH2Cl2得粘稠状物，将此粘稠物缓慢地加入剧烈搅拌的冰无水乙醚中，析出大量固体，过滤，蒸空干燥，得白色固体mPEG(5kDa)-SA(9.4g，94％)。
将mPEG(5kDa)-SA(0.25g，0.05mmol)溶于CH2Cl2(15ml)，降至0℃，加入(4S，5S)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[1，3]二氧戊环(36mg，0.1mmol)、DIPC(16μl，0.1mmol)和DMAP(24.6mg，0.2mmol)，加毕，自然升至室温，反应24h后停止。10％ HCl、饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥。过滤，减压蒸除溶剂，加入少量CH2Cl2得粘稠状物，将此粘稠物缓慢地加入剧烈搅拌的冰无水乙醚中，析出大量固体，过滤，蒸空干燥，得白色固体(0.21g，84％)，化学结构如式4所示。柱层析分离(EtOH∶CH2Cl2＝1∶10)。水溶性相比提高1020倍。
Figure A20061002471900101
                         式4
实施例五
将DCC(0.79g，3.8mmol)和NHS(0.46g，3.8mmol)溶解于DMF(10ml)，备用。将mPEG(5kDa)-SA(9.4g，1.9mmol)溶于CH2Cl2(30ml)，降至0℃，缓慢地加入已配置好的DCC、NHS的DMF溶液。加毕，自然升至室温，反应24h。将反应液过滤，减压蒸除溶剂，加入少量CH2Cl2得粘稠状物，将此粘稠物缓慢地加入剧烈搅拌的冰无水乙醚中，析出大量固体，过滤，蒸空干燥，得白色固体mPEG(5kDa)-SS(8.7g，93％)。
将mPEG(5kDa)-SS(0.25g，0.05mmol)溶于CH2Cl2(15ml)，降至0℃，加入(4S，5S)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[1，3]二氧戊环(36mg，0.1mmol)和几滴Et3N，保持反应体系呈弱碱性，自然升至室温，反应24h后停止。10％HCl、饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥。过滤，减压蒸除溶剂，加入少量CH2Cl2得粘稠状物，将此粘稠物缓慢地加入剧烈搅拌的冰无水乙醚中，析出大量固体，过滤，蒸空干燥，得白色固体(0.20g，80％)，化学结构如式5所示。水溶性相比提高1100倍。
                         式5

Claims (7)

1.一种聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物，其特征在于，其化学结构为以下结构的一种：
Figure A2006100247190002C1
其中R2＝OH或OCH3或H                      R2＝OH或OCH3或H
    R3＝H或OCH3                            R3＝H或OCH3
    R4＝OH或OCH3或NH2                    R4＝OH或OCH3或NH2
    R5＝OH或OCH3或NH2或H               R5＝OH或OCH3或NH2或H
其中R2＝OH或OCH3或H                  其中X＝OH，H或O或H2
    Y＝OH或CN或H                           R2＝OH或OCH3或H
    Z＝OH或CN或H
Figure A2006100247190003C1
其中X＝O或S或NH
    Y＝O或S或NH
    Z＝CH2或CO。
2、根据权利要求1所述的聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物，其特征是：化学结构式中，R-PEG基团为以下结构中的一种：
Figure A2006100247190003C2
3、一种聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于：以Combretastatin及其衍生物为母体，用聚乙二醇进行修饰，具体为通过酯键或者酰胺键与Combretastatin及其衍生物结合的连接方法。
4、根据权利要求3所述的聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物的制备方法，其特征是：所述的酯键连接法，将mPEG活化，形成端基为羧基或者磺酸基的mPEG活化物，在碱性条件下与Combretastatin及其衍生物的预留的羟基通过酯键结合，获得聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物。
5、根据权利要求3所述的聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物的制备方法，其特征是：所述的酰胺键连接法，将mPEG活化，形成端基为羧基或者磺酸基的mPEG活化物，在碱性条件下与Combretastatin及其衍生物的预留的胺基通过酰胺键结合，获得聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物。
6、根据权利要求3或者4或者5所述的聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物的制备方法，其特征是：所述的聚乙二醇，为分子量400-40000中的一种。
7、根据权利要求3或者4或者5所述的聚乙二醇修饰的抗肿瘤化合物的制备方法，其特征是：所述的聚乙二醇，为线性聚乙二醇或者枝状聚乙二醇。
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