CN1857329A - 一种以生粉入药的中药组合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种以生粉入药的中药组合物的超微粉碎制备方法。该方法是将中药原料药物采用超微技术粉碎成超微粉，并按常规工艺制成制剂。本发明由于采用超微粉碎技术，提高生药有效成分的溶出度，使药物溶散时限短，吸收好，增强了药物的治疗效果；同时提高生物利用度，减少药物的服用量，相应减少了药物加工中药材的使用量，节约药材资源(可节省药材1/2－2/3)；由于超微粉碎在封闭系统中进行，可防止一些药材易挥发成分在加工过程中的损失，降低了加工中对药物的再次污染，降低了药物的含菌量，同时避免了对环境的污染。

Description

一种以生粉入药的中药组合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药组合物的制备工艺，尤其涉及一种以生粉入药的中药组合物的制备方法，具体涉及一种以生粉入药的中药组合物的超微粉碎制方法。

背景技术

目前，以生药入药的中药组合物的加工方法，是将各中药药材经前处理、炮制后粉碎成细粉，但是采用普通的工业粉碎机粉碎成的粉末，粒度大(一般为150-300μm)，使药物的有效成分溶出度低，生物利用度低，从而影响了药物的疗效和吸收；同时药材用量大，药物造成资源浪费，破坏环境等缺点。

藏(蒙)医药学是藏文化的宝贵遗产，也是祖国传统医学的重要组成部分，传统藏(蒙)药90％以上是丸剂或散剂，几乎全部以生粉入药。西藏野生药材蕴藏丰富，种类多，数量大，藏(蒙)药材约有4000多种，其中包括植物、动物和矿物药材，常用药材有2000多种，这些药材中绝大多数产自西藏本地，有些是仅在西藏这样的地理环境和气候条件下生长的特有药材。青藏高原既有显著的生态特性，但同时又是一个生态环境极其脆弱，容易受到破坏的地区。由于对天然野生药材缺乏有效的保护措施，不可避免的存在着重成品生产轻药材来源，重开发轻保护的问题，甚至存在着掠夺式的采集、收购现象，从而也造成了资源的极大破坏，致使资源日趋匮乏，陷入“越挖越少，越少越贵”的恶性循环中。所以藏药与药材资源的保护开发，其实质就是藏医药学的保护与发展问题，资源的合理开发利用是藏医药发展的前提条件。藏(蒙)资源需要保护开发，而其他的中药资源同样也应得到合理开发利用。

现在凡以生药入药的藏(蒙)药的加工方法，是将藏(蒙)药组合物经前处理，经过炮制后，粉碎成细粉，现有工业粉碎机粉碎粒度为180-300μm，粒度大，虽然有一定疗效，但药材用量大，药物有效成分溶出度低，生物利用度低，造成资源浪费，破坏环境等缺点。

由于超微粉碎能对生药植物细胞进行破壁，使生药有效成分的溶出度提高，吸收好，减少用药量，达到节约药材资源的目的，在中药加工领域具有广阔的前景。目前超微粉碎技术仅仅应用在单味药的加工，而在复方药物的加工中尚未应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种以生粉入药的中药组合物的超微粉碎制备方法。

本发明的目的可以通过以下措施实现：

一种以生粉入药的中药组合物的制备方法，是将中药原料药物采用超微技术粉碎成超微粉，并按常规工艺制成制剂。

在制备过程中，可先将中药原料药进行前处理，并炮制加工，再进行超微粉碎、然后制成制剂。

在制备过程中，可先将中药原料进行分类干燥、混合后再进行超微粉碎，然后制成制剂。

在制备过程中，可先将中药原料药进行前处理后进行超微粉碎，再炮制加工，然后制成制剂。

在制备过程中，也可先对中药原料药进行分类干燥，超微粉碎，再将超微粉进行混合，然后制成制剂。

在制备过程中可将中药原料药超微粉碎成粒度为0.01～150μm的超微粉。

在制备过程中，可将中药原料药超微粉碎成粒度为0.01～100μm的超微粉。

在制备过程中，还可将中药原料药超微粉碎成粒度为0.01～75μm的超微粉。

上述以生粉入药的中药组合物的加工方法，可采用常规工艺制备成药剂学上的任何一种剂型。

上述以生粉入药的中药组合物的制备方法，可采用制备片剂、胶囊剂、丸剂或散剂的常规工艺及辅料制备成片剂、胶囊剂、丸剂或散剂。

在制备过程中，还可加入适当的粘合剂、增塑剂、崩解剂和助流剂等辅料。

在制备丸剂和片剂时，还可以包薄膜衣。

本发明与现有技术相比，具有以下技术效果：

1、本发明将中药原料药物采用超微技术粉碎成超微粉，提高生药有效成分的溶出度，使药物溶散时限短，吸收好，增强了药物的治疗效果；同时提高生物利用度，减少药物的服用量，相应减少了药物加工中药材的使用量，节约药材资源(可节省药材1/2-2/3，)。

2、本发明的超微粉碎在封闭系统中进行，可防止一些药材易挥发成分在加工过程中的损失，降低了加工中对药物的再次污染，降低了药物的含菌量，同时避免了对环境的污染。

3、本发明方法加工的药物稳定性强，大大延长药品存放时间，方便使用和携带。

4、本发明工艺简单、易于工业化生产。

下面以藏药如意珍宝丸的配方为基础，采用本发明的超微粉碎技术制备成胶囊剂，并与用传统方法制备的胶囊剂对照，通过临床试验说明本发明在疗效及服用量与现有技术的差别。

藏医理论中指出：“智不尖”病起因是寒性饮食长期食用，进行剧烈运动，受到很强的光和声的刺激和情绪激动等导致体内气血失调平衡而发生“智不尖”病。该药辩证以“五行”学说来分为火、水、土、气、金型，其中水、火型列为“晓切措瓦娘巴”，即偏瘫证。通过藏医辩证和现代临床研究表明“智不尖”病完全属与中风相同的脑血管病引起的神经系统疾病。

藏医治疗“智不尖”，主要采用藏药如意珍宝丸(中华人民共和国卫生部药品标准藏药第一册1995年版第292页)，其配方为(以重量份计)：

珍珠母4.5份、沉香4.5份、石灰华4.5份、金礞石1.3份、红花4.5份、螃蟹2.3份、丁香1.8份、毛诃子(去核)4.5份、肉豆蔻1.8份、豆蔻1.8份、余甘子5.9份、草果1.4份、香旱芹1.8份、檀香3.6份、黑种草籽1.8份、降香15份、荜茇1.4份、诃子5.9份、高良姜3.6份、甘草膏1.8份、肉桂2.3份、乳香2.7份、木香3.6份、决明子2.7份、水牛角1.8份、黄葵子2.3份、短穗兔儿草6.8份、藏木香3.6份、麝香0.1份、牛黄0.1份。

(一)诊断标准：

1.藏医诊断标准：根据藏医《四部医典》及《密决补遗》中关于“智不尖”的论述为标准

1.1半身不遂、口舌歪斜、神志昏迷、舌强言蹇或不语，偏身麻木；

1.2急性起病

1.3病发多有诱因，未发前常有先兆症状；

1.4好发年龄多在40岁以上；

具有2个主症以上，急性起病，结合舌、脉、尿、诱因、先兆、年龄等方面的特点即可确定诊断；

2.西医诊断标准(参照1989年中华医学会第二次全国脑血管病学术会议第三次修订的《各类脑血管疾病诊断要点》)。

3.智不尖病分期标准

3.1急性期：发病在2周以内；

3.2恢复期：发病2周至半年；

3.3后遗症期：发病半年以上；

(二)病例选择标准

1.符合符合中风病诊断标准的恢复期及后遗症期患者，可纳入验证病例。

2.年龄18～65岁的患者。

3.排除病例标准

3.1短暂性脑缺血发作；

3.2由脑肿瘤、脑外伤、脑寄生虫病、代谢障碍等引起脑栓塞者；

3.3年龄18岁以下，65岁以上，孕妇及哺乳期妇女，对本药过敏者。

3.4合并心血管、肝(胁痛除外)、肾和造血系统等严重原发疾病，精神病患者。

3.5不符合纳入标准；未按规定用药，无法判定疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

(三)疗效性观测指标

1.偏瘫(智不尖)。

1.1语言及运动功能；

1.2精神系统体征；

(四)疗效判定标准

1计分方法：采用记分法，主要评定神志、语言、运动功能的恢复程度。

1.1.神志状态：神志清醒0分；神志恍惚(思睡、唤醒后能与人言)1分；神志迷蒙(嗜睡，呼之答不确切)2分；神昏3分；昏愦(神昏同时兼有脱症)4分。

1.2.语言表达：正常0分；一般表达，命名不能1分；说话成句而表达不全2分；不能说单词、词组3分；语言不能或基本不能4分。

1.3.上肢指关节：正常0分；手指分别动作有效而肌力差1分；握拳伸指2分；屈指、握不成拳、不会伸3分；不会动4分。

1.4.上肢肩关节：正常0分；上举正常给肌力差1分；上举手肩或略过肩2分；上举不到肩3分；不能动或前后略摆动4分。

1.5.下肢髋关节：正常0分；抬高45°以上1分；不足45°者2分；摆动能平移3分；不能动4分。

1.6.下肢趾关节：正常0分；伸屈自如但力弱1分；伸屈不全2分；略动3分；不会动4分。

1.7.综合功能：生活能自理，自由交谈0分；独立生活，简单劳动而有部分功能不全1分；可行走，部分自理，尚需人辅助2分；可站立迈步，需人随时照料3分；卧床4分。

2疗效判定标准：疗前满分28分，起点分最高不超过18分，其疗效评定采用尼莫地平方法[(治疗前积分治疗后积分)÷治疗前积分]×100％，以百分数表示。

2.1临床控制：≥85％

2.2临床显效：≥50％

2.3临床有效：≥20％

2.4无效：＜20％

(五)治疗方法：

1治疗组：以上述藏药如意珍宝丸的配方为基础，除牛黄、水牛角、麝香另研细粉10μm外，其余超微粉碎成5-10μm，过筛，加入牛黄、水牛角、麝香细粉串研，混匀，用甘草膏加适量水制粒、干燥、填充胶囊；每粒0.3g，每次3～4粒，每日2次；以30天为一疗程，必要时可重复1～2个疗程。

2对照组：以上述藏药如意珍宝丸的配方为基础，除牛黄、水牛角、麝香另研细粉180μm外，其余超微粉碎成200μm，过筛，加入牛黄、水牛角、麝香细粉串研，混匀，用甘草膏加适量水制粒、干燥、填充胶囊；每粒0.3g，每次7～8粒，每日2次；两组均以30天为一疗程，必要时可重复1～2个疗程。

3治疗组和对照组资料情况：各组性别分布情况，其中治疗组1：偏瘫63例；对照组偏瘫60例；年龄分布见表1；各组病人入院时性别、年龄、病程分布见表1、表2、表3；以下临床资料表明，治疗组、对照组在性别、年龄、病程等方面基本是均衡的，经卡方检验，各组与对照组比较，P＞0.05，具有可比性。

表1：

组别	例数	男	女
				治疗组	63	38	25
对照组	60	32	28

注：经X²检验，X²＝0.6113，P＞0.05，两组比较无显著性差异。

表2、各组病人年龄分布情况

组别	例数	30～40岁	40～50岁	≥50岁
					治疗组	63	9	23	31
对照组	60	7	25	28

注：经X²检验，X²＝7.0442，P＞0.05，两组比较无显著性差异。

表3：各组病程分布情况

组别	例数	3月	3～6月	6～12月	≥12月
						治疗组	63	12	18	16	17
对照组	60	10	15	15	20

注：经X²检验，X²＝3.44，P＞0.05，两组比较无显著性差异。

(六)治疗结果：各组治疗效果比较见表4：经Ridit检验，U＝2.59，治疗组疗效高于对照组，P＜0.05，两组有显著性差异。

表4各组对偏瘫病症的疗效比较

组别	例数	临床控制	临床显效	有效	无效	临床控制率％	临床控制显效率％	总有效率％
									治疗组	63	6	25	29	3	9.52	49.2	95.2
对照组	60	4	19	24	13	6.67	31.7	78.3

(七)分析：

本发明是在原如意珍宝丸(中华人民共和国卫生部药品标准藏药第一册1995年版第292页)的基础上经改进研制而成，在保持原有剂型药物疗效的同时，保留了藏医治疗的特色，通过临床试验证明，临床控制率为9.52％，临床显效率49.2％，总有效率95.2％，对照组临床控制率6.67％，临床显效率31.7％，总有效率78.3％，经Ridit检验，治疗组疗效高于对照组，P＜0.05，两组有显著性差异。

为了说明本发明超微粉粒度对生药有效成分溶出度的影响，我们以如意珍宝丸的配方为例，利用本发明的工艺分别超微粉碎成平均粒径为10μm、50μm、200μm三种微粒，并制备成丸剂，然后测定每1g药丸中所含木香烃内酯的量，来判断不同粒度对生药溶出度的影响：

1、加速释放实验：精密称量各粒径的微粒500mg，置于6个1000ml培养瓶中，准确加入0.1M的溶出液100ml，用带铝膜的盖子拧紧，即刻振摇混合后，用培养瓶横放，固定在固定台上，浸于预先温度调节在37℃的水浴中，每分钟100次振动，振动开始0.2、0.3、0.4、0.5、0.8、1小时，取出培养瓶，抽取各容器中浑浊液各10ml。

2、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(5～20∶1～15)为流动相；检测波长为200～250nm。理论板数按木香烃内酯峰计算应不低于3000。

3、对照品溶液的制备：精密称取木香烃内酯对照品适量，加甲醇制成每1ml含木香烃内酯10μg的溶液。

4、供试品溶液的制备：抽取各容器中浑浊液各10ml置100ml具塞锥形瓶中，精密加氯仿或乙酸乙酯20～80ml，密塞，摇匀，称定重量，放置过夜，超声处理(功率250W，频率40kHz)30分钟，取出，放冷，再称定重量，用氯仿或乙酸乙酯补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液10～30ml，置蒸发皿中，挥干，残渣加甲醇或无水乙醇1～3ml，微热使溶解，转移至10ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。

5、测定：分别精密吸取对照品溶液5μl与供试品溶液10～20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

表5不同粉碎细度、不同时间的药物释放度的测定

序号	粒度	木香烃内酯
								1	2	3	4	5	6
		1	50μm	82	85	85	89							81	85
2	75μm							74	79	74	76	78	73
		3	200μm	63	64	68	65							62	65

表5的结果说明：粒度越小，有效成分释放浓度越大。一般的机械粉碎最多达到的程度为200μm，而本发明超微粉碎技术可以粉碎到0.01-150μm，有效成分的释放度明显增加。

具体的实施方式

下面通过具体的实施例进一步说明本发明的工艺：

实例1

【处方】诃子    200g    红花        100g   豆蔻    40g

        渣驯膏  60g     山矾叶      80g    紫草茸  80g

        藏茜草  80g     余甘        150g   姜黄    100g

        小檗皮  100g    蒺藜        100g   金礞石  30g

        刺柏膏  100g    小伞虎耳草  80g    巴夏嘎  80g

        刀豆    60g     熊胆        2g     牛黄    1g

【制法】将诃子、藏茜草、余甘子、小檗皮、蒺藜、巴夏嘎、刀豆分别拣净冲洗，干燥；豆蔻、山矾叶、姜黄、小伞虎耳草拣净冲洗，低温干燥。按照传统藏药做法，将刺柏加水煎煮制成刺柏膏。除渣驯膏、刺柏膏、熊胆、牛黄另研细粉外，其余共研成细粉，加入熊胆、牛黄细粉，超微粉碎成粒度为50-60μm，混匀，用渣驯膏、刺柏膏加适量水制粒，干燥，整粒、压成片剂，包衣，分装即得。

实例2

【处方】萝蒂    200g  寒水石(奶制)  100g    藏茴香      50g

        石灰华  40g   甘草          50g     红花        40g

        渣驯膏  50g   丁香          40g     金钱白花蛇  30g

        绿绒蒿  50g   铁屑(诃子制)  80g     诃子        50g

        代赭石  100g  余甘子(去核)  50g     毛诃子      50g

【制法】以上十五味，分别粉碎成细粉，超微粉碎成粒度为30-40μm，按照传统的炮制方法，将寒水石用牛奶煎煮后干燥，金钱白花蛇用白酒炮制后干燥，铁屑用诃子水炮制后干燥，加入其余药材中混匀、加适量水制粒，干燥，整粒、装入胶囊，分装即得。

实例3

【处方】珍珠母  100g    沉香   100g    石灰华  100g   金礞石       30g

        红花    100g    螃蟹   50g     丁香    40g    毛诃子(去核) 100g

        肉豆蔻  40g     豆蔻   40g     余甘子  130g   草果         30g

        香旱芹  40g     檀香   80g     降香    330g   黑种草子     40g

        荜茇    30g     诃子   130g    高良姜  80g    甘草膏       40g

        肉桂    50g     乳香   60g     木香    80g    决明子       60g

        水牛角  40g     黄葵子 50g     藏木香  80g    短穗兔耳草   150g

        麝香    2g      牛黄   2g

【制法】以上三十味，除牛黄、水牛角、麝香、甘草膏外，其余粉碎成细粉，加入牛黄、麝香、水牛角细粉、超微粉碎成粒度为0.01-0.1μm，混匀制成药粉I；将聚丙烯酸酯10kg、明胶10kg、甘草膏等原料加热水溶胀后，混合搅拌成均一的聚丙烯酸酯溶液II备用；药粉I中加入甘油2kg混合均匀，再加入聚丙烯酸酯溶液II中搅拌混合30分钟，即制成药膏。将药膏加温软化涂布于无纺布背衬，覆盖聚乙烯薄膜；加衬垫裁切

实例4

【处方】藏木香  35g    干姜    60g     诃子  95g

        大黄    120g   寒水石  150g    碱花  180g

【制法】以上六味药，分别粉碎成细粉，按传统炮制方法，将寒水石、碱花分别小火炒制后，按比例将六味药混和，超微粉碎成粒度为0.1-0.5μm，混匀、加适量水泛成丸剂，包衣，分装即得。

实例5

【处方】儿茶    100g    诃子            100g         毛诃子    125g

        余甘子  100g    西藏棱子芹      50g          黄精      40g

        天冬    40g     喜马拉雅紫茉莉  25g          蒺藜      30g

        乳香    50g     决明子          50g          黄葵子    35g

        宽筋藤  100g    荜茇            30g          铁粉(制)  15g

        渣驯膏  50g     铁棒锤          40g          麝香      1g

        藏菖蒲  50g     木香            50g          水牛角    15g

        珍珠母  25g     甘肃棘豆        40g          扁刺蔷薇  50g

        秦艽花  30g

【制法】以上二十五味，除儿茶膏、渣驯膏、麝香、水牛角另研细粉外，其余共研细粉，过筛，加入水牛角细粉，超微粉碎成粒度为75-100μm，混匀，用儿茶膏、渣驯膏、麝香细粉加适量水制粒，干燥，整粒，加适量硬脂酸镁混匀压成片剂，包衣，分装即得。

实例6

【处方】石榴子  750g    肉桂  120g    荜茇  75g

        红花    375g    豆蔻  60g

【制法】以上五味粉碎成细粉，超微粉碎，混匀、加适量水制粒，干燥，整粒、压成片剂，包衣，分装即得。

实例7

【处方】石榴子  250g    冬葵果          80g     肉桂        70g

        天门冬  100g    黄精            50g     西藏棱子芹  150g

        荜茇    30g     喜玛拉雅紫茉莉  100g    红花        100g

        蒺藜    150g    豆蔻            40g

【制法】以上十一味，粉碎成细粉，超微粉碎成粒度为10-20μm，混匀、加适量水制粒，干燥，整粒、压成片剂，包衣，分装即得。

实例8

【处方】乳香    150g    宽筋藤  150g    决明子  120g

        渣驯膏  75g     黄葵子  120g    藏菖蒲  120g

        巴夏嘎  110g    儿茶    75g     诃子    150g

        安息香  60g     毛诃子  150g    铁棒锤  75g

        木香    150g    麝香    1.5g    余甘子  150g

【制法】以上十五味，除渣驯膏、麝香外，其余粉碎成细粉，超微粉碎成粒度为20-30μm加入麝香细粉，混匀，用渣驯膏加适量水制粒，干燥，整粒、装入胶囊。

实例9

【处方】白花龙胆  300g    檀香    150g    诃子    300g

        毛诃子    200g    余甘子  240g    石灰华  260g

        木香      160g    广枣    100g    丁香    80g

        肉豆蔻    60g     宽筋藤  200g    沉香    150g

        巴夏嘎    160g    无茎芥  200g    甘草    160g

【制法】以上十五味，粉碎成细粉，超微粉碎成0.01-10μm，混匀、加适量水制粒，干燥，整粒、压成片剂，包衣，分装即得。

实例10

【处方】诃子(去核)  75g        黑冰片    50g    石榴子  40g

        渣驯膏      25g        波棱瓜子  20g    榜嘎    26g

        角茴香      40g        酸藤果    35g    蔷薇花  100g

        铁棒锤      20g        麝香      2.5g

【制法】以上十一味，除渣驯膏、麝香另研细粉外，其余共研成细粉，加入麝香细粉，超微粉碎成粒度为40-60μm，混匀，用渣驯膏加适量水制粒，干燥，整粒、装入胶囊。

Claims (10)

1、一种以生粉入药的中药组合物的加工方法，是将中药原料药物采用超微技术粉碎成超微粉，并按常规工艺制成制剂。

2、如权利要求1所述以生粉入药的中药组合物的加工方法，其特征在于：先将中药原料药进行前处理，并炮制加工，再进行超微粉碎、然后制成制剂。

3、如权利要求1或2所述以生粉入药的中药组合物的加工方法，其特征在于：先将中药原料进行分类干燥、混合后再进行超微粉碎，然后制成制剂。

4、如权利要求1或2所述以生粉入药的中药组合物的加工方法，其特征在于：先将中药原料药进行前处理后进行超微粉碎，再炮制加工，然后制成制剂。

5、如权利要求1或2所述以生粉入药的中药组合物的加工方法，其特征在于：先对中药原料药进行分类干燥，超微粉碎，再将超微粉进行混合，然后制成制剂。

6、如权利要求1所述以生粉入药的中药组合物的加工方法，其特征在于：将中药原料药超微粉碎成粒度为0.01～150μm的超微粉。

7、如权利要求1所述以生粉入药的中药组合物的加工方法，其特征在于：将中药原料药超微粉碎成粒度为0.01～100μm的超微粉。

8、如权利要求1所述以生粉入药的中药组合物的加工方法，其特征在于：将中药原料药超微粉碎成粒度为0.01～75μm的超微粉。

9、根据权利要求1所述以生粉入药的中药组合物的加工方法，其特征在于：采用常规工艺制备成药剂学上的任何一种剂型。

10、根据权利要求9所述以生粉入药的中药组合物的加工方法，其特征在于，采用制备片剂、胶囊剂、丸剂或散剂的常规工艺及辅料制备成片剂、胶囊剂、丸剂或散剂。