CN1856498A - 噻吩并吡啶和呋喃并吡啶激酶抑制剂 - Google Patents

Abstract

式(I)化合物，具有抑制蛋白酪氨酸激酶的用途。本发明还公开了该类化合物的制备方法，含该类化合物的组合物，以及使用该类化合物的治疗方法。

Description

噻吩并吡啶和呋喃并吡啶激酶抑制剂

技术领域

本发明涉及可用于抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物，该化合物的制备方法，含该化合物的组合物，以及使用该化合物的治疗方法。

发明背景

蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是在细胞蛋白中催化特异性酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白、常常酶本身的翻译后修饰，起着调节细胞增殖、活化或分化的分子开关作用。在许多疾病状态中，包括良性及恶性增殖性疾病以及由免疫系统不适当活化引起的疾病(例如，自身免疫性疾病)、同种异体移植排斥和移植物抗宿主病，已经观察到异常的或过量的PTK活性。

内皮细胞特异性受体PTKs如KDR和Tie-2间介血管形成过程，并由此卷入支持癌症以及其它涉及不适当血管形成的疾病(例如，糖尿病性视网膜病，由于与年龄有关的黄斑变性导致的脉络膜新血管形成，牛皮癣，关节炎，早产儿视网膜病，以及小儿血管瘤)的进展。

非受体酪氨酸激酶代表许多缺乏胞外和横跨膜序列的细胞酶。目前，已经识别了超过二十四种独立的非受体酪氨酸激酶，包括十一个亚族(Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK)。目前，所述的非受体酪氨酸激酶的Src亚族由很多数目的PTKs组成并且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。酶的Src亚族已经与肿瘤形成和免疫反应相联系。

识别有效的小化合物将是有利的，所述化合物通过调节酪氨酸激酶对渗出液以及大分子外渗和基质沉积以及有关疾病的活性，来特异性抑制信号转导和细胞增殖。

发明概述

在本发明总实施方案中，本发明提供式(I)的化合物

或其治疗上可接受的盐，其中

X选自O和S；

Z选自C和N；

R¹选自氢、链烯基、烷氧炔基、烷氧羰基、烷氧羰基链烯基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基炔基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳烷基、芳基炔基、芳氧基烷基、芳氧基炔基、芳硫基(arylsulfanyl)烷基、芳硫基炔基、芳基磺酰氧基链烯基、羧基、羧基链烯基、羧基烷基、羧基炔基、氰基、氰基链烯基、氰基烷基、氰基炔基、环烷基、环烷基烷氧基炔基、环烷基链烯基、环烷基炔基、甲酰基链烯基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基炔基、杂芳基羰基、杂芳基羰基链烯基、杂芳基羰基烷基、杂环基、杂环基链烯基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基炔基、杂环基羰基、杂环基羰基链烯基、杂环基羰基烷基、杂环氧基链烯基、羟基链烯基、羟烷基、羟炔基、NR^aR^b、(NR^aR^b)链烯基、(NR^aR^b)烷基、(NR^aR^b)炔基、(NR^aR^b)羰基、(NR^aR^b)羰基链烯基、(NR^aR^b)羰基烷基、(NR^aR^b)羰基炔基、硝基、硝基链烯基、硝基烷基和硝基炔基；

R²不存在或选自氢和烷基；

R³选自卤素、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述的芳基、杂芳基和杂环基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、羟烷基、LR⁴和NR^aR^b；条件是所述三个取代基中的至少两个不是LR⁴；

L选自O、(CH₂)_mC(O)NR⁵、NR⁵C(O)(CH₂)_m、NR⁵SO₂、SO₂NR⁵、(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n和(CH₂)_mN(R⁵)C(S)N(R⁶)(CH₂)_n，其中m和n独立地是0或1，以及其中每个基团在它的右边与R⁴相连；

R⁴选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；

R⁵和R⁶独立地选自氢和烷基；

R^a和R^b独立地选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷硫基(alkylsulfanyl)烷基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧羰基、芳基烷氧基羰基烷基、芳烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基磺酰基、羟基烷氧基烷基、羟烷基、(NR^cR^d)烷基、(NR^cR^d)烷基羰基、(NR^cR^d)羰基和(NR^cR^d)羰基烷基，其中所述的芳基，所述芳基烷氧羰基、芳基烷氧羰基烷基、芳烷基、芳基羰基和芳基磺酰基的芳基部分，所述的环烷基，所述的环烷基烷基的环烷基部分，所述的杂芳基，所述的杂芳基烷基和杂芳基羰基的杂芳基部分，所述的杂环基和所述杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分，可以进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基所取代，该取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、硝基、NR^cR^d、(NR^cR^d)烷基、(NR^cR^d)烷基羰基、(NR^cR^d)羰基、(NR^cR^d)羰基烷基、氧代和螺杂环基，其中所述的芳基和所述芳烷基的芳基部分可以被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基和氧代的取代基所取代。

R^c和R^d独立地选自氢、烷氧基、烷基、芳基、羧基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷氧基烷基、羟基烷基和(NR^eR^f)烷基，其中所述的芳基、杂芳基和杂环基可以任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自链烯基、烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和硝基的取代基所取代；和

R^e和R^f独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R²是氢以及R¹、R³、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³选自卤素、杂芳基和杂环基；以及R¹、R²、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³是芳基；以及R¹、R²、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³是芳基，其中所述芳基是未取代的或被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b；以及R^a、R^b、R¹、R²、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³是芳基，其中所述芳基被LR⁴取代并任选被一个或两个额外的取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b；以及R^a、R^b、R¹、R²、R⁴、L、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³是芳基，其中所述芳基被LR⁴取代并任选被一个或两个额外的取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b；L是O；以及R^a、R^b、R¹、R²、R⁴、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³是芳基，其中所述芳基被LR⁴取代并任选被一个或两个额外的取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b；L是O；R¹选自杂环基链烯基、杂环基羰基链烯基、(NR^aR^b)链烯基和(NR^aR^b)羰基链烯基；以及R^a、R^b、R²、R⁴、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³是芳基，其中所述芳基被LR⁴取代并任选被一个或两个额外的取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b；L是O；R¹选自氢、烷氧羰基链烯基、羧基链烯基、杂芳基和羟基链烯基；以及R^a、R^b、R²、R⁴、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³是芳基，其中所述芳基被LR⁴取代并任选被一个或两个额外的取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b；L选自NR⁵C(O)(CH₂)_m和NR⁵SO₂；以及m、R^a、R^b、R¹、R²、R⁴、R⁵、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种更优选的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³是芳基，其中所述芳基被LR⁴取代并任选被一个或两个额外的取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^a；L选自NR⁵C(O)(CH₂)_m和NR⁵SO₂；R¹是(NR^aR^b)链烯基；以及m、R^a、R^b、R²、R⁴、R⁵、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³是芳基，其中所述芳基被LR⁴取代并任选被一个或两个额外的取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b；L选自NR⁵C(O)(CH₂)_m和NR⁵SO₂；R¹选自杂环基链烯基、杂环基烷基和(NR^aR^b)羰基链烯基；以及m、R^a、R^b、R²、R⁴、R⁵、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³是芳基，其中所述芳基被LR⁴取代并任选被一个或两个额外的取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b；L选自NR⁵C(O)(CH₂)_m和NR⁵SO₂；R¹选自氢、烷氧羰基链烯基、羧基链烯基、甲酰基链烯基和杂芳基；以及m、R^a、R^b、R²、R⁴、R⁵、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³是芳基，其中所述芳基被LR⁴取代并任选被一个或两个额外的取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b；L选自NR⁵C(O)(CH₂)_m和NR⁵SO₂；R¹选自烷氧炔基、芳基炔基、羧基炔基、环烷基炔基、卤素、杂芳基炔基、杂环基烷基、杂环基炔基、羟基炔基和(NR^aR^b)炔基；以及m、R^a、R^b、R²、R⁴、R⁵、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³是芳基，其中所述芳基被LR⁴取代并任选被一个或两个额外的取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；以及m、n、R^a、R^b、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³是芳基，其中所述芳基被LR⁴取代并任选被一个或两个额外的取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R¹选自炔基、芳硫基炔基、芳氧基炔基、芳硫基炔基、氰基炔基、杂芳基炔基、羟基炔基和(NR^aR^b)炔基；以及m、n、R^a、R^b、R²、R⁴、R⁵、R⁶、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³是芳基，其中所述芳基被LR⁴取代并任选被一个或两个额外的取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R¹选自烷氧羰基链烯基、羧基链烯基、杂芳基羰基链烯基、杂环基羰基链烯基和(NR^aR^b)羰基链烯基；以及m、n、R^a、R^b、R²、R⁴、R⁵、R⁶、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³是芳基，其中所述芳基被LR⁴取代并任选被一个或两个额外的取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R¹选自芳基和杂芳基；以及m、n、R^a、R^b、R²、R⁴、R⁵、R⁶、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³是芳基，其中所述芳基被LR⁴取代并任选被一个或两个额外的取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R¹选自烷氧羰基烷基、羧基烷基、杂环基烷基、羟烷基、(NR^aR^b)烷基和(NR^aR^b)羰基烷基；以及m、n、R^a、R^b、R²、R⁴、R⁵、R⁶、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R³是芳基，其中所述芳基被LR⁴取代并任选被一个或两个额外的取代基取代，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R¹选自氢、卤素、硝基和NR^aR^b；以及m、n、R^a、R^b、R²、R⁴、R⁵、R⁶、Z和X如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自炔基、芳基炔基、芳氧基炔基、芳硫基炔基、氰基炔基、环烷基烷氧基炔基、杂芳基炔基、羟基炔基和(NR^aR^b)炔基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴以及任选的一个或两个额外的取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b；R⁴是芳基；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；X是S，Z是C；以及m、n、R^a、R^b、R⁵和R⁶如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自炔基、芳基炔基、芳氧基炔基、芳硫基炔基、氰基炔基、环烷基烷氧基炔基、杂芳基炔基、羟基炔基和(NR^aR^b)炔基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基，其中所述芳基是任选被1或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基，其中优选的基团是氯、氟、甲基和三氟甲基；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R⁵和R⁶是氢；m是0；n是0；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和杂环基羰基，其中所述的杂环基是吡啶基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是(NR^aR^b)炔基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基，其中所述芳基是任选被1或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基，其中优选的基团是氯、氟、甲基和三氟甲基；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R⁵和R⁶是氢；m是0；n是0；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和杂环基羰基，其中所述的杂环基是吡啶基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是(NR^aR^b)炔基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基，其中所述芳基是任选被1或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基，其中优选的基团是氯、氟、甲基和三氟甲基；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R⁵和R⁶是氢；m是0；n是0；X是S；Z是C；R^a选自氢和烷基；以及R^b是杂芳基羰基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是(NR^aR^b)炔基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基，其中所述芳基是任选被1或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基，其中优选的基团是氯、氟、甲基和三氟甲基；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R⁵和R⁶是氢；m是0；n是0；X是S；Z是C；R^a选自氢和烷基；以及R^b是杂芳基羰基，其中所述的杂芳基是吡啶基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自炔基、芳基炔基、芳氧基炔基、芳硫基炔基、氰基炔基、环烷基烷氧基炔基、杂芳基炔基、羟基炔基和(NR^aR^b)炔基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代并任选被一个烷氧基取代的苯基；R⁴是杂芳基；L是N(R⁵)C(O)(CH₂)_m，其中的氮与R³相连以及羰基与R⁴相连；R⁵是氢；m是0；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基磺酰基和杂芳基羰基，其中所述的杂芳基是吡啶基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自炔基、芳基炔基、芳氧基炔基、芳硫基炔基、氰基炔基、环烷基烷氧基炔基、杂芳基炔基、羟基炔基和(NR^aR^b)炔基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代并且任选被一个烷氧基取代的苯基；R⁴是杂芳基，其中所述的杂芳基选自吲哚基和噻吩基，其中所述的杂芳基任选被一个烷基取代，其中优选的杂芳基是1-甲基-1H-吲哚-2-基；L是N(R⁵)C(O)(CH₂)_m，其中所述的氮与R³相连以及所述的羰基与R⁴相连；R⁵是氢；m是0；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基磺酰基和杂芳基羰基，其中所述的杂芳基是吡啶基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自链烯基、芳基链烯基、杂环基链烯基、羟基链烯基、(NR^aR^b)羰基链烯基和(NR^aR^b)链烯基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基，其中所述芳基是任选被1或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基，其中优选的基团是氯、氟、甲基和三氟甲基；R⁵和R⁶是氢；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；m是0；n是0；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基和环烷基，其中所述的环烷基是任选被NH₂取代的环己基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂环基链烯基，其中所述的杂环选自哌嗪基和哌啶基，其中所述的杂环任选被一个取代基取代，该取代基选自羧基、羟基、羟烷基、氧代、NR^aR^b和(NR^aR^b)烷基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基，其中所述芳基是任选被1或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基，其中优选的基团是氯、氟、甲基和三氟甲基；R⁵和R⁶是氢；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；m是0；n是0；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基和环烷基，其中所述的环烷基是任选被NH₂取代的环己基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是(NR^aR^b)羰基链烯基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基，其中所述芳基是任选被1或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基，其中优选的基团是氯、氟、甲基和三氟甲基；R⁵和R⁶是氢；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；m是0；n是0；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基和环烷基，其中所述的环烷基是任选被NH₂取代的环己基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是(NR^aR^b)链烯基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基，其中所述芳基是任选被1或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基，其中优选的基团是氯、氟、甲基和三氟甲基；R⁵和R⁶是氢；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；m是0；n是0；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基和环烷基，其中所述的环烷基是任选被NH₂取代的环己基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自链烯基、芳基链烯基、杂环基链烯基、羟基链烯基、(NR^aR^b)羰基链烯基和(NR^aR^b)链烯基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代并且任选被一个烷氧基取代的苯基；R⁴是杂芳基；L是N(R⁵)C(O)(CH₂)_m，其中的氮与R³相连以及羰基与R⁴相连；R⁵是氢；m是0；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基和环烷基，其中所述的环烷基是任选被NH₂取代的环己基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂环基链烯基，其中所述的杂环选自哌嗪基和哌啶基，其中所述的杂环任选被一个取代基取代，该取代基选自羧基、羟基、羟烷基、氧代、NR^aR^b和(NR^aR^b)烷基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代并且任选被一个烷氧基取代的苯基；R⁴是杂芳基，其中所述的杂芳基选自吲哚基和噻吩基，其中所述的杂芳基任选被一个烷基取代，其中优选的杂芳基是1-甲基-1H-吲哚-2-基；L是N(R⁵)C(O)(CH₂)_m，其中的氮与R³相连以及羰基与R⁴相连；R⁵是氢；m是0；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基和环烷基，其中所述的环烷基是任选被NH₂取代的环己基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是(NR^aR^b)链烯基；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代并且任选被一个烷氧基取代的苯基；R⁴是杂芳基，其中所述的杂芳基选自吲哚基和噻吩基，其中所述的杂芳基任选被一个烷基取代，其中优选的杂芳基是1-甲基-1H-吲哚-2-基；L是N(R⁵)C(O)(CH₂)_m，其中的氮与R³相连以及羰基与R⁴相连；R⁵是氢；m是0；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基和环烷基，其中所述的环烷基是任选被NH₂取代的环己基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂芳基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R⁵和R⁶是氢；m是0；n是0；Z是C；以及X是S。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂芳基；其中所述的杂芳基选自苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并_唑基、呋喃基、吲哚基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和噻吩基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自烷氧基、烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基，其中所述芳基是任选被1或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基，其中优选的基团是氯、氟、甲基和三氟甲基；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R⁵和R⁶是氢；m是0；n是0；Z是C；以及X是S。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂芳基；其中所述的杂芳基选自吲哚基、吡啶基和嘧啶基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基，其中所述芳基是任选被1或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基，其中优选的基团是氯、氟、甲基和三氟甲基；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R⁵和R⁶是氢；m是0；n是0；Z是C；以及X是S。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂芳基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是杂芳基；L是N(R⁵)C(O)(CH₂)_m，其中的氮与R³相连以及羰基与R⁴相连；R⁵是氢；m是0；Z是C；以及X是S。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并_唑基、呋喃基、吲哚基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和噻吩基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自烷氧基、烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是杂芳基，其中所述的杂芳基选自吲哚基和噻吩基，其中所述的杂芳基任选被一个烷基取代，其中优选的杂芳基是1-甲基-1H-吲哚-2-基；L是N(R⁵)C(O)(CH₂)_m，其中的氮与R³相连以及羰基与R⁴相连；R⁵是氢；m是0；Z是C；X是S。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂芳基，其中所述的杂芳基选自吲哚基、吡啶基和嘧啶基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是杂芳基，其中所述的杂芳基选自吲哚基和噻吩基，其中所述的杂芳基任选被一个烷基取代，其中优选的杂芳基是1-甲基-1H-吲哚-2-基；L是N(R⁵)C(O)(CH₂)_m，其中的氮与R³相连以及羰基与R⁴相连；R⁵是氢；m是0；Z是C；X是S。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R²是氢；R³是杂芳基；Z是C；X是S；以及R¹如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自链烯基、芳基链烯基、杂环基链烯基、羟基链烯基、(NR^aR^b)羰基链烯基和(NR^aR^b)链烯基；R²是氢；R³是杂芳基；Z是C；X是S；以及R^a和R^b如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂环基链烯基，其中所述的杂环选自哌嗪基和哌啶基，其中所述的杂环任选被一个取代基取代，该取代基选自羧基、羟基、羟烷基、氧代、NR^aR^b和(NR^aR^b)烷基；R²是氢；R³是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并异_唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并_二唑基、苯并_唑基、吲哚基、异喹啉基和喹啉基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基和硝基；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基和环烷基，其中所述的环烷基是任选被NH₂取代的环己基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂环基链烯基，其中所述的杂环选自哌嗪基和哌啶基，其中所述的杂环任选被一个取代基取代，该取代基选自羧基、羟基、羟烷基、氧代、NR^aR^b和(NR^aR^b)烷基；R²是氢；R³是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基和硝基；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基和环烷基，其中所述的环烷基是任选被NH₂取代的环己基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是(NR^aR^b)羰基链烯基；R²是氢；R³是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并异_唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并_二唑基、苯并_唑基、吲哚基、异喹啉基和喹啉基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基和硝基；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基和环烷基，其中所述的环烷基是任选被NH₂取代的环己基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是(NR^aR^b)羰基链烯基；R²是氢；R³是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基和硝基；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基和环烷基，其中所述的环烷基是任选被NH₂取代的环己基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是(NR^aR^b)链烯基；R²是氢；R³是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并异_唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并_二唑基、苯并_唑基、吲哚基、异喹啉基和喹啉基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基和硝基；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基和环烷基，其中所述的环烷基是任选被NH₂取代的环己基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是(NR^aR^b)链烯基；R²是氢；R³是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基和硝基；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基和环烷基，其中所述的环烷基是任选被NH₂取代的环己基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自炔基、芳基炔基、芳氧基炔基、芳硫基炔基、氰基炔基、杂芳基炔基、羟基炔基和(NR^aR^b)炔基；R²是氢；R³是杂芳基；X是S；Z是C；以及R^a和R^b如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是(NR^aR^b)炔基；R²是氢；R³是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并异_唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并_二唑基、苯并_唑基、吲哚基、异喹啉基和喹啉基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基和硝基；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和杂环基羰基，其中所述的杂环基是吡啶基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是(NR^aR^b)炔基；R²是氢；R³是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基和硝基；X是S；Z是C；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和杂环基羰基，其中所述的杂环基是吡啶基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂芳基；R²是氢；R³是杂芳基；X是S；Z是C；以及R^a和R^b如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并_唑基、呋喃基、吲哚基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和噻吩基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自烷氧基、烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基；R²是氢；R³是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并异_唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并_二唑基、苯并_唑基、吲哚基、异喹啉基和喹啉基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基和硝基；Z是C；以及X是S。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂芳基，其中所述的杂芳基选自吲哚基、吡啶基和嘧啶基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自烷氧基、烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基；R²是氢；R³是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基和硝基；Z是C；以及X是S。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂芳基；R²是氢；R³是杂环基；X是S；Z是C；以及R^a和R^b如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并_唑基、呋喃基、吲哚基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和噻吩基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自烷氧基、烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基；R²是氢；R³是杂环基，其中所述的杂环基选自二氢吲哚基和二氢异吲哚基，其中所述的杂环基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；Z是C；以及X是S。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂芳基，其中所述的杂芳基选自吲哚基、吡啶基和嘧啶基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自烷氧基、烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基；R²是氢；R³是杂环基，其中所述的杂环基选自二氢吲哚基和二氢异吲哚基，其中所述的杂环基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；Z是C；以及X是S。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自炔基、芳基炔基、芳氧基炔基、芳硫基炔基、氰基炔基、杂芳基炔基、羟基炔基和(NR^aR^b)炔基；R²是氢；R³是杂环基；Z是C；X是S；以及R^a和R^b如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是(NR^aR^b)炔基；R²是氢；R³是杂环基，其中所述的杂环基选自二氢吲哚基和二氢异吲哚基，其中所述的杂环基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；Z是C；X是S；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和杂环基羰基，其中所述的杂环基是吡啶基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自链烯基、芳基链烯基、杂环基链烯基、羟基链烯基、(NR^aR^b)羰基链烯基和(NR^aR^b)链烯基；R²是氢；R³是杂环基；Z是C；X是S；以及R^a和R^b如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂环基链烯基，其中所述的杂环选自哌嗪基和哌啶基，其中所述的杂环任选被一个取代基取代，该取代基选自羧基、羟基、羟烷基、氧代、NR^aR^b和(NR^aR^b)烷基；R²是氢；R³是杂环基，其中所述的杂环基选自二氢吲哚基和二氢异吲哚基，其中所述的杂环基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；Z是C；X是S；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基和环烷基，其中所述的环烷基是任选被NH₂取代的环己基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是(NR^aR^b)羰基链烯基；R²是氢；R³是杂环基，其中所述的杂环基选自二氢吲哚基和二氢异吲哚基，其中所述的杂环基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；Z是C；X是S；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基和环烷基，其中所述的环烷基是任选被NH₂取代的环己基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是(NR^aR^b)链烯基；R²是氢；R³是杂环基，其中所述的杂环基选自二氢吲哚基和二氢异吲哚基，其中所述的杂环基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；Z是C；X是S；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基和环烷基，其中所述的环烷基是任选被NH₂取代的环己基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是芳基；以及Z、X、R²和R³如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是芳基，其中所述的芳基是任选被1、2或3个取代基取代的苯基，该取代基选自烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、亚甲二氧基、4-甲基哌嗪-1-基、苯氧基、(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基、吡咯烷-1-基甲基、-NR^aR^b、(NR^aR^b)烷基和(NR^aR^b)羰基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基，其中所述芳基是任选被1或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基，其中优选的基团是氯、氟、甲基和三氟甲基；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R⁵和R⁶是氢；m是0；n是0；Z是C；X是S；R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是芳基，其中所述的芳基是任选被1、2或3个取代基取代的苯基，该取代基选自烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、亚甲二氧基、4-甲基哌嗪-1-基、苯氧基、(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基、吡咯烷-1-基甲基、-NR^aR^b、(NR^aR^b)烷基和(NR^aR^b)羰基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被NH₂取代的苯基；Z是C；X是S；R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是芳基，其中所述的芳基是任选被1、2或3个取代基取代的苯基，该取代基选自烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、亚甲二氧基、4-甲基哌嗪-1-基、苯氧基、(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基、吡咯烷-1-基甲基、-NR^aR^b、(NR^aR^b)烷基和(NR^aR^b)羰基；R²是氢；R³是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基和硝基；Z是C；X是S；R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是芳基，其中所述的芳基是任选被1、2或3个取代基取代的苯基，该取代基选自烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、亚甲基二氧基、4-甲基哌嗪-1-基、苯氧基、(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基、吡咯烷-1-基甲基、-NR^aR^b、(NR^aR^b)烷基和(NR^aR^b)羰基；R²是氢；R³是杂环基，其中所述的杂环基选自二氢吲哚基和二氢异吲哚基，其中所述的杂环基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；Z是C；X是S；R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自氢、烷氧羰基、羧基和(NR^aR^b)羰基；以及Z、X、R^a、R^b、R²和R³如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自氢、烷氧羰基、羧基和(NR^aR^b)羰基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基，其中所述芳基是任选被1或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基，其中优选的基团是氯、氟、甲基和三氟甲基；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R⁵和R⁶是氢；m是0；n是0；Z是C；X是S；R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、杂芳基烷基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自氢、烷氧羰基、羧基和(NR^aR^b)羰基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被NH₂取代的苯基；Z是C；X是S；R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、杂芳基烷基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自氢、烷氧羰基、羧基和(NR^aR^b)羰基；R²是氢；R³是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基和硝基；Z是C；X是S；R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、杂芳基烷基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自氢、烷氧羰基、羧基和(NR^aR^b)羰基；R²是氢；R³是杂环基，其中所述的杂环基选自二氢吲哚基和二氢异吲哚基，其中所述的杂环基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；Z是C；X是S；R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、杂芳基烷基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自杂环基、杂环基炔基、杂环基羰基和杂环基烷基；以及X、R²和R³如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自杂环基、杂环基炔基、杂环基羰基和杂环基烷基；其中所述的杂环基选自吗啉基、哌嗪基和哌啶基，其中所述的杂环基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、氧代、苯基、嘧啶基、吡啶基和(NR^aR^b)烷基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基，其中所述芳基是任选被1或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基，其中优选的基团是氯、氟、甲基和三氟甲基；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R⁵和R⁶是氢；m是0；n是0；Z是C；X是S；R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自杂环基、杂环基炔基、杂环基羰基和杂环基烷基；其中所述的杂环基选自吗啉基、哌嗪基和哌啶基，其中所述的杂环基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、氧代、苯基、嘧啶基、吡啶基和(NR^aR^b)烷基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被NH₂取代的苯基；Z是C；X是S；R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自杂环基、杂环基炔基、杂环基羰基和杂环基烷基；其中所述的杂环基选自吗啉基、哌嗪基和哌啶基，其中所述的杂环基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、氧代、苯基、嘧啶基、吡啶基和(NR^aR^b)烷基；R²是氢；R³是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基和硝基；Z是C；X是S；R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自杂环基、杂环基炔基、杂环基羰基和杂环基烷基；其中所述的杂环基选自吗啉基、哌嗪基和哌啶基，其中所述的杂环基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、氧代、苯基、嘧啶基、吡啶基和(NR^aR^b)烷基；R²是氢；R³是杂环基，其中所述的杂环基选自二氢吲哚基和二氢异吲哚基，其中所述的杂环基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；Z是C；X是S；R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自氢、烷氧羰基、羧基和羰基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是杂芳基，其中所述的杂芳基选自吲哚基和噻吩基，其中所述的杂芳基任选被一个烷基取代，其中优选的杂芳基是1-甲基-1H-吲哚-2-基；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R⁵和R⁶是氢；m是0；n是0；Z是C；X是S；R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、杂芳基烷基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并_唑基、呋喃基、吲哚基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和噻吩基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自烷氧基、烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是杂芳基，其中所述的杂芳基选自吲哚基和噻吩基，其中所述的杂芳基任选被一个烷基取代，其中优选的杂芳基是1-甲基-1H-吲哚-2-基；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R⁵和R⁶是氢；m是0；n是0；Z是C；X是S；R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、杂芳基烷基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自氢、烷氧羰基、羧基和(NR^aR^b)羰基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基，其中所述芳基是任选被1或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基，其中优选的基团是氯、氟、甲基和三氟甲基；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R⁵和R⁶是氢；m是0；n是0；Z是C；X是O；R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、杂芳基烷基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是芳基，其中所述的芳基是任选被1、2或3个取代基取代的苯基，该取代基选自烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、亚甲基二氧基、4-甲基哌嗪-1-基、苯氧基、(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基、吡咯烷-1-基甲基、-NR^aR^b、(NR^aR^b)烷基和(NR^aR^b)羰基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基，其中所述芳基是任选被1或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基，其中优选的基团是氯、氟、甲基和三氟甲基；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R⁵和R⁶是氢；m是0；n是0；Z是C；X是O；R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并_唑基、呋喃基、吲哚基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和噻吩基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自烷氧基、烷基、甲酰基、卤素和卤代烷基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基，其中所述芳基是任选被1或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基，其中优选的基团是氯、氟、甲基和三氟甲基；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R⁵和R⁶是氢；m是0；n是0；Z是C；以及X是O。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自炔基、芳基炔基、芳氧基炔基、芳硫基炔基、氰基炔基、环烷基烷氧基炔基、杂芳基炔基、羟基炔基和(NR^aR^b)炔基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被LR⁴取代的苯基；R⁴是芳基，其中所述芳基是任选被1或2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自烷基、烷基羰基、氰基、卤素和卤代烷基，其中优选的基团是氯、氟、甲基和三氟甲基；L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n；R⁵和R⁶是氢；m是0；n是0；Z是C；以及X是O；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和杂环基羰基，其中所述的杂环基是吡啶基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自杂环基、杂环基炔基、杂环基羰基和杂环基烷基；其中所述的杂环基选自吗啉基、哌嗪基和哌啶基，其中所述的杂环基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、氧代、苯基、嘧啶基、吡啶基和(NR^aR^b)烷基；R²是氢；R³是杂环基，其中所述的杂环基选自二氢吲哚基和二氢异吲哚基，其中所述的杂环基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；Z是C；X是O；R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被烷氧基和LR⁴取代的苯基；R⁴是杂芳基，其中所述的杂芳基是任选被烷基取代的吲哚基，其中优选的烷基是甲基；L是N(R⁵)C(O)(CH₂)_m；R⁵和R⁶是氢；m是0；Z是C；X是S；以及R¹如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是芳基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被烷氧基和LR⁴取代的苯基；R⁴是杂芳基，其中所述的杂芳基是任选被烷基取代的吲哚基，其中优选的烷基是甲基；L是N(R⁵)C(O)(CH₂)_m；R⁵和R⁶是氢；m是0；Z是C；以及X是S。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是芳基，其中所述的芳基是任选被1、2或3个取代基取代的苯基，该取代基选自烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、亚甲基二氧基、4-甲基哌嗪-1-基、苯氧基、(3-哌啶-1-基丙酰基)氨基、吡咯烷-1-基甲基、-NR^aR^b、(NR^aR^b)烷基和(NR^aR^b)羰基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被烷氧基和LR⁴取代的苯基；R⁴是杂芳基，其中所述的杂芳基是任选被烷基取代的吲哚基，其中优选的烷基是甲基；L是N(R⁵)C(O)(CH₂)_m；R⁵和R⁶是氢；m是0；Z是C；X是S；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自氢、烷氧羰基、羧基、氰基、(NR^aR^b)链烯基和(NR^aR^b)羰基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被烷氧基和LR⁴取代的苯基；R⁴是杂芳基，其中所述的杂芳基是任选被烷基取代的吲哚基，其中优选的烷基是甲基；L是N(R⁵)C(O)(CH₂)_m；R⁵和R⁶是氢；m是0；Z是C；X是S；以及R^a和R^b如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自氢、烷氧羰基、羧基、氰基、(NR^aR^b)链烯基和(NR^aR^b)羰基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被烷氧基和LR⁴取代的苯基；R⁴是杂芳基，其中所述的杂芳基是任选被烷基取代的吲哚基，其中优选的烷基是甲基；L是N(R⁵)C(O)(CH₂)_m；R⁵和R⁶是氢；m是0；Z是C；X是S；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自杂环基、杂环基链烯基、杂环基炔基、杂环基羰基和杂环基烷基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被烷氧基和LR⁴取代的苯基；R⁴是杂芳基，其中所述的杂芳基是任选被烷基取代的吲哚基，其中优选的烷基是甲基；L是N(R⁵)C(O)(CH₂)_m；R⁵和R⁶是氢；m是0；Z是C；以及X是S。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自杂环基、杂环基链烯基、杂环基炔基、杂环基羰基和杂环基烷基；其中所述的杂环基选自吗啉基、哌嗪基和哌啶基，其中所述的杂环基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、氧代、苯基、嘧啶基、吡啶基和(NR^aR^b)烷基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被烷氧基和LR⁴取代的苯基；R⁴是杂芳基，其中所述的杂芳基是任选被烷基取代的吲哚基，其中优选的烷基是甲基；L是N(R₅)C(O)(CH₂)_m；R⁵和R⁶是氢；m是0；Z是C；X是S；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹选自杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基羰基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被烷氧基和LR⁴取代的苯基；R⁴是杂芳基，其中所述的杂芳基是任选被烷基取代的吲哚基，其中优选的烷基是甲基；L是N(R⁵)C(O)(CH₂)_m；R⁵和R⁶是氢；m是0；Z是C；以及X是S。

在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中R¹是杂芳基，其中所述的杂芳基选自苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并_唑基、呋喃基、吲哚基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和噻吩基，其中所述的杂芳基任选被1或2个取代基取代，该取代基选自烷氧基、烷基、甲酰基、卤素、卤代烷基、NR^aR^b和(NR^aR^b)羰基；R²是氢；R³是芳基，其中所述芳基是被烷氧基和LR⁴取代的苯基；R⁴是杂芳基，其中所述的杂芳基是任选被烷基取代的吲哚基，其中优选的烷基是甲基；L是N(R⁵)C(O)(CH₂)_m；R⁵和R⁶是氢；m是0；Z是C；X是S；以及R^a和R^b独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和(NR^cR^d)烷基羰基；以及R^c和R^d独立地选自氢和烷基。

在另一种实施方案中，本发明提供药物组合物，包含式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐以及治疗上可接受的载体。

在另一种实施方案中，本发明提供一种在确认需要这样治疗的患者中抑制一种或多种蛋白激酶的方法，包括给予该患者治疗上可接受量的式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐。优选地，该蛋白激酶选自KDR、Ckit、CSF-1R、PDGFRβ、PDGFRα、Flt-1、Flt-3、Flt-4、Tie-2、Lck、Src、Fyn、Lyn、Blk、Hck、Fgr、Cot和Yes。更优选地，该蛋白激酶选自KDR和Lck。

在另一种实施方案中，本发明提供治疗患者的病症的方法，包括给予该患者治疗上有效量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，其中该病症选自眼病症、心血管疾病、癌症、Crow-Fukase(POEMS)综合征、糖尿病、镰状细胞性贫血、慢性炎症、全身性狼疮、肾小球肾炎、滑膜炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、移植排斥、莱姆病、脓毒症、脑视网膜血管瘤(von Hippel Lindaudisease)、类天疱疮、牛皮癣、佩吉特病(Paget′s disease)、多囊性肾病、纤维化、肉状瘤病、肝硬变、甲状腺炎、高粘滞综合征、奥-韦-郎病(Osler-Weber-Rendu disease)、慢性阻塞性肺病、哮喘或下列状况后的水肿：烧伤、创伤、辐射、中风、缺氧、局部缺血、卵巢过度刺激综合征、先兆子痫、月经过多、子宫内膜异位、或由单纯疱疹、带状疱疹、人类免疫缺陷病毒、类痘病毒、原生动物和弓形体病引起的感染。更优选地，所述病症是癌症。

发明的详细说明

本文引用的所有出版物、出版的专利和专利申请均通过引用将其并入本文。

在本说明书中所使用的术语具有如下所示的含义：

除非上下文中另有清楚地说明，否则在此所使用的单数形式″a″、″an″和″the″包括复数。

在此所使用的术语″链烯基″是指含有至少一个碳-碳双键的2-10个碳原子的直链或支链基团。本发明优选的链烯基含有2-3个碳原子。

在此所使用的术语″烷氧基″是指通过氧原子连接于母体分子部分的烷基。

在此所使用的术语″烷氧基烷基″是指被至少一个烷氧基取代的烷基。

在此所使用的术语″烷氧羰基″是指通过羰基连接于母体分子部分的烷氧基。

在此所使用的术语″烷氧羰基链烯基″是指被至少一个烷氧羰基取代的链烯基。

在此所使用的术语″烷氧羰基烷基″是指被至少一个烷氧羰基取代的烷基。

在此所使用的术语″烷氧羰基炔基″是指被至少一个烷氧羰基取代的炔基。

在此所使用的术语″烷基″是指来源于含有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。本发明优选的烷基含有1-4个碳原子。

在此所使用的术语″烷基羰基″是指通过羰基连接于母体分子部分的烷基。

在此所使用的术语″烷硫基″是指通过硫原子连接于母体分子部分的烷基。

在此所使用的术语″烷硫基烷基″是指被至少一个烷硫基取代的烷基。

在此所使用的术语″烷基磺酰基″是指通过磺酰基连接于母体分子部分的烷基。

在此所使用的术语″炔基″是指含有至少一个碳-碳三键的2-10个碳原子的直链或支链烃。本发明优选的炔基含有2-6个碳原子。

在此所使用的术语″芳基″是指苯基，或双环或三环稠环体系，其中一个或多个稠环是苯基。双环稠环体系例如是与在此所定义的单环环烯基、在此所定义的单环环烷基或另一个苯基稠合的苯基。三环稠环体系例如是与在此所定义的单环环烯基、在此所定义的单环环烷基或另一个苯基稠合的双环稠环体系。芳基的代表性例子包括，但不限于蒽基、薁基、芴基、茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本发明的芳基可以任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，该取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、炔基、第二个芳基、芳基链烯基、芳烷氧基、芳烷基、芳氧基、羧基、羧基链烯基、羧基烷基、氰基、甲酰基、甲酰基链烯基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟烷基、亚甲基二氧基、硝基、NR^aR^b、(NR^aR^b)烷基、(NR^aR^b)羰基和氧代；其中所述第二个芳基，芳基链烯基、芳烷氧基、芳烷基和芳氧基的芳基部分，杂芳基和杂芳基烷基的杂芳基部分，杂环基和杂环基烷基的杂环基部分可以进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，该取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、硝基和杂环基，其中所述的杂环基可以进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基所取代，该取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和硝基。

在此所使用的术语″芳基链烯基″是指被至少一个芳基取代的链烯基。

在此所使用的术语″芳烷氧基″是指通过氧原子连接于母体分子部分的芳烷基。

在此所使用的术语″芳基烷氧羰基″是指通过羰基连接于母体分子部分的芳烷氧基。

在此所使用的术语″芳基烷氧基羰基烷基″是指被至少一个芳基烷氧羰基取代的烷基。

在此所使用的术语″芳烷基″是指被至少一个芳基取代的烷基。

在此所使用的术语″芳基炔基″是指被至少一个芳基取代的炔基。

在此所使用的术语″芳基羰基″是指通过羰基连接于母体分子部分的芳基。

在此所使用的术语″芳氧基″是指通过氧原子连接于母体分子部分的芳基。

在此所使用的术语″芳氧基烷基″是指被至少一个芳氧基取代的烷基。

在此所使用的术语″芳氧基炔基″是指被至少一个芳氧基取代的炔基。

在此所使用的术语″芳硫基″是指通过硫原子连接于母体分子部分的芳基。

在此所使用的术语″芳硫基烷基″是指被至少一个芳硫基取代的烷基。

在此所使用的术语″芳硫基炔基″是指被至少一个芳硫基取代的炔基。

在此所使用的术语″芳基磺酰基″是指通过磺酰基连接于母体分子部分的芳基。

在此所使用的术语″芳基磺酰氧基″是指通过氧原子连接于母体分子部分的芳基磺酰基。

在此所使用的术语″芳基磺酰氧基链烯基″是指被至少一个芳基磺酰氧基取代的链烯基。

在此所使用的术语″羰基″是指-C(O)-。

在此所使用的术语″羧基″是指-CO₂H。

在此所使用的术语″羧基链烯基″是指被至少一个羧基取代的链烯基。

在此所使用的术语″羧基烷基″是指被至少一个羧基取代的烷基。

在此所使用的术语″羧基链烯基″是指被至少一个羧基取代的链烯基。

在此所使用的术语″羧基炔基″是指被至少一个羧基取代的炔基。

在此所使用的术语″氰基″是指-CN。

在此所使用的术语″氰基炔基″是指被至少一个氰基取代的炔基。

在此所使用的术语″环烯基″是指具有3-10个碳原子和1-3个环的非芳香族单环或双环体系，其中每个五元环具有一个双键，每个六元环具有一个或两个双键，每个七元环和八元环具有1-3个双键，以及每个九至十元环具有1-4个双键。环烯基的代表性例子包括，但不局限于，环己烯基、八氢萘基和降冰片烯基。

在此所使用的术语″环烷基″是指具有3-12个碳原子的饱和单环、双环或三环烃环体系。环烷基的代表性例子包括，但不局限于，环丙基、环戊基、二环[3.1.1]庚基和金刚烷基。本发明的环烷基可以任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基所取代，该取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、NR^aR^b和螺杂环基。本发明优选的环烷基是环己基。

在此所使用的术语″环烷基烷氧基″是指被至少一个环烷基取代的烷氧基。

在此所使用的术语″环烷基烷氧基炔基″是指被至少一个环烷基烷氧基取代的炔基。

在此所使用的术语″环烷基链烯基″是指被至少一个环烷基取代的链烯基。

在此所使用的术语″环烷基烷基″是指被至少一个环烷基取代的烷基。

在此所使用的术语″甲酰基″是指-CHO。

在此所使用的术语″甲酰基链烯基″是指被至少一个甲酰基取代的链烯基。

在此所使用的术语″甲酰基烷基″是指被至少一个甲酰基取代的烷基。

在此使用的术语″卤代″和″卤素″是指F、Cl、Br或I。

在此所使用的术语″卤代烷氧基″是指通过氧原子连接于母体分子部分的卤代烷基。

在此所使用的术语″卤代烷基″是指被一个、两个、三个或四个卤原子取代的烷基。本发明优选的卤代烷基是三氟甲基。

在此所使用的术语″杂亚烷基″是指2-8个原子的二价基团，该基团来源于含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和直链或支链，其中剩余的原子是碳。本发明的杂亚烷基通过链中的碳原子或杂原子与母体分子部分相连。

在此所使用的术语″杂芳基″是指芳香族的五-或六-元环，其中至少一个原子选自N、O和S，以及其余的原子是碳。所述的五元环具有两个双键，所述的六元环具有三个双键。所述的杂芳基通过环中可取代的碳或氮原子与母体分子部分相连。术语″杂芳基″还包括双环体系，其中杂芳基环与苯基、在此定义的单环环烯基、在此定义的单环环烷基、在此定义的单环杂环基或另外的单环杂芳基相稠合；以及三环体系，其中双环体系与苯基、在此定义的单环环烯基、在此定义的单环环烷基、在此定义的杂环基或另外的单环杂芳基相稠合。杂芳基的代表性例子包括，但不局限于，苯并咪唑基、苯并_二唑基、苯并_唑基、苯并呋喃基、苯并异_唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异_唑基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、_二唑基、_二唑基、_唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、三唑基、噻二唑基和三嗪基。本发明优选的杂芳基是苯并呋喃基、苯并_唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异_唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基和噻吩基。本发明的杂芳基可以任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，该取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳烷氧基、芳烷基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、羟烷基、硝基、NR^aR^b、(NR^aR^b)烷基、(NR^aR^b)羰基和氧代；其中芳基，芳基链烯基、芳烷氧基和芳烷基的芳基部分，第二个杂芳基和杂芳基烷基的杂芳基部分，杂环基和杂环基烷基的杂环基部分可以进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，该取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和硝基。

在此所使用的术语″杂芳基链烯基″是指被至少一个杂芳基取代的链烯基。

在此所使用的术语″杂芳基烷基″是指被至少一个杂芳基取代的烷基。

在此所使用的术语″杂芳基炔基″是指被至少一个杂芳基取代的炔基。

在此所使用的术语″杂芳基羰基″是指通过羰基连接于母体分子部分的杂芳基。

在此所使用的术语″杂芳基羰基链烯基″是指被至少一个杂芳基羰基取代的链烯基。

在此所使用的术语″杂芳基羰基烷基″是指被至少一个杂芳基羰基取代的烷基。

在此所使用的术语″杂芳基磺酰基″是指通过羰基连接于母体分子部分的杂芳基。

在此所使用的术语″杂环基″是指非芳香族的四-、五-、六-、七-或八-元单环或双环，其中至少一个原子选自氧、氮和硫。所述的四元环和五元环具有0个或1个双键，所述的六元环和七元环具有0、1或2个双键。本发明的杂环基通过环中可取代的碳或氮原子与母体分子部分相连。术语″杂环基″还包括体系，其中杂环基环与苯基、在此定义的单环环烯基、在此定义的单环环烷基或另外的单环杂环基相稠合；以及三环体系，其中双环体系与苯基、在此定义的单环环烯基、在此定义的单环环烷基或另外的单环杂环基相稠合。杂环基的代表性例子包括，但不局限于，氮杂环丁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、二氮杂环庚烷基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢吡啶基、1，3-二_烷基、1，4-二_烷基、1，3-二氧杂环戊基、异二氢氮茚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基和硫代吗啉基。本发明优选的杂环基是苯并二氧杂环戊烯基、二氮杂环庚烯基(diazepinyl)、咪唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和四氢吡喃基。本发明的杂环基可以任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，该取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳烷氧基、芳烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、第二个杂环基、杂环基烷基、羟基、羟烷基、硝基、NR^aR^b、(NR^aR^b)烷基、(NR^aR^b)烷基羰基、(NR^aR^b)羰基、(NR^aR^b)羰基烷基、(NR^aR^b)磺酰基、氧代和螺杂环基；其中芳基，芳基链烯基、芳烷氧基和芳烷基的芳基部分，杂芳基以及杂芳基烷基和杂芳基羰基的杂芳基部分，第二个杂环基和杂环基烷基的杂环基部分可以进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，该取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和硝基。

在此所使用的术语″杂环基链烯基″是指被至少一个杂环基取代的链烯基。

在此所使用的术语″杂环基烷基″是指被至少一个杂环基取代的烷基。

在此所使用的术语″杂环基烷基羰基″是指通过羰基连接于母体分子部分的杂环基烷基。

在此所使用的术语″杂环基炔基″是指被至少一个杂环基取代的炔基。

在此所使用的术语″杂环基羰基″是指通过羰基连接于母体分子部分的杂环基。

在此所使用的术语″杂环基羰基链烯基″是指被至少一个杂环基羰基取代的链烯基。

在此所使用的术语″杂环基羰基烷基″是指被至少一个杂环基羰基取代的烷基。

在此所使用的术语″羟基″是指-OH。

在此所使用的术语″羟基链烯基″是指被至少一个羟基取代的链烯基。

在此所使用的术语″羟基烷氧基″是指通过氧原子连接于母体分子部分的羟烷基。

在此所使用的术语″羟基烷氧基烷基″是指被至少一个羟基烷氧基取代的烷基。

在此所使用的术语″羟烷基″是指被至少一个羟基取代的烷基。

在此所使用的术语″羟基炔基″是指被至少一个羟基取代的炔基。

在此所使用的术语″亚甲二氧基″是指-OCH₂O-基团，其中亚甲基二氧基的氧原子通过两个相邻碳原子与母体分子部分相连。

在此所使用的术语″硝基″是指-NO₂。

在此所使用的术语″硝基链烯基″是指被至少一个硝基取代的链烯基。

在此所使用的术语″硝基烷基″是指被至少一个硝基取代的烷基。

在此所使用的术语″硝基炔基″是指被至少一个硝基取代的炔基。

在此所使用的术语″NR^aR^b″是指两个基团R^a和R^b，其通过氮原子连接于母体分子部分。R^a和R^b独立地选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷硫基烷基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧羰基、芳基烷氧基羰基烷基、芳烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基磺酰基、羟基烷氧基烷基、羟烷基、(NR^cR^d)烷基、(NR^cR^d)烷基羰基、(NR^cR^d)羰基和(NR^cR^d)羰基烷基，其中所述的芳基，所述芳基烷氧羰基、芳基烷氧羰基烷基、芳烷基、芳基羰基和芳基磺酰基的芳基部分，所述的环烷基，所述的环烷基烷基的环烷基部分，所述的杂芳基，所述的杂芳基烷基和杂芳基羰基的杂芳基部分，所述的杂环基和所述杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分，可以进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基所取代，该取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、硝基、NR^cR^d、(NR^cR^d)烷基、(NR^cR^d)烷基羰基、(NR^cR^d)羰基、(NR^cR^d)羰基烷基、氧代和螺杂环基，其中所述的芳基和所述芳烷基的芳基部分可以被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基和氧代的取代基所取代。

在此所使用的术语″(NR^aR^b)链烯基″是指被至少一个NR^aR^b基团取代的链烯基。

在此所使用的术语″(NR^aR^b)烷基″是指被至少一个NR^aR^b基团取代的烷基。

在此所使用的术语″(NR^aR^b)烷基羰基″是指通过羰基连接于母体分子部分的(NR^aR^b)烷基。

在此所使用的术语″(NR^aR^b)炔基″是指被至少一个NR^aR^b基团取代的炔基。

在此所使用的术语″(NR^aR^b)羰基″是指通过羰基连接于母体分子部分的NR^aR^b基团。

在此所使用的术语″(NR^aR^b)羰基链烯基″是指被至少一个(NR^aR^b)羰基取代的链烯基。

在此所使用的术语″(NR^aR^b)羰基烷基″是指被至少一个(NR^aR^b)羰基取代的烷基。

在此所使用的术语″(NR^aR^b)羰基炔基″是指被至少一个(NR^aR^b)羰基取代的炔基。

在此所使用的术语″NR^cR^d″是指两个基团R^c和R^d，其通过氮原子连接于母体分子部分。R^c和R^d独立地选自氢、烷氧基、烷基、芳基、羧基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷氧基烷基、羟烷基和(R^eR^f)烷基，其中所述的芳基、杂芳基和杂环基可以任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，该取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和硝基。

在此所使用的术语″(NR^cR^d)烷基″是指被至少一个NR^cR^d基团取代的烷基。

在此所使用的术语″(NR^cR^d)烷基羰基″是指通过羰基连接于母体分子部分的(NR^cR^d)烷基。

在此所使用的术语″(NR^cR^d)羰基″是指通过羰基连接于母体分子部分的NR^cR^d基团。

在此所使用的术语″(NR^cR^d)羰基烷基″是指被至少一个(NR^cR^d)羰基取代的烷基。

在此所使用的术语″NR^eR^f″是指两个基团R^e和R^f，其通过氮原子连接于母体分子部分。R^e和R^f独立地选自氢和烷基。

在此所使用的术语″(R^eR^f)烷基″是指被至少一个NR^eR^f基团取代的烷基。

在此所使用的术语″氧代″是指(＝O)。

在此所使用的″螺杂环基″是指杂亚烷基双基，每个末端连接于母体分子部分的相同碳原子上。螺杂环基的例子包括，但不局限于，二_烷基、二氧杂环戊基、四氢呋喃基和吡咯烷基。本发明的螺杂环基可以任选被一个、两个、三个或四个独立地选自烷氧基、烷基和卤素的基团所取代。

在此所使用的术语″磺酰基″是指-SO₂-。

本发明的化合物可以治疗上可接受的盐的形式存在。在此所使用的术语″治疗上可接受的盐″表示本发明化合物的盐或两性离子形式，是水溶性的或油溶性的或可分散的，其适合用于治疗疾病而没有过度毒性、刺激和过敏反应；其与合理的收益/风险比相称，并且其可以有效地用于它们的指定的用途。所述盐可以在最终分离和提纯化合物期间进行制备，或者单独地通过NR^aR^b或NR^cR^d基团与适合的酸反应进行制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，在本发明化合物的NR^aR^b和NR^cR^d基团可以用甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，以及苄基和苯乙基溴化物进行季铵化。可以用来制备治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。

通过羧基与适合的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或氨或有机伯、仲或叔胺反应，碱加成盐可以在化合物的最终分离和提纯期间制备。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁、和铝，以及无毒的季胺阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)和N，N′-二苄基乙二胺。可用于制备碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。

本发明的化合物还可以治疗上可接受的前药的形式存在。术语″治疗上可接受的前药″是指那些前药或两性离子，其适合用于与患者的组织接触不会造成过度毒性、刺激和过敏反应；其与合理的收益/风险比相称，并且其可以有效地用于它们的指定的用途。术语″前药″是指例如通过血液中水解作用，在体内迅速转化为式(I)母体化合物的化合物。

在本发明的化合物中存在不对称中心。根据手性碳原子周围取代基的构型，这些中心用符号″R″或″S″标明。应当清楚，本发明包括所有立体化学的异构体形式或其混合物，其具有抑制一种或多种蛋白激酶的能力。化合物的单个立体异构体可以由含手性中心的商购起始物质通过合成制备，或者首先制备对映异构体产物的混合物，接着通过分离诸如转化为非对映异构体的混合物，再通过分离或重结晶、色谱技术分离非对映异构体的混合物，或在手性色谱柱上直接分离对映异构体。特定立体化学的起始化合物或者是市场上可买到的或者可以通过本领域公知的方法进行制备和拆分。

因为在本发明的化合物中存在碳-碳双键，因此本发明考虑由这些碳-碳双键周围的取代基排列所引起的各种几何异构体及其混合物。应当清楚，本发明包括两种异构体形式或其混合物，其具有抑制一种或多种蛋白激酶的能力。这些取代基被指定为E或Z构型，其中术语″E″表示较高序位的取代基在碳-碳双键的两侧，术语″Z″表示较高序位的取代基在碳-碳双键的同侧。

应当清楚，术语″给予″和″给药″是指将本发明的化合物提供给需要治疗的患者。

待治疗患者可以是任何动物，优选是哺乳动物，例如驯养动物(domesticated animal)或牲畜动物(livestock animal)。更优选地，所述患者是人。

当在治疗中使用时，可以未加工化学药品的形式给予治疗上有效量的式(I)化合物及其治疗上可接受的盐，本发明的式(I)化合物及其治疗上可接受的盐也可以作为活性组分以药物组合物的形式存在。因此，本发明进一步提供药物组合物，其包括治疗上有效量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。式(I)的化合物及其治疗上可接受的盐如上所述。载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的，意指其与制剂的其它成分相容并且对受试者没有毒害。根据本发明的另一方面，本发明还提供一种制备药物制剂的方法，包括将式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混和。

药物制剂可以单位剂型的形式存在，该单位剂型每单位剂量含有预定量的活性组分。这样一种单位可以含有，例如，0.5mg-1g，优选1mg-700mg，更优选5mg-100mg的式(I)化合物，取决于待治疗的病症、病症的严重程度、给药次数、给药途径、所使用化合物的排泄速度、治疗持续时间以及患者的年龄、性别、体重和状况，或者药物制剂可以每剂量含预定量活性组分的单位剂型的形式存在。优选的单位剂量制剂是含日剂量或子剂量活性组分的那些，如上面所述的，或其合适的部分。此外，这些药物制剂可以通过任何药学领域中公知的方法进行制备。

药物制剂可以适合于通过任何适当途径给药，例如通过经口(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。这些制剂可以通过药学领域中已知的任何方法进行制备，例如通过使活性组分与载体或赋形剂结合。

适合于口服给药的药物制剂可以分散单位的形式存在，例如胶囊或片剂；粉剂或粒剂；水或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫或糖果气泡体(whips)；或水包油液体乳剂或油包水乳剂。

例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药，该活性药物组分可以与口服的、无毒的药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。通过将所述的化合物粉碎成适合的细微尺寸，然后与类似粉碎的药物载体如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇混合，可以制备粉剂。还可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。

通过如上所述制备粉末混合物，然后将其填充到明胶套中，可以制备胶囊。在填充操作前，可以将助流剂和润滑剂例如硅溶胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入到该粉末混合物中。崩解剂和增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠也可以加入，以改善胶囊摄入后药物的利用度。

此外，如果期望或必须的话，适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可以混入该混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、石蜡(wasces)等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂如下配制：例如，通过制备粉末混合物，造粒或腾涌(slugging)，加入润滑剂和崩解剂，接着压成片剂。通过适合粉碎的化合物，与如上所述的稀释剂或基质，以及任选与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐(alginate)、胶凝剂(gelating)或聚乙烯基吡咯烷酮、溶解阻滞剂如石蜡、再吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如硼润土、高岭土或磷酸二钙一起混合，可制得粉末混合物。可通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或纤维素或聚合物材料溶液润湿该粉末混合物，接着强制通过筛网，这样可以对该粉末混合物造粒。作为另一种造粒方法，将该粉末混合物通过压片机，然后将有缺陷的生成的小块分解为粒剂。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，可以对该粒剂润滑，以避免压片模具被粘住。然后，将润滑后的混合物压缩成片剂。本发明的化合物还可以与自由流动惰性载体一起混合，然后在没有经过造粒或腾涌步骤的情况下直接压缩成片剂。可以提供由虫胶的密封包衣、糖包衣或聚合物材料组成的澄清或不透明的保护包衣以及蜡的抛光包衣。可以向这些包衣中加入染料以区别不同的单位剂量。

口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以单位剂型制得，使得给定的数量含有预定量的所述化合物。糖浆可以通过将化合物溶解在合适调味的水溶液中进行制备，而酏剂可以通过使用无毒赋形剂进行制备。还可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐剂，味道添加剂如薄荷油或天然甜味料，或糖精或其它人工甜味料等。

如果合适的话，可以对口服给药的剂量单位制剂进行微囊密封。还可以制备该制剂以延长或维持释放，例如通过将颗粒物质包衣或包埋在聚合物、蜡等中。

式(I)的化合物及其治疗上可接受的盐还可以脂质体释放体系，例如小单层囊、大单层囊和多层囊的形式给药。脂质体可以由各种磷脂制备，所述磷脂有例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂。

通过使用单克隆抗体作为化合物分子与其偶合的单独载体，也可以递送式(I)的化合物及其治疗上可接受的盐。所述的化合物还可以与作为目标药物载体的可溶性聚合物偶合。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被palitoyl残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，所述化合物可以与可用于获得控释药物的可生物降解类的聚合物偶合，所述聚合物有例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、以及水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。

适合经皮给药的药物制剂可以以分立贴片的形式使用，使其与受体的表皮密切接触一段时间。例如，活性组分可以通过离子电渗从贴片中释放，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中一般性描述的那样。

适合于局部给药的药物制剂可以配制成软膏、乳膏剂、悬浮液、洗液、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。

对于眼睛或其它外部组织的治疗，例如口腔和皮肤，所述制剂优选以局部软膏或乳膏剂的形式使用。当配制成软膏时，活性成分可以与石蜡或与水可混溶的软膏基质一起使用。或者，活性成分可以与水包油膏基或油包水基质一起配制成乳膏剂。

适于眼部局部给药的药物制剂包括滴眼剂，其中所述的活性成分溶解或悬浮在合适的载体、尤其是水性溶剂中。

适合于口腔局部给药的药物制剂包括锭剂、软锭剂(pastilles)和漱口剂。

适合于直肠给药的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式存在。

适合于鼻给药的其中载体是固体的药物制剂包括粒径如在20-500微米范围内的粗(course)粉剂，其以鼻吸气的方式给药，即，通过鼻通道从与鼻子靠近的粉剂容器中快速吸入。用于作为鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的其中载体是液体的适合制剂，包括活性组分的水溶液或油溶液。

适合于通过吸入给药的药物制剂包括细粒粉剂或雾剂，其可以通过各种型式的计量、剂量加压的气雾剂、喷雾器或吹入器制成。

适合于阴道给药的药物制剂可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在。

适合于肠胃外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和一些溶质，其使得该制剂与指定接受者的血液等渗；以及水性和非水性的无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。该制剂可以单位剂量或多剂量容器的形式存在，例如密封安瓿剂和管瓶，并且可以在冻干(冷冻干燥)条件下贮存，在使用前仅需要加入无菌液体载体，例如注射用水，即可使用。临时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉剂、粒剂和片剂制备。

应当清楚，除上面具体提及的组分外，所述制剂可以包括其它本领域中关于该类型制剂的常规试剂，例如适合口服给药的那些常规试剂可以包括矫味剂。

本发明化合物的治疗有效量将取决于多种因素包括，例如，动物的年龄和体重，所需治疗的准确病症及其严重程度，制剂的性质以及给药途径，治疗有效量最后由主治医师或兽医决定。然而，用于治疗蛋白激酶间介病症的式(I)化合物的有效量通常在0.1-100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/日的范围内，更通常在1-10mg/kg体重/日的范围内。

本发明的化合物及其治疗上可接受的盐可以单独使用或与其它用于治疗本文所述病症的治疗剂联合使用。例如，在抗癌治疗中，可以考虑与其它化疗药物、激素或抗体联合使用，还可以考虑与手术治疗和放疗联合。因此，根据本发明的联合治疗包括给予至少一种式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐以及使用至少一种其它癌症治疗方法。优选地，根据本发明的联合治疗包括给予至少一种其它药学活性剂，优选抗肿瘤药。式(I)化合物以及其它药学活性剂可以一起给药或分开给药，当分开给药时，可以同时给药或以任何顺序依次给药。对式(I)化合物以及其它药学活性剂的数量以及给药的相对时间进行选择，以便获得理想的联合治疗效果。

在任何治疗上合适的与这样的其它抗癌疗法的联用中，式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐以及至少一种其它癌症治疗方法可以同时或依次使用。在一种实施方案中，所述其它抗癌疗法是至少一种其它化疗疗法包括给予至少一种抗肿瘤药。根据本发明，式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐与其它抗肿瘤药联合给药可以通过如下方式来实现：同时给予(1)包括两种化合物的单一药物组合物或(2)各自包括一种化合物的单独药物组合物。或者，可以分开方式联合给药，其中首先给予一种抗肿瘤药然后给予另一种或反过来。这种相继给药的时间可以相隔很近或相隔很远。

抗肿瘤药可以包括以细胞-周期特异性方式(cell-cycle specificmanner)的抗肿瘤作用，即，是相特异性并且在细胞周期的特异性阶段起作用，或结合DNA并且以非细胞周期特异性方式起作用，即，是非细胞周期特异性的并且通过其它机理起作用。

可用于与式(I)化合物及其盐结合使用的抗肿瘤药包括下列：

(1)细胞周期特异性抗肿瘤药包括，但不限于，二萜类如紫杉醇及其类似物多烯紫杉醇(docetaxel)；长春花生物碱类如长春碱、长春新碱、去乙酰长春酰胺和长春烯碱；表鬼臼脂素如依托泊苷(etoposide)和表鬼臼毒噻吩糖苷(teniposide)；氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和氟脱氧尿嘧啶；抗代谢物如别嘌呤醇、氟达拉滨(fludurabine)、甲氨蝶呤、克拉屈滨(cladrabine)、阿糖胞苷、巯嘌呤和硫鸟嘌呤；以及喜树碱类如9-氨基喜树碱、伊立替康、托泊替康、CPT-11和7-(-4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种光学异构体形式；

(2)细胞毒性化学治疗剂包括，但不限于，烷基化剂如梅尔法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、二氯甲二乙胺、六甲三聚氰胺、白消安、亚硝脲氮芥、环己亚硝脲和氮烯唑胺；抗肿瘤抗生素如阿霉素、柔毛霉素、表柔比星、依达比星、丝裂霉素-C、dacttainomycin和光神霉素；以及铂配位络合物如顺铂、卡铂和奥沙利铂；以及

(3)其它化学治疗剂包括，但不限于，抗雌激素类如tomixefen、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene；黄体酮类(progesterogens)如醋酸甲地孕酮；芳香酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦；抗雄激素类如氟他米特、尼鲁米特、必卡他胺和醋酸环丙氯地孕酮；LHRH激动剂和拮抗剂如醋酸性瑞林和luprolide；睾酮5α-二氢还原酶抑制剂如非那雄胺；金属蛋白酶抑制剂如马立马司他；抗孕激素；尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂；生长因子功能抑制剂如肝细胞生长因子功能的抑制剂；erb-B2、erb-B4和表皮生长因子受体(EGFR)。

在治疗免疫性疾病的过程中，还可以考虑与其它药物联用。其它药物的实例包括下列：ras抑制剂、抗-IL1剂、抗组胺药、PAF-拮抗剂、COX-1抑制剂、COX-2抑制剂、NO合酶抑制剂、Akt/PTB抑制剂、IGF-1R抑制剂、PKC抑制剂、P13激酶抑制剂、环孢菌素(例如，环孢菌素A)、CTLA4-Ig、抗体如ICAM-3、抗-IL-2受体(抗-Tac)、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86、阻断CD40和gp39间相互作用的试剂，例如CD40和/或gp39特异性抗体(即，CD154)、由CD40和gp39(CD40Ig和CD8gp39)构造的融合蛋白，NF-kappa B功能的抑制剂，例如核转位抑制剂，例如脱氧精胍素(deoxyspergualin)(DSG)，胆固醇生物合成抑制剂例如HMG CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀和辛伐他汀)，非甾体抗炎药物(NSAIDs)例如布洛芬和环加氧酶抑制剂例如罗非考昔，甾族化合物例如泼尼松或地塞米松，金化合物，抗增殖性药物例如甲氨蝶呤，FK506(他克莫司、普乐可复)，麦考酚酸吗啉乙酯，细胞毒性药物例如硫唑嘌呤和环磷酰胺，TNF-α抑制剂例如替尼达普，抗-TNF抗体或可溶性TNF受体，以及雷帕霉素(西罗莫司或雷帕霉素)或其衍生物。式(I)化合物和其它药学活性药剂可以一起给药或分开给药，并且当分开给药时，可以同时或依次以任何顺序给药。对式(I)化合物和其它药学活性药剂的数量以及给药的相对时间进行选择，以获得理想的联合治疗效果。

生物活性的测定

化合物抑制这些蛋白激酶的体外效力可以通过下面所述的方法进行测定。

通过试验化合物相对于对照物对外源性底物(例如，合成肽(Z.Songyang等Nature.373：536-539))磷酸化作用抑制的数量，可以确定化合物的效力。

使用杆状病毒体系制备KDR酪氨酸激酶

人KDR胞内区域(aa789-1354)的编码序列通过PCR使用从HUVEC细胞分离得到的cDNAs生成。聚-His6序列同样在此蛋白的N-末端引入。此片段在Xba 1和Not 1位置克隆到转染载体pVL1393中。重组体杆状病毒(BV)通过共转染使用BaculoGold转染试剂(PharMingen)生成。重组体BV进行空斑提纯并通过Western分析证实。对于蛋白质生产，将SF-9细胞以2×106/ml生长在SF-900-II培养基中，以0.5空斑形成单位/每细胞(MOI)进行感染。在感染后48小时收获细胞。

KDR的提纯

通过向1L细胞培养的细胞沉淀中加入50ml Triton X-100细胞溶解缓冲液(20mM Tris，pH 8.0，137mM NaCl，10％甘油，1％ TritonX-100，1mM PMSF，10g/ml抑肽酶，1g/ml亮肽素)溶解表达(His)6KDR(aa789-1354)的SF-9细胞。溶胞产物在4℃下在Sorval SS-34离心机中以19,000rpm离心30分钟。将细胞溶胞产物施加到5ml NiCl₂螯合琼脂糖柱上，用50mM HEPES，pH 7.5，0.3M NaCl平衡。KDR使用相同的含0.25M咪唑的缓冲液进行洗脱。使用SDS-PAGE和测定激酶活性的ELISA试验(下面)分析柱级分。将提纯后的KDR交换到25mM HEPES，pH 7.5，25mM NaCl，5mM DTT缓冲液中并储存在-80℃下。

人Tie-2激酶制备和提纯

人Tie-2细胞内区域(aa775-1124)的编码序列通过PCR使用从人胎盘中分离得到的cDNAs作为模板生成。在N-末端引入聚-His₆序列，在Xba 1和Not 1位置将这种构造克隆到转染载体pVL 1939中。通过共转染使用BaculoGold转染试剂(PharMingen)产生重组体BV。重组体BV进行空斑提纯并通过Western分析证实。对于蛋白质生产，将SF-9昆虫细胞以2×106/ml生长在SF-900-II培养基中，在0.5MOI下进行感染。在筛选中使用的His-标记的激酶的提纯类似于对KDR所述的那样。

人Flt-1酪氨酸激酶生产和提纯

使用杆状病毒表达载体pVL1393(Phar Mingen，Los Angeles，CA)。将编码聚-His6的核苷酸序列5′放置到编码人Flt-1的整个胞内激酶区域(氨基酸786-1338)的核苷酸区域。通过PCR使用从HUVEC细胞中分离得到的cDNA文库产生编码激酶区域的核苷酸序列。组氨酸残基使能够以类似于KDR和ZAP70的方式进行蛋白亲合纯化。SF-9昆虫细胞以0.5感染复数感染，感染后48小时收获。

EGFR酪氨酸激酶源

EGFR购买自Sigma(Cat#E-3641；500单位/50μL)，EGF配体从Oncogene Research Products/Calbiochem(Cat#PF011-100)中获得。

ZAP70的表达

所使用的杆状病毒表达载体是pVL1393(Pharmingen，Los Angeles，Ca.)。将编码氨基酸M(H)6 LVPR₉S的核苷酸序列5′放置至编码整体ZAP70(氨基酸1-619)的区域。通过PCR使用从Jurkat无限增殖化T-细胞中分离得到的cDNA文库产生编码ZAP70编码区的核苷酸序列。组氨酸残基使能够进行蛋白的亲和纯化(参见下文)。LVPR₉S桥构成由凝血酶所致的蛋白水解性裂解的识别序列，能够除去酶的亲和标记物。SF-9昆虫细胞以0.5感染复数感染，感染后48小时收获。

ZAP70的提取和纯化

将SF-9细胞溶解在由20mM Tris，pH 8.0，137mM NaCl，10％甘油，1％ Triton X-100，1mM PMSF，1μg/ml亮肽素，10μg/ml抑肽酶和1mM原钒酸钠组成的缓冲液中。将可溶性溶胞产物施加到在50mM HEPES，pH 7.5，0.3M NaCl中平衡的螯合琼脂糖HiTrap柱(pharmacia)上。融合蛋白用250mM咪唑洗脱。将所述酶储存在含有50mM HEPES，pH 7.5，50mM NaCl和5mM DTT的缓冲液中。

蛋白激酶源

Lck、Fyn、Src、Blk、Csk和Lyn以及它们截短后的形式可以从商业上获得(例如，来自Upstate Biotechnology Inc.(Saranac Lake，N.Y)和Santa Cruz Biotechnology Inc.(Santa Cruz，Ca.))或由已知的天然或重组体源使用常规方法提纯。

PTKs的酶联免疫吸附测定(ELISA)

酶联免疫吸附测定(ELISA)用来检测和测量酪氨酸激酶活性的存在。根据已知方案进行ELISA，其例如描述在Voller等1980，″Enzyme-Linked Immunosorbent Assay，″在：Manual of ClinicalImmunology，2d ed.，由Rose和Friedman编辑，pp 359-371 Am.Soc.ofMicrobiology，Washington，D.C.中。

所公开的方案适合测定相对于特异性PTK的活性。例如，进行ELISA实验的优选方案在下面提供。修改这些方案以测定化合物对受体PTK家族的其它成员以及非受体酪氨酸激酶的活性，同样在本领域熟练技术人员的能力范围内。为了测定抑制剂的选择性，在试验中使用通用PTK底物(例如，聚(Glu4 Tyr)的无规共聚物，20,000-50,000MW)以及ATP(典型地5μM)以约表观Km两倍的浓度。

以下方法用来测定本发明化合物对KDR、Flt-1、Flt-4、Tie-1、Tie-2、EGFR、FGFR、PDGFR、IGF-1-R、c-Met、Lck、hck、Blk、Csk、Src、Lyn、fgr、Fyn和ZAP70的酪氨酸激酶活性的抑制效果：

缓冲液和溶液：

PGTPoly(Glu，Tyr)4∶1

将粉末储存在-20℃。将粉末溶解到磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以制备50mg/ml的溶液。将1ml等分试样储存在-20℃。当制备平板时，在Gibco PBS中稀释成250μg/ml。

反应缓冲液：100mM Hepes、20mM MgCl₂、4mM MnCl₂、5mMDTT、0.02％ BSA、200μM NaVO₄，pH 7.10

ATP：将100mM的等分试样储存在-20℃下。在水中稀释至20μM

洗涤缓冲液：具有0.1％吐温20的PBS

抗体稀释缓冲液：含0.1％牛血清白蛋白(BSA)的PBS溶液

TMB底物：临用前将TMB底物与过氧化物溶液以9∶1混合，或者使用来自Neogen的K-Blue底物

终止溶液：1M磷酸

步骤

1.制板：将PGT储备液(50mg/ml，冷冻)用PBS稀释至250μg/ml。每孔中加入125μl Corning改性的平底高亲和力ELISA板(Corning#25805-96)。空白孔中加入125μl PBS。用密封带覆盖并在37℃培养过夜。用250μl洗涤缓冲液洗涤一次，在37℃的干燥培养箱中干燥约2小时。将涂覆板(coated plates)在密封袋中在4℃储存直到使用为止。

2.酪氨酸激酶反应：

-在20％DMSO的水溶液中制备4x浓度的抑制剂溶液。

-制备反应缓冲液

-制备酶溶液，使所需的单位是50μl，例如对于KDR，制备成1ng/μl，使得在反应中每孔总共50ng。储存在冰上。

-从100mM储备水溶液中将4x ATP溶液制备成20μM。储存在冰上。

-向每孔中加入50μl的所述酶溶液(典型地为5-50ng酶/孔，取决于所述激酶的比活度)

-加入25μl 4x抑制剂

-加入25μl 4x ATP进行抑制剂测定

-在室温下培养10分钟

-每孔中加入50μl 0.05N的HCl以终止反应

-洗涤板

^**反应的最终浓度：5μM ATP，5％ DMSO

3.抗体结合

-将PY20-HRP(Pierce)抗体(磷酸酪氨酸抗体)的1mg/ml等分试样在0.1％ BSA的PBS溶液中通过2步稀释(100x，然后200x)，稀释成50ng/ml

-每孔加入100μl Ab。在室温下培养1小时。在4℃培养1小时。

-板洗涤4x

4.显色反应

-制备TMB底物，然后每孔中加入100μl。

-在650nm监测OD直到达到0.6为止

-用1M磷酸终止。在板读数器上摇动。

-在450nm立即对OD读数

最佳培养时间和酶反应条件随酶制剂略微改变，每批凭经验测定。

对于Lck，在类似的测定条件下，所使用的反应缓冲液是100mMMOPSO，pH 6.5，4mM MnCl₂，20mM MgCl₂，5mM DTT，0.2％ BSA，200mM NaVO₄。

本发明代表性的化合物在约0.002μM至约50μM的IC₅₀值范围内抑制KDR。优选的化合物在约0.002μM至约1.5μM的IC₅₀值范围内抑制KDR。

本发明代表性的化合物在约0.03μM至约50μM的IC₅₀值范围内抑制Lck。

本发明的化合物在疾病的治疗中可能具有治疗用途，该疾病涉及已确定的、在此提及的那些和在此未提及的蛋白酪氨酸激酶，和至今还未确定的蛋白酪氨酸激酶。蛋白激酶的实例包括，但不局限于，KDR、Ckit、CSF-1R、PDGFRβ、PDGFRα、Flt-1、Flt-3、Flt-4、Tie-2、Lck、Src、Fyn、Lyn、Blk、Hck、Fgr、Cot和Yes。

Cdc2源

人重组体酶和测定缓冲液可以由商业上(New England Biolabs，Beverly，MA.USA)获得或由已知的天然或重组体源使用常规方法进行提纯。

Cdc2测定

可以使用的方案是用购买的试剂，进行较小的改变。简言之，所述反应在由50mM Tris pH 7.5，100mM NaCl，1mM EGTA，2mMDTT，0.01％ Brii，5％ DMSO和10mM MgCl₂组成的补充有新鲜300μM ATP(31μCi/ml)和30μg/ml组蛋白型IIIss最终浓度的缓冲液(商品化的缓冲液)中进行。80μL的反应体积，含有单位酶，在25℃在存在或不存在抑制剂的情况下进行20分钟。通过加入120μL 10％的乙酸结束反应。通过将混合物在磷酸纤维素纸上点样，从未结合的标记中分离底物，接着每次用75mM磷酸洗涤三次，每次5分钟。在液体闪烁剂存在下通过β计数器测量计数。

PKC激酶源

PKC的催化亚单位可以从商业上获得(Calbiochem)。

PKC激酶测定

放射性激酶测定使用公开的方法(Yasuda，I.，Kirshimoto，A.，Tanaka，S.，Tominaga，M.，Sakurai，A.，Nishizuka，Y.Biochemical andBiophysical Research Communication 3：166，1220-1227(1990))。简单地说，所有反应在激酶缓冲液中进行，该激酶缓冲液由50mM Tris-HClpH 7.5，10mM MgCl₂，2mM DTT，1mM EGTA，100μM ATP，8μM肽，5％ DMSO和³³P ATP(8Ci/mM)组成。将化合物和酶在反应器中混合，通过加入ATP和底物混合物引发反应。通过加入10μL终止缓冲液(在75mM磷酸中的5mM ATP)结束反应后，将一部分混合物在磷酸纤维素过滤器上点样。将点样后的样品在75mM磷酸中在室温下洗涤3次，洗涤5-15分钟。通过液体闪烁计数量化放射性标记的结合

Erk2酶源

重组鼠酶和测定缓冲液可以由商业上(New England Biolabs，Beverly，MA.USA)获得或由已知的天然或重组源使用常规方法进行提纯。

Erk2酶测定

简单地说，所述反应在由供应商推荐的条件下，在缓冲液中进行，该缓冲液由50mM Tris pH 7.5；1mM EGTA；2mM DTT；0.01％ Brij；5％ DMSO和10mM MgCl₂组成(商品化的缓冲液)并且补充有新鲜的100μM ATP(31μCi/ml)和30μM/ml髓磷脂(myelin)碱性蛋白。测定结合的放射性的反应体积和方法如PKC测定(见上文)中所述那样。

细胞受体PTK测定

下列细胞试验用来测定本发明的不同化合物对KDR/VEGFR2的活性水平和作用。可以按同样方式设计类似的使用特异性配体刺激物的受体PTK试验，并用本领域公知的技术来测定其它酪氨酸激酶。

在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中VEGF-诱导的KDR磷酸化通过Western印迹测定：

1.HUVEC细胞(来自联合供体)可以购自Clonetics(San Diego，CA)并根据厂家指示进行培养。仅将早期的章节(3-8)用于此试验。细胞在100mm皿(用于组织培养的Falcon；Becton Dickinson；Plymouth，England))中使用完全EBM培养基(Clonetics)进行培养。

2.为了评价化合物的抑制活性，将细胞胰蛋白酶化并以0.5-1.0×10⁵细胞/孔接种到6孔簇板(Costar；Cambridge，MA)的每个孔中。

3.接种后3-4天，板典型地90-100％融合。从所有孔中除去培养基，细胞用5-10mL PBS漂洗，用5ml EBM基础培养基在不加入添加剂(即，血清饥饿)的情况下培养18-24h。

4.将抑制剂的系列稀释液加入到1mL EBM培养基(25μM、5μM或1μM的最终细胞浓度并在37℃培养1小时。然后，将人重组体VEGF₁₆₅(R & D体系)在2ml EBM培养基中以50ng/ml的最终浓度加入到所有孔中，接着在37℃培养10分钟。未处理的或仅用VEGF处理的对照细胞用来评价本底磷酸化以及由VEGF诱导的磷酸化。

然后，所有孔用5-10mL含1mM原钒酸钠(Sigma)的冷PBS漂洗，细胞溶解并刮到200ul RIPA缓冲液(50mM Tris-HCl)pH7，150mMNaCl，1％ NP-40，0.25％脱氧胆酸钠，1mM EDTA)中，所述的缓冲液含有蛋白酶抑制剂(PMSF 1mM，抑肽酶1μg/ml，胃酶抑素1μg/ml，亮肽素1μg/ml，钒酸Na 1mM，氟化Na 1mM)和1μg/ml脱氧核糖核酸酶(所有化学品购自Sigma Chemical Company，St Louis，MO)。溶胞产物以14,000rpm离心30min，以除去细胞核。

然后，通过加入冷(-20℃)乙醇(2体积)最少1小时或最大过夜，析出相同数量的蛋白。将片状沉淀重新复制到含5％-巯基乙醇(BioRad；Hercules，CA)的Laemli样品缓冲液中并煮沸5min。蛋白通过聚丙烯酰胺凝胶电泳(6％，1.5mm Novex，San Deigo，CA)分离，接着使用该Novex系统转移到硝化纤维素膜上。用牛血清白蛋白(3％)阻断后，所述蛋白用抗-KDR多克隆抗体(C20，Santa Cruz Bioteehnology；SantaCruz，CA)或用抗-磷酸酪氨酸单克隆抗体(4G10，UpstateBiotechnology，Lake Placid，NY)在4℃下探测过夜。洗涤并与山羊抗-兔或山羊-抗-小鼠IgG的HRP-共轭的F(ab)₂培养1小时后，使用发射性化学发光(ECL)系统(Amersham Life Sciences，Arlington Heights，IL)对该带显象。

体内子宫水肿模型

本试验用来测量化合物抑制小鼠子宫重量急剧增加的性能，小鼠子宫重量急剧增加发生在雌激素刺激后的最初几个小时内。子宫重量增加的早期发作已知是由子宫脉管系统渗透性增加所引起的水肿所造成的。Cullinan-Bove和Koss(Endocrinology(1993)，133：829-837)证实了雌激素刺激的子宫水肿与子宫中VEGF mRNA表达增加之间的紧密临时关系。这些结果已经被使用单克隆抗体中和VEGF所证实，雌激素刺激后上述中和作用显著降低了子宫重量的急剧增加(WO 97/42187)。因此，本体系可以用作体内抑制VEGF信号以及相关的渗透性过高和水肿的模型。

材料：所有激素可以冷冻干燥粉末的形式购自Sigma(St.Louis，MO)或Cal Biochem(La Jolla，CA)并根据供应商说明进行制备。赋形剂组分(DMSO，Cremaphor EL)可以购自Sigma(St.Louis，MO)。小鼠(Balb/c，8-12周龄)可以购自Taconic(Germantown，NY)并按照institutional Animal Care and Use Committee Guidelines的规定将它们圈养在无病菌的动物装置中。

方法：

第一天：Balb/c小鼠通过腹膜内注射(i.p.)给予12.5单位的孕马血清促性腺激素(PMSG)。

第三天：小鼠通过i.p.接受15单位的人绒膜促性腺激素(hCG)。

第4天：将小鼠随机以5-10只作为一组进行分组。通过i.p.、i.v.或p.o.途径在1-100mg/kg的剂量范围内给予测试化合物，给药途径取决于测试化合物的溶解度以及赋形剂。赋形剂对照组仅接受赋形剂，并且两组未进行治疗。

30分钟后，实验组、赋形剂对照组和一组未治疗组通过i.p.注射给予17-雌二醇(500mg/kg)。2-3小时后，将所述动物通过吸入CO₂处死。中线切开后，通过切开子宫颈下一点以及在子宫和输卵管的连接处，分离和移去每个子宫。小心地除去脂肪和结缔组织，避免在称重(湿重)前破坏子宫的完整性，通过用充满水的一升玻璃瓶在两张滤纸间压缩，将子宫吸干以除去液体。吸干后将子宫称重(吸干重量)。湿重和吸干重量间的差异作为子宫的液体含量。治疗组的平均液体含量与未治疗组或赋形剂处理组的平均液体含量进行比较。通过t检验确定显著性。非刺激对照组用来监测雌二醇响应。

本发明的某些化合物(它们是血管形成受体酪氨酸激酶的抑制剂)在新血管形成的Matrigel植入模型中也能够表现出活性。Matrigel新血管形成模型涉及在皮下植入的细胞外基质的清晰marble内的新血管形成，其通过生成肿瘤细胞的前血管形成因子的存在进行诱发。(例如参见：Passaniti，A.，等Lab.Investig.(1992)，67(4)，519-528；Anat.Rec.(1997)，249(1)，63-73；Int.J.Cancer(1995)，63(5)，694-701；Vasc.Biol.(1995)，15(11)，1857-6)。该模型优选运行3-4天，结束时在除去植入物后，相对于未用抑制剂治疗的对照组动物，对新血管形成进行目测/形象评分，在显微镜下测定微血管密度，以及测定血红蛋白的数量(Drabkin法)。该模型供选择地也可使用bFGF或HGF作为刺激物。

本发明的化合物可用于治疗蛋白激酶间介的病症，例如良性以及肿瘤的增殖性疾病以及免疫系统疾病。这些疾病包括自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、甲状腺炎、I型糖尿病、多发性硬化、肉状瘤病、肠炎、克罗恩氏病、重症肌无力以及系统性红斑狼疮；牛皮癣、器官移植排斥(例如肾排斥、移植物抗宿主疾病)、良性和肿瘤增殖性疾病、人癌症例如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和直肠癌以及造血性恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)、恶性胶质瘤、婴儿血管瘤，以及与不合适血管形成有关的疾病(例如糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、由与年龄有关的黄斑变性引起的脉络膜新血管形成以及人类婴幼儿血管瘤)。这些抑制剂可用于治疗涉及VEGF间介的水肿、腹水、渗漏积液和渗出的疾病，例如包括黄斑水肿、脑水肿、急性肺损伤和成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。此外，本发明的化合物可用于治疗肺动脉高血压，特别是可用于治疗患有血栓栓塞性疾病的患者的肺动脉高血压(J.Thorac.Cardiovasc.Surg.2001，122(1)，65-73)。

合成方法

在方案和实施例的描述中所使用的缩写如下所示：LDA：二异丙基氨基锂；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；dppf：双苯膦基二茂铁；PPh₃：三苯膦；DMSO：二甲亚砜；TFA：三氟乙酸；HOBT：1-羟基苯并三唑；EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；THF：四氢呋喃；DME：1，2-二甲氧基乙烷；Et₃N：三乙胺；TBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_四氟硼酸盐；OAc：乙酸根(acetate)；DIBAL-H：二异丁基氢化铝；HBTU：O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐；和BOC：叔丁氧羰基。

下面的合成方案用于举例说明可以制备本发明化合物的方法，结合这些合成方案，本发明的化合物和方法将得到更好的理解。起始物质可以商购或由本领域普通熟练技术人员根据已知的文献方法进行制备。

所述的反应在适合于反应物和所使用物质以及适合有效转化的溶剂中进行。有机合成领域的熟练技术人员可以理解，分子中的官能团应该与所提出的转化一致。有时，需要进行判断，以改变合成步骤的顺序或选择一种特定的方法方案而不是另一种，以便获得本发明所需的化合物。

还应知道，在此领域中，在设计任何合成路线的过程中，另一个主要考虑的因素是明智选择用来保护存在于本发明化合物中的反应性官能团的保护基。对本领域熟练技术人员来说，关于保护基的权威性论著是Greene和Wuts所著的Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley and Sons，1999。合适的保护基包括，但不局限于，叔丁氧羰基(BOC)、三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、苄氧羰基(CBZ)和苄基(Bn)保护基。BOC保护基可以通过用酸如三氟乙酸或浓盐酸处理除去，SES保护基可以用氟化物盐如氟化铯或四丁基氟化铵除去。CBZ和Bn保护基可以通过催化氢化除去。羟基取代基的其它适合保护基包括，但不局限于，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、四氢吡喃基(THP)或异丙基(i-Pr)保护基。TBDMS和THP保护基可以通过用酸如乙酸或盐酸处理除去，而i-Pr保护基可以用三氯化铝除去。

本发明包括由合成方法或代谢过程制得的式(I)化合物。由代谢过程制备的本发明化合物包括在人体或动物体(体内)中发生的那些代谢过程或在体外发生的过程。

除非下面另有说明，否则基团R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如上所定义。

                        方案1

方案1表示式(6)化合物的合成。式(3)化合物可以与(二乙氧基膦基)乙酸乙酯在碱如氢化钠、LDA或六甲基二硅烷基氮化锂存在下反应，得到式(4)的化合物。该反应典型地在约0-约25℃下进行约1-约6小时。

或者，式(3)化合物可以用丙二酸在吡啶和哌啶存在下处理，得到式(4)的化合物。该反应典型地在约90-约110℃下进行约6-约18小时。

通过用亚硫酰氯和DMF处理，接着用叠氮化钠处理并随后加热，可以将式(4)的化合物转化为式(5)的化合物。该反应在约30-约260℃下进行约5-约10小时。

通过用POCl₃在约108℃下处理约1-约4小时，接着用氨水在加压下在约140-约160℃的温度下处理，可以将式(5)的化合物转化为式(6)的化合物。

                         方案2

式(Ia)的化合物可以通过方案2中所示的方法进行合成。通过与式(7)的化合物(q是1或2以及每个R^x独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、羟烷基和NR^aR^b)在双(频哪基合)二硼(bis(pinacolato)diboron)、乙酸钾和碱存在下的过渡金属-中介的交叉偶合作用，可以将式(6)的化合物转化为式(8)的化合物。在这些偶合反应中所使用的过渡金属催化剂的实例包括，但不局限于，PdCl₂(dppf)、Pd(PPh₃)₄和Pd(PPh₃)₂Cl₂。代表性的碱包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。该反应典型地在约70-约90℃下进行约2-约24小时。

通过用合适的酰化试剂/磺酰化试剂(即，取代的酰基氯、磺酰氯或异氰酸酯)任选在碱如吡啶或三乙胺存在下处理，可以将式(8)的化合物转化为式(Ia)的化合物(其中L选自NR⁵C(O)(CH₂)_m、NR⁵SO₂、(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n)。

                             方案3

如方案3所示，式(6)的化合物可以与式(9)的化合物(其中q是1、2或3以及每个R^y选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、羟烷基、LR⁴和NR^aR^b；条件是三个取代基中的至少两个不是LR⁴)在过渡金属催化剂和碱存在下反应，得到式(Ia)的化合物。在这些偶合反应中所使用的过渡金属催化剂的实例包括，但不局限于，PdCl₂(dppf)、Pd(PPh₃)₄和Pd(PPh₃)₂Cl₂。代表性的碱包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。

                            方案4

式(Ic)的化合物可以按照方案4中所示的方法进行合成。式(Ia)或(Ib)的化合物可以与N-碘代琥珀酰亚胺在约20-约35℃的温度下反应约1-约4小时，得到式(10)的化合物。

式(Ic)的化合物可以通过式(10)的偶合化合物与合适取代的有机金属偶合体(例如，有机硼烷或有机锡烷)在过渡金属催化剂存在下偶合进行制备。在这些偶合反应中所使用的过渡金属催化剂的实例包括，但不局限于，PdCl₂(dppf)、Pd(PPh₃)₄和Pd(PPh₃)₂Cl₂。当在偶合反应中使用有机硼烷时，还需要碱。代表性的碱包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。

使用本领域熟练技术人员已知的方法，式(Ic)的化合物可以在R¹处进一步被官能化。例如，当R¹含有醛(通过链烯基缩醛与式(10)的化合物偶合随后脱保护制备)时，还原胺化得到链烯基胺。类似地，当R¹含有伯胺时，与醛进行还原胺化得到仲胺。在另一个例子中，当R¹含有羧酸(通过水解相应的酯制备)时，与胺偶合的反应得到链烯基酰胺。

                          方案5

式(Id)化合物的合成表示在方案5中。式(5)的化合物可以用硝酸和硫酸处理，得到式(11)的化合物。使用方案1中所述的条件，可以将吡啶酮转化为氨基吡啶。对胺进行保护，然后使用本领域普通熟练技术人员已知的条件还原硝基，得到式(12)的化合物，其中P是氮保护基。通过与适当取代的酰基卤、磺酰氯或异氰酸酯反应，未保护的胺可以进一步官能化，得到式(13)的化合物其中R^v是所得官能团(即，烷基磺酰基、烷基羰基)。除去保护基，接着如方案2或方案3中所述进行溴化物的偶合，得到式(Id)的化合物。

                       方案6

如方案6所示，在约108℃下通过用POCl₃处理约1-约4小时，式(14)的化合物(根据方案1中所述的方法进行制备，使用1-(4-溴-2-噻吩基)乙酮)可以转化为式(15)的化合物。式(15)的化合物与过氧化苯甲酰和N-溴代琥珀酰亚胺进行反应，接着用乙酸钠处理，得到式(16)的化合物。该反应典型地在约70-约100℃下进行约24-约48小时。

通过用浓氨水在约120-约160℃的温度下处理式(16)的化合物，可以除去乙酸酯基团并取代氯化物，得到式(17)的化合物。使用方案2或3中所述的条件对该溴化物进行偶合，并对羟甲基进一步官能化，得到式(I)的化合物。进一步官能化的例子是羟甲基氧化得到醛，接着进行还原胺化，得到氨基甲基。

现在，本发明将结合某些优选实施方案进行说明，但是这些优选实施方案并不构成对本发明的限制。相反，本发明涵盖包括在权利要求范围内的所有备选方案、修饰和同等物。因此，下列实施例，其包括优选实施方案，将例证本发明的优选做法，应当理解，这些实施例是用来举例说明某些优选实施方案，以及用来提供被认为是最有用并且容易理解的方法和概念方面的描述。

本发明的化合物通过ACD/ChemSketch第5.0版(由AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada开发)命名。

                          实施例1

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

                         实施例1A

3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮

将(2E)-3-(4-溴-2-噻吩基)丙烯酸(市场上可买到，50.2g，0.215mol)在二氯甲烷(150mL)中的悬浮液用DMF(2滴)和SOCl₂(23mL，0.315mol)处理，在室温下搅拌48小时，加热回流2小时，然后浓缩。将残余物溶于二_烷(100mL)中，在10分钟内，将其加入到剧烈搅拌下的NaN₃(25g，0.384mol)在水(100mL)和二_烷(100mL)中的溶液中。所得混合物在室温下搅拌2.5小时，接着用150mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩。在5小时内，将残余物在二氯甲烷(150mL)中的溶液滴加到沸腾的二苯醚(150mL)中，其中该二苯醚放在装有两个空气冷凝器的三颈烧瓶中。将混合物在回流下再搅拌1小时，冷却至室温，然后浓缩。将残余物悬浮在乙醚(100mL)和己烷(200mL)中，冷却，接着过滤。滤饼用另外的乙醚/己烷洗涤，干燥，得到37.4g所需产物。MS(ESI(+))m/e231(M+H)⁺。

                            实施例1B

3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

将实施例1A(35.91g，0.156mol)在POCl₃(80mL)中的悬浮液加热回流2.5小时，冷却至室温，倾倒到800g冰上，然后反复用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，然后浓缩。残余物用硅胶快速色谱提纯，用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到29.3g 3-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(mp 158-159℃)，其用二_烷(500mL)和浓氨水(500mL)稀释，在压力(260psi)下加热至150℃，加热20小时，然后浓缩。残余物首先用MTBE研磨，然后用甲醇研磨，得到20.29g所需产物。m.p.153-155℃。

                      实施例1C

3-(4-氨基-3-氟苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

将4-溴-2-氟苯胺(1.83g，9.6mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.65g，10.4mmol)和乙酸钾(2.56g，26.1mmol)在DMF(50mL)中的溶液用氮气吹扫，用PdCl₂(dppf)(0.355g，0.05mmol)处理，加热到80℃，加热2.5小时，冷却至室温，接着用Na₂CO₃(4.61g，43.5mmol)在水(20mL)中的溶液、实施例1B(2.02g，8.8mmol)和额外的PdCl₂(dppf)(0.355g，0.05mmol)处理。将混合物加热至80℃过夜，冷却至室温，倒入到水中，接着用乙酸乙酯萃取。有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩。残余物用硅胶快速色谱提纯，用50-60％乙酸乙酯/己烷(加入0.5％三乙胺)洗脱，得到1.5g所需产物。MS(ESI(+))m/e 260(M+H)⁺。

                      实施例1D

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

将实施例1C(125mg，0.48mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液用1-异氰酸根合-3-甲基苯(0.065mL，0.5mmol)处理，在室温下搅拌过夜，接着过滤。滤饼用制备性HPLC提纯，使用Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)，在8分钟内(运行时间为10分钟)使用10％→100％乙腈/10mM乙酸铵水溶液的溶剂梯度洗脱，流速：40mL/分钟，得到74mg所需产物。

                                                                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.30(s，3H)，5.48(s，2H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.28(d，J＝5.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.38(dd，J＝12.0，1.9Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.84(d，J＝5.8Hz，1H)，8.31(t，J＝8.5Hz，1H)，8.70(d，J＝2.4Hz，1H)，9.06(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 393.0(M+H)⁺.

                           实施例2

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基]-N′-(3-氯苯基)脲

通过用1-异氰酸根合-3-氯苯代替实施例1中的1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.44(s，2H)，7.06(ddd，J＝7.8，2.0，1.4Hz，1H)，7.24-7.25(m，J＝1.7Hz，1H)，7.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26-7.27(m，1H)，7.34(t，J＝8.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝11.9，2.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.75(t，J＝2.0Hz，1H)，7.84(d，J＝5.8Hz，1H)，8.27(t，J＝8.5Hz，1H)，8.78(d，J＝2.4Hz，1H)，9.32(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 413.0，415.1(M+H)⁺.

                        实施例3

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用1-异氰酸根合-3-三氟甲基苯代替实施例1中的1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                                                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)d 5.45(s，2H)，7.26(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.28(d，J＝5.8Hz，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.40(dd，J＝12.0，1.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.84(d，J＝5.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.27(t，J＝8.5Hz，1H)，8.81(d，J＝2.4Hz，1H)，9.47(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 447.0(M+H)⁺.

                           实施例4

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯代替实施例1中的1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                                                                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.43(s，2H)，7.26(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.28(d，J＝5.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝12.0，1.9Hz，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.51(s，1H)，7.53(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝5.8Hz，1H)，8.32(t，J＝8.5Hz，1H)，8.66(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)，9.33(d，J＝2.4Hz，1H)，9.45(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 465.0(M+H)⁺.

                             实施例5

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基]-N′-(3-溴苯基)脲

通过用1-溴-3-异氰酸根合苯代替实施例1中的1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.44(s，2H)，7.19(dt，J＝7.1，1.9Hz，1H)，7.24-7.33(m，4H)，7.39(dd，J＝11.9；2.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.84(d，J＝5.8Hz，1H)，7.89-7.91(m，1H)，8.27(t，J＝8.5Hz，1H)，8.77(d，J＝2.7Hz，1H)，9.31(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 457.0，458.8(M+H)⁺.

                             实施例6

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-3-氟苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

                             实施例6A

3-(4-氨基-2-氟苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用4-溴-3-氟苯胺代替实施例1C中的4-溴-2-氟苯胺，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 260.0(M+H)⁺。

                             实施例6B

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-3-氟苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲通过用实施例6A代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。

           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，5.34(s，2H)，6.82(d，J＝7.1Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.28(m，3H)，7.32(s，1H)，7.37(t，J＝8.5Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.65(dd，J＝12.2，2.0Hz，1H)，7.83(d，J＝5.4Hz，1H)，8.73(s，1H)，9.06(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 393.0(M+H)⁺.

                             实施例7

N-4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-3-氟苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例6A和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

             ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.34(s，2H)，7.28(d，J＝5.8Hz，1H)，7.30-7.42(m，3H)，7.51-7.57(m，2H)，7.61-7.68(m，2H)，7.83(d，J＝5.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，9.21(s，1H)，9.22(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 447.0(M+H)⁺.

                            实施例8

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-3-氟苯基]-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例6A和1-氯-3-异氰酸根合苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.34(s，2H)，7.05(ddd，J＝6.2，2.4，2.2Hz，1H)，7.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.28-7.32(m，3H)，7.39(t，J＝8.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.64(dd，J＝12.5，2.0Hz，1H)，7.72-7.73(m，1H)，7.83(d，J＝5.4Hz，1H)，9.04(s，1H)，9.17(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 413.0，414.9(M+H)⁺.

                             实施例9

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-3-氯苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

                             实施例9A

3-(4-氨基-2-氯苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用4-溴-3-氯苯胺代替实施例1C中的4-溴-2-氟苯胺，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 275.9，278.1(M+H)⁺。

                             实施例9B

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-3-氯苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例9A代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。

              ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，5.22(s，2H)，6.82(d，J＝7.1Hz，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.26(d，J＝5.4Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.41(app.s，2H)，7.48(s，1H)，7.82(d，J＝5.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.75(s，1H)，9.04(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 409.0，411.1(M+H)⁺.

                        实施例10

3-(4-苯氧基苯基)-7-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

                        实施例10A

3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

将实施例1B(1.5g，6.5mmol)、4-苯氧基苯基硼酸(1.53g，7.1mmol)和Na₂CO₃(1.81g，17.1mmol)在甲苯(26mL)、乙醇(5mL)和水(10mL)中的混合物用氮气吹扫45分钟，然后用Pd(PPh₃)₄(0.382g，0.33mmol)处理并加热到90℃过夜。将反应冷却至室温，接着在乙酸乙酯和水之间进行分配。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱提纯，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.69g(82％收率)所需产物。MS(ESI(+))m/e 318.9(M+H)⁺。

                     实施例10B

7-碘-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

将实施例10A(1.69g，5.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液用NIS(1.26g，5.6mmol)处理，在室温下搅拌3小时，倒入到水中，接着过滤。滤饼通过硅胶快速色谱提纯，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.64g(70％收率)所需产物。MS(ESI(+))m/e 444.8(M+H)⁺。

                    实施例10C

3-(4-苯氧基苯基)-7-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例10B、4-吡啶基硼酸和PdCl₂(dppf)分别代替实施例10A中的实施例1B、4-苯氧基苯基硼酸和Pd(PPh₃)₄，制得所需产物。

                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.74(s，2H)，7.12-7.16(m，4H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.7，7.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.72(d，J＝6.1Hz，2H)，8.09(s，1H)，8.68(d，J＝6.1Hz，2H)；MS(ESI(+))m/e 396.0(M+H)⁺.

                           实施例11

4-{(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯酰基}-2-哌嗪酮

                           实施例11A

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙烯酸叔丁酯

实施例10B(0.417g，0.94mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.26mL，1.74mol)和三乙胺(0.7mL，5mmol)在DMF(3mL)中的混合物用氮气脱气45分钟，用PdCl₂(o-tol₃P)₂(0.032g，0.046mmol)处理，接着加热到80℃过夜。将所得混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱提纯，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.25g(61％收率)所需产物。MS(ESI(+))m/e 445(M+H)⁺。

                        实施例11B

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙烯酸

实施例11A(0.25g，0.57mmol)在TFA(5ml)中的溶液在室温下搅拌14小时，然后在氮气流中浓缩，得到所需产物。MS(ESI(+))m/e388.9(M+H)⁺。

                        实施例11C

4-{(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯酰基}-2-哌嗪酮

将实施例11B(0.09g，0.23mmol)、2-哌嗪酮(0.069g，0.69mmol)、HOBT(0.095g，0.7mmol)、N-甲基吗啉(0.22mL，0.92mmol)和EDCI(0.136g，0.71mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，用水(20mL)处理，接着过滤。干燥滤饼，得到110mg所需产物。

                                                                     ¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.20-3.36(br m，2H)，3.71-3.91(br m，2H)，4.03-4.35(m，2H)，5.94(br s，2H)，6.92-7.15(br m，1H)，7.11-7.16(m，4H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，7.42-7.52(m，4H)，7.63(s，1H)，7.71(d，J＝14.9Hz，1H)，8.13(br s，1H)，8.33(s，1H)；MS(ESI(-))m/e 469.3(M-H)^-.

                        实施例12

(2E)-3-(4-氨基-3-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙烯酸叔丁酯

                        实施例12A

7-碘-3-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用苯基硼酸代替实施例10A和10B中的4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                        实施例12B

(2E)-3-(4-氨基-3-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙烯酸叔丁酯

通过用实施例12A代替实施例11A中的实施例10B，制得所需产物。

                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.51(m，9H)，5.95(br s，1H)，6.33(d，J＝15.9Hz，1H)，7.53(m，5H)，7.64(s，1H)，7.72(d，J＝16.3Hz，1H)，8.24(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 353(M+H)⁺.

                          实施例13

(2E)-3-(4-氨基-3-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙烯酸

通过用实施例12B代替实施例11B中的实施例11A，制得以三氟乙酸盐形式的所需产物。

                                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ6.52(d，J＝16.3Hz，1H)，66-6.8(br s，2H)，7.55(m，5H)，7.76(d，J＝16.3Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.34(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 297(M+H)⁺.

                          实施例14

(2E)-3-(4-氨基-3-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)-N-甲基丙烯酰胺

将实施例13(0.1g，0.34mmol)、甲胺盐酸盐(0.115g，1.69mmol)、HOBT(0.137g，1.01mmol)、N-甲基吗啉(0.25mL，2.36mmol)和EDCI(0.199g，1.01mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，用水(20mL)稀释，接着用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到89mg所需产物。

                             ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.73(d，J＝4.8Hz，3H)，5.75-5.85(br s，2H)，6.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.53(m，5H)，7.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.67(s，1H)，8.14(m，2H)；MS(ESI(+))m/e 310(M+H)⁺.

                       实施例15

3-(4-氨基-3-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)-N-甲基丙酰胺

将实施例14(30mg，0.1mmol)和10％ Pd/C(30mg)在1∶1甲醇/DMF(4mL)中的混合物在氢气氛下搅拌过夜。悬浮液通过硅藻土(Celite_)过滤。滤垫用甲醇洗涤，滤液浓缩至原体积的一半。残余物用乙醚稀释，接着过滤。干燥滤饼，得到26mg所需产物。

                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.47(m，2H)，2.58(d，J＝4.6Hz，2H)，2.91(t，J＝7.9Hz，2H)，5.21(s，1H)，7.50(m，6H)，7.66(s，1H)，7.81(m，J＝4.3Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 312(M+H)⁺.

                         实施例16

4-[(2E)-3-(4-氨基-3-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)-2-丙烯酰基]-2-哌噻酮

通过用实施例13代替实施例11C中的实施例11B，制得所需产物。

                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.82(br m，2H)，4.20(br m，2H)，5.86(br s，2H)，7.03(br m，1H)，7.53(m，5H)，7.64(s，1H)，7.71(d，J＝14.9Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.33(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 379(M+H)⁺.

                         实施例17

(2E)-3-{3-[4-(乙酰氨基)苯基]-4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙烯酸叔丁酯

                         实施例17A

3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基(dioxaborolan-2-yl))苯胺代替实施例10A中的4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                   MS(ESI(+))m/e 242(M+H)⁺；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.35(s，2H)，5.48(s，2H)，6.66(d，J＝8.14Hz，2H)，7.08(d，J＝8.14Hz，2H)，7.20(d，J＝5.42Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.78(d，J＝5.76Hz，1H).

                      实施例17B

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]乙酰胺

向实施例17A(0.1g，0.41mmol)和N-甲基吗啉(0.03mL，0.41mmol)在THF(5mL)中的-30℃溶液中滴加乙酰氯(0.03mL，0.41mmol)，搅拌1小时，在1小时内温热至0℃，用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到111mg所需产物。R_f＝0.24(5％甲醇/二氯甲烷)。

                      实施例17C

N-[4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]乙酰胺

通过用实施例17B代替实施例10B中的实施例10A，制得所需产物。

                      实施例17D

(2E)-3-{3-[4-(乙酰氨基)苯基]-4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙烯酸叔丁酯

通过用实施例17C代替实施例11A中的实施例10B，制得所需产物。

                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.51(m，9H)，2.09(m，3H)，5.98(s，2H)，6.31(d，J＝15.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.72(m，3H)，8.23(s，1H)，10.14(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 410(M+H)⁺.

                      实施例18

(2E)-3-{3-[4-(乙酰氨基)苯基]-4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙烯酸

通过用实施例17D代替实施例11B中的实施例11A，制得以三氟乙酸盐形式的所需产物。

                                          ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.10(m，3H)，6.51(d，J＝16.3Hz，1H)，6.74(br s，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.76(dd，J＝16.6，7.8Hz，4H)，8.33(s，1H)，10.18(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 354(M+H)⁺.

                     实施例19

(2E)-3-{3-[4-(乙酰氨基)苯基]-4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-甲基丙烯酰胺

通过用实施例18代替实施例14中的实施例13，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.09(m，3H)，2.73(m，3H)，5.82(s，2H)，6.57(d，J＝15.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(m，2H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，8.14(m，2H)，10.14(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 367(M+H)⁺.

                     实施例20

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代-3-(3-氧代-1-哌嗪基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺

通过用实施例18代替实施例11C中的实施例11B，制得所需产物。

                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.09(m，3H)，3.81(br m，2H)，4.19(br m，2H)，5.89(br s，2H)，7.02(br m，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.72(m，3H)，8.14(br s，1H)，8.32(s，1H)，10.14(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 436(M+H)⁺.

                     实施例21

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

                     实施例21A

3-溴-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例1B代替实施例10B中的实施例10A，制得所需产物。

                     实施例21B

(2E)-3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)-N-甲基丙烯酰胺

通过用实施例21A代替实施例11A-C中的实施例10B以及用甲胺代替哌嗪-2-酮，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 311.6，313.6(M+H)⁺。

                     实施例21C

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-氯苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

在Smith Synthesizer微波炉(300W)中，在搅拌下将在密封瓶中的实施例21B(150mg，0.48mmol)、4-氯苯基硼酸(75mg，0.48mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(3mg)和Cs₂CO₃(188mg)在DME/水/乙醇(70∶30∶20混合物，2mL)中的混合物加热至160℃，加热7.5分钟。反应在水和二氯甲烷之间进行分配，然后将有机层浓缩。收集的残余物用制备性HPLC提纯，使用Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)，在8分钟内(运行时间为10分钟)使用10％→100％乙腈∶5mM乙酸铵水溶液的梯度洗脱，流速：40mL/分钟，得到59mg(36％收率)所需产物。

               ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.73(d，J＝4.7Hz，3H)，5.81(s，2H)，6.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(s，1H)，8.13(s，1H)，8.16(q，J＝4.7Hz，1H)，MS(ESI(-))m/e 341.8(M-H)^-.

实施例22-35通过用合适的硼酸(X)代替实施例21C中的4-氯-苯基硼酸进行制备。

                           实施例22

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-甲基丙烯酰胺

X＝4-三氟甲氧基苯基硼酸。

                                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.73(d，J＝4.7Hz，3H)，5.83(s，2H)，6.59(d，J＝15.9Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，1.0Hz，2H)，7.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(s，1H)，8.14(s，1H)，8.16(q，J＝4.7Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 393.9(M+H)⁺.

                            实施例23

(2E)-3-[4-氨基-3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

X＝1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基硼酸。

                                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.73(d，J＝4.7Hz，3H)，5.89(s，2H)，6.12(s，2H)，6.56(d，J＝15.6Hz，1H)，6.93(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.05(d，J＝1.7Hz，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝15.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，8.11(s，1H)，8.14(q，J＝4.7Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 353.9(M+H)⁺.

                            实施例24

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-甲基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

X＝4-甲基苯基硼酸。

                                                ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.49(s，3H)，2.82(d，J＝4.6Hz，3H)，5.88(s，2H)，6.66(d，J＝16.0Hz，1H)，7.44(m，4H)，7.66(d，J＝16.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，8.20(s，1H)，8.22(q，J＝4.6Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 324.0(M+H)⁺.

                          实施例25

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

X＝4-氟苯基硼酸。

                                          ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.73(d，J＝4.6Hz，3H)，5.78(s，2H)，6.58(d，J＝16.0Hz，1H)，7.37(t，J＝8.8Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.58(d，J＝16.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，8.13(s，1H)，8.14(q，J＝4.6Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 327.9(M+H)⁺.

                          实施例26

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

X＝4-甲氧基苯基硼酸。

                                             ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.50(d，J＝4.6Hz，3H)，3.60(s，3H)，5.58(s，2H)，6.34(d，J＝16.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝16.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.87(s，1H)，7.90(q，J＝4.6Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 339.9(M+H)⁺.

                           实施例27

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-甲基丙烯酰胺

X＝4-(三氟甲基)苯基硼酸。

                                                     ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.50(d，J＝4.6Hz，3H)，5.56(s，2H)，6.35(d，J＝16.0Hz，1H)，7.35(d，J＝16.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.91(q，J＝4.6Hz，1H)，7.92(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 377.9(M+H)⁺.

                           实施例28

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-(苄氧基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-甲基丙烯酰胺

X＝4-(苄氧基)苯基硼酸。

                                                   ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.50(d，J＝4.6Hz，3H)，4.95(s，2H)，5.59(s，2H)，6.34(d，J＝16.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(t，J＝7.2Hz，1H)，7.16-7.20(m，4H)，7.26(d，J＝7.0Hz，2H)，7.34(d，J＝16.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.87(s，1H)，7.90(q，J＝4.6Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 416.0(M+H)⁺.

                           实施例29

(2E)-3-[4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基-N-甲基丙烯酰胺

X＝1H-吲哚-5-基硼酸。

                                          ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.80(d，J＝4.7Hz，3H)，5.86(s，2H)，6.58(m，1H)，6.65(d，J＝15.7Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.53(app t，J＝2.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.65(d，J＝15.7Hz，1H)，7.70(d，J＝1.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.20(q，J＝4.7Hz，1H)，11.39(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 348.9(M+H)⁺.

                               实施例30

(2E)-3-[4-氨基-3-(3-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

X＝3-氨基苯基硼酸。

                                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.73(d，J＝4.4Hz，3H)，5.37(s，2H)，5.98(s，2H)，6.52-6.56(m，1H)，6.56(d，J＝15.9Hz，1H)，6.60(t，J＝2.0Hz，1H)，6.68(ddd，J＝8.1，2.0，0.7Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝15.9Hz，1H)，7.57(s，1H)，8.09(s，1H)，8.14(q，J＝4.4Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 325.0(M+H)⁺.

                               实施例31

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-溴苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

X＝4-溴苯基硼酸。

                                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.73(d，J＝4.7Hz，3H)，5.82(s，2H)，6.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.15(q，J＝4.7Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 387.8，389.8(M+H)⁺.

                               实施例32

(2E)-3-[4-氨基-3-(1，1′-联苯基-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

X＝1，1′-联苯基-4-基硼酸。

                                          ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.74(d，J＝4.7Hz，3H)，5.88(s，2H)，6.59(d，J＝15.9Hz，1H)，7.41(t，J＝7.3Hz，1H)，7.47-7.62(m，2H)，7.59(d，J＝15.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.73-7.87(m，4H)，8.14(s，1H)，8.16(q，J＝4.7Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 386.0(M+H)⁺.

                               实施例33

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-氰基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

X＝4-氰基苯基硼酸。

                                         ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.73(d，J＝4.4Hz，3H)，5.86(s，2H)，6.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.59(d，J＝15.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，2H)，8.15(q，J＝4.4Hz，1H)，8.16(s，1H)；MS(ESI(+))m/e335.0(M+H)⁺.

                             实施例34

(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

X＝3-甲基苯基硼酸。

                                             ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.39(s，3H)，2.73(d，J＝4.7Hz，3H)，5.80(s，2H)，6.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.26-7.35(m，3H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.64(s，1H)，8.12(s，1H)，8.15(q，J＝4.7Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 324.0(M+H)⁺.

                             实施例35

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

X＝4-苯氧基苯基硼酸。

                                           ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.73(d，J＝4.6Hz，3H)，5.97(s，2H)，6.60(d，J＝15.7Hz，1H)，7.12-7.15(m，4H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.3，7.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58(d，J＝15.7Hz，1H)，7.69(s，1H)，8.14(s，1H)，8.16(q，J＝4.6Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 402.0(M+H)⁺.

                             实施例36

(2E)-3-[4-氨基-3-(3-苯氧基-1-丙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

在Smith Synthesizer微波炉(300W)中，搅拌下将在密封瓶中的实施例21A(150mg，0.48mmol)、(2-丙炔氧基)苯(0.13mL，0.96mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(17mg，0.024mmol)、PPh₃(15mg，0.057mmol)、CuI(3mg)和Et₃N(1mL，7.2mmol)在DME/水/乙醇(70∶30∶20混合物，2mL)中的混合物加热至125℃，加热25分钟。反应混合物浓缩，残余物使用实施例21C中所述的条件用HPLC提纯，得到47mg(27％收率)所需产物。

                 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.71(d，J＝4.6Hz，3H)，5.18(s，2H)，6.50(d，J＝16.0Hz，1H)，6.91(s，2H)，7.00(t，J＝7.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.8，0.9Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.8，7.4Hz，2H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，8.10-8.13(m，2H)，8.14(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 364.0(M+H)⁺.

通过用实施例17A和合适的异氰化物(X)分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得实施例37-65的产物。粗产物用二氯甲烷研磨提纯或通过硅胶快速色谱提纯。

                          实施例37

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

X＝1-异氰酸根合-3-甲基苯。

                                                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，5.44(s，2H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26(d，J＝5.76Hz，2H)，7.34(d，J＝11.53Hz，2H)，7.40(d，J＝11.87Hz，2H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.83(d，J＝5.43Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 375(M+H)⁺.

                          实施例38

1-[4-(4-氨基-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-苯基]-3-(3-氯-苯基)-脲

X＝1-异氰酸根合-3-氯苯。

                                                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.42(s，2H)，7.03-7.13(m，1H)，7.26(d，J＝5.76Hz，1H)，7.31-7.33(m，2H)，7.38(d，J＝8.48Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.73(d，J＝1.70Hz，1H)，7.83(d，J＝5.76Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.96(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 395(M+H)⁺.

                          实施例39

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

X＝1-异氰酸根合-2-氟-5-(三氟甲基)苯。

                                                                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.42(s，2H)，7.26(d，J＝5.76Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，J＝5.43Hz，3H)，7.52-7.56(m，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，7.83(d，J＝5.76Hz，1H)，8.64(dd，J＝7.29，1.86Hz，1H)，8.97(d，J＝2.37Hz，1H)，9.37(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 447(M+H)⁺.

                         实施例40

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

X＝1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯。

                                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.42(s，2H)，7.26(d，J＝5.76Hz，1H)，7.33(d，J＝7.46Hz，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.53(t，J＝7.80Hz，1H)，7.59-7.63(m，3H)，7.83(d，J＝5.76Hz，1H)，8.04(s，1H)，9.00(s，1H)，9.12(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 429(M+H)⁺.

                             实施例41

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3，5-二甲基苯基)脲

X＝1-异氰酸根合-3，5-二甲苯。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.24(s，6H)，5.42(s，2H)，6.63(s，1H)，7.09(s，2H)，7.25(d，J＝5.76Hz，1H)，7.36(d，J＝8.48Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.59(d，J＝8.81Hz，2H)，7.82(d，J＝5.76Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.83(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 389(M+H)⁺.

                             实施例42

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲

X＝1-异氰酸根合-4-氟-3-(三氟甲基)苯。

                                                             ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.43(s，2H)，7.26(d，J＝5.76Hz，1H)，7.38(d，J＝8.48Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.47(d，J＝10.17Hz，1H)，7.61(d，J＝8.48Hz，2H)，7.67-7.70(m，1H)，7.83(d，J＝5.76Hz，1H)，8.03(dd，J＝6.44，2.71Hz，1H)，9.01(s，1H)，9.11(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 447(M+H)⁺.

                             实施例43

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基脲

X＝5-异氰酸根合-1，3-苯并二氧杂环戊烯。

                                               ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.42(s，2H)，5.98(s，2H)，6.78-6.80(m，1H)，6.85-6.87(m，1H)，7.22(d，J＝2.03Hz，1H)，7.25(d，J＝5.76Hz，1H)，7.36(d，J＝8.48Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.58(d，J＝8.48Hz，2H)，7.82(d，J＝5.76Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.80(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 405(M+H)⁺.

                           实施例44

N-4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-硝基苯基)脲

X＝1-异氰酸根合-3-硝基苯。

                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.42(s，2H)，7.26(d，J＝5.76Hz，1H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.63(d，J＝8.48Hz，3H)，7.74-7.76(m，1H)，7.83(d，J＝5.42Hz，2H)，8.58(t，J＝2.20Hz，1H)，9.05(s，1H)，9.30(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 406(M+H)⁺.

                           实施例45

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲

X＝1-异氰酸根合-3-氯-4-甲氧基苯。

                                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.82(s，3H)，5.42(s，2H)，7.10(d，J＝9.16Hz，1H)，7.25(d，J＝5.43Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.59(d，J＝8.82Hz，2H)，7.68(d，J＝2.37Hz，1H)，7.82(d，J＝5.76Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 425(M+H)⁺.

                           实施例46

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3，4-二甲基苯基)脲

X＝1-异氰酸根合-3，4-二甲苯。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.24(s，6H)，5.42(s，2H)，6.63(s，1H)，7.09(s，2H)，7.25(d，J＝5.43Hz，1H)，7.36(d，J＝8.48Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，7.82(d，J＝5.43Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.83(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 389(M+H)⁺.

                           实施例47

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲基)苯基]脲

X＝1-异氰酸根合-2-(三氟甲基)苯。

                                                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.41(s，2H)，7.26(d，J＝5.76Hz，1H)，7.30(t，J＝7.63Hz，1H)，7.39(d，J＝8.81Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.61(d，J＝8.81Hz，2H)，7.69(t，J＝7.80Hz，2H)，7.83(d，J＝5.42Hz，1H)，7.96(d，J＝8.48Hz，1H)，8.15(s，1H)，9.56(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 429(M+H)⁺.

                           实施例48

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

X＝1-异氰酸根合-2-氟-5-甲基苯。

                                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.28(s，3H)，5.41(s，2H)，6.79-6.84(m，1H)，7.12(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.26(d，J＝5.43Hz，1H)，7.38(d，J＝8.48Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.83(d，J＝5.43Hz，1H)，8.00(dd，J＝7.97，2.20Hz，1H)，8.54(d，J＝2.71Hz，1H)，9.25(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 393(M+H)⁺.

                           实施例49

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲

X＝1-异氰酸根合-3-氟代苯。

                                                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.42(s，2H)，6.77-6.83(m，1H)，7.15(dd，J＝7.46，2.03Hz，1H)，7.26(d，J＝5.76Hz，1H)，7.38(d，J＝8.81Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.60-7.62(m，2H)，7.83(d，J＝5.42Hz，1H)，8.94(s，1H)，8.98(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 379(M+H)⁺.

                           实施例50

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-苯氧基苯基)脲

X＝1-异氰酸根合-3-苯氧基苯。

                                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.41(s，2H)，6.61-6.65(m，1H)，7.03-7.05(m，2H)，7.15-7.20(m，2H)，7.24-7.30(m，3H)，7.34(s，1H)，7.38-7.44(d，J＝3.39Hz，2H)，7.42(m，2H)，7.56(d，J＝8.81Hz，2H)，7.82(d，J＝5.42Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 453(M+H)⁺.

                           实施例51

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-氰基苯基)脲

X＝1-异氰酸根合-3-氰基苯。

                                                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.42(s，2H)，7.26(d，J＝5.43Hz，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.50(d，J＝7.80Hz，2H)，7.61(d，J＝8.48Hz，2H)，7.69-7.72(m，1H)，7.83(d，J＝5.43Hz，1H)，8.00(s，1H)，9.05(s，1H)，9.10(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 386(M+H)⁺.

                             实施例52

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(2-氟苯基)脲

X＝1-异氰酸根合-2-氟代苯。

                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.42(s，2H)，7.04-7.06(m，1H)，7.15(d，J＝7.12Hz，1H)，7.26-7,28(m，2H)，7.39(d，J＝8.81Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.60-7.62(m，2H)，7.83(d，J＝5.42Hz，1H)，8.17-8.20(m，1H)，8.62(d，J＝2.37Hz，1H)，9.27(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 379(M+H)⁺.

                             实施例53

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲

X＝1-异氰酸根合-3-氯-4-甲基苯。

                                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.27(s，3H)，5.42(s，2H)，7.25(t，J＝5.93Hz，3H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.59(d，J＝8.81Hz，2H)，7.71(d，J＝2.03Hz，1H)，7.82(d，J＝5.76Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.91(s，1H)MS(ESI(+))m/e 409(M+H)⁺.

                             实施例54

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(4-乙基苯基)脲

X＝1-异氰酸根合-4-乙苯。

                                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.19(t，J＝7.46Hz，3H)，2.58(q，J＝7.46Hz，2H)，5.42(s，2H)，6.84(d，J＝7.46Hz，1H)，7.19(t，J＝7.63Hz，1H)，7.25(d，J＝5.76Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.82(d，J＝5.76Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.84(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 389(M+H)⁺.

                             实施例55

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(4-氟苯基)脲

X＝1-异氰酸根合-4-氟代苯。

                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.42(s，2H)，7.14(t，J＝8.99Hz，2H)，7.26(d，J＝5.76Hz，1H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.49(dd，J＝9.16，4.75Hz，2H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，7.82(d，J＝5.76Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 379(M+H)⁺.

                           实施例56

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-苯基脲

X＝异氰酸根合苯。

                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.42(s，2H)，6.98(t，J＝7.46Hz，1H)，7.26(d，J＝5.76Hz，1H)，7.31(d，J＝7.80Hz，2H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.48(d，J＝7.80Hz，2H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.82(d，J＝5.43Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 361(M+H)⁺.

                           实施例57

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲

X＝1-异氰酸根合-3-溴苯。

                                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.42(s，2H)，7.18-7.28(m，4H)，7.27(s，1H)，7.38-7.40(m，2H)，7.43(s，1H)，7.60(d，J＝8.81Hz，2H)，7.82(d，J＝5.76Hz，1H)，8.95(s，2H)；MS(ESI(+))m/e 440(M+H)⁺.

                           实施例58

N-(3-乙酰基苯基)-N′-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]脲

X＝1-异氰酸根合-3-乙酰基苯。

                                                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.58(s，3H)，5.42(s，2H)，7.26(d，J＝5.76Hz，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.47(d，J＝7.80Hz，1H)，7.59-7.63(m，3H)，7.70(dd，J＝7.12，2.37Hz，1H)，7.83(d，J＝5.76Hz，1H)，8.10(d，J＝2.03Hz，1H)，8.92(s，1H)，8.99(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 403(M+H)⁺.

                           实施例59

3-[({[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯

X＝3-异氰酸根合苯甲酸甲酯。

                                             ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.87(s，3H)，5.42(s，2H)，7.26(d，J＝5.76Hz，1H)，7.39(d，J＝8.82Hz，2H)，7.45-7.49(m，2H)，7.59(d，J＝8.82Hz，2H)，7.65-7.67(m，2H)，7.83(d，J＝5.43Hz，1H)，8.23(t，J＝1.87Hz，1H)，8.91(s，1H)，9.02(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 419(M+H)⁺.

                                实施例60

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-2，3-二氢-1H-茚-5-基脲

X＝5-异氰酸根合茚满。

                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.96-2.05(m，2H)，2.77-2.86(m，4H)，5.42(s，2H)，7.13(s，1H)，7.15(d，J＝1.70Hz，1H)，7.25(d，J＝5.42Hz，1H)，7.36(d，J＝8.81Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.41(s，1H)，7.59(d，J＝8.82Hz，2H)，7.82(d，J＝5.76Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.81(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 401(M+H)⁺.

                                实施例61

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲

X＝1-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯。

                                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.42(s，2H)，7.26(d，J＝5.76Hz，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，7.67(d，J＝4.75Hz，4H)，7.83(d，J＝5.43Hz，1H)，9.01(s，1H)，9.18(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 429(M+H)⁺.

                                实施例62

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲

X＝1-异氰酸根合-3-氟-4-甲基苯。

                                                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.17(d，J＝1.36Hz，3H)，5.42(s，2H)，7.05(dd，J＝8.31，2.20Hz，1H)，7.18(t，J＝8.48Hz，1H)，7.26(d，J＝5.42Hz，1H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.47(d，J＝2.03Hz，1H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，7.82(d，J＝5.76Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.89(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 393(M+H)⁺.

                               实施例63

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(4-溴-3-甲基苯基)脲

X＝1-异氰酸根合-4-溴-3-甲基苯。

                                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.33(s，3H)，5.42(s，2H)，7.26(d，J＝5.76Hz，1H)，7.29(d，J＝2.37Hz，1H)，7.37(d，J＝8.82Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.59(d，J＝8.82Hz，2H)，7.82(d，J＝5.76Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.90(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 454(M+H)⁺.

                           实施例64

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲

X＝1-异氰酸根合-4-氯-3-(三氟甲基)苯。

                                                             ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.42(s，2H)，7.26(d，J＝5.43Hz，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.60(s，1H)，7.64(d，J＝4.07Hz，2H)，7.66(d，J＝2.37Hz，1H0，7.83(d，J＝5.43Hz，1H)，8.13(d，J＝2.03Hz，1H)，9.05(s，1H)，9.24(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 463(M+H)⁺.

                           实施例65

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-氯-4-氟苯基)脲

X＝1-异氰酸根合-3-氯-4-氟苯。

                                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.42(s，2H)，7.26(d，J＝5.76Hz，1H)，7.357.39(m，3H)，7.41(d，J＝8.81Hz，2H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.82(d，J＝5.42Hz，2H)，8.95(s，1H)，8.97(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 413(M+H)⁺.

                           实施例66

N-[4-(4-氨基-2-甲基-7-硝基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

                           实施例66A

3-溴-2-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮

通过用3-(4-溴-5-甲基-2-噻吩基)丙烯酸代替实施例1A中的(2E)-3-(4-溴-2-噻吩基)丙烯酸，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 245(M+H)⁺。

                           实施例66B

3-溴-2-甲基-7-硝基噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮

将硝酸(1.68ml，70％，26.8mmol)在硫酸(5mL)中的溶液滴加到0℃的实施例66A(3.27g，13.4mmol)在硫酸(15mL)中的溶液中。所得混合物在0℃搅拌1小时，温热至室温过夜，然后倒入到冰水中。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，然后在真空烘箱中干燥，得到2.47g(64％收率)的所需产物。MS(ESI(+))m/e 290(M+H)⁺。

                         实施例66C

3-溴-2-甲基-7-硝基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例66B代替实施例1B中的实施例1A，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 289(M+H)⁺。

                         实施例66D

N-(3-甲基苯基)-N′-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲

将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(5.03g，23mmol)和1-异氰酸根合-3-甲基苯(2.95mL，23mmol)在THF(90mL)中的0℃混合物在室温下搅拌1小时，浓缩，悬浮在乙腈中，接着过滤。干燥滤饼，得到8.09g所需产物。

                         实施例66E

N-[4-(4-氨基-2-甲基-7-硝基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例66C和实施例66D分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，2.31(s，3H)，4.91(br s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26-7.27(m，1H)，7.30-7.33(m，3H)，7.66(d，J＝8.48Hz，2H)，8.68(s，1H)，8.91(s，1H)，8.93(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 434(M+H)⁺.

                         实施例67

N-[4-(4-氨基-2-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

                         实施例67A

3-溴-2-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例66A代替实施例1B中的实施例1A，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 244(M+H)⁺。

                           实施例67B

N-[4-(4-氨基-2-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例67A和实施例66D分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.26(s，3H)，2.29(s，3H)，5.18(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.30(m，4H)，7.62(d，J＝8.82Hz，2H)，7.75(d，J＝5.43Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 389(M+H)⁺.

                           实施例68

N-[4-(4-氨基-2-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例67A和4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基硼酸(通过用1-异氰酸根合-3-氯苯代替实施例66D中的1-异氰酸根合-3-甲基苯制备)分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.26(s，3H)，5.17(s，2H)，7.04-7.11(m，1H)，7.16(d，J＝5.43Hz，1H)，7.29(d，J＝8.48Hz，2H)，7.32(d，J＝3.39Hz，2H)，7.63(d，J＝8.82Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.75(d，J＝5.43Hz，1H)，8.96(s，1H)，8.97(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 409(M+H)⁺.

                           实施例69

N-[4-(4-氨基-2-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并_唑-2-胺

                           实施例69A

5，7-二甲基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1，3-苯并_唑-2-胺

将1-溴-4-异硫代异氰酸根合苯(63.92g，0.298mol)和THF(1200ml)的混合物用2-氨基-4，6-二甲基苯酚(41.8g，0.304mol)处理，在室温下搅拌3小时，用EDCI(68.46g，0.358mol)处理，温热至40℃ 16小时，冷却至室温，接着过滤。滤液在50℃下浓缩至约300mL的最终体积，用乙腈(800mL)处理，浓缩至约200mL的体积，用乙腈(800mL)处理，再次浓缩至约200mL的体积。混合物用乙腈(800mL)处理，冷却至室温，接着过滤。滤饼用乙腈(100mL)洗涤，在24小时内在45℃的真空烘箱中干燥至恒重，得到85.8g(85％)的5，7-二甲基-1，3-苯并_唑-2-胺。将5，7-二甲基-1，3-苯并_唑-2-胺(76.4g，0.230mol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(73.9g，0.292mol)、乙酸钾(71.5g，0.730mol)和DMF(760mL)的混合物通过真空脱气和氮气冲洗循环三次，用Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(19.9g，0.024mol)处理，密封，通过真空脱气和氮气冲洗循环三次，加热至80℃5小时，在高真空(0.2mmHg)中在40℃-80℃下蒸馏以除去DMF。残余物用CH₂Cl₂(1300mL)处理，搅拌10分钟，接着过滤。滤饼用CH₂Cl₂(300mL)洗涤，滤液浓缩至约800mL的体积。所述溶液用SiO₂(509g)处理，搅拌10分钟，倾倒到在4L粗玻璃烧结漏斗中的SiO₂(790g)床上。所述SiO₂用16L 15％乙酸乙酯洗涤，然后溶液在50℃下浓缩。浓缩液用庚烷(800mL)处理，浓缩，用庚烷(900mL)处理，在50℃下搅拌30分钟，在2小时内冷却至室温，然后过滤。滤饼用100mL庚烷洗涤，接着在24小时内在45℃真空烘箱中干燥至恒重，得到68.3g(77％)所需产物。用HPLC测得的最终产物是98.2％(相对于分析标准物)。R_t＝6.5min。HPLC条件：Zorbax SB-C8快速拆分(4.6mm×75mm，3.5μm)；流速1.5mL/min；在7分钟内5∶95→95∶5乙腈∶水(0.1％ H₃PO₄)。

                      实施例69B

N-[4-(4-氨基-2-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并_唑-2-胺

通过用实施例67A和实施例69A分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.27(s，3H)，2.34(s，3H)，2.41(s，3H)，5.19(s，2H)，6.80(s，1H)，7.11(s，1H)，7.17(d，J＝5.42Hz，1H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.76(d，J＝5.76Hz，1H)，7.92(d，J＝8.48Hz，2H)，10.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 401(M+H)⁺.

                       实施例70

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-5，7-二甲基-1，3-苯并_唑-2-胺

通过用实施例69A代替实施例10A中的4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.34(s，3H)，2.40(s，3H)，5.41(s，2H)，6.79(s，1H)，7.11(s，1H)，7.26(d，J＝5.76Hz，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.48(s，1H)，7.83(d，J＝5.76Hz，1H)，7.89(d，J＝8.48Hz，2H)，10.84(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 387(M+H)⁺.

                         实施例71

N-[4-(4，7-二氨基-2-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

将实施例66E(0.44g，1.01mmol)、NH₄Cl(0.054g，1.01mmol)和铁粉(0.45g，8.1mmol)在乙醇(16mL)和水(4mL)中的悬浮液在80℃加热3小时，冷却至室温，接着通过硅藻土(Celite_)过滤。滤垫用乙酸乙酯和乙醇洗涤，滤液用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，接着浓缩。残余物通过硅胶快速色谱提纯，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.15g所需产物。

                                                                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.27(s，3H)，2.29(s，3H)，4.48(s，2H)，4.59(s，2H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.25-7.29(m，3H)，7.30(s，1H)，7.31(s，1H)，7.60(d，J＝8.81Hz，2H)，8.67(s，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 404(M+H)⁺.

                         实施例72

N-{4-氨基-2-甲基-3-[4-({[4(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}烟酰胺

                         实施例72A

3-溴-2-甲基-7-硝基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

将实施例66C(0.506g，1.76mmol)和NaH(111mg，95％分散体，4.4mmol)的0℃混合物搅拌20分钟，用在DMF(15mL)中的二碳酸二叔丁酯(461mg，2.1mmol)处理，在0℃下再搅拌2小时，用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到0.605g所需产物。MS(ESI(+))m/e389(M+H)⁺。

                         实施例72B

7-氨基-3-溴-2-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例72A代替实施例71中的实施例66E，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 359(M+H)⁺。

                         实施例72C

3-溴-2-甲基-7-[(3-吡啶基羰基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例72B和烟酰氯分别代替实施例17B中的实施例17A和乙酰氯，制得所需产物。MS(ESI(-))m/e 462(M-H)^-。

                         实施例72D

N-{4-氨基-2-甲基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}烟酰胺

通过用实施例72C和实施例66D分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.27(s，3H)，2.29(s，3H)，5.24(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.27(d，J＝11.53Hz，2H)，7.32(s，2H)，7.59(d，J＝5.09Hz，1H)，7.64(d，J＝8.48Hz，2H)，7.76(s，1H)，8.35(d，J＝7.80Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.79(d，J＝5.76Hz，1H)，8.90(s，1H)，9.17(s，1H)，10.47(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 509(M+H)⁺.

                         实施例73

N-{4-氨基-2-甲基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

通过用2-氟-5-三氟甲基苯甲酰氯代替实施例72C-D中的烟酰氯，制得所需产物。

                                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，6H)，5.36(s，2H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.27(d，J＝12.88Hz，2H)，7.32(s，2H)，7.64(d，J＝8.81Hz，3H)，7.83(s，1H)，8.04(d，J＝5.76Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.69(s，1H)，8.91(s，1H)，10.46(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 594(M+H)⁺.

                         实施例74

N-{4-氨基-2-甲基-3-[4-({[3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-3-(二甲氨基)苯甲酰胺

通过用3-二甲氨基苯甲酰氯代替实施例72C-D中的烟酰氯，制得所需产物。

                                                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.26(s，3H)，2.29(s，3H)，2.98(s，6H)，5.20(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，6.95(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.27(d，J＝10.85Hz，2H)，7.31(s，5H)，7.64(d，J＝8.48Hz，2H)，7.71(s，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)，10.14(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 551(M+H)⁺.

                         实施例75

N-{4-氨基-2-甲基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}戊酰胺

通过用戊酰氯代替实施例72C-D中的烟酰氯，制得所需产物。

                                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.94(t，J＝7.29Hz，3H)，1.33-1.45(m，2H)，1.57-1.67(m，2H)，2.25(s，3H)，2.29(s，3H)，2.33(t，J＝7.29Hz，2H)，5.13(s，2H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.25(d，J＝3.05Hz，2H)，7.30(d，J＝8.82Hz，2H)，7.62(d，J＝4.07Hz，2H)，7.64(s，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)，9.64(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 488(M+H)⁺.

                         实施例76

N-[4-(4-氨基-7-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

                         实施例76A

4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例17A代替实施例72A中的实施例66C，制得所需产物。MS(ESI(-))m/e 340(M-H)^-。

                         实施例76B

4-(4-氨基-7-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯

将溴(0.4mL，4.6mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加到-5℃下的实施例76A(1.57g，4.6mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中。混合物在-5℃至0℃下搅拌15分钟，然后用1∶1的饱和NaHCO₃和饱和NaHSO₃(10mL)淬灭。分离有机相，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到1.85g所需产物。MS(ESI(+))m/e 421(M+H)⁺。

                         实施例76C

3-(4-氨基苯基)-7-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

将实施例76B(0.5g，1.1mmol)在TFA(4mL)和二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下搅拌5分钟，温热至室温2小时，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到0.332g所需产物。MS(ESI(+))m/e 321(M+H)⁺。

                         实施例76D

N-[4-(4-氨基-7-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例76C代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。

                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，5.62(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.31(s，1H)，7.38(d，J＝8.48Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.66(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 454(M+H)⁺.

                         实施例77

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙烯酸叔丁酯

                         实施例77A

4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例76A代替实施例10B中的实施例10A，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 468(M+H)⁺。

                          实施例77B

3-(4-氨基苯基)-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77A代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 368(M+H)⁺。

                          实施例77C

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙烯酸叔丁酯

通过用实施例77B代替实施例11A中的实施例10B，然后用产物代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。

                                                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.51(s，9H)，2.29(s，3H)，6.03(s，2H)，6.32(d，J＝15.94Hz，1H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26-7.27(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.60(d，J＝3.73Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.72(d，J＝15.94Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 501(M+H)⁺.

                          实施例78

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙烯酸

通过用实施例77C代替实施例11B中的实施例11A，制得所需产物。

                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，5.09(s，2H)，6.59(d，J＝16.28Hz，1H)，6.81(d，J＝7.80Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.32(s，1H)，7.44(d，J＝8.48Hz，2H)，7.66(d，J＝8.82Hz，2H)，7.76(d，J＝16.28Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.37(s，1H)，8.80(s，1H)，9.06(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 445(M+H)⁺.

实施例79-103通过用合适的胺(X)、实施例78和TBTU分别代替实施例11C中的2-哌嗪酮、实施例11B和HOBT进行制备。

                          实施例79

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N，N-二甲基丙烯酰胺

X＝二甲胺盐酸盐。

                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，2.97(s，3H)，3.19(s，3H)，5.90(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.02(d，J＝15.60Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.60-7.62(m，2H)，7.65-7.68(m，1H)，7.95(s，1H)，8.25(s，1H)，8.66(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 472(M+H)⁺.

                             实施例80

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代-3-(3-氧代-1-哌嗪基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

X＝2-哌嗪酮。通过如实施例82中所述的那样提纯粗产物，制得三氟乙酸盐形式的产物。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，3.81(d，J＝36.96Hz，4H)，4.21(d，J＝65.77Hz，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，6.88(s，2H)，7.17-7.20(m，1H)，7.26-7.28(m，2H)，7.32(s，1H)，7.44(d，J＝8.48Hz，2H)，7.64(s，2H)，7.68-7.70(m，1H)，7.85(s，1H)，8.16(s，1H)，8.41(s，1H)，8.76(s，1H)，9.01(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 527(M+H)⁺.

                             实施例81

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-(2-吡啶基甲基)丙烯酰胺

 X＝1-(2-吡啶基)甲胺。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，4.52(d，J＝6.10Hz，2H)，5.91(s，2H)，6.73(d，J＝15.94Hz，1H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.24-7.36(m，4H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.61(d，J＝3.73Hz，2H)，7.65-7.67(m，2H)，7.78-7.81(m，1H)，8.14(s，1H)，8.53(d，J＝4.75Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.83(t，J＝5.93Hz，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 535(M+H)⁺.

                             实施例82

3-[((2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-2-丙烯酰基)氨基]-2-噻吩甲酰胺

X＝3-氨基-2-噻吩甲酰胺。以三氟乙酸盐形式制得的产物通过制备性HPLC提纯，使用Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)，在8分钟内(运行时间为10分钟)使用10％→100％乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度，流速为40mL/min。

                                                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，3.87(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，6.88-6.96(m，2H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.32(s，1H)，7.45(d，J＝8.82Hz，2H)，7.66(d，J＝8.48Hz，3H)，7.77(dd，J＝10.51，5.09Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.07(d，J＝5.43Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.77(s，1H)，9.02(s，1H)，11.49(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 569(M+H)⁺.

                             实施例83

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-[2-(4-吗啉基)乙基]丙烯酰胺

X＝2-(4-吗啉基)乙胺。

                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，2.43(t，J＝6.10Hz，4H)，3.32-3.37(m，5H)，3.59-3.61(m，4H)，5.87(s，2H)，6.62(d，J＝15.94Hz，1H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.55-7.63(m，3H)，8.12(s，1H)，8.18(t，J＝5.59Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 557(M+H)⁺.

                             实施例84

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-[3-1-吡咯烷基)丙基]丙烯酰胺

X＝3-(1-吡咯烷基)-1-丙胺。

                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.67-1.70(m，5H)，2.29(s，3H)，3.28-3.37(m，9H)，5.86(s，2H)，6.59(d，J＝15.94Hz，1H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.55-7.63(m，4H)，8.11(s，1H)，8.23(t，J＝5.43Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.88(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 555(M+H)⁺.

                             实施例85

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]丙烯酰胺

X＝(1-乙基-2-吡咯烷基)甲胺。

                                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.06(t，J＝7.29Hz，3H)，1.53-1.87(m，4H)，2.07-2.27(m，2H)，2.29(s，3H)，2.84-2.87(m，2H)，3.02-3.08(m，2H)，3.39-3.47(m，1H)，5.87(s，2H)，6.66(d，J＝15.94Hz，1H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.55-7.63(m，4H)，8.10(d，J＝7.46Hz，2H)，8.67(s，1H)，8.88(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 555(M+H)⁺.

                             实施例86

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-[2-(二乙氨基)乙基]丙烯酰胺

X＝N，N-二乙基-1，2-乙二胺。

                                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.97(t，J＝7.12Hz，6H)，2.29(s，3H)，2.51-2.55(m，4H)，3.27-3.29(m，4H)，5.87(s，2H)，6.61(d，J＝15.94Hz，1H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.55-7.63(m，4H)，8.11(s，1H)，8.14-8.17(m，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 543(M+H)⁺.

                             实施例87

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺

X＝2-氨基乙醇。

                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，3.29-3.37(m，2H)，3.49(q，J＝5.88Hz，2H)，4.75(t，J＝5.43Hz，1H)，5.87(s，2H)，6.64(d，J＝15.94Hz，1H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，7.16(t，J＝7.80Hz，1H)，7.28(d，J＝8.14Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.61-7.64(m，4H)，8.11(s，1H)，8.28(t，J＝5.76Hz，1H)，9.09(s，1H)，9.35(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 488(M+H)⁺.

                             实施例88

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-(3-吡啶基甲基)丙烯酰胺

X＝1-(3-吡啶基)甲胺。

                                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，4.45(d，J＝5.76Hz，2H)，5.90(s，2H)，6.65(d，J＝15.94Hz，1H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.39-7.41(m，2H)，7.63-7.67(m，5H)，7.73(d，J＝7.80Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.48(dd，J＝4.75，1.70Hz，1H)，8.56(d，J＝2.03Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.78(t，J＝5.76Hz，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 535(M+H)⁺.

                             实施例89

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-(2，3-二羟丙基)丙烯酰胺

X＝3-氨基-1，2-丙二醇。

                                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，3.12-3.37(m，4H)，3.58-3.60(m，1H)，4.59(t，J＝5.76Hz，1H)，4.83(d，J＝4.75Hz，1H)，5.87(s，2H)，6.69(d，J＝15.94Hz，1H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.56-7.63(m，4H)，8.12(s，1H)，8.26(t，J＝5.76Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(-))m/e 516(M-H)^-.

                             实施例90

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-(4-吡啶基甲基)丙烯酰胺

X＝1-(4-吡啶基)甲胺。

                                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，4.46(d，J＝5.76Hz，2H)，5.92(s，2H)，6.69(d，J＝15.94Hz，1H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.31(d，J＝5.76Hz，3H)，7.40(d，J＝8.82Hz，2H)，7.64-7.68(m，4H)，8.15(s，1H)，8.52(d，J＝1.70Hz，1H)，8.53(d，J＝1.70Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.83(t，J＝6.10Hz，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 535(M+H)⁺.

                             实施例91

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代-3-(1-哌嗪基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

X＝哌嗪。

                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，3.63-3.90(m，8H)，6.66(s，2H)，6.81(d，J＝6.78Hz，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.33(s，1H)，7.42(d，J＝7.12Hz，2H)，7.65(d，J＝6.10Hz，2H)，7.75(d，J＝21.36Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.86(s，3H)，9.10(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 513(M+H)⁺.

                           实施例92

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]丙烯酰胺

X＝1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮。

                                                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.67-1.72(m，2H)，1.93-1.98(m，2H)，2.22(t，J＝7.97Hz，2H)，2.29(s，3H)，3.15-3.38(m，6H)，5.87(s，2H)，6.59(d，J＝15.94Hz，1H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.56-7.63(m，4H)，8.12(s，1H)，8.21(t，J＝5.60Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 569(M+H)⁺.

                           实施例93

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-苯基丙烯酰胺

 X＝苯胺。

                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，5.97(s，2H)，6.79-8.84(m，2H)，7.07(t，J＝7.29Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.35-7.37(m，3H)，7.41(d，J＝8.48Hz，2H)，7.63(d，J＝8.48Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.74-7.75(m，2H)，7.78(s，1H)，8.19(s，1H)，8.79(s，1H)，9.02(s，1H)，10.28(s，1H)；MS(ESI(-))m/e 518(M-H)^-.

                           实施例94

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-3-吡啶基丙烯酰胺

X＝3-吡啶胺。

                               ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，6.02(s，2H)，6.79(d，J＝5.09Hz，2H)，6.83(d，J＝3.39Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26-7.27(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40-7.43(m，2H)，7.62-7.65(m，2H)，7.69(s，1H)，7.80(d，J＝15.93Hz，1H)，8.18-8.20(m，1H)，8.21(s，1H)，8.28(dd，J＝4.75，1.36Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.87(d，J＝2.03Hz，1H)，8.89(s，1H)，10.49(s，1H)；MS(ESI(-))m/e 519(M-H)^-.

                           实施例95

N-((2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-2-丙烯酰基)甘氨酰胺

X＝甘氨酰胺。

                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，3.80(d，J＝5.76Hz，2H)，5.89(s，2H)，6.70(d，J＝15.94Hz，1H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26-7.27(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.48Hz，3H)，7.59(d，J＝8.82Hz，2H)，7.63(s，2H)，8.13(s，1H)，8.43(t，J＝5.76Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 501(M+H)⁺.

                           实施例96

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]丙烯酰胺

X＝3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙胺。

                                                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.89-1.99(m，2H)，2.29(s，3H)，3.18(dd，J＝12.55，6.78Hz，2H)，4.05(t，J＝6.95Hz，2H)，5.90(s，2H)，6.59(d，J＝15.94Hz，1H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26(d，J＝8.48Hz，2H)，7.31(d，J＝7.46Hz，2H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.59(d，J＝8.82Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.84(s，1H)，8.13(s，1H)，8.30(t，J＝5.59Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.88(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 552(M+H)⁺.

                           实施例97

N-((2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-2-丙烯酰基)-β-氨基丙酸叔丁酯

X＝β-氨基丙酸叔丁酯。

                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.42(s，9H)，2.29(s，3H)，2.45(t，J＝6.78Hz，2H)，3.36-3.42(m，2H)，5.89(s，2H)，6.59(d，J＝15.94Hz，1H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.56-7.63(m，4H)，8.12(s，1H)，8.30(t，J＝5.59Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.88(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 572(M+H)⁺.

                           实施例98

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(4-吗啉基)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

X＝吗啉。

                         ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，3.64(s，8H)，5.93(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.05(d，J＝15.26Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.32(s，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，7.70(d，J＝15.60Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.67(s，1H)，8.88(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 514(M+H)⁺.

                           实施例99

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-甲基丙烯酰胺

X＝甲胺盐酸盐。

                                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，2.73(s，3H)，5.87(s，2H)，6.58(d，J＝15.94Hz，1H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.39d，J＝8.48Hz，2H)，7.62-7.65(m，4H)，8.11(s，1H)，8.16(d，J＝4.75Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.99(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 458(M+H)⁺.

                           实施例100

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙烯酰胺

X＝氨。

                         ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，5.88(s，2H)，6.58(d，J＝16.27Hz，1H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.17(t，J＝7.46Hz，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.14Hz，2H)，7.60-7.62(m，5H)，8.11(s，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 444(M+H)⁺.

                           实施例101

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(5-氨基-1H-吡唑-1-基)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

X＝1H-吡唑-5-胺。

                                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.73-1.75(m，1H)，2.29(s，3H)，3.02-3.07(m，1H)，3.58(s，2H)，6.02(d，J＝2.71Hz，1H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.33(s，1H)，7.45(d，J＝8.48Hz，2H)，7.66(d，J＝8.82Hz，2H)，7.80(d，J＝16.28Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.02(d，J＝16.27Hz，1H)，8.19(d，J＝3.05Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.76(s，1H)，9.01(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 510(M+H)⁺.

                           实施例102

N-((2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-2-丙烯酰基)甘氨酸叔丁酯

X＝甘氨酸叔丁酯。

                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.44(s，9H)，2.29(s，3H)，3.88(d，J＝6.10Hz，2H)，5.91(s，2H)，6.66(d，J＝16.28Hz，1H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.60(d，J＝3.73Hz，2H)，7.64-7.66(m，2H)，8.14(s，1H)，8.59(t，J＝5.93Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.99(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 558(M+H)⁺.

                           实施例103

N-((2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-2-丙烯酰基)-β-丙氨酸

通过用实施例97代替实施例11B中的实施例11A，制得所需产物。

               ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，2.48(d，J＝10.85Hz，2H)，3.41(q，J＝6.44Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.82-6.87(m，4H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.33(s，1H)，7.44(d，J＝8.81Hz，2H)，7.58-7.64(m，2H)，7.67(s，1H)，7.90(s，1H)，8.23(s，1H)，8.46(t，J＝5.59Hz，1H)，8.81(s，1H)，9.06(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 516(M+H)⁺.

                           实施例104

N-((2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-2-丙烯酰基)甘氨酸

通过用实施例102代替实施例11B中的实施例11A，制得三氟乙酸盐形式的所需产物。

                                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，3.94(d，J＝5.76Hz，2H)，4.95(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，6.90(d，J＝16.28Hz，1H)，7.16(dd，J＝16.28，8.48Hz，2H)，7.27-7.29(m，1H)，7.33(s，1H)，7.45(d，J＝8.48Hz，2H)，7.62-7.69(m，3H)，7.96(d，J＝5.43Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.75(t，J＝5.76Hz，1H)，8.92(s，1H)，9.18(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 502(M+H)⁺.

                                实施例105

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙酸叔丁酯

通过用实施例77代替实施例15中的实施例14，制得所需产物。

                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.38(s，9H)，2.29(s，3H)，2.63(t，J＝7.29Hz，2H)，2.93(t，J＝7.46Hz，2H)，5.31(s，2H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.31(s，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.44(s，1H)，7.59(d，J＝8.81Hz，2H)，7.68(s，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 503(M+H)⁺.

                                实施例106

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙酸

通过用实施例105代替实施例11B中的实施例11A，制得三氟乙酸盐形式的所需产物。

                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，2.74(t，J＝7.29Hz，2H)，3.02(t，J＝7.46Hz，2H)，3.85(s，1H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，6.96(s，2H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26-7.27(m，1H)，7.32(s，1H)，7.44(d，J＝8.48Hz，2H)，7.66(d，J＝8.48Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.89(s，1H)，8.82(s，1H)，9.08(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 447(M+H)⁺.

                                实施例107

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-[2-(4-吗啉基)乙基]丙酰胺

通过用2-(4-吗啉基)乙胺、实施例106和TBTU分别代替实施例11C中的2-哌嗪酮、实施例11B和HOBT，制得所需产物。

                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.31-2.36(m，9H)，2.92(m，2H)，3.16(q，J＝6.67Hz，2H)，3.26-3.37(m，2H)，3.54-3.56(m，4H)，5.27(s，2H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.31(s，1H)，7.35(d，J＝8.48Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.80(t，J＝5.59Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.84(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 559(M+H)⁺.

                            实施例108

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-甲基丙酰胺

通过用甲胺、实施例106和TBTU分别代替实施例11C中的2-哌嗪酮、实施例11B和HOBT，制得所需产物。

                                                                           ¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，2.57(d，J＝4.41Hz，3H)，2.89-2.94(m，4H)，5.28(s；2H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.31(s，1H)，7.36(d，J＝8.48Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.80(d，J＝4.41Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.84(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 460(M+H)⁺.

                            实施例109

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙酰胺

通过用实施例100代替实施例15中的实施例14，制得所需产物。

                 ¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，2.50(s，2H)，2.92(s，2H)，5.26(s，2H)，6.79(s，2H)，7.21(d，J＝44.61Hz，2H)，7.34(d，J＝17.78Hz，4H)，7.43(s，1H)，7.60(s，2H)，7.68(s，1H)，8.76(s，1H)，8.96(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 446(M+H)⁺.

                            实施例110

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙烯酸乙酯

通过用实施例76B和丙烯酸乙酯分别代替实施例11A中的实施例10B和丙烯酸叔丁酯，然后用所得产物代替实施例76C-D中的实施例76B，制得所需产物。

                                                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.29(t，J＝7.12Hz，3H)，2.29(s，3H)，4.22(q，J＝7.23Hz，2H)，6.05(s，2H)，6.39(d，J＝16.27Hz，1H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.32(s，1H)，7.39(d，J＝8.82Hz，2H)，7.61(s，2H)，7.63(s，1H)，7.81(d，J＝15.60Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.67(s，1H)，8.88(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 473(M+H)⁺.

                           实施例111

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙酸乙酯

通过用实施例110代替实施例15中的实施例14，制得所需产物。

           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.17(t，J＝7.12Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.72(t，J＝7.46Hz，2H)，2.97(t，J＝7.29Hz，2H)，4.07(q，J＝7.12Hz，2H)，5.31(s，2H)，6.80(d，J＝7.12Hz，1H)，7.16(t，J＝7.63Hz，1H)，7.25(d，J＝8.14Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.36(d，J＝8.48Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，7.69(s，1H)，8.69(s，1H)，8.88(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 475(M+H)⁺.

                           实施例112

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺实施例112A

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙烯酸

通过用实施例77A代替实施例11A-B中的实施例10B，制得所需产物。

                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.44-5.48(br s，2H)，6.55(d，J＝16.27Hz，1H)，6.78(d，J＝8.48Hz，2H)，7.03(s，3H)，7.20(d，J＝8.48Hz，2H)，7.72-7.77(m，2H)，8.33(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 312(M+H)⁺.

                           实施例112B

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

通过用甲胺、实施例112A和TBTU分别代替实施例11C中的2-哌嗪酮、实施例11B和HOBT，制得所需产物。

                                                                         ¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.72(s，3H)，5.39(s，2H)，5.92(s，2H)，6.55(d，J＝15.94Hz，1H)，6.68(d，J＝8.48Hz，2H)，7.10(d，J＝8.48Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.56(d，J＝15.94Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.14(q，J＝4.18Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 325(M+H)⁺.

                          实施例113

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(甲基氨基)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-3-甲基苯甲酰胺

通过用3-甲基苯甲酰氯和实施例112分别代替实施例17B中的乙酰氯和实施例17A，制得所需产物。

                                                                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.42(s，3H)，2.74(d，J＝4.41Hz，3H)，5.86(s，2H)，6.58(d，J＝15.60Hz，1H)，7.44(d，J＝5.43Hz，2H)，7.48(d，J＝8.48Hz，2H)，7.59(d，J＝15.94Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.80(s，2H)，7.95(d，J＝8.14Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.16(d，J＝4.75Hz，1H)，1O.41(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 443(M+H)⁺.

                          实施例114

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-{[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

将3-甲基苯磺酰氯(70mg，0.37mmol)在DMF(1mL)中的溶液滴加到-30℃的实施例112(0.117g，0.36mmol)和N-甲基吗啉(0.057mL，0.54mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。所得混合物在-30℃下搅拌30分钟，在1.5小时内温热至室温，接着在水和乙酸乙酯之间进行分配。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，残余物通过硅胶快速色谱提纯，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到55mg(32％收率)所需产物。

                                                                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.37(s，3H)，2.72(d，J＝4.75Hz，3H)，5.73(s，2H)，6.56(d，J＝15.94Hz，1H)，7.22(d，J＝8.82Hz，2H)，7.36(d，J＝8.48Hz，2H)，7.46(d，J＝5.43Hz，2H)，7.58(s，2H)，7.64(s，2H)，8.10(s，1H)，8.14(d，J＝5.09Hz，1H)，10.50(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 479(M+H)⁺.

                          实施例115

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(甲基氨基)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)苯甲酰胺

通过用苯甲酰氯和实施例112分别代替实施例17B中的乙酰氯和实施例17A，制得所需产物。

                                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.74(d，J＝4.75Hz，3H)，5.87(s，2H)，6.58(d，J＝15.93Hz，1H)，7.48-7.50(m，2H)，7.56(s，1H)，7.60-7.62(m，3H)，7.66(s，1H)，7.95(s，1H)，7.99-8.0(m，3H)，8.13(s，1H)，8.16(d，J＝4.75Hz，1H)，10.46(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 429(M+H)⁺.

                           实施例116

(2E)-3-(4-氨基-3-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)-N，N-二甲基丙烯酰胺

通过用二甲胺代替实施例14中的甲胺盐酸盐，制得所需产物。

                                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.97(s，3H)，3.19(s，3H)，5.83(s，2H)，7.03(d，J＝15.60Hz，1H)，7.52-7.57(m，5H)，7.64-7.68(m，2H)，8.26(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 324(M+H)⁺.

                           实施例117

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[4-(二甲氨基)丁基]丙烯酰胺

通过用N，N-二甲基-1，4-丁二胺、实施例112A和TBTU分别代替实施例11C中的2-哌嗪酮、实施例11B和HOBT，制得所需产物。

                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.10(s，6H)，2.83(s，4H)，3.40(s，4H)，5.40(s，2H)，5.94(s，2H)，6.57(d，J＝15.94Hz，1H)，6.68(d，J＝8.48Hz，2H)，7.10(d，J＝8.48Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.59(d，J＝15.94Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.34(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 410(M+H)⁺.

                           实施例118

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-(3-吡啶基甲基)丙烯酰胺

通过用1-(3-吡啶基)甲胺、实施例112A和TBTU分别代替实施例11C中的2-哌嗪酮、实施例11B和HOBT，制得所需产物。

                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.33(s，2H)，4.46(d，J＝5.76Hz，2H)，6.30(s，2H)，6.68(d，J＝5.42Hz，1H)，6.72(d，J＝2.03Hz，2H)，7.13(d，J＝8.48Hz，2H)，7.41(dd，J＝7.46，4.41Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.63(d，J＝15.93Hz，1H)，7.77-7.80(m，1H)，8.14(s，1H)，8.50(dd，J＝4.75，1.70Hz，1H)，8.57(d，J＝1.36Hz，1H)，8.84(t，J＝5.76Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 402(M+H)⁺.

                           实施例119

3-(4-氨基苯基)-7-[(1E)-3-氧代-3-(1-哌嗪基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用1-哌嗪羧酸叔丁酯和实施例112A分别代替实施例11C中的哌嗪-2-酮和实施例11B，然后根据实施例11B的方法除去保护基，制得二-三氟乙酸盐形式的所需产物。

                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.85(s，8H)，4.24(s，2H)，6.76(d，J＝8.48Hz，2H)，6.98(s，1H)，7.18(d，J＝8.48Hz，2H)，7.26(d，J＝15.60Hz，1H)，7.66(d，J＝15.60Hz，1H)，7.74(s，1H)，8.38(s，1H)，8.92(s，2H)；MS(ESI(+))m/e 380(M+H)⁺.

                           实施例120

3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙酸

通过用实施例112A代替实施例15中的实施例14，制得所需产物。

                      ¹H NMR(300MHz DMSO-d₆)δ2.72(d，J＝6.78Hz，4H)，2.89-2.99(m，2H)，6.71(d，J＝7.80Hz，2H)，6.97(s，2H)，7.15(d，J＝7.80Hz，2H)，7.73(d，J＝6.10Hz，2H)，12.36(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 314(M+H)⁺.

                           实施例121

3-(4-氨基苯基)-7-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

                           实施例121A

4-[4-氨基-7-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基氨基甲酸叔丁酯

实施例77A(1.559g，3.34mmol)、4-吡啶基硼酸(0.431g，3.51mmol)和Na₂CO₃(0.37g，3.51mmol)在THF/甲醇/水(12mL∶2.4mL∶4mL)中的混合物通过向该溶液中鼓入氮气进行脱气15分钟，然后用Pd(dppf)Cl₂(136mg，0.17mmol)处理。密封反应器并加热到90℃ 17小时。将反应冷却至室温，接着在乙酸乙酯和水之间进行分配。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，残余物通过硅胶快速色谱提纯，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.65g(46％)所需产物。MS(ESI(+))m/e 419(M+H)⁺。

                        实施例121B

3-(4-氨基苯基)-7-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

实施例121A(0.11g，0.263mmol)在TFA(3mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，然后在氮气流中浓缩。残余物用乙酸乙酯/己烷研磨，得到108mg所需产物。

                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.66(s，2H)，6.78(d，J＝8.14Hz，2H)，6.97(s，2H)，7.20(d，J＝8.48Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.91(d，J＝6.44Hz，2H)，8.19(s，1H)，8.83(d，J＝6.44Hz，2H)；MS(ESI(+))m/e 319(M+H)⁺.

                        实施例122

N-{4-[4-氨基-7-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向实施例121B(0.18g，0.57mmol)在DMF(3mL)和THF(3mL)中的-20℃溶液中滴加1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯(0.085mL，0.57mmol)，接着在1.5小时内温热至室温。所得混合物用水稀释，接着用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，残余物通过硅胶快速色谱提纯，用3-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到138mg所需产物。

                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.74(s，2H)，7.44(d，J＝8.48Hz，3H)，7.51(d，J＝10.85Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.64(d，J＝8.82Hz，2H)，7.71-7.72(m，1H)，7.74(d，J＝1.70Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.64(dd，J＝7.29，2.20Hz，1H)，8.67-8.69(m，1H)，8.70(d，J＝1.70Hz，1H)，8.98(d，J＝2.71Hz，1H)，9.40(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 524(M+H)⁺.

                        实施例123

N-{4-[4-氨基-7-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯代替实施例122中的1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                                                   ¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，5.74(s，2H)，6.80-6.85(m，1H)，7.12(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.42(d，J＝8.82Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，7.73-7.75(m，2H)，8.00(dd，J＝7.80，2.03Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.56(d，J＝2.71Hz，1H)，8.65-8.68(m，1H)，8.69(d，J＝1.70Hz，1H)，9.28(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 470(M+H)⁺.

                        实施例124

3-(4-氨基苯基)-7-(3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用3-吡啶基硼酸代替实施例121A-B中的4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.39(s，2H)，5.69(s，2H)，6.69(d，J＝8.48Hz，2H)，7.11(d，J＝8.14Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.54(dd，J＝7.80，4.75Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.08(d，J＝7.80Hz，1H)，8.61(d，J＝4.07Hz，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 319(M+H)⁺.

                        实施例125

N-{4-[4-氨基-7-(3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用1-异氰酸根合-3-甲基苯和实施例124分别代替实施例122中的1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯和实施例121B，制得所需产物。

                                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，5.64(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26-7.27(m，1H)，7.32(s，1H)，7.41(d，J＝8.82Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.56(dd，J＝8.14，4.75Hz，1H)，7.62(d，J＝8.82Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.10-8.13(m，1H)，8.62(dd，J＝4.75，1.70Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)，8.88(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 452(M+H)⁺.

                        实施例126

3-(4-氨基苯基)-7-(3-噻吩基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和3-噻吩基硼酸分别代替实施例121A中的实施例77A和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

                                                                          ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.37(s，2H)，5.59(s，2H)，6.68(d，J＝8.48Hz，2H)，7.11(d，J＝8.48Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.55(dd，J＝5.09，1.36Hz，1H)，7.72-7.73(m，1H)，7.78-7.79(m，1H)，8.05(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 324(M+H)⁺.

                        实施例127

N-{4-[4-氨基-7-(3-噻吩基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用1-异氰酸根合-3-甲基苯和实施例126分别代替实施例122中的1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯和实施例121B，制得所需产物。

                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，5.53(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.81Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.57(dd，J＝5.09，1.36Hz，1H)，7.61(d，J＝8.81Hz，2H)，7.73(dd，J＝4.92，2.88Hz，1H)，7.80-7.83(m，1H)，8.09(s，1H)，8.66(s，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI(-))m/e 455(M-H)^-.

                        实施例128

N-{4-[4-氨基-7-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

                        实施例128A

3-(4-氨基苯基)-7-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和6-甲氧基-3-吡啶基硼酸分别代替实施例121A中的实施例77A和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e349(M+H)⁺。

                        实施例128B

N-{4-[4-氨基-7-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例128A代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.93(s，3H)，5.55(s，2H)，6.99(d，J＝8.48Hz，1H)，7.39-7.45(m，3H)，7.49-7.55(m，2H)，7.64(d，J＝8.48Hz，2H)，7.89(s，1H)，8.00(dd，J＝8.65，2.54Hz，1H)，8.45(d，J＝2.37Hz，1H)，8.64(dd，J＝7.46，2.03Hz，1H)，8.98(d，J＝2.71Hz，1H)，9.39(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 554(M+H)⁺.

                        实施例129

N-{4-[4-氨基-7-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯和实施例128A分别代替实施例122中的1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯和实施例121B，制得所需产物。

                                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，3.93(s，3H)，5.55(s，2H)，6.82-6.84(m，1H)，6.97-7.00(m，1H)，7.12(dd，J＝11.53，8.48Hz，1H)，7.41(d，J＝8.48Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，7.88(s，1H)，8.00-8.03(m，2H)，8.44(d，J＝2.37Hz，1H)，8.56(d，J＝2.37Hz，1H)，9.27(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 500(M+H)⁺.

                        实施例130

N-{4-[4-氨基-7-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯和实施例128A分别代替实施例122中的1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯和实施例121B，制得所需产物。

                                                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.93(s，3H)，5.56(s，2H)，6.99(d，J＝8.48Hz，1H)，7.33(d，J＝7.46Hz，1H)，7.42(d，J＝8.48Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.55(d，J＝7.46Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.64(d，J＝8.48Hz，2H)，7.89(s，1H)，8.00(dd，J＝8.48，2.71Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.44(d，J＝2.37Hz，1H)，9.02(s，1H)，9.13(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 534(M+H)⁺.

                          实施例131

N-{4-[4-氨基-7-(4-氰基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

                          实施例131A

4-[4-氨基-3-(4-氨基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-苯甲腈

通过用实施例77B和4-氰基苯基硼酸分别代替实施例121A中的实施例77A和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 343(M+H)⁺。

                          实施例131B

N-{4-[4-氨基-7-(4-氰基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例131A代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.71(s，2H)，7.40-7.45(m，3H)，7.51(d，J＝10.85Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.64(d，J＝8.81Hz，2H)，7.90(d，J＝8.81Hz，2H)，7.96-8.00(m，2H)，8.02(s，1H)，8.64(dd，J＝7.46，2.37Hz，1H)，8.98(d，J＝3.05Hz，1H)，9.39(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 548(M+H)⁺.

                          实施例132

N-{4-[4-氨基-7-(4-氰基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯和实施例131A分别代替实施例122中的1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯和实施例121B，制得所需产物。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.31(s，3H)，5.71(s，2H)，6.79-6.84(m，1H)，7.12(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.42(d，J＝8.48Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，7.90(d，J＝8.48Hz，2H)，7.97-8.03(m，4H)，8.56(d，J＝2.37Hz，1H)，9.28(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 494(M+H)⁺.

                              实施例133

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲氧基-5-嘧啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

                              实施例133A

3-(4-氨基苯基)-7-(2-甲氧基-5-嘧啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用2-甲氧基-5-嘧啶基硼酸代替实施例121A-B中的4-吡啶基硼酸，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 350(M+H)⁺。

                              实施例133B

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲氧基-5-嘧啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例131A代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.00(s，3H)，5.64(s，2H)，7.43(d，J＝8.48Hz，3H)，7.49-7.55(m，2H)，7.64(d，J＝8.48Hz，2H)，7.95(s，1H)，8.63-8.66(m，1H)，8.90(s，2H)，8.98(d，J＝2.37Hz，1H)，9.39(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 555(M+H)⁺.

                              实施例134

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲氧基-5-嘧啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯和实施例131A分别代替实施例122中的1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯和实施例121B，制得所需产物。

                                                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.00(s，3H)，5.65(s，2H)，7.33(d，J＝7.80Hz，1H)，7.42(d，J＝8.48Hz，2H)，7.51-7.56(m，2H)，7.61(d，J＝8.48Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.94(s，1H)，8.04(s，1H)，8.90(s，2H)，9.03(s，1H)，9.13(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 537(M+H)⁺.

                            实施例135

N-{4-[4-氨基-7-(2，6-二甲基-3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

                            实施例135A

3-(4-氨基苯基)-7-(2，6-二甲基-3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用2，6-二甲基-3-吡啶基硼酸代替实施例121A-B中的4-吡啶基硼酸，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 347(M+H)⁺。

                            实施例135B

N-{4-[4-氨基-7-(2，6-二甲基-3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例135A代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.31(s，3H)，2.32(s，3H)，5.54(s，2H)，6.68(d，J＝8.48Hz，1H)，7.12(d，J＝8.48Hz，1H)，7.17-7.21(m，2H)，7.40-7.49(m，3H)，7.57-7.67(m，2H)，7.72(s，1H)，8.64(dd，J＝7.46，2.03Hz，1H)，8.98(d，J＝2.71Hz，1H)，9.38(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 552(M+H)⁺.

                           实施例136

N-{4-[4-氨基-7-(5-嘧啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

                           实施例136A

3-(4-氨基苯基)-7-(5-嘧啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用5-嘧啶基硼酸代替实施例121A-B中的4-吡啶基硼酸，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 320(M+H)⁺。

                           实施例136B

N-{4-[4-氨基-7-(5-嘧啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用1-异氰酸根合-3-甲基苯和实施例136A分别代替实施例122中的1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯和实施例121B，制得所需产物。

                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，5.75(d，J＝2.71Hz，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，8.04(s，1H)，8.67(s，1H)，8.88(s，1H)，9.14(s，2H)，9.23(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 453(M+H)⁺.

                        实施例137

N-{4-[4-氨基-7-(5-嘧啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例136A代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.74(s，2H)，7.44(d，J＝8.48Hz，3H)，7.49-7.56(m，2H)，7.65(d，J＝8.48Hz，2H)，8.05(s，1H)，8.65(d，J＝7.12Hz，1H)，8.98(d，J＝2.37Hz，1H)，9.14(s，2H)，9.24(s，1H)，9.40(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 525(M+H)⁺.

                        实施例138

3-(4-氨基苯基)-7-[4-(苄氧基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和4-苄氧基苯基硼酸分别代替实施例121A中的实施例77A和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.18(s，2H)，5.37(s，2H)，5.53(s，2H)，6.68(d，J＝8.14Hz，2H)，7.10(d，J＝8.14Hz，2H)，7.15(d，J＝8.82Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.48-7.51(m，3H)，7.53-7.55(m，2H)，7.57(d，J＝8.82Hz，2H)，7.81(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 424(M+H)⁺.

                        实施例139

4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯酚

将实施例138(132mg)在48％ HBr(2mL)和乙酸(4mL)中的悬浮液加热至80℃ 3小时。浓缩所得均匀溶液，残余物用乙醇/乙醚研磨，得到130mg二氢溴酸盐形式的所需产物。

                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.67(s，2H)，6.95-6.98(m，6H)，7.34(d，J＝8.48Hz，2H)，7.51(d，J＝8.82Hz，2H)，7.85(d，J＝8.82Hz，2H)，9.83(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 334(M+H)⁺.

                        实施例140

N-{4-[4-氨基-7-(4-羟基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例138代替实施例1D中的实施例1C，然后用产物代替实施例139中的实施例138，制得所需产物的氨溴酸盐。

                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，6.82(d，J＝7.12Hz，1H)，6.90(s，2H)，6.96-6.99(m，2H)，7.18(t，J＝7.80Hz，1H)，7.27(d，J＝8.48Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.46(d，J＝8.48Hz，2H)，7.52-7.55(m，2H)，7.67(d，J＝8.48Hz，2H)，7.89(d，J＝4.07Hz，2H)，8.75(s，1H)，9.02(s，1H)，9.88(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 467(M+H)⁺.

                        实施例141

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-甲基苯甲酰胺

通过用3-[(甲基氨基)羰基]苯基硼酸代替实施例121A-B中的4-吡啶基硼酸，然后用产物和1-异氰酸根合-3-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物的三氟乙酸盐。产物用实施例82中所述的HPLC方法提纯。

                                                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.09(s，3H)，2.29(s，3H)，6.82(d，J＝7.46Hz，1H)，6.96(s，2H)，7.18(t，J＝7.80Hz，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.34-7.36(m，2H)，7.47(d，J＝8.82Hz，2H)，7.53-7.55(m，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.67(d，J＝8.48Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.95(s，1H)，8.12(s，1H)，8.83(s，1H)，9.09(s，1H)，10.19(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 508(M+H)⁺.

                        实施例142

N-[4-(4-氨基-7-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用苯基硼酸代替实施例121A-B中的4-吡啶基硼酸，然后用产物和1-异氰酸根合-3-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，5.54(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.14Hz，2H)，7.48-7.55(m，4H)，7.61(d，J＝8.48Hz，2H)，7.67(d，J＝7.12Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.67(s，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 451(M+H)⁺.

                        实施例143

N-{4-[4-氨基-7-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用1-异氰酸根合-3-甲基苯代替实施例122中的1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，5.74(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26-7.27(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.81Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，7.72-7.73(m，1H)，7.73(d，J＝1.70Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.67(t，J＝2.20Hz，2H)，8.69(d，J＝1.36Hz，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 452(M+H)⁺.

                        实施例144

N-{4-[4-氨基-7-(4-羟基-1-丁炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

                        实施例144A

N-[4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲通过用实施例77B代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。

MS(ESI(+))m/e 501(M+H)⁺。

                        实施例144B

N-{4-[4-氨基-7-(4-羟基-1-丁炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

将实施例144A(0.227g，0.45mmol)在哌啶(3mL)中的悬浮液通过向该悬浮液中鼓入氮气5分钟进行脱气，用3-丁炔-1-醇(0.069mL，0.91mmol)、Pd(PPh₃)₄(26mg，0.023mmol)和CuI(5mg，0.023mmol)处理，然后在密封管中加热到80℃，加热30分钟。将所得均匀溶液冷却至室温，接着在氮气流中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱提纯，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到164mg(81％)所需产物。

                                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，2.65(t，J＝6.78Hz，2H)，3.63(q，J＝6.73Hz，2H)，4.92(t，J＝5.59Hz，1H)，5.70(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.65(s，1H)，8.85(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 443(M+H)⁺.

实施例145-156通过用合适的炔(X)代替实施例144B中的3-丁炔-1-醇进行制备。

                        实施例145

N-{4-[4-氨基-7-(3-苯氧基-1-丙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

X＝(2-丙炔氧基)苯。

                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，5.14(s，2H)，5.85(s，2H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，6.99(t，J＝7.29Hz，1H)，7.09(d，J＝7.46Hz，2H)，7.16(t，J＝7.80Hz，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.31-7.38(m，5H)，7.51(s，1H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，8.00(s，1H)，8.65(s，1H)，8.85(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 505(M+H)⁺.

                        实施例146

N-{4-[4-氨基-7-(4-吡啶基乙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

X＝4-乙炔基吡啶。

                                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，6.00(s，2H)，6.81(d，J＝6.78Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.53(d，J＝5.09Hz，2H)，7.59(d，J＝6.10Hz，2H)，7.63(s，1H)，8.18(s，1H)，8.66(s，3H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 476(M+H)⁺.

                        实施例147

N-[4-(4-氨基-7-{3-[苄基(甲基)氨基]-1-丙炔基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

X＝N-苄基-N-甲基-N-2-丙炔基胺。

                                                          ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，2.34(s，3H)，3.61(s，2H)，3.66(s，2H)，5.78(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.32-7.40(m，9H)，7.53(s，1H)，7.61(d，J＝8.81Hz，2H)，8.01(s，1H)，8.66(s，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 532(M+H)⁺.

                        实施例148

N-{4-[4-氨基-7-(3-羟基-1-丙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

X＝2-丙炔-1-醇。通过使用如实施例82中所述的条件用HPLC提纯，制得三氟乙酸盐形式的产物。

                                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，4.41(s，2H)，6.54(s，2H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26(t，J＝4.41Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.41(d，J＝8.48Hz，2H)，7.63(d，J＝8.81Hz，2H)，7.71(s，1H)，8.06(s，1H)，8.78(s，1H)，9.01(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 429(M+H)⁺.

                        实施例149

N-{4-[4-氨基-7-(3-吡啶基乙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

X＝3-乙炔基吡啶。通过使用如实施例82中所述的条件用HPLC提纯，制得二(三氟乙酸)盐形式的产物。

                                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，6.61(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.43(d，J＝8.81Hz，2H)，7.50-7.55(m，1H)，7.62-7.66(m，2H)，7.75(s，1H)，8.04(ddd，J＝8.31，1.86，1.70Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.64(d，J＝4.07Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.82(s，1H)，8.99(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 476(M+H)⁺.

                        实施例150

N-(4-{4-氨基-7-[3-(苯硫基)-1-丙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

X＝(2-丙炔基硫基)苯。通过使用如实施例82中所述的条件用HPLC提纯，制得三氟乙酸盐形式的产物。

                                                                      ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，4.24(s，2H)，6.80(d，J＝7.36Hz，2H)，7.17.(t，J＝7.67Hz，1H)，7.27(d，J＝4.60Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.38-7.41(m，5H)，7.53(d，J＝7.36Hz，2H)，7.65(d，J＝8.59Hz，2H)，7.73(s，1H)，8.01(s，1H)，8.94(s，1H)，9.18(s，1H)；MS(ESI(+))m/e521(M+H)⁺.

                        实施例151

N-{4-[4-氨基-7-(4-氰基-1-丁炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

X＝4-戊炔腈。通过使用如实施例82中所述的条件用HPLC提纯，制得三氟乙酸盐形式的产物。

                                                         ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，2.85-2.95(m，4H)，6.66(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26-7.27(m，1H)，7.32(s，1H)，7.41(d，J＝8.48Hz，2H)，7.64(d，J＝8.48Hz，2H)，7.76(s，1H)，8.06(s，1H)，8.76(s，1H)，8.99(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 452(M+H)⁺.

                        实施例152

N-{4-[4-氨基-7-(1-戊炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

X＝1-戊炔。通过使用如实施例82中所述的条件用HPLC提纯，制得三氟乙酸盐形式的产物。

                                                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.07(t，J＝7.29Hz，3H)，1.63(m，2H)，2.29(s，3H)，2.52-2.56(m，2H)，6.75(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.42(d，J＝8.48Hz，2H)，7.64(d，J＝8.48Hz，2H)，7.77(s，1H)，8.04(s，1H)，8.78(s，1H)，9.02(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 441(M+H)⁺.

                        实施例153

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二乙氨基)-1-丙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

X＝N，N-二乙基-N-2-丙炔基胺。

                                                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.06(t，J＝7.12Hz，6H)，2.29(s，3H)，2.59(q，J＝7.12Hz，4H)，3.70(s，2H)，5.75(s，2H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.66(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 484(M+H)⁺.

                        实施例154

N-{4-[4-氨基-7-(4-苯基-1-丁炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

X＝3-丁炔基苯。通过使用如实施例82中所述的条件用HPLC提纯，制得三氟乙酸盐形式的产物。

                                                                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，2.83-2.96(m，4H)，6.67(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.34-7.38(m，5H)，7.40(d，J＝8.81Hz，2H)，7.64(d，J＝8.81Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.98(s，1H)，8.78(s，1H)，9.02(s，1H)；MS(ESI(-))m/e 501(M-H)^-.

                        实施例155

N-(4-{4-氨基-7-[3-(甲基氨基)-1-丙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

X＝N-甲基-N-2-丙炔基胺。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，2.41(s，3H)，3.39(s，1H)，3.60(s，2H)，5.74(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.32(s，1H)，7.38(d，J＝8.82Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.60(d，J＝8.82Hz，2H)，7.95(s，1H)，8.69(s，1H)，8.89(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 442(M+H)⁺.

                        实施例156

N-[4-(4-氨基-7-{3-[(氨基羰基)氨基]-1-丙炔基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

X＝N-2-丙炔基脲。通过使用如实施例82中所述的条件用HPLC提纯，制得二(三氟乙酸)盐形式的产物。

                                                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，4.14(d，J＝4.75Hz，2H)，5.67(s，2H)，6.45(t，J＝5.59Hz，1H)，6.71(s，2H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.32(s，1H)，7.42(d，J＝8.48Hz，2H)，7.64(d，J＝8.48Hz，2H)，7.77(s，1H)，8.06(s，1H)，8.78(s，1H)，9.02(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 471(M+H)⁺.

                         实施例157

N-{4-[4-氨基-7-(4-羟基丁基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例144B代替实施例15中的实施例14，制得所需产物。

                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.48-1.57(m，2H)，1.69-1.74(m，2H)，2.29(s，3H)，2.71(t，J＝7.29Hz，2H)，3.43-3.46(m，2H)，4.39(t，J＝5.09Hz，1H)，5.39(s，2H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.31(s，1H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.59(d，J＝8.48Hz，2H)，7.68(s，1H)，8.66(s，1H)，8.85(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 447(M+H)⁺.

                         实施例158

3-(4-氨基苯基)-7-(4-异喹啉基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用4-异喹啉基硼酸代替实施例121A-B中的4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

                                             ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.40(s，2H)，5.75(s，2H)，6.70(d，J＝8.48Hz，2H)，7.14(d，J＝8.48Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.65-7.70(m，1H)，7.81(ddd，J＝8.39，6.87，1.70Hz，1H)，8.09-8.11(m，3H)，8.63(d，J＝2.37Hz，1H)，9.21(d，J＝2.03Hz，1H).MS(ESI(+))m/e 369(M+H)⁺.

                         实施例159

3-(4-氨基苯基)-7-(2，6-二氟-3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用2，6-二氟-3-吡啶基硼酸代替实施例121A-B中的4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.39(s，2H)，5.75(s，2H)，6.67-6.70(m，2H)，7.11(d，J＝8.48Hz，2H)，7.33-7.37(m，2H)，7.85(s，1H)，8.34-8.42(m，1H).MS(ESI(+))m/e 355(M+H)⁺.

                           实施例160

3-(1H-吲哚-6-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用1H-吲哚-6-基硼酸代替实施例10A中的4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                               ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.41(s，2H)，6.52(s，1H)，7.05(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)，7.26(d，J＝5.76Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.67(d，J＝8.14Hz，1H)，7.82(d，J＝5.43Hz，1H)，11.29(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 266(M+H)⁺

                           实施例161

N-{4-[4-氨基-7-(2，6-二氟-3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例159和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.28(s，3H)，5.71(s，2H)，6.83(dd，J＝4.58，2.20Hz，1H)，7.09-7.16(m，1H)，736(dd，J＝8.14，2.37Hz，1H)，7.42(d，J＝8.48Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，7.90(s，1H)，8.00(dd，J＝7.97，1.87Hz，1H)，8.36-8.44(m，1H)，8.56(d，J＝2.37Hz，1H)，9.27(s，1H).MS(ESI(+))m/e 506(M+H)⁺.

                           实施例162

N-{4-[4-氨基-7-(2，6-二氟-3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例159和1-异氰酸根合-3-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，5.71(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.41(d，J＝8.81Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，7.89(s，1H)，8.39-8.44(m，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H).MS(ESI(-))m/e 486(M-H)^-.

                             实施例163

N-{4-[4-氨基-7-(4-异喹啉基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例158代替实施例122中的实施例121，制得所需产物。

                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.69(s，2H)，7.39-7.74(m，1H)，7.46(d，J＝8.48Hz，2H)，7.51(d，J＝11.19Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.64(s，1H)，7.67(d，J＝2.37Hz，1H)，7.70(d，J＝7.80Hz，1H)，7.79-7.84(m，1H)，8.08(s，1H)，8.11(d，J＝2.03Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.64(d，J＝2.03Hz，1H)，8.65(d，J＝2.03Hz，1H)，8.98(d，J＝2.71Hz，1H)，9.22(d，J＝2.37Hz，1H)，9.40(s，1H).MS(ESI(-))m/e 572(M-H)^-.

                             实施例164

N-{4-[4-氨基-7-(4-异喹啉基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例158和1-异氰酸根合-3-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.30(s，3H)，5.70(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.33(s，1H)，7.43(d，J＝8.82Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.63(d，J＝8.48Hz，2H)，7.70(d，J＝7.80Hz，1H)，7.79-7.85(m，1H)，8.08(s，1H)，8.12(s，2H)，8.65(d，J＝2.37Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.89(s，1H)，9.22(d，J＝2.37Hz，1H).MS(ESI(+))m/e 502(M+H)⁺.

                             实施例165

N-{4-[4-氨基-7-(3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例124代替实施例122中的实施例121，制得所需产物。

                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.63(s，2H)，7.39-7.47(m，3H)，7.53-7.58(m，3H)，7.64(d，J＝8.81Hz，2H)，7.97(s，1H)，8.10(m，J＝8.48，2.03，1.70Hz，1H)，8.63-8.66(m，2H)，8.88(d，J＝1.70Hz，1H)，8.98(d，J＝3.05Hz，1H)，9.39(s，1H).MS(ESI(+))m/e524(M+H)⁺.

                          实施例166

N-{4-[4-氨基-7-(3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例124和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，5.63(s，2H)，6.82-6.85(m，1H)，7.12(dd，J＝11.53，8.48Hz，1H)，7.42(d，J＝8.48Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.55(dd，J＝8.14，5.09Hz，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.00(dd，J＝7.97，1.86Hz，1H)，8.10(ddd，J＝8.14，2.03，1.70Hz，1H)，8.56(d，J＝2.71Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.75，1.36Hz，1H)，8.88(d，J＝1.70Hz，1H)，9.27(s，1H).MS(ESI(+))m/e470(M+H)⁺.

实施例167-170通过用合适的硼酸(X)代替实施例21C中的4-氯苯基硼酸进行制备。

                          实施例167

(2E)-3-{4-氨基-3-[4-(羟甲基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-甲基丙烯酰胺

X＝4-(羟甲基)苯基硼酸。

                                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.73(d，J＝4.4Hz，3H)，4.60(d，J＝5.7Hz，2H)，5.31(t，J＝5.7Hz，1H)，5.81(s，2H)，6.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.43-7.50(m，4H)，7.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.64(s，1H)，8.12(s，1H)，8.15(q，J＝4.4Hz，1H)，MS(ESI(+))m/e 340.1(M+H)⁺.

                          实施例168

(2E)-3-[4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

X＝3，4-二甲氧基苯基硼酸。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.73(d，J＝4.7Hz，3H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，5.88(s，2H)，6.57(d，J＝15.9Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(d，J＝15.9Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.11(s，1H)，8.15(q，J＝4.7Hz，1H)，MS(ESI(+))m/e 370.1(M+H)⁺.

                            实施例169

(2E)-3-[4-氨基-3-(3-氯苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

X＝3-氯苯基硼酸。

                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.73(d，J＝4.4Hz，3H)，5.83(s，2H)，6.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.53-7.61(m，4H)，7.76(s，1H)，8.14(s，1H)，8.15(q，J＝4.4Hz，1H)，MS(ESI(+))m/e 344.0，346.2(M+H)⁺.

                            实施例170

(2E)-3-[4-氨基-3-(3-氯-4-氟苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

X＝3-氯-4-氟苯基硼酸。

                                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.73(d，J＝4.7Hz，3H)，5.88(s，2H)，6.57(d，J＝15.9Hz，1H)，7.49(ddd，J＝8.5，4.9，2.2Hz，1H)，7.56(t，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.1，2.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.14(s，1H)，8.14(q，J＝4.7Hz，1H)，MS(ESI(+))m/e 362.0，364.2(M+H)⁺.

                            实施例171

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-溴苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-(4-吡啶基甲基)丙烯酰胺

                            实施例171A

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-溴苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙烯酸

通过用实施例1B代替实施例10B中的实施例10A，然后用产物和甲胺分别代替11A-B中的实施例11A和哌嗪-2-酮，制得所需化合物。

                            实施例171B

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-溴苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-(4-吡啶基甲基)丙烯酰胺

通过用1-(4-吡啶基)甲胺和实施例171A分别代替实施例14中的甲胺和实施例13，然后使用实施例82中所述的相同条件用HPLC提纯该产物，制得以二(三氟乙酸)盐形式的所需产物。

     ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.59(d，J＝5.8Hz，2H)，6.57(s，2H)，6.81(d，J＝15.9Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝5.4Hz，2H)，7.68(d，J＝15.9Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.90(s，1H)，8.25(s，1H)，8.69(d，J＝6.1Hz，2H)，9.02(t，J＝5.8Hz，1H).MS(ESI(+))m/e 465.0，467.0(M+H)⁺.

通过用合适的胺(X)代替实施例171B中的1-(4-吡啶基)甲胺，制得以二(三氟乙酸)盐形式的实施例172-174。

                            实施例172

3-(4-溴苯基)-7-[(1E)-3-(4-吗啉基)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

X＝吗啉。

                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.59-3.67(m，8H)，5.87(s，2H)，7.06(d，J＝15.3Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67-7.74(m，4H)，8.32(s，1H).

                            实施例173

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-溴苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]丙烯酰胺

X＝3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙胺。

                                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.05(p，J＝7.1，Hz，2H)，3.23(q，J＝6.2Hz，2H)，4.25(t，J＝7.1Hz，2H)，6.41(s，2H)，6.66(d，J＝15.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝15.9Hz，1H)，7.71(t，J＝1.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.84(t，J＝1.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.20(s，1H)，8.41(t，J＝5.8Hz，1H)，9.14(s，1H).MS(ESI(+))m/e 482.0，483.8(M+H)⁺.

                            实施例174

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-溴苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[2-(二乙氨基)乙基]丙烯酰胺

X＝N，N-二乙基-1，2-乙二胺。

                                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.22(t，J＝7.3Hz，6H)，3.17-3.26(m，4H)，3.55(q，J＝5.8Hz，4H)，6.37(s，2H)，6.65(d，J＝15.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66(d，J＝15.9Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.84(s，1H)，8.22(s，1H)，8.58(t，J＝5.6Hz，1H)，9.17(s，1H，TFA salt-H).MS(ESI(+))m/e 473.0，474.9(M+H)⁺.

                             实施例175

N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺

                             实施例175A

4-溴-2-甲氧基苯胺

将邻甲氧基苯胺(27.1g，219mmol)和二氯甲烷(500mL)的混合物在氮气氛中搅拌，接着在20分钟内，用2，4，4，6-四溴-2，5-环己二烯酮(90.0g，219mmol)以大致四等份处理。在加入2，4，4，6-四溴-2，5-环己二烯酮期间，通过冷水浴将反应温度保持在10-15℃之间。混合物温热至环境温度下，再搅拌1.5小时，期间HPLC[Hypersil HS C18，5μm，100_，250×4.6mm；在10分钟内25-100％乙腈/0.1M乙酸铵，1mL/min)邻甲氧基苯胺t_r＝7.63min，4-溴-2-甲氧基苯胺R_t＝9.77min]表明剩余极少的邻甲氧基苯胺。混合物用0.67N Na0H(300mL)和1N氢氧化钠水溶液(300mL)洗涤。合并的水洗涤物用二氯甲烷(150mL)萃取，然后合并的有机溶液用水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到约48g所需产物。

                             实施例175B

4-溴-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯

实施例175A(36.4g，180mmol)和二碳酸二叔丁酯(47.2g，216mmol)在THF(500mL)中的混合物加热至回流20小时，接着冷却至环境温度。HPLC(使用实施例175A的条件，产物R_t＝13.55min以及TLC(8∶2庚烷/乙酸乙酯，产物的R_f＝0.53，4-溴-2-甲氧基苯胺的R_f＝0.27)表明剩余约10％的起始物料。加入额外的二碳酸二叔丁酯(3.9g，18mmol)，并再继续加热5小时。将混合物冷却，并在减压下蒸发。将残余物施加到400克硅胶吸附柱上，用8∶2的庚烷/乙酸乙酯洗脱。合并显示为所需产物的级分，并用饱和NaHCO₃洗涤，接着用盐水洗涤。有机溶液干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到61.3g所需产物和二碳酸二叔丁酯的混合物，该混合物直接用于下一步中。

                         实施例175C

2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯

在氮气氛中，将实施例175B(61.3g，203mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(51.6g，203mmol)、带二氯甲烷(1∶1)(3.2g，3.9mmol)的[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)络合物和乙酸钾(59.7g，609mmol)在DMF(1.0L)中的混合物加热至80℃ 16小时，冷却至环境温度，接着浓缩。向残余物中加入二氯甲烷(500mL)，通过硅藻土(Celite_)垫过滤除去所得固体。滤垫用二氯甲烷(4×50mL)洗涤，浓缩合并的滤液，施加到550克硅胶吸附柱上，用庚烷/乙酸乙酯(85∶15)快速洗脱，产物级分[用实施例175A中所述的条件测得的R_t＝14.33分钟，产物的R_f＝0.33TLC(85∶15庚烷/乙酸乙酯)，N-(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯的R_f＝0.48]。将此物质用庚烷(300mL)处理，接着在环境温度下搅拌30分钟。将混合物冷却至约5℃ 3小时，过滤收集所得沉淀，得到24.4g所需产物。滤液蒸发，残余物用在400克硅胶吸附柱上的快速色谱法提纯，用9∶1庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到额外的8.8g所需产物。

                           实施例175D

2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯

在冰浴中将实施例175C(45.0g，0.129mol)在二氯甲烷(270mL)中的混合物冷却至＜5℃，接着在保持反应温度低于5℃的同时，用1∶1的TFA/二氯甲烷(500mL)溶液处理。将反应温热至环境温度，接着搅拌2小时。在30托的压力下以及在＜30℃的浴温下，通过蒸发除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷(250mL)中，然后小心地用2.5N氢氧化钠(300mL)洗涤。有机层用盐水(100mL)萃取，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到所需产物(21.7g，68％)。

                                                 ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.05(d，1H)，6.98(d，1H)，6.59(d，1H)，5.13(s，2H)，3.75(s，3H)，1.25(s，12H)；反相HPLC(Hypersil HS，5μm，100_，4.6×250mm；25％-100％乙腈/0.05M乙酸铵在10分钟内，1mL/min)R_t＝11.03min。

                              实施例175E

N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺

将实施例175D(19.75g，79.3mmol)在二氯甲烷(150mL)中的混合物用N，N-二异丙基乙胺(12.3g，95.2mmol)处理，用冰浴冷却至＜5℃，接着在保持反应温度低于5℃的同时，缓慢地用在二氯甲烷(300mL)中的1-甲基-1H-吲哚-2-碳酰氯(87.3mmol)进行处理。将混合物温热至环境温度，搅拌12小时，用水(150mL，100mL)萃取两次，用盐水(100mL)萃取一次，干燥(MgSO₄)，过滤，接着浓缩。所述物质用快速色谱法提纯，使用400g硅胶，用3∶1庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到所需产物(30.3g，94％)。

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.35(s，1H)，8.03(d，1H)，7.69(d，1H)，7.57(d，1H)，7.1-7.3(m，4H)，7.12(t，1H)，4.02(s，3H)，3.91(s，3H)，1.31(s，12H)；RP-HPLC(Hypersil HS，5μm，100_，4.6×250mm；25％-100％乙腈/0.05M乙酸铵在10min内，1mL/min)R_t 14.65min。

                              实施例176

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

                              实施例176A

3-溴-7-[(1E)-3，3-二乙氧基-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

将实施例21A(200mg，0.56mmol)、2-[(1E)-3，3-二乙氧基-1-丙烯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(175mg，0.67mmol)、Pd(PPh₃)₄(40mg，0.03mmol)和Na₂CO₃(120mg，1.13mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(5mL)中的混合物在85℃油浴中加热15小时。混合物冷却至室温，接着在减压下浓缩。混合物用二氯甲烷萃取，萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，接着浓缩。残余物通过硅胶快速色谱提纯，得到所需产物(150mg，75％)。

                                                                         ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.02(s，1H)，7.88(s，1H)，6.74(d，1H)，6.09(dd，1H)，5.09(d，1H)，3.62(m，2H)，3.48(m，2H)，1.15(t，6H)；MS m/e 357.1，359.1(M+H)⁺.

                         实施例176B

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3，3-二乙氧基-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

实施例176A(150mg，0.42mmol)、实施例175E(255mg，0.63mmol)、Pd(PPh₃)₄(35mg，0.03mmol)和Na₂CO₃(90mg，0.84mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(6mL)和水(3mL)中的混合物在回流下加热18小时。混合物冷却至室温，接着在减压下浓缩。混合物用二氯甲烷萃取，然后将萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，然后浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法提纯，得到所需产物(178mg，76％)。

                                    ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.5(s，1H)，8.03(m，2H)，7.7(d，1H)，7.59(m，2H)，7.33(m，2H)，7.21(s，1H)，7.14(t，1H)，7.09(d，1H)，6.82(d，1H)，6.17(dd，1H)，5.14(d，1H)，4.03(s，3H)，3.91(s，3H)，3.65(m，2H)，3.53(m，2H)，1.17(t，6H)；MS m/e 557.3(M+H)⁺.

                         实施例176C

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

实施例176B(90mg，0.16mmol)在丙酮(9mL)和水(1mL)中的混合物用对甲苯磺酸(5mg，0.016mmol)处理，然后搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂，然后将残余物在二氯甲烷和水之间进行分配。有机层浓缩，残余物通过硅胶快速色谱法提纯，得到所需产物(77mg)。

                                                                       ¹H NMR(DMSO-d₆，400Mz)δ9.67(d，1H)，9.52(s，1H)，8.34(s，1H)，8.03(d，1H)，7.91(d，1H)，7.75(s，1H)，7.70(d，1H)，7.32(m，2H)，7.25(s，1H)，7.10(m，3H)，6.69(m，1H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)；MS m/e 483.3.

还原胺化的一般方法

在环境温度下，将实施例176C(40mg，0.083mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0.166mmol)和合适的胺(0.166mmol)在1，2-二氯甲烷(2mL)中搅拌2-72小时。混合物浓缩，产物用正相或反相色谱提纯。

                         实施例177

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：二乙胺。反相HPLC(5％→95％乙腈在25分钟内，1mL/min，254nm，Hypersil HS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝19.32min.

                                                                        ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.00(m，1H)，7.94(m，1H)，7.69(d，1H)，7.60(m，2H)，7.32(m，2H)，7.18(s，1H)，7.13(t，1H)，7.06(d，1H)，6.67(d，1H)，6.22(m，1H)，5.6(br s，2H)，4.02(s，3H)，3.89(s，3H)，3.32(d，2H)，2.52(q，4H)，1.01(t，6H)；MS m/e 540.3(M+H)⁺，538.3(M-H)^-.

                         实施例178

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(乙基氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：乙胺。反相HPLC(5％→95％乙腈在25分钟内，1mL/min，254nm，Hypersil HS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝18.46min.

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.01(m，1H)，7.94(s，1H)，7.70(d，1H)，7.61(s，1H)，7.58(d，1H)，7.35(s，1H)，7.33(m，1H)，7.20(s，1H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，6.65(d，1H)，6.28(m，1H)，5.60(br s，2H)，4.03(s，3H)，3.91(s，3H)，3.37(d，2H)，2.59(q，2H)，1.05(t，3H)；MS m/e 512.4(M+H)⁺，510.5(M-H)^-.

                               实施例179

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：N，N，N′-三甲基-1，2-乙二胺。

                                                         ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，7.99(d，1H)，7.96(s，1H)，7.72(d，1H)，7.6(m，2H)，7.35(m，2H)，7.33(m，2H)，7.21(s，1H)，7.14(t，1H)，7.07(d，1H)，6.24(m，1H)，5.64(br s，2H)，4.04(s，1H)，3.91(s，3H)，3.22(d，2H)，2.48(m，2H)，2.37(m，2H)，2.23(s，3H)，2.14(s，6H)；MS m/e 569.4(M+H)⁺，568.5(M-H)^-.

                            实施例180

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙胺。

                                                                 ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.00(t，1H)，7.93(s，1H)，7.71(d，1H)，7.61(s，1H)，7.58(d，1H)，7.33(m，3H)，7.2(s，1H)，7.15(t，1H)，7.08(d，1H)，6.65(d，1H)，6.28(m，1H)，5.59(br s，2H)，4.05(s，3H)，3.91(s，3H)，3.36(d，2H)，2.56(t，2H)，2.37(t，2H)，2.11(s，3H)，1.64(m，2H)；MS m/e 606.3(M+H)⁺，604.3(M-H)^-.

                            实施例181

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[5-甲基-2-吡嗪基)甲基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：(5-甲基-2-吡嗪基)甲胺。

                                                          ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.49(s，1H)，8.59(s，1H)，8.46(s，1H)，8.00(t，1H)，7.94(s，1H)，7.69(d，1H)，7.61(s，1H)，7.57(d，1H)，7.35(s，1H)，7.32(d，1H)，7.20(d，1H)，7.15(t，1H)，7.08(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.28(m，1H)，5.61(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.88(s，2H)，3.43(d，2H)，2.47(s，3H)；MS m/e 590.3(M+H)⁺，588.4(M-H)^-.

                            实施例182

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：1-苯基哌嗪。

                                      ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，7.99(m，2H)，7.69(d，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，1H)，7.33(m，2H)，7.20(m，3H)，7.15(t，1H)，7.08(d，1H)，6.93(d，2H)，6.72(m，2H)，6.27(m，1H)，5.65(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.24(d，2H)，3.17(m，4H)，2.60(m，4H)；MS m/e 629.4(M+H)⁺，627.4(M-H)^-.

                            实施例183

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(3-吡啶基甲基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：1-(3-吡啶基)甲胺。

                                                 ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.49(s，1H)，8.56(s，1H)，8.45(d，1H)，8.00(m，1H)，7.95(s，1H)，7.78(d，1H)，7.71(d，1H)，7.61(s，1H)，7.57(d，1H)，7.34(m，3H)，7.20(d，1H)，7.14(t，1H)，7.07(dd，1H)，6.66(d，1H)，6.30(m，1H)，5.61(br s，2H)，4.03(s，3H)，3.91(s，3H)，3.77(s，2H)，3.38(d，2H)；MS m/e 575.3(M+H)⁺，573.5(M-H)^-.

                            实施例184

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(2-吡啶基甲基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：1-(2-吡啶基)甲胺。

                                           ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.51(s，1H)，8.0(m，1H)，7.96(s，1H)，7.77(m，1H)，7.71(m，1H)，7.60(m，2H)，7.49(m，1H)，7.3(m，4H)，7.14(m，1H)，7.09(m，1H)，6.67(d，1H)，6.34(m，1H)，5.6(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.87(s，2H)，3.42(d，2H)；MS m/e 575.4(M+H)⁺，573.4(M-H)^-.

                            实施例185

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：2-(2-吡啶基)乙胺。

                                            ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.47(m，1H)，8.00(m，1H)，7.93(s，1H)，7.69(m，2H)，7.59(m，2H)，7.35(s，1H)，7.31(m，2H)，7.2(m，3H)，7.07(m，1H)，6.65(d，1H)，6.28(m，1H)，5.60(br s，2H)，4.03(s，3H)，3.91(s，3H)，3.45(m，2H)，3.42(d，2H)，2.85(m，2H)；MS m/e 587.3(M+H)⁺，588.8(M-H)^-.

                            实施例186

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：2-(1H-吲哚-3-基)乙胺。

                                                  ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ10.82(s，1H)，9.51(s，1H)，8.01(m，1H)，7.93(m，1H)，7.72(m，1H)，7.58(m，3H)，7.36(m，3H)，7.20(m，3H)，7.08(m，2H)，6.98(m，1H)，6.67(d，1H)，6.32(m，1H)，5.6(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3-3.6(m，6H)；MS m/e 627.4(M+H)⁺，625.6(M-H)^-.

                            实施例187

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(4-吗啉基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：吗啉。反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝13min。

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.00(d，1H)，7.95(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.05-7.21(m，3H)，6.65(d，1H)，6.25(dt，1H)，5.62(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.61(t，4H)，3.19(d，2H)，2.44(m，4H)；MS m/e 554.3(M+H)⁺.

                            实施例188

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(4-羟基-1-哌啶基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：4-哌啶醇。通过反相HPLC提纯，使用乙酸铵缓冲液洗脱，接着冷冻干燥，得到双乙酸盐形式的所需产物。反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS 100A，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝10.2min。

                                                     ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.47(s，1H)，7.98(d，1H)，7.94(s，1H)，7.68(d，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.30-7.32(m，2H)，7.04-7.17(m，3H)，6.63(d，1H)，6.23(dt，1H)，5.61(br s，2H)，4.01(s，3H)，3.89(s，3H)，3.12(d，2H)，2.73(m，2H)，2.06(t，2H)，1.85(s，6H)，1.70(m，2H)，1.38(q，2H)；MS m/e 568.9(M+H)⁺.

                            实施例189

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：2-(乙基氨基)乙醇。通过反相HPLC提纯，使用乙酸铵缓冲液洗脱，接着冷冻干燥，得到乙酸盐形式的所需产物。反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝10.4min。

                                                          ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.00(d，1H)，7.96(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，3H)，7.33-7.35(m，2H)，7.07-7.21(m，2H)，6.68(d，1H)，6.26(dt，1H)，5.62(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.50(t，2H)，3.32(d，2H)，2.56-2.59(m，3H)，1.88(s，3H)，1.02(t，3H)；MS m/e 556.4(M+H)⁺.

                            实施例190

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：2-(4-哌啶基)乙醇。通过反相HPLC提纯，使用乙酸铵缓冲液洗脱，接着冷冻干燥，得到双乙酸盐形式的所需产物。反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝10.3min。

                                                                  ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.00(d，1H)，7.96(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.33-7.35(m，2H)，7.05-7.21(m，3H)，6.65(d，1H)，6.25(dt，1H)，5.62(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.43(t，2H)，3.15(d，2H)，2.90(d，2H)，1.93(t，2H)，1.88(s，6H)，1.62(d，2H)，1.36(t，2H)，1.18(m，1H)；MS m/e 596.8(M+H)⁺.

                            实施例191

N-(4-{7-[(1E)-3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-丙烯基]-4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：1-乙酰基哌嗪。通过反相HPLC提纯，使用乙酸铵缓冲液洗脱，接着冷冻干燥，得到乙酸盐形式的所需产物。反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝11.3min。

                                                         ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.01(d，1H)，7.98(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.33-7.35(m，2H)，7.05-7.21(m，3H)，6.65(d，1H)，6.25(dt，1H)，5.62(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)，3.46(t，4H)，3.22(d，2H)，2.42(dt，4H)，2.00(s，3H)，1.91(s，3H)；MS m/e 595.4(M+H)⁺.

                            实施例192

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：1-甲基哌嗪。反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝10.6min。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.01(d，1H)，7.97(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.32-7.35(m，2H)，7.05-7.21(m，3H)，6.68(d，1H)，6.23(dt，1H)，5.64(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)，3.17(d，2H)，2.36-2.46(m，4H)，2.17(s，3H)；MS m/e 567.4(M+H)⁺.

                            实施例193

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：2-(1-吡咯烷基)乙胺。通过反相HPLC提纯，使用乙酸铵缓冲液洗脱，接着冷冻干燥，得到双乙酸盐形式的所需产物。反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝11min。

                                                                  ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.00(d，1H)，7.95(s，1H)，7.71(d，1H)，7.62(s，1H)，7.59(d，1H)，7.33-7.35(m，2H)，7.10-7.21(m，3H)，6.65(d，1H)，6.28(dt，1H)，5.64(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.41(d，2H)，2.67(t，2H)，2.51-2.54(m，3H)，2.44(t，4H)，1.88(s，3H)，1.67(s，4H)；MS m/e 581.0(M+H)⁺.

                            实施例194

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮。

                                                      ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.00-8.02(m，2H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.05-7.21(m，3H)，6.75(d，1H)，6.34(dt，1H)，5.64(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.37-3.46(m，3H)，3.21-3.31(m，3H)，3.17(m，2H)，2.70(t，1H)；

R_f＝0.3(二氯甲烷/甲醇/氨水＝9∶1∶0.003)。

                            实施例195

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙胺。通过反相HPLC提纯，使用乙酸铵缓冲液洗脱，接着冷冻干燥，得到双乙酸盐形式的所需产物。反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝11min。

                                                                   ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.00(d，1H)，7.95(s，1H)，7.71(d，1H)，7.62(s，1H)，7.59(d，1H)，7.33-7.35(m，2H)，7.07-7.21(m，3H)，6.65(d，1H)，6.28(dt，1H)，5.62(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.40(d，2H)，2.90(m，1H)，2.55-2.70(m，2H)，2.21(s，3H)，2.02(m，2H)，1.88(s，6H)，1.75-1.85(m，2H)，1.58-1.68(m，2H)，1.35-1.45(m，2H)；MS m/e 581.0(M+H)⁺.

                            实施例196

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(4-吡啶基甲基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

胺：1-(4-吡啶基)甲胺。通过反相HPLC提纯，使用乙酸铵缓冲液洗脱，接着冷冻干燥，得到双乙酸盐形式的所需产物。反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝10.6min。

                                                                ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.48-8.52(m，4H)，8.00(d，1H)，7.95(s，1H)，7.58-7.72(m，3H)，7.07-7.40(m，6H)，6.70(d，1H)，6.30(d，1H)，5.62(br s，2H)，4.27(d，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)，3.39(d，2H)，1.90(s，3H)；MS m/e 575.4(M+H)⁺.

                            实施例197

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氨基-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

                            实施例197A

(2E)-3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)-2-丙烯基氨基甲酸叔丁酯将实施例21A(1.0g，2.8mmol)、(2E)-3-(三丁基甲锡烷基)-2-丙烯基氨基甲酸叔丁酯(根据在Synthesis，1991，(12)，1201中所述的方法制备，1.5g，3.36mmol)和氟化钾(195mg，3.36mmol)在甲苯(10mL)中的混合物进行脱气，用Pd(PPh₃)₄(194mg，0.17mmol)处理，脱气，然后在氮气氛中加热到110℃ 14小时。混合物浓缩，通过硅胶快速色谱法提纯，用二氯甲烷/乙酸乙酯(6∶4)洗脱，得到所需产物(1.3g，3.36mmol)。

                     ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.93(s，1H)，7.35(s，1H)，6.55(d，1H)，6.21(dt，1H)，5.81(br s，2H)，4.73(br s，1H)，3.98(s，2H)，1.48(s，9H)；反相HPLC(5％→95％乙腈在25分钟内，1mL/min，254nm，hypersilHS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝15.5min；MS m/e 385.1。

                        实施例197B

(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯基氨基甲酸叔丁酯

将实施例197A(275mg，0.716mmol)、实施例175E(436mg，1.074mmol)、Na₂CO₃(151mg，1.43mmol)和Pd(PPh₃)₄(50mg，0.043mmol)在1，2-二甲氧基乙烷/水(12∶6mL)中的混合物加热至95℃ 20小时，然后在水(30mL)和二氯甲烷(40mL)之间进行分配。分离有机层，水层进一步用二氯甲烷(2×40mL)萃取。过滤有机层，得到一些所需产物(117mg)。滤液干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，溶于二氯甲烷(10mL)中，过滤，得到另外的所需产物(107mg)。剩余的滤液通过硅胶快速色谱法提纯，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱。过滤含产物的级分，得到另外25mg所需产物，总共得到249mg(0.430mmol)所需产物。

                      ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.01(t，1H)，7.95(s，1H)，7.70-7.72(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)，7.07-7.21(m，3H)，6.59(d，1H)，6.21(dt，1H)，5.62(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.78(t，2H)，1.42(s，9H)；反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersilHS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝19.2min；MS m/e 584.3(M+H)⁺。

                      实施例197C

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氨基-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

实施例197B(250mg，0.43mmol)、6N HCl(2.5mL)和丙酮(5mL)的混合物在环境温度下搅拌3小时，然后加热到40℃ 4小时。混合物在2N NaOH(10mL)和二氯甲烷(20mL)之间进行分配。分离有机层，水层进一步用二氯甲烷(2×20mL)萃取。有机层干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到所需产物(146mg)。

                                                       ¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.66(s，1H)，8.58-8.60(d，1H)，7.95(m，1H)，7.70-7.72(d，1H)，7.00-7.52(m，6H)，6.69(d，1H)，6.46(m，1H)，4.89(br s，2H)，4.14(s，3H)，3.98(s，3H)，3.60-3.61(d，2H)；反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersilHS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝10.1min；MS m/e 482.4(M-H)^-。

由实施例197C制备酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯和脲的一般方法

在环境温度下，将实施例197C(30mg，0.062mmol)在二氯甲烷(2mL)和吡啶(0.1mL)中的混合物用合适的酰基氯、磺酰氯或氯甲酸烷基酯(1.2当量)处理。脲由实施例197C和合适的异氰酸酯以相同方式进行制备，但是从反应混合物中省略吡啶。将混合物在环境温度下搅拌2小时，接着浓缩。产物用正相或反相色谱提纯。

                       实施例198

N-(4-{7-[(1E)-3-(乙酰氨基)-1-丙烯基]-4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

起始反应物：乙酰氯。反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS 100_，5μm，250×4.6柱)R_t＝11.5min。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.17(t，1H)，8.00(s，1H)，7.96(s，1H)，7.71(d，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.21(s，1H)，7.07-7.15(m，2H)，6.63(d，1H)，6.20(dt，1H)，5.64(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.93(br s，5H)，1.88(s，3H)；MS m/e524.2(M-H)^-.

                             实施例199

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(甲基磺酰基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

起始反应物：甲磺酰氯。反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝12.3min。

                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.02(t，1H)，8.00(s，1H)，7.71(d，1H)，7.64(s，1H)，7.59(d，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.21(s，1H)，7.07-7.15(m，2H)，6.75(d，1H)，6.20(dt，1H)，5.65(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.84(t，2H)，2.96(s，3H)；MS m/e 562.3(M+H)⁺.

                            实施例200

(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯基氨基甲酸甲酯

起始反应物：氯甲酸甲酯。反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝12.8min。

               ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.02(t，1H)，7.96(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.50(t，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.08-7.21(m，3H)，6.63(d，2H)，6.22(dt，1H)，5.65(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)，3.88(t，2H)，3.57(s，3H)；MS m/e542.3.

                        实施例201

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[(乙基氨基)羰基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

起始反应物：异氰酸根合乙烷。反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝9.9min。

              ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.0(d，1H)，7.95(s，1H)，7.71(d，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.07-7.21(m，3H)，6.60(d，1H)，6.23(dt，1H)，6.11(t，1H)，5.89(t，1H)，5.62(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.93(s，3H)，3.87(t，2H)，3.05，(p，2H)，1.02(t，3H)；MS m/e 555.4(M+H)⁺.

                           实施例202

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(3-吡啶基羰基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

起始反应物：烟酰氯(nicotinyl chloride)。反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝11.7min。

                  ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.49(s，1H)，9.10-9.18(m，2H)，8.75，(d，1H)，8.25(d，1H)，8.14(t，1H)，8.10(s，1H)，7.97(s，1H)，7.71(d，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.58(d，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7.16(t，2H)，7.00(br s，1H)，6.75(d，1H)，6.58(dt，1H)，4.21(t，2H)，4.04(s，3H)，3.93(s，3H)；MS m/e 587.1(M-H)^-.

                         实施例203

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(异烟酰氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

起始反应物：异烟酰氯(isonicotinyl chloride)。反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝11.8min。

               ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，9.16(t，1H)，8.75，(m，2H)，8.00(d，2H)，7.83(m，2H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.31-7.35(m，2H)，7.21(s，1H)，7.07-7.16(m，3H)，6.73(d，1H)，6.33(dt，1H)，4.19(t，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)；MS m/e587.7(M-H)^-.

                          实施例204

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[3-(二甲氨基)苯甲酰基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

起始反应物：3-(二甲氨基)苯甲酰氯。反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝13.8min。

                            ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.47(s，1H)，8.74(t，1H)，8.00(m，2H)，7.68(d，1H)，7.55-7.59(m，2H)，7.05-7.32(m，7H)，6.84-6.86(m，1H)，6.67(d，1H)，6.30(dt，1H)，5.62(br s，2H)，4.12(t，2H)，4.06(s，3H)，3.83(s，3H)，2.92(s，6H)；MS m/e629.4(M-H)^-.

                         实施例205

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(苯胺基羰基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

起始反应物：异氰酸根合苯。

                                                  ¹H NMR(DMSOd₆，400MHz)δ9.49(s，1H)，8.56(s，1H)，8.00(d，1H)，7.96(d，1H)，7.69(d，1H)，7.61(s，1H)，7.57(d，1H)，7.41(d，1H)，7.33(s，1H)，7.32(m，1H)，7.22(m，3H)，7.14(t，1H)，7.07(m，1H)，6.89(t，1H)，6.67(d，1H)，6.43(t，1H)，6.28(m，1H)，4.02(s，3H)，3.96(m，2H)，3.90(s，3H)；MS m/e 603.4(M+H)⁺.

                       实施例206

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(苯甲酰氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

起始反应物：苯甲酰氯。

                                               ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.43(s，1H)，8.79(t，1H)，7.94(m，2H)，7.76(m，2H)，7.64(s，1H)，7.55(s，1H)，7.40-7.53(m，4H)，7.26(m，2H)，7.13(s，1H)，7.08(t，1H)，7.01(m，1H)，6.64(d，1H)，6.27(m，1H)，5.57(br s，2H)，4.09(t，2H)，3.97(s，3H)，3.85(s，3H)；MS m/e 588.4(M+H)⁺.

                       实施例207

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(苯磺酰基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

起始反应物：苯磺酰氯。

                                                     ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.49(s，1H)，8.0(t，1H)，7.85(m，3H)，7.69(d，1H)，7.60(m，5H)，7.34(s，1H)，7.32(d，1H)，7.19(d，1H)，7.14(t，1H)，7.06(d，1H)，6.60(d，1H)，6.02(m，1H)，5.65(br s，2H)，4.03(s，3H)，3.90(s，3H)，3.68(d，2H)；MS m/e 624.3(M+H)⁺.

                         实施例208

(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯基氨基甲酸苄基酯

起始反应物：氯甲酸苄基酯。

                                                   ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.49(s，1H)，8.01(t，1H)，7.94(s，1H)，7.71(d，1H)，7.62(m，2H)，7.58(d，1H)，7.31-7.39(m，5H)，7.21(s，1H)，7.15(t，1H)，7.08(d，1H)，6.63(d，1H)，6.23(m，1H)，5.64(br s，2H)，5.07(s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.89(t，1H)；MS m/e 618.4(M+H)⁺.

                            实施例209

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(5-异_唑基羰基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

起始反应物：5-异_唑碳酰氯。

                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.49(s，1H)，9.32(t，1H)，8.76(d，1H)，7.98(m，2H)，7.71(s，1H)，7.69(d，1H)，7.58(d，1H)，7.34(s，1H)，7.32(m，1H)，7.20(d，1H)，7.14(d，1H)，7.12(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.30(m，1H)，5.66(br s，2H)，4.15(t，1H)，4.03(s，3H)，3.91(s，3H)；MS m/e 579.3(M+H)⁺.

在南方地区进行Suzuki偶合的一般方法

在80℃下，实施例21A(0.250g，0.74mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(5mL)中的混合物用合适的硼酸(0.85mmol)、Na₂CO₃(0.179g，1.69mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.081g，0.07mmol)处理18小时。在真空中除去有机溶剂，过滤分离固体，通过硅胶快速色谱提纯，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到40-88％收率的所需产物。

                    实施例210

3-溴-7-(3-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

硼酸：3-呋喃基硼酸。

                           ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.09(d，2H)，8.08(t，1H)，7.89(s，1H)，7.82(t，1H)，6.99(dd，1H)，6.62(br s，2H)；反相HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；5％-95％乙腈/0.1M乙酸铵在10分钟内，然后恒溶剂洗脱3分钟，1mL/min)R_t＝1.50min；MS m/e 295，297。

                   实施例211

3-溴-7-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

硼酸：4-吡啶基硼酸。

             ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.65(d，2H)，8.07(s，1H)，7.88(s，1H)，7.65(d，2H)，6.86(br s，2H)；反相HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；5％-95％乙腈/0.1M乙酸铵在10分钟内，1mL/min)R_t＝9.77min；MS m/e 306，308(M+H)⁺。

                   实施例212

3-溴-7-(3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

硼酸：3-吡啶基硼酸。

                                                   ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.81(dd，1H)，8.60(dd，1H)，8.01-8.05(m，1H)，7.96(s，1H)，7.86(s，1H)，7.51-7.55(m，1H)，6.75(brs，2H)；

反相HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；5％-95％乙腈/0.1M乙酸铵在10分钟内，1mL/min)R_t＝9.84min；MS m/e 306，308(M+H)⁺。

                 实施例213

3-溴-7-(3-噻吩基)噻吩并[3，2-c-]吡啶-4-胺

硼酸：3-噻吩基硼酸。反相HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；5％-95％乙腈/0.1M乙酸铵在10分钟内，然后恒溶剂洗脱3分钟，1mL/min)R_t＝12.09min；

                                     ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.07(s，1H)，7.87(s，1H)，7.65-7.78(m，1H)，7.69-7.73(m，1H)，7.50(dd，1H)，6.64(br s，2H)；MS m/e 311，313(M+H)⁺.

                  实施例214

3-溴-7-(2-噻吩基)噻吩并[3，2-c-]吡啶-4-胺

硼酸：2-噻吩基硼酸。反相HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；5％-95％乙腈/0.1M乙酸铵在10分钟内，然后恒溶剂洗脱3分钟，1mL/min)R_t＝12.09min；

                                     ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.07(s，1H)，7.87(s，1H)，7.65-7.78(m，1H)，7.69-7.73(m，1H)，7.50(dd，1H)，6.64(br s，2H)；MS m/e 311，313(M+H)⁺.

                           实施例215

3-溴-7-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

硼酸：6-甲氧基-3-吡啶基硼酸。反相HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；50％-100％乙腈/0.1M乙酸铵在10分钟内，1mL/min)R_t＝6.60min；

                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.37(d d，1H)，7.93(dd，1H)，7.88(s，1H)，7.85(s，1H)，6.96(dd，1H)，6.66(br s，2H)，3.91(s，1H)；MS m/e 336，338(M+H)⁺.

在北方地区进行Suzuki偶合的一般方法

将3-溴噻吩基化合物(实施例210-212)(1.0当量)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(5mL)中的混合物与实施例175E(1.2当量)、Na₂CO₃(2.4当量)和Pd(PPh₃)₄(0.06当量)在95℃反应18小时。在真空中除去有机溶剂，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，接着浓缩。残余物用制备性反相HPLC(Rainin C18，8mm，300_，25cm；40％乙腈/0.1M乙酸铵恒溶剂洗脱5分钟，然后用40-100％乙腈/0.1M乙酸铵在30分钟内进行梯度洗脱，21mL/min)提纯。在真空中除去乙腈，含水混合物冷冻干燥，得到所需产物。

                      实施例216

N-{4-[4-氨基-7-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

溴化物：实施例211。

                                 ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.69(d，2H)，8.12(s，1H)，8.03(t，1H)，7.68-7.76(m，3H)，7.65(s，1H)，7.59(d，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.24(s，1H)，7.08-7.18(m，2H)，5.75-5.90(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)；

LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3mm粒径，33×4.6mm；30-95％乙腈/0.050M乙酸铵在3分钟内梯度洗脱，然后用95％乙腈/0.050M乙酸铵在1.5分钟内恒溶剂洗脱，0.8mL/min)：MS m/e506(M+H)⁺，R_t＝3.95min。

                          实施例217

N-{4-[4-氨基-7-(3-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

溴化物：实施例210。

                                 ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.69(d，2H)，8.12(s，1H)，8.03(t，1H)，7.68-7.76(m，3H)，7.65(s，1H)，7.59(d，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.24(s，1H)，7.08-7.18(m，2H)，5.75-5.90(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)；

反相HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；5％-95％乙腈/0.1M乙酸铵在10分钟内，1mL/min)R_t＝8.75min；MS m/e 495(M+H)⁺。

                          实施例218

N-{4-[4-氨基-7-(3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

溴化物：实施例212。

                                  ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.88(d，1H)，8.63(dd，1H)，8.08-8.13(m，1H)，8.02(t，1H)，7.99(s，1H)，7.71(d，1H)，7.54-7.63(m，3H)，7.30-7.37(m，2H)，7.24(d，1H)，7.09-7.18(m，2H)，5.67-5.76(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)；

反相HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；50％-100％乙腈/0.1M乙酸铵在10分钟内，1mL/min)R_t＝8.50min；MS m/e506(M+H)⁺。

                       实施例219

3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

                       实施例219A

3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

将3-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(根据Bull.Soc.Chim.Belges 1970，79，407-414中所述方法制备，3g，12mmol)，浓氨水(100mL)和p-二_烷(100mL)的混合物密封在不锈钢高压反应釜中，接着在150℃搅拌18小时。混合物浓缩至初始体积的一半，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到2.6g(94％)所需产物。

                  ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.83(d，1H)，7.77(s，1H)，7.26(d，1H)，6.48(br s，2H)；MS m/e 229(M+H)⁺.

                    实施例219B

3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

在氮气中，将实施例219A(5.43g，23.7mmol)、4-苯氧基苯基硼酸(6g，28.03mmol)、Na₂CO₃(3.7g，34.9mmol)、Pd(PPh₃)₄(5.4g，4.7mmol)、DMF(96mL)和水(24mL)的混合物在80℃搅拌18小时，倒入到10％NaCl水溶液(400mL)中，然后用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，接着在减压下浓缩。将残余物溶于300mL二氯甲烷中。将硅胶(90g)加入到该溶液中，然后混合物在真空中浓缩。将吸附粗产物的残余硅胶转入到硅胶吸附柱(600g)上，色谱分离(洗脱剂40％乙酸乙酯/庚烷)，得到5.61g(75％)所需产物。

                                                                           ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.85(d，1H)，7.49-7.44(m，5H)，7.29(d，1H)，7.22(t，1H)，7.16-7.12(m，4H)，5.44(br s，2H)；¹³C NMR (DMSO-d₆，100MHz)δ156.9，156.1，154.5，148.3，141.8，136.1，130.9，130.1，123.9，123.0，119.2，118.4，118.1，107.8.

                         实施例220

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

通过用实施例175E代替实施例219B中的4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。LCMS m/e 429.3(M+H)⁺；R_t：4.05min.

                         实施例221

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙烯酸叔丁酯

                         实施例221A

7-碘-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

实施例219B(5g，15.7mmol)在DMF(100mL)中的溶液用N-碘代琥珀酰亚胺(4.23g，18.8mmol)处理，在环境温度下搅拌2小时，浓缩至原始体积的一半，接着倒入到5％硫代硫酸钠(400mL)中。过滤混合物，滤饼用水洗涤，接着干燥。将所得固体溶于二氯甲烷(300mL)中，用硅胶(80g)处理，然后浓缩。将残余物转入到硅胶吸附柱(600g)上，色谱分离，用乙酸乙酯/庚烷(1∶6)洗脱，得到5.2g(75％)所需产物。

                                                    ¹H NMR(CD₂Cl₂，400MHz)δ7.95(s，1H)，7.33-7.29(m，4H)，7.12(s，1H)，7.10(t，1H)，7.02-6.99(m，4H)，4.76(br s，1H)；¹³CNMR(CD₂Cl₂，400MHz)δ158.4，156.8，154.7，154.4，148.6，138.4，131.3，131.2，130.4，124.4，122.9，120.0，119，9，118.8，72.0.

                           实施例221B

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙烯酸叔丁酯

在氮气氛中，将实施例221A(2g，4.5mmol)、丙烯酸叔丁酯(1.3mL，8.8mmol)、Pd(OAc)₂(100mg，0.44mmol)、PPh₃(236mg，0.89mmol)、Na₂CO₃(0.95g，8.9mmol)和DMF(40mL)的混合物在80℃搅拌18小时。混合物浓缩至原始体积的一半，然后倒入到10％ NaCl(300mL)中。产物用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，接着浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(300mL)中，用硅胶(25g)处理，然后浓缩。随后，将预吸附的硅胶转入到硅胶(200g)柱上，色谱分离，用乙酸乙酯/庚烷(1∶6)洗脱，得到1.52g(76％)所需产物。

                                                                            ¹H NMR(CD₂Cl₂，400MHz)δ8.13(s，1H)，7.78(d，1H)，7.49-7.43(m，4H)，7.32(s，1H)，7.22(t，1H)，7.15(d，4H)，6.46(d，1H)，5.18(br s，2H)，1.59(s，9H)；¹³C NMR(CD₂Cl₂，100MHz)δ166.8，158.5，156.8，155.5，147.1，146.9，139.8，137.5，131.3，130.7，130.4，124.4，123.8，119.9，119.7，118.8，118.7，117.2，80.6，28.4.

                       实施例222

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙烯酸丁酯

通过用丙烯酸丁酯代替实施例221中的丙烯酸叔丁酯，制得所需产物。LCMS m/e 445.5(M+H)⁺；保留时间：5.00min.

                           实施例223

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙烯酸乙酯

通过用丙烯酸乙酯代替实施例221中的丙烯酸叔丁酯，制得所需产物。

                           实施例224

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯-1-醇

实施例223(0.45g，10.8mmol)在THF中的溶液在-78℃下用5.4mLDIBAL-H溶液(1.0M在甲苯中，5.4mmol)和甲醇(1mL)处理，温热至室温，接着浓缩。将残余物溶于甲醇(100mL)中，用硅胶(5g)处理，然后浓缩。随后，将预吸附的硅胶转入到硅胶吸附柱上，色谱分离(乙酸乙酯/庚烷3∶1)，得到200mg(49％)产物。

                           实施例225

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙烯酸

实施例221B(1.5g，3.4mmol)在二氯甲烷和三氟乙酸(10mL)中的溶液在环境温度下搅拌2小时，用甲苯(200mL)处理，浓缩，得到1.7g(100％)以三氟乙酸盐形式的所需产物。1^H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.42(s，1H)，7.95(s，1H)，7.76(d，1H)，7.54(dd，2H)，7.46(dt，2H)，7.21(t，1H)，7.16(dd，4H)，6.61(d，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆，100MHz)δ167.0，159.0，158.6，157.6，156.0，148.8，137.7，137.5，131.0，130.1，128.2，127.6，124.0，120.3，119.4，119.2，118.7，115.7.

                         实施例226

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙烯酸

实施例225(1.2g，2.3mmol)和p-二_烷(50mL)的溶液用2.5M HCl处理。将混合物在环境温度下搅拌20分钟，接着浓缩。再次重复该过程，然后残余物用甲苯(2×100mL)共沸干燥，得到盐酸盐形式的所需产物。

酰胺生成的一般方法

将实施例226(50mg，0.12mmol)、N，N-二异丙基乙胺(90μL，5.1mmol)、所述胺(0.24mmol)和DMF(2.5mL)的混合物依次用在DMF中的0.5M HBTU和在DMF中的0.5M HOBT处理。将反应在环境温度下搅拌18小时，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤，接着浓缩。残余物使用正相或反相色谱提纯。

                              实施例227

3-[({(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯酰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯

胺：3-(氨基甲基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯。

                              实施例228

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-(3-吡咯烷基甲基)丙烯酰胺

通过将实施例227溶解到二氯甲烷(8mL)中并加入TFA(2mL)制备所需产物。将混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩，得到所需产物。

                              实施例229

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基-N-[(3S)-3-吡咯烷基甲基]丙烯酰胺

                              实施例229A

(3R)-3-[({(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯酰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯

胺：(3R)-3-(氨基甲基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯。

                              实施例229B

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[(3S)-3-吡咯烷基甲基]丙烯酰胺

将实施例229A溶于二氯甲烷(8mL)中，用TFA(2mL)处理，在室温下搅拌4小时，浓缩，得到所需产物。

                        实施例230

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-((3R)-3-吡咯烷基甲基]丙烯酰胺

                         实施例230A

(3S)-3-[({(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯酰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯

胺：(3S)-3-(氨基甲基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯。

                                                                    ¹H NMR(CD₂Cl₂，400MHz)δ8.07(s，1H)，7.73(d，1H)，7.43-7.37(m，4H)，7.25(s，1H)，7.16(t，1H)，7.09(d，4H)，6.47(d，1H)，5.94(br d，1H)，5.07(s，2H)，3.49(dd，1H)，3.30-3.26(m，1H)，3.04(m，1H)，2.45(m，1H)，1.99(m，1H)，1.70-1.65(m，4H)，1.42(s，9H).

                         实施例230B

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[(3R)-3-吡咯烷基甲基]丙烯酰胺

将实施例230A溶于二氯甲烷(8mL)中，用TFA(2mL)处理，在室温下搅拌4小时，浓缩，得到所需产物。

                                                                         ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.31(m，1H)，8.12(s，1H)，7.67(s，1H)，7.64(d，1H)，7.57-7.43(m，4H)，7.21(t，1H)，7.15-7.12(m，4H)，6.63(d，1H)，5.87(br s，2H)，4.15-4.12(m，1H)，3.24-3.13(m，2H)，2.97-2.87(m，1H)，2.82-2.60(m，2H)，2.35-2.14(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)；MS m/e 471.

                       实施例231

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

胺：甲胺。

                                 ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.16(q，1H)，8.13(s，1H)，7.66(s，1H)，7.58(d，1H)，7.51-7.43(m，4H)，7.21(t，1H)，7.15-7.12(m，4H)，6.58(d，1H)，5.87(br s，2H)，2.73(d，3H)；MS m/e 402.

                           实施例232

3-[({(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯酰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯

胺：3-(氨基甲基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯。

                           实施例233

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-(3-吡咯烷基甲基)丙烯酰胺

通过用实施例232代替实施例229B中的实施例229A，制得所需产物。

                          实施例234

4-({(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯酰基}氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯

胺：4-氨基-1-哌啶羧酸叔丁酯。

                          实施例235

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-4-哌啶基丙烯酰胺

通过用实施例234代替实施例229B中的实施例229A，制得所需产物。MS m/e 471.3(M+H)⁺.

                          实施例236

2-[2-({(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯酰基}氨基)乙基]-1-哌啶羧酸叔丁酯

胺：2-(2-氨基乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯。

                          实施例237

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[2-(2-哌啶基)乙基]丙烯酰胺

通过用实施例236代替实施例229B中的实施例229A，制得所需产物。MS m/e 499.4(M+H)⁺.

                          实施例238

3-[({(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯酰基}氨基)甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯

胺：3-(氨基甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯。

                          实施例239

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-(3-哌啶基甲基)丙烯酰胺

通过用实施例238代替实施例229B中的实施例229A，制得所需产物。MS m/e 485.3(M+H)⁺.

                          实施例240

3-({(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯酰基}氨基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯

胺：3-氨基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯。

                          实施例241

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-3-吡咯烷基丙烯酰胺

通过用实施例241代替实施例229B中的实施例229A，制得所需产物。MS m/e 457.3(M+H).

                          实施例242

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[(3S)-3-吡咯烷基]丙烯酰胺

通过用(3S)-3-氨基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯代入酰胺生成的一般方法，然后用所得酰胺代替实施例229B中的实施例229A，制得所需产物。MS m/e 457.2(M+H)⁺.

                          实施例243

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[(3R)-3-吡咯烷基]丙烯酰胺

通过用(3S)-3-氨基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯代入酰胺生成的一般方法，然后用所得酰胺代替实施例229B中的实施例229A，制得所需产物。MS m/e 457.1(M+H)⁺.

                        实施例244

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]丙烯酰胺

胺：3-(4-吗啉基)-1-丙胺。

                        实施例245

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]丙烯酰胺

胺：2-(2-吡啶基)乙胺。

                        实施例246

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]丙烯酰胺

胺：2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙胺。

                        实施例247

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]丙烯酰胺

胺：N，N-二甲基-1，3-丙二胺。

                        实施例248

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]丙烯酰胺

胺：3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙胺。

                        实施例249

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[3-(1-哌啶基)丙基]丙烯酰胺

胺：3-(1-哌啶基)-1-丙胺。

                        实施例250

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-(3-吡啶基甲基)丙烯酰胺

胺：1-(3-吡啶基)甲胺。

                        实施例251

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]丙烯酰胺

胺：2-(4-吗啉基)乙胺。

                        实施例252

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]丙烯酰胺

胺：2-(1-吡咯烷基)乙胺。

                        实施例253

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]丙烯酰胺

胺：(1-乙基-2-吡咯烷基)甲胺。

                        实施例254

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]丙烯酰胺

胺：N，N-二甲基-1，2-乙二胺。

                        实施例255

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]丙烯酰胺

胺：2-(1-哌啶基)乙胺。

                            实施例256

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-(2-吡啶基甲基)丙烯酰胺

胺：1-(2-吡啶基)甲胺。

                            实施例257

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-(4-吡啶基甲基)丙烯酰胺

胺：1-(4-吡啶基)甲胺。

                            实施例258

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-3-哌啶基丙烯酰胺

通过用3-氨基-1-哌啶羧酸叔丁酯代入酰胺生成的一般方法，然后用所得酰胺代替实施例229B中的实施例229A，制得所需产物。

                           实施例259

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[(3R)-3-哌啶基]丙烯酰胺

通过用(3R)-3-(甲基氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯代入酰胺生成的一般方法，然后用所得酰胺代替实施例229B中的实施例229A，制得所需产物。

                           实施例260

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-(4-哌啶基甲基)丙烯酰胺

通过用4-(氨基甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯代入酰胺生成的一般方法，然后用所得酰胺代替实施例229B中的实施例229A，制得所需产物。

Suzuki偶合的一般方法

在氮气氛中，将实施例10B(50mg，0.11mmol)、取代硼酸(1.5当量)、乙酸钯(II)(2.5mg，0.011mmol)、PPh₃(12mg，0.045mmol)、乙酸钠(35mg，0.033mmol)和DMF(2.5mL)的混合物在100℃下搅拌18小时。将混合物倾倒到50mL 10％的NaCl水溶液中，产物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，接着浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，用2.5g硅胶处理，然后浓缩。将残余物转移到硅胶吸附柱(10g二氧化硅)上，用乙酸乙酯/庚烷混合物(取决于底物，典型地为1∶3)洗脱。

                  实施例261

7-(2-呋喃基)-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺硼酸：2-呋喃基硼酸。MS m/e 385.3(M+H)⁺.

                  实施例262

7-(3-呋喃基)-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺硼酸：3-呋喃基硼酸。MS m/e 385.3(M+H)⁺.

                  实施例263

7-(1-苯并呋喃-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺硼酸：1-苯并呋喃-2-基硼酸。MS m/e 435.2(M+H)⁺.

                  实施例264

5-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-糠醛硼酸：5-甲酰基-2-呋喃基硼酸。MS m/e 413.3(M+H)⁺.

                  实施例265

3-(4-苯氧基苯基)-7-(1H-吡咯-3-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-3-基硼酸代入Suzuki偶合的一般方法，然后用所得产物代替实施例229B中的实施例229A，制得所需产物。MS m/e 384.2(M+H)⁺.

                          实施例266

3-(4-苯氧基苯基)-7-(1H-吡咯-2-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基硼酸代入Suzuki偶合的一般方法，然后用所得产物代替实施例229B中的实施例229A，制得所需产物。MS m/e 384.2(M+H)⁺.

                          实施例267

7-(1H-吲哚-2-基)-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-基硼酸代入Suzuki偶合的一般方法，然后用所得产物代替实施例229B中的实施例229A，制得所需产物。MS m/e 534.3(M+H)⁺(BOC保护的化合物).

                          实施例268

(2E)-3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙烯酸叔丁酯

将实施例21A(2.50g，7.04mmol)、PPh₃(0.370g，1.41mmol)和Na₂CO₃(1.49g，14.1mmol)在DMF(35mL)中的溶液用丙烯酸叔丁酯(2.00mL，14.1mmol)和乙酸钯(II)(0.158g，0.704mmol)处理。在氮气氛中，将反应加热至80℃ 16小时。将反应冷却至环境温度下，接着在乙酸乙酯(100mL)和盐水之间进行分配。有机相用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，接着浓缩。化合物通过硅胶快速色谱法提纯，使用庚烷/乙酸乙酯(6∶1)→(3∶1)提纯，得到所需产物(1.70g，3.01mmol)。

                                                   ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.24(s，1H)，7.94(s，1H)，7.62(d，1H)，7.17(br s，2H)，6.22(d，1H)，1.48(s，9H)；MS m/e 355/357(M+H)⁺.

                           实施例269

(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙烯酸叔丁酯

在氮气氛中，将实施例268(1.70g，4.79mmol)、实施例175E(2.91g，7.18mmol)、Na₂CO₃(1.01g，9.57mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.332g，0.287mmol)的混合物在DME(60mL)和水(30mL)的混合物中在95℃下加热15小时。将反应冷却至环境温度，用额外的实施例175E(0.97g，2.39mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.332g，0.287mmol)处理，再加热到95℃ 5小时，然后冷却至环境温度。过滤收集所得沉淀，然后用乙醚(40mL)洗涤。将沉淀溶于二氯甲烷(200mL)，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到所需产物(1.98g，3.57mmol)。

             ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.49(s，1H)，8.24(s，1H)，8.01(d，1H)，7.72(d，1H)，7.69(s，2H)，7.57(d，1H)，7.31(m，2H)，7.22(d，1H)，7.10(m，2H)，6.32(d，1H)，6.10(br s，2H)，4.03(s，3H)，3.91(s，3H)，1.51(s，9H)；MS m/e 555(M+H)⁺.

                          实施例270

(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙烯酸

通过用实施例269代替实施例225中的实施例221B，制得以三氟乙酸盐形式的所需产物。LCMS m/e 499.2；保留时间：2.08min.

                          实施例271

(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙烯酸

通过用实施例270代替实施例226中的实施例225，制得以盐酸盐形式的所需产物。

                         实施例272

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-氧代-3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

实施例271(30.6mg，0.044mmol)、N，N-二异丙基乙胺(35μL，0.20mmol)、2-哌啶-1-基乙胺(14.3μL，0.10mmol)和DMF(1mL)的混合物依次用在DMF中的0.5M(0.09mL)HBTU和在DMF中的0.5M(0.09mL)HOBT处理。反应在环境温度下搅拌24小时，接着在1N NaOH和乙酸乙酯之间进行分配。合并的萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到所需产物(20.4mg，0.034mmol)。LCMS m/e 609.2；保留时间：2.93min。

                           实施例273

N-(4-{4-氨基-7-[(1Z)-3-氧代-3-(4-哌啶基氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

将实施例272(50mg，0.12mmol)、N，N-二异丙基乙胺(90μL，5.1mmol)、4-哌啶胺(0.24mmol)和DMF(2.5mL)的混合物依次用在DMF中的0.5M HBTU和在DMF中的0.5M HOBT处理。将反应在环境温度下搅拌18小时，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤，接着浓缩。残余物使用正相或反相色谱提纯。LCMS m/e 581.3；R_t＝2.67min.

                       实施例274

N-[4-(4-氨基-7-{(1Z)-3-氧代-3-[(3-哌啶基甲基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

将实施例270(11mg，0.020mmol)、3-(氨基甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯(5mg，0.024mmol)和Na₂CO₃(0.060mmol，6mg)在二氯甲烷(1mL)和水(0.5mL)中的混合物用tetramethylfluoroformadiniumhexafluorophosphate(TFFH，8mg，0.030mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液处理，在环境温度下搅拌3天，再用胺(12mg，0.056mmol)处理，再搅拌1天，再用TFFH(30mg，0.11mmol)处理，接着在二氯甲烷和饱和NaHCO₃之间进行分配。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，接着浓缩。残余物用反相HPLC提纯。在真空中除去乙腈，残余物冷冻干燥，得到BOC-保护的胺，将该胺溶于二氯甲烷(1mL)、三乙基甲硅烷(0.2mL)和三氟乙酸(0.5mL)中。混合物在室温下搅拌1小时，接着浓缩。残余物用反相HPLC提纯。在真空中除去乙腈，通过冷冻干燥分离所需产物(1.9mg)。LCMS m/e 595.2；R_t＝2.67min.

                      实施例275

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-溴苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-3-吡啶基丙烯酰胺

通过用3-吡啶胺代替实施例171B中的1-(4-吡啶基)甲胺，制得三(三氟乙酸)盐形式的所需产物。

                                                                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ6.75(s，2H)，6.93(d，J＝15.9Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56(dd，J＝8.5，4.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.84(d，J＝15.9Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.25-8.28(m，1H)，8.33(s，1H)，8.39(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，9.00(d，J＝2.0Hz，1H)，10.76(s，1H).MS(ESI(+))m/e 450.9，452.8(M+H)⁺.

                             实施例276

3-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用1H-吲哚-5-基硼酸和实施例1B分别代替实施例21C中的4-氯苯基硼酸和实施例21B，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.37(s，2H)，6.50(ddd，J＝3.0，2.0，1.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.24(d，J＝5.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.45-7.46(m，1H)，7.52(dt，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.60-7.61(m，1H)，7.81(d，J＝6.1Hz，1H)，11.31(s，1H)，MS(ESI(+))m/e 265.9(M+H)⁺.

                             实施例277

N-{4-[4-氨基-7-(羟甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

                             实施例277A

3-(4-溴-2-噻吩基)-2-丁烯酸

在20分钟内，将(二乙氧基膦基)乙酸乙酯(34mL，171mmol)在THF(35mL)中的溶液通过加料漏斗滴加到NaH(6.9g，60％油分散体，172mmol)在THF(200mL)中的0℃悬浮液中。所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用1-(4-溴-2-噻吩基)乙酮(23.6g，115mmol)在THF(75mL)中的溶液处理。反应温热至室温，搅拌4小时，用水淬灭，用2N HCl中和，接着用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，接着浓缩。将浓缩液溶于乙醇(350mL)和THF(190mL)中，用2N LiOH(115mL)处理，在室温下搅拌过夜，接着浓缩。剩余的水溶液用乙醚洗涤，用2N HCl酸化，接着过滤。滤饼用水洗涤，干燥，得到22.38g(79％收率)的所需产物，产物为E和Z异构体的混合物。MS(ESI(+))m/e 244.7，246.7(M+H)⁺.

                     实施例277B

3-溴-7-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮

通过用实施例277A代替实施例1A中的(2E)-3-(4-溴-2-噻吩基)丙烯酸，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 244，246(M+H)⁺.

                     实施例277C

3-溴-4-氯-7-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶

将实施例277B(10.25g，42.1mmol)在POCl₃(50mL)中的溶液在回流下搅拌2小时，冷却至室温，用冰水稀释，接着剧烈搅拌产生沉淀，然后过滤收集该沉淀。滤饼通过硅胶色谱进一步提纯，用二氯甲烷洗脱，得到7.14g(64％收率)所需产物。MS(ESI(+))m/e 261.9，263.9(M+H)⁺.

                     实施例277D

(3-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)甲基乙酸酯

实施例277C(1g，3.81mmol)在CCl₄(30mL)中的溶液用NBS(0.755g，4.24mmol)和过氧化苯甲酰(0.093g，0.38mmol)处理，加热到回流24小时，冷却至室温，接着过滤。浓缩滤液，得到3-溴-7-(溴甲基)-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶，其可直接使用。MS(ESI(+))m/e 339.5，341.6，343.4(M+H)⁺.将粗产物溶于DMF(7.5mL)中，用乙酸钠(1.6g，19.5mmol)处理，加热到100℃过夜，接着在水和乙酸乙酯之间进行分配。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩。残余物用硅胶色谱提纯，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.65g(53％收率)所需产物。MS(ESI(+))m/e 319.7，321.7，323.7(M+H)⁺.

                       实施例277E

(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)甲醇

在密封管中，将实施例277D(3.1g，9.7mmol)、浓氨水(62mL)和二_烷(62mL)的混合物加热至150℃ 36小时，过滤，浓缩，得到一种固体，将该固体用水(20mL)研磨，收集并干燥，得到2.1g(84％收率)所需产物。MS(ESI(+))m/e 258.9，260.8(M+H)⁺.

                         实施例277F

N-{4-[4-氨基-7-(羟甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例277E和实施例66D分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                          ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，4.61(d，J＝5.4Hz，2H)，5.15(t，J＝5.3Hz，1H)，5.37(s，2H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(s，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H).MS(ESI(+))m/e 405.1(M+H)⁺.

                         实施例278

N-{4-[4-氨基-7-(4-吗啉基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

                         实施例278A

4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲醛

将实施例277E(1g，3.86mmol)在THF(100mL)中的溶液用MnO₂(2.66g，42.1mmol)处理，在室温下搅拌过夜，接着通过硅藻土(Celite_)过滤。滤垫用THF和二氯甲烷洗涤，浓缩合并的滤液，得到0.88g(89％收率)的所需产物。MS(ESI(+))m/e 256.8，258.8(M+H)⁺.

                        实施例278B

3-溴-7-(4-吗啉基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

将实施例278A(0.048g，0.187mmol)在THF(15mL)和二氯甲烷(15mL)中的溶液用乙酸(0.012mL，0.21mmo1)、吗啉(0.02mL，0.23mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.063g，0.3mmo1)处理，在室温下搅拌过夜，用额外的吗啉(0.08mL)、乙酸(0.05mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.23g)处理，接着再搅拌8小时。反应用1N NaOH淬灭，接着用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，残余物用在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上的制备性HPLC提纯，用10％→90％乙腈∶0.1％含水TFA的梯度在30分钟内洗脱，得到0.045g(55％收率)所需产物。MS(ESI(+))m/e 327.9，329.8(M+H)⁺.

                           实施例278C

N-{4-[4-氨基-7-(4-吗啉基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例278B和实施例66D分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，2.37-2.40(m，4H)，3.56-3.63(m，6H)，5.36(s，2H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.31(s，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(s，1H)，8.66(s，1H)，8.84(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 474.1(M+H)⁺.

                       实施例279

N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代-1-哌嗪基)甲基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用哌嗪-2-酮代替实施例278B-C中的吗啉，制得所需产物。

                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，2.58(t，J＝5.1Hz，2H)，2.95(s，2H)，3.13-3.20(m，2H)，3.67(s，2H)，5.40(s，2H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.77(s，1H)，8.68(s，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e487.1(M+H)⁺.

                         实施例280

N-[4-(4-氨基-7-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用2-甲氧基乙胺代替实施例278B-C中的吗啉，制得所需产物。

                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，2.65(t，J＝5.6Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.42(t，J＝5.6Hz，2H)，3.86(s，2H)，5.31(s，2H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(s，1H)，8.65(s，1H)，8.84(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 462.1(M+H)⁺.

                      实施例281

N-{4-[4-氨基-7-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

将实施例215(1.0当量)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(5mL)中的混合物与N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.2当量)、Na₂CO₃(2.4当量)和Pd(PPh₃)₄(0.06当量)在95℃反应18小时。在真空中除去有机溶剂，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，接着浓缩。残余物用制备性反相HPLC(Rainin C18，8mm，300_，25cm；40％乙腈/0.1M乙酸铵恒溶剂洗脱5分钟，然后40-100％乙腈/0.1M乙酸铵在30分钟内梯度洗脱，21mL/min)提纯。在真空中除去乙腈，含水混合物冷冻干燥，得到所需产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.45(s，1H)，8.02(t，1H)，7.91(s，1H)，7.71(d，1H)，7.55-7.63(m，2H)，7.28-7.38(m，2H)，7.23(s，1H)，7.08-7.18(m，2H)，7.03(d，1H)，5.57-5.69(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.93(s，3H)，3.92(s，3H)；

反相HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；50％-100％腈/0.1M乙酸铵在10分钟内，1mL/min)R_t＝9.30min；MS m/e 536(M+H)⁺.

                        实施例282

N-{4-[4-氨基-7-(3-噻吩基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

将实施例213(1.0当量)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(5mL)中的混合物与实施例175E(1.2当量)、Na₂CO₃(2.4当量)和Pd(PPh₃)₄(0.06当量)在95℃反应18小时。在真空中除去有机溶剂，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，接着浓缩。残余物用制备性反相HPLC(Rainin C18，8mm，300_，25cm；40％乙腈/0.1M乙酸铵恒溶剂洗脱5分钟，然后40-100％乙腈/0.1M乙酸铵在30分钟内梯度洗脱，21mL/min)提纯。在真空中除去乙腈，含水混合物冷冻干燥，得到所需产物。

  ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.11(s，1H)，8.01(t，1H)，7.80-7.85(m，1H)，7.72-7.77(m，1H)，7.70(d，1H)，7.62(s，1H)，7.55-7.61(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，7.22(d，1H)，7.07-7.17(m，2H)，5.56-5.67(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)；

RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；50％-100％，乙腈/0.1M乙酸铵在10分钟内，1mL/min)R_t＝1.82min；MS m/e 511(M+H)⁺.

                       实施例283

N-{4-[4-氨基-7-(2-噻吩基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

将实施例214(1.0当量)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(5mL)中的混合物与实施例175E(1.2当量)、Na₂CO₃(2.4当量)和Pd(PPh₃)₄(0.06当量)在95℃反应18小时。在真空中除去有机溶剂，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，接着浓缩。残余物用制备性反相HPLC(Rainin C18，8mm，300_，25cm；40％乙腈/0.1M乙酸铵恒溶剂洗脱5分钟，然后用40-100％乙腈/0.1M乙酸铵在30分钟内梯度洗脱，21mL/min)提纯。在真空中除去乙腈，含水混合物冷冻干燥，得到所需产物。

 ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.12(s，1H)，8.02(t，1H)，7.70(d，1H)，7.65(s，1H)，7.61(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.15(t，1H)，7.11(dd，1H)，5.68-5.77(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)；

反相HPLC(Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；50％-100％乙腈/0.1M乙酸铵在10分钟内，1mL/min)R_t＝9.61min；MS m/e 511(M+H)⁺.

                       实施例284

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

                       实施例284A

3-(4-氨基苯基)-7-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和1H-吲哚-5-基硼酸分别代替实施例121A中的实施例77A和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e357(M+H)⁺.

                        实施例284B

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例284A代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.43(s，2H)，6.51(s，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.42-7.44(m，3H)，7.47-7.50(m，2H)，7.53-7.55(m，2H)，7.64(d，J＝8.48Hz，2H)，7.80(d，J＝1.70Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.65(dd，J＝7.29，2.20Hz，1H)，8.98(d，J＝3.05Hz，1H)，9.39(s，1H)，11.22(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 562(M+H)⁺.

                         实施例285

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例284A和1-异氰酸根合-3-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.29(s，3H)，5.42(s，2H)，6.51(s，1H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.36(dd，J＝8.31，1.87Hz，1H)，7.41-7.43(m，3H)，7.45(s，1H)，7.53(d，J＝8.14Hz，1H)，7.62(d，J＝8.82Hz，2H)，7.79(d，J＝1.36Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.66(s，1H)，8.86(s，1H)，11.21(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 490(M+H)⁺.

实施例286-288通过用合适的硼酸(X)代替实施例21C中的4-氯-苯基硼酸进行制备。

                            实施例286

(2E)-3-[4-氨基-3-(1H-吲哚-6-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

X＝1H-吲哚-6-基硼酸。

                                          ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.74(d，J＝4.4Hz，3H)，5.84(s，2H)，6.53-6.55(m，1H)，6.59(d，J＝15.9Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.59(d，J＝15.9Hz，1H)，7.62(s，1H) 7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.16(q，J＝4.4Hz，1H)，11.32(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 349.0(M+H)⁺.

                          实施例287

(2E)-3-[4-氨基-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

X＝1-甲基-1H-吲哚-6-基硼酸。

                                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.74(d，J＝4.4Hz，3H)，3.87(s，3H)，5.81(s，2H)，6.51(dd，J＝3.4，0.7Hz，1H)，6.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.46(d，J＝3.4Hz，1H)，7.56-7.64(m，4H)，8.10(s，1H)，8.15(q，J＝4.4Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 363.0(M+H)⁺.

                             实施例288

(2E)-3-[4-氨基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

X＝2-甲基-1H-吲哚-5-基硼酸。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.42(s，3H)，2.73(d，J＝4.4Hz，3H)，5.82(s，2H)，6.20(s，1H)，6.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(d，J＝1.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.58(d，J＝15.9Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.15(q，J＝4.4Hz，1H)，11.17(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 463.0(M+H)⁺.

                           实施例289

4-{[4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]甲基}-2-哌嗪酮

通过用哌嗪-2-酮代替实施例278B中的吗啉，然后用所得产物代替实施例29中的实施例21B，制得所需产物。

                                                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.63(t，J＝5.3Hz，2H)，2.98(s，2H)，3.17-3.22(m，2H)，3.71(s，2H)，5.82(s，2H)，6.51(m，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.46-7.47(m，1H)，7.51(s，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.74-7.79(m，2H)，11.33(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 378.1(M+H)⁺.

                            实施例290

N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代-1-哌嗪基)甲基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用哌嗪-2-酮代替实施例278B中的吗啉，然后用该产物和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.57-2.60(m，2H)，2.95(s，2H)，3.15-3.19(m，2H)，3.67(s，2H)，5.40(s，2H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.63(m，3H)，7.72(s，1H)，7.77(s，1H)，8.03(s，1H)，9.00(s，1H)，9.13(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 541.1(M+H)⁺.

                           实施例291

(2E)-3-[4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-(4-吡啶基甲基)丙烯酰胺

                           实施例291A

(2E)-3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙烯酸

通过用实施例1B代替实施例10B中的实施例10A，然后用产物代替实施例11A-B中的实施例10B，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 298.8，300.8(M+H)⁺.

                           实施例291B

(2E)-3-[4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-(4-吡啶基甲基)丙烯酰胺

通过用实施例291A代替实施例90中的实施例78，然后用产物代替实施例29中的实施例21B，制得所需产物。

                                                                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，5.87(s，2H)，6.51-6.53(m，1H)，6.70(d，J＝15.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.32(d，J＝5.8Hz，2H)，7.47-7.49(m，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.65(m，2H)，8.13(s，1H)，8.52(d，J＝5.8Hz，2H)，8.83(t，J＝6.0Hz，1H)，11.35(s，1H).

                         实施例292

(2E)-3-[4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]丙烯酰胺

通过用实施例291A代替实施例96中的实施例78，然后用产物代替实施例29中的实施例21B，制得所需产物。

                                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.88-1.97(m，2H)，3.15-3.21(m，2H)，4.03(t，J＝7.0Hz，2H)，5.83(s，2H)，6.52(m，1H)，6.60(d，J＝15.9Hz，1H)，6.90(t，J＝1.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.22(t，J＝1.2Hz，1H)，7.46-7.48(m，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.61(d，J＝15.9Hz，1H)，7.63-7.64(m，1H)，7.67(s，1H)，8.11(s，1H)，8.29(t，J＝5.6Hz，1H)，11.34(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 443.1(M+H)⁺.

                           实施例293

(2E)-3-[4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[2-(二乙氨基)乙基]丙烯酰胺

通过用实施例291A代替实施例86中的实施例78，然后用产物代替实施例29中的实施例21B，制得所需产物。

                                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.98(t，J＝7.0Hz，6H)，2.48-2.55(m，6H)，3.23-3.29(m，2H)，5.81(s，2H)，6.51-6.52(m，1H)，6.61(d，J＝15.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.46-7.48(m，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.63-7.64(m，1H)，8.10(s，1H)，8.13(t，J＝5.4Hz，1H)，11.34(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 434.1(M+H)⁺.

                             实施例294

N-[4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

                             实施例294A

4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯

将实施例1B(1.0g，4.365mmol)在甘醇二甲醚(20mL)中的溶液用2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.83g，5.238mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.303g，0.262mmol)和碳酸钠(1.11g，10.473mmol)在水(10mL)中的溶液处理，在氮气中在85℃搅拌16小时，浓缩，接着用二氯甲烷处理。有机层干燥(MgSO₄)，过滤，接着浓缩。浓缩液通过硅胶快速色谱提纯，用100％乙酸乙酯洗脱，得到1.62g(100％)所需产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.1(s，1H)，7.8(m，2H)，7.41(s，1H)，7.2(m，1H)，7.1(s，1H)，7-6.95(m，1H)，3.8(s，3H)，1.458(s，9H)；LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％ 50mM乙酸铵水溶液→95％乙腈在6分钟内，0.8-0.5mL/min)R_t＝3.73min(95％)，MS m/e 372.2(M+H)⁺。

                    实施例294B

4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯

实施例294A(1.49g，4.01mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液分批用N-碘代琥珀酰亚胺(1.083g，4.813mmol)处理，在室温下搅拌2小时，用饱和硫代硫酸钠处理，搅拌30分钟，接着过滤。滤饼用水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到1.884g(94％)所需产物。

                                      ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.111(s，1H)，8.018(s，1H)，7.8(m，1H)，7.566(s，1H)，7.086-7.082(m，1H)，7.0(m，1H)，5.6(s，2H)，3.841(s，3H)，1.478(s，9H)；

LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％ 50mM乙酰铵水溶液→95％乙腈在6min内，0.8→0.5mL/min)R_t＝4.42min(95％)，MS m/e 498.2(M+H)⁺.

                        实施例294C

3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

在0℃下，向实施例294B(8.641g，17.374mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中滴加在二氯甲烷(20mL)中的三氟乙酸(30mL)，在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时，浓缩，接着在高真空下干燥。残余物用二氯甲烷和6N HCl处理。分配所得层，有机层用6N HCl萃取。将合并的水层冷却至0℃。水层碱化至pH 11，过滤收集所得沉淀，得到4.787g所需产物。滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并的萃取液干燥(MgS0₄)，过滤，浓缩，得到2.41g额外产物。

                                                       ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.1(s，1H)，7.67(s，1H)，6.93(s，1H)，6.8(s，2H)，6.5(s，2H)，3.8(s，3H)；

LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％ 50mM乙酸铵水溶液→95％乙腈在6min内，0.8→0.5mL/min)R_t＝3.25min(95％)，MS m/e 398.0(M+H)⁺.

                         实施例294D

1-甲基-1H-吲哚-2-碳酰氯

在0℃下，1-甲基-1H-2-吲哚羧酸(0.485g，2.769mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液用草酰氯(0.369g，2.91mmol)和1滴二甲基甲酰胺处理。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，在高真空中干燥1小时。残余物直接在随后的反应中使用，没有进一步提纯或分析。

                         实施例294E

N-[4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

在0℃下，向实施例294C(1.0g，2.517mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中滴加实施例294D(0.536g，2.769mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时，用1N NaOH处理，搅拌15分钟，接着浓缩。加入二氯甲烷，并分配各层。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，接着浓缩。固体在高真空中干燥，除去残余的吡啶，得到0.906g(65％)所需产物。

              ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.5(s，1H)，8.042-7.993(m，2H)，7.72-7.70(m，1H)，7.641-7.637(m，1H)，7.602-7.581(m，1H)，7.337-7.317(m，2H)，7.212(m，1H)，7.174-7.136(m，1H)，7.095-7.075(m，1H)，5.673(s，2H)，4.043(s，3H)，3.916(s，3H)；

LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％ 50mM乙酸铵水溶液→95％乙腈在6min内，0.8→0.5mL/min)R_t＝4.33min(95％)，MS m/e 553.11(M-H)^-.

Sonogashira耦合的一般方法

在Milestone_微波管中装入实施例294E(0.050g-0.065g，～0.09mmol)、适当官能化的炔烃(0.27mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.005g，0.0045mmol)、碘化亚铜(0.001g，0.0045mmol)和哌啶(3mL)反应混合物在Milestone_微波条件下在85℃搅拌5分钟，接着浓缩。浓缩液通过硅胶快速色谱或通过制备性HPLC提纯。LCMS(Thermoquest AQAsingle-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％ 50mM乙酸铵水溶液→95％乙腈在6min内，0.8→0.5mL/min).

下列化合物按照此方法使用所示的炔烃进行制备。

实施例	最终产物	起始炔	Amt.(mg)(收率％)	MSm/z
					295	N-{4-[4-氨基-7-(苯基乙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	乙炔苯	11(23％)	529.4
296	N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-甲基-1-丁炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	1，1-二甲基-2-丙炔基胺	18(30％)	510.4
					297	N-(4-{4-氨基-7-[3-(二甲氨基)-1-丙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	N，N-二甲基-N-2-丙炔基胺	17(28％)	510.4
298	N-{4-[4-氨基-7-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	2-甲基-3-丁炔-2-醇	27(45％)	511.4
					299	N-{4-[4-氨基-7-(2-吡啶基乙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	2-乙炔基吡啶	16(27％)	530.4
300	N-{4-[4-氨基-7-(3-甲氧基-1-丙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-	3-甲氧基-1-丙炔	21(36％)	497.4

	基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
					301	N-{4-[4-氨基-7-(5-羟基-1-戊炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	4-戊炔-1-醇	22(37％)	511.4
302	N-(4-{4-氨基-7-[(1-氨基环己基)乙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	1-乙炔基环己胺	36(56％)	533.5
					303	5-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-4-戊炔酸	4-戊炔酸	12(20％)	525.3
304	N-{4-[4-氨基-7-(4-羟基-1-丁炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	3-丁炔-1-醇	10(17％)	497.4
					305	N-(4-{4-氨基-7-[3-(甲基氨基)-1-丙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	N-甲基-N-2-丙炔基胺	3(＜1％)	496.5
306	N-(4-{4-氨基-7-[3-(二乙氨基)-1-丙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	N，N-二乙基-N-2-丙炔基胺	34(54％)	538.6
					307	N-{4-[4-氨基-7-(3-羟基-1-丙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(乙酸盐)	2-丙炔-1-醇	15(27％)	483.4
308	3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰	2-丙炔基氨基甲酸叔丁	100(95％)	582.5

	基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙炔基氨基甲酸叔丁酯	酯
					309	5-{[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]乙炔基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯	5-乙炔基-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯	93(91％)	645.6

                           实施例310

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-1-丙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

实施例308(0.095g，0.163mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在0℃下用三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌35分钟，然后在室温下搅拌15小时。在减压下除去溶剂，残余物在高真空下干燥。加入乙酸乙酯和5N NaOH。分配各层，有机层用NaOH洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到0.039g(49％)所需产物。

                      ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.518(s，1H)，8.015-7.995(m，2H)，7.719-7.699(m，1H)，7.632-7.581(m，2H)，7.352-7.314(m，2H)，7.213(m，1H)，7.172-7.15(m，1H)，7.134-7.076(m，1H)，5.85(br s，2H)，4.038(s，3H)，3.915(s，3H)，3.681(s，2H)；LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％50mM乙酸铵水溶液→95％乙腈在6min内，0.8→0.5mL/min)R_t＝3.12min(100％)，MS m/e 482.5(M+H)⁺.

                          实施例311

N-(4-{4-氨基-7-[(6-氨基-3-吡啶基)乙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

实施例309(0.080g，0.12mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在0℃下用三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌35分钟，然后在室温下搅拌15小时。在减压下除去溶剂，残余物在高真空下干燥。加入乙酸乙酯和5N NaOH。分配各层，有机层用NaOH洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，接着在减压下蒸发。粗物质用制备性HPLC提纯，得到0.003g(1％)所需产物。

                         ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.517(s，1H)，8.15-8.146(m，1H)，8.06-8.005(m，2H)，7.72-7.701(m，1H)，7.647(s，1H)，7.604-7.583(m，1H)，7.554-7.527(m，2H)，7.356-7.315(m，2H)，7.233(m，1H)，7.173-7.091(m，2H)，6.494-6.459(m，2H)，5.8(brs，2H)，4.041(s，3H)，3.923(s，3H)；

LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×46mm；70％ 50mM乙酸铵水溶液→95％乙腈在6min内，0.8→0.5mL/min)R_t＝3.65min(100％)，MS m/e 545.5(M+H)⁺.

                             实施例312

N-(4-{4-氨基-7-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-己炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

在微波管中装入实施例294E(0.100g，0.18mmol)、2-(5-己炔基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.123g，0.541mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(0.006g，0.009mmol)、氯化亚铜(0.002g，0.009mmol)、三乙胺(0.054g，0.541mmol)和DMF(4mL)，在微波条件下在85℃搅拌5分钟，接着浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法提纯，使用1∶1乙酸乙酯/庚烷洗脱，然后用100％乙酸乙酯洗脱，得到0.078g(66％)所需产物。

                                                              ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.479(s，1H)，7.988-7.957(m，1H)，7.878-7.763(m，5H)，7.686-7.666(m，1H)，7.57-7.549(m，2H)，7.319-7.28(m，2H)，7.175-7.171(m，1H)，7.139-7.101(m，1H)，7.059-7.034(m，1H)，5.673(br s，2H)，4.006(s，3H)，3.882(s，3H)，3.654-3.62(m，2H)，2.572(m，2H)，1.839-1.776(m，2H)，1.619-1.546(m，2H)；

LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％ 50mM乙酸铵水溶液→95％乙腈在6min内，0.8→0.5mL/min)R_t＝4.6min(95％)，MS m/e 654.6(M+H)⁺.

                             实施例313

N-{4-[4-氨基-7-(3-甲酰基-2-呋喃基)-1-苯并噻吩-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

实施例294E(0.120g，0.217mmol)、3-甲酰基-2-呋喃基硼酸(0.033g，0.236mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.012g，0.010mmol)和碳酸钠(0.057g，0.538mmol)在DMF(2mL)和水(1mL)中的混合物在80℃加热16小时，冷却至环境温度，接着浓缩。残余物在水(20mL)和甲醇/二氯甲烷(1∶9，20mL)之间分配。分离各层，水层进一步用甲醇/二氯甲烷(1∶9，2×20mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，接着浓缩。残余物通过用三乙胺钝化的硅胶快速色谱提纯，使用甲醇/二氯甲烷(1∶24)作为流动相，得到所需产物(0.017g，0.032mmol)。

        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.48(s，1H)，7.96(d，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.57(m，2H)，7.51(s，1H)，7.33(s，1H)，7.29(m，1H)，7.26(d，1H)，7.17(m，1H)，7.13(t，1H)，7.05(m，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)；MS m/e 521(M-H)^-.

                          实施例314

(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯基氨基甲酸叔丁酯

                          实施例314A

烯丙基氨基甲酸叔丁酯

氰化铜(1.15g，12.9mmol)在THF(30mL)中的溶液在-78℃缓慢地用正丁基锂(16.9mL，27.1mmol)处理，在-78℃搅拌15分钟，在5分钟内用三丁基氢化锡(7.88g，7.30mL，27.1mmol)处理，搅拌15分钟，用在四氢呋喃(7mL)中的2-丙炔基氨基甲酸叔丁酯(2.00g，12.9mmol)处理，在-78℃搅拌1小时，接着用9∶1氯化铵水溶液∶氨水(250mL)和二氯甲烷(200mL)处理。悬浮液通过硅藻土(Celite_)短滤垫过滤。滤液的有机相用盐水洗涤，接着浓缩。残余物在硅胶上提纯，用1-2％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到所需产物(3.66g，63％)。

                                                                 ¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ6.08(dt，AB体系的B部分，J＝19.3Hz，1.3Hz，1H)；5.93(dt，AB体系的A部分，J＝19.3Hz，4.8Hz，1H)，4.59(br s，1H)，3.78(br s，2H)，1.45(s，9H)，1.32-1.26，(m，12H)，0.90-0.85(m，15H).

                          实施例314B

(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯基氨基甲酸叔丁酯

实施例294E(2.50g，4.51mmol)、实施例314A(2.62g，5.87mmol)和氟化钾(0.340g，5.87mmol)在甲苯(45mL)中脱气过的悬浮液用Pd(PPh₃)₄(0.360g，0.316mmol)处理，再脱气两次，然后加热到115℃14小时。悬浮液冷却至室温，在减压下除去溶剂。所得固体用乙醇/二氯甲烷(10∶1)(100mL)研磨，真空过滤收集，得到所需产物(2.3g，90％)。LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％ 50mM乙酸铵水溶液→95％乙腈在6min内，0.8→0.5mL/min)；MS m/e 584.6(M+H)⁺，R_t＝4.1分钟；

                                           ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝1.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.8Hz，7.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.0Hz，1.9Hz，1H)，6.58(d，J＝16.2Hz，1H)，6.21(td，J＝16.2Hz，J＝5.5Hz，1H)，5.65(br s，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.80(br m，2H)，1.42(s，9H).

                             实施例315

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氨基-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

在0℃下，将实施例314B(0.625g，1.07mmol)在二氯甲烷(9mL)中的悬浮液用三氟乙酸(2.4g，21.4mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液处理。将所得溶液缓慢地温热至室温，搅拌4小时，接着浓缩。所得三氟乙酸盐用50％NaOH处理，接着用10∶1二氯甲烷/甲醇(4×200mL)萃取。在减压下除去溶剂，得到粗产物，其用硅胶色谱提纯，用10％甲醇/二氯甲烷→25％甲醇(含2.5％氨水)/二氯甲烷洗脱，得到所需产物(0.330g，58％)。LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％ 50mM乙酸铵水溶液→95％乙腈在6min内，0.8→0.5mL/min)；MS m/e 484.6(M+H)⁺；R_t＝3.0分钟；

                                                       ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.8Hz，8.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.2Hz，1.9Hz，1H)，6.67(d，J＝16.2Hz，1H)，6.33(td，J＝16.2Hz，5.5Hz，1H)，5.60(br s，1H)，4.03(s，3H)，3.91(s，3H)，3.44(dd，J＝5.6Hz，1.3Hz，2H).

用实施例315进行还原胺化的一般方法

实施例315(0.050g，0.104mmol)和合适的酮/醛(0.087mmol)在二氯乙烷(1.5mL)中的悬浮液用三乙酰氧基硼氢化钠(0.036g，0.173mmol)处理，在室温下搅拌2-12小时，用10％NaOH(3mL)和二氯甲烷(3mL)处理，搅拌15分钟，通过Empore_柱过滤，接着浓缩。粗产物用三种方法中的一种进行提纯：方法A：在乙醇中研磨，然后过滤收集。方法B：用制备性反相HPLC(Rainin C18，8mm，300_，25cm；40％乙腈-0.1M乙酸铵恒溶剂洗脱5分钟，然后用40-100％乙腈/0.1M乙酸铵在30分钟内梯度洗脱，21mL/min)提纯，接着冷冻干燥。方法C：用反相HPLC(Rainin C18，8mm，300_，25cm；40％乙腈-0.1M乙酸铵恒溶剂洗脱5分钟，然后用5-100％乙腈/0.1M乙酸铵在30分钟内梯度洗脱，21mL/min)提纯，然后冷冻干燥。LCMS条件：LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3μm粒径，33×4.6mm；70％ 50mM乙酸铵水溶液→95％乙腈在6min内，0.8→0.5mL/min)。

下列实施例通过此方法使用所示酮或醛制备。

实施例	最终产物	起始酮/醛	收率％	MSm/e
					316	N-[4-(7-{(1E)-3-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基]-1-丙烯基}-4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	1-乙酰基-4-哌啶酮	25	609.5
317	N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(乙酸盐)	四氢-4H-吡喃-4-酮	31	568.1
					318	N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-酮	48	624.3
319	N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺环[5.5]十一-9-基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(乙酸盐)	3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺环[5.5]十一-9-酮	50	666.3
					320	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(乙酸盐)	6-甲基-2-吡啶甲醛	10	589.5

321	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[2，3-二羟基丙基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	2，3-二羟基丙醛	2	558.1
					322	N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(1-异丙基-4-哌啶基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	1-异丙基-4-哌啶酮	25	609.7

                        提纯方法和光谱数据

                            实施例316

提纯方法：A；

                                     ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.51(s，1H)，8.01-7.99(m，2H)，7.70(d，J＝7.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.32(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.6Hz，8.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝6.5Hz，1.9Hz，1H)，6.89(d(br)，1H)，6.27(td，J＝16.0Hz，6.2Hz，1H)，5.76(br s，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.70(m，2H)，3.07(m，2H)，2.62(m，2H)，2.01(s，m，4H)，

丢失四个脂肪族质子信号，它们在残余溶剂和水信号下。

                          实施例317

提纯方法：B；

                        ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.51(s，1H)，8.00(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝7.70Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.19(d，J＝1.9Hz，1H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.0Hz，1.8Hz，1H)，6.68(d，J＝16.4Hz，1H)，6.28(td，J＝16.2Hz，6.2Hz，1H)，5.62(br s，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.84(m，2H)，3.45(m，2H)，3.27(m，2H)，2.32(m，1H)，1.86(m，2H)，1.30(m，2H)，1.91(s，3H，乙酸根).

                           实施例318

提纯方法：B；

                                ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.51(s，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.0Hz，7.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.6Hz，1.9Hz，1H)，6.65(d，J＝16.0Hz，1H)，6.28(td，J＝16.2Hz，6.0Hz，1H)，5.60(br s，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.84(m，4H)，3.39(m，2H)，2.54(m，1H)，1.79(m，2H)，1.68(m，2H)，1.48-1.34(m，4H).

                          实施例319

提纯方法：C；

                                       ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.51(s，1H)，7.99(dd，(J＝8.0Hz，8.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.0Hz，7.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.0Hz，1.8Hz，1H)，6.65(d，J＝16.1Hz，1H)，6.27(td，J＝16.2Hz，6.0Hz，1H)，5.59(br s，1H)，4.03(s，3H)，3.91(s，3H)，3.42-3.39(m，6H)，2.32(m，1H)，2.08(m，2H)，1.71(m，2H)，1.38-1.22(m，4H)，0.886(s，6H)，1.89(s，3H，乙酸根).

                           实施例320

提纯方法：C；

                                      ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.50(s，1H)，7.99(dd，J＝8.2Hz，7.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.70-7.67(m，2H)，7.63(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(d，J＝7.4Hz，1H)，7.19(d，J＝1.9Hz，1H)，7.15-7.12(m，2H)，7.07(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)，6.73(d(br)，J＝16.0Hz，1H)，6.30(td，J＝16.0Hz，6.0Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.91(s，3H)，3.54(br s，2H)，2.47(s，3H)，2.33(m，2H)，1.90(s，3H，乙酸根).

                          实施例321

提纯方法：C；¹H NMR太稀难以进行明确分析。分析HPLC(RaininC18，8mm，300_，25cm；5-100％乙腈在15分钟内作梯度洗脱，然后恒溶剂洗脱5分钟-1.0mL/min)：R_t＝11.9分钟。

                             实施例322

提纯方法：A；

                                     ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.51(s，1H)，8.00(dd，J＝8.2Hz，8.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.32(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.2Hz，1.8Hz，1H)，6.65(d，J＝16.2Hz，1H)，6.28(td，J＝16.2Hz，6.0Hz，1H)，5.59(br s，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.39(m，2H)，2.74(m，2H)，2.65(m，1H)，2.40(m，1H)，2.08(m，2H)，1.84(m，2H)，1.27-1.17(m，2H)，0.940(d，6H).

用实施例176C进行还原胺化的一般方法

在环境温度下，将实施例176C(40mg，0.083mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0.166mmol)和合适的胺(0.166mmol)在1，2-二氯甲烷(2mL)中的混合物搅拌2-72小时。混合物浓缩，残余物用正相或反相色谱提纯。如有必要，Boc-保护的二胺用于还原性胺化，然后通过将反应混合物在2∶1丙酮和6N盐酸的混合物中搅拌2小时除去保护基，接着浓缩并提纯残余物。

下列实施例通过此一般方法使用所示胺进行制备：

                            实施例323

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌嗪基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由N，N-二甲基-N-[2-(1-哌嗪基)乙基]胺制备双乙酸盐形式的所需产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.00(d，1H)，7.96(s，1H)，7.69(d，1H)，7.61(s，1H)，7.59(d，1H)，7.34(s，1H)，7.33(d，1H)，7.19(s，1H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，6.66(d，1H)，6.21(m，1H)，5.63(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.16d，2H)，2.2-2.5(m，12H)，2.13(s，6H)，1.87(s，6H)；MS m/e 624.5(M+H)⁺，622.6(M-H)^-.

                           实施例324

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌嗪基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由1-(2-甲氧基乙基)哌嗪制备。

                                                          ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.49(s，1H)，7.99(d，1H)，7.95(s，1H)，7.69(d，1H)，7.60(s，1H)，7.57(d，1H)，7.34(s，1H)，7.31(d，1H)，7.19(s，1H)，7.14(t，1H)，7.06(d，1H)，6.66(d，1H)，6.20(m，1H)，5.62(br s，2H)，4.03(s，3H)，3.90(s，1H)，3.41(t，2H)，3.22(s，3H)，3.16(d，2H)，2.3-2.5(m，10H)，MS m/e611.5(M+H)⁺.

                           实施例325

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{4-[3-(二甲氨基)丙基]-1-哌嗪基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由N，N-二甲基-N-[3-(1-哌嗪基)丙基]胺制备三乙酸盐形式的所需产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，7.99(d，1H)，7.96(s，1H)，7.69(d，1H)，7.60(s，1H)，7.58(d，1H)，7.35(s，1H)，7.32(t，1H)，7.20(s，1H)，7.14(t，1H)，7.06(d，1H)，6.65(d，1H)，6.21(m，1H)，5.62(br s，1H)，4.03(s，3H)，3.90(s，3H)，3.16(d，2H)，2.39(m，8H)，2.26(t，2H)，2.19(m，2H)，2.09(s，6H)，1.85(s，9H)，1.53(m，2H)；MS m/e 638.8(M+H)⁺，636.7(M-H)^-.

                            实施例326

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{4-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由N-(4-哌啶基甲基)-2-嘧啶胺制备得到乙酸盐形式的所需产物。

                                                                          ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.00(d，1H)，7.96(s，1H)，7.71(d，1H)，7.61(s，1H)，7.32(t，1H)，7.19(s，2H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，6.65(d，1H)，6.51(t，1H)，6.22(m，1H)，5.63(br s，2H)，4.03(s，3H)，3.91(s，3H)，3.15(d，2H)，2.91(d，2H)，2.63(m，2H)，1.6-2.0(m，12H)；MS m/e 659.5(M+H)⁺，657.5(M-H)^-.

                             实施例327

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[4-(氨基羰基)-1-哌啶基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由4-哌啶甲酰胺制备得到双乙酸盐形式的所需产物。

                                                                   ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.00(d，1H)，7.97(s，1H)，7.70(d，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，1H)，7.35(s，1H)，7.33(t，1H)，7.21(m，2H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，6.74(s，1H)，6.66(d，1H)，6.24(m，1H)，5.63(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)，3.16(d，2H)，2.95(m，1H)，1.85-2.09(m，4H)，1.89(s，6H)，1.53-1.74(m，4H)；MS m/e 595.5(M+H)⁺，593.2(M-H)^-.

                        实施例328

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺制备得到双乙酸盐形式的所需产物。

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.00(d，1H)，7.96(s，1H)，7.71(d，1H)，7.61(s，1H)，7.59(d，1H)，7.35(s，1H)，7.32(t，1H)，7.19(s，1H)，7.14(t，1H)，7.07(d，1H)，6.67(d，1H)，6.23(m，1H)，5.63(br s，2H)，4.03(s，3H)，3.91(s，3H)，3.19(d，2H)，2.38(t，2H)，2.23(t，2H)，2.20(s，3H)，2.11(s，6H)，1.86(s，6H)，1.58(m，2H)；MS m/e 583.0(M+H)⁺，581.3(M-H)^-.

                            实施例329

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(4-哌啶基氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由4-氨基-1-哌啶羧酸叔丁酯并脱保护制备得到三乙酸盐形式的所需产物。

          ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，7.98(d，1H)，7.94(s，1H)，7.69(d，1H)，7.60(s，1H)，7.57(d，1H)，7.34(s，1H)，7.32(t，1H)，7.19(s，1H)，7.14(t，1H)，7.08(d，1H)，6.67(d，1H)，6.28(m，1H)，5.61(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.41(d，2H)，3.02(m，1H)，2.59(m，4H)，1.89(s，9H)，1.85(m，2H)，1.32(m，2H)；MS m/e 567.0(M+H)⁺，565.3(M-H)^-.

                           实施例330

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由4-哌啶基甲基氨基甲酸叔丁酯并脱保护制备得到四乙酸盐形式的所需产物。

          ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，7.99(d，1H)，7.96(s，1H)，7.69(d，1H)，7.61(s，1H)，7.58(d，1H)，7.35(s，1H)，7.33(t，1H)，7.19(d，1H)，7.14(t，1H)，7.06(dd，1H)，6.66(d，1H)，6.22(m，1H)，5.65(br s，2H)，4.03(s，3H)，3.91(s，3H)，3.16(d，2H)，2.94(m，2H)，2.64(d，2H)，1.94(m，2H)，1.87(s，12H)，1.72(m，2H)，1.50(m，1H)，1.20(m，2H)；MS m/e 581.5(M+H)⁺，579.5(M-H)^-.

                          实施例331

1-{(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯基}-4-哌啶羧酸

由4-哌啶羧酸制备得到双乙酸盐形式的所需产物。

                                                              ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.00(d，1H)，7.97(s，1H)，7.72(d，1H)，7.61(s，1H)，7.59(d，1H)，7.35(s，1H)，7.33(m，1H)，7.20(s，1H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，6.67(d，1H)，6.24(m，1H)，5.65(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.16(d，2H)，2.86(m，2H)，2.15(m，1H)，2.02(m，2H)，1.88(s，6H)，1.80(m，2H)，1.57(m，2H)；MS m/e 596.5(M+H)⁺，594.5(M-H)^-.

                                实施例332

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(4-氨基环己基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯并脱保护制备得到三乙酸盐形式的所需产物。

          ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，7.98(d，1H)，7.94(s，1H)，7.70(d，1H)，7.62(s，1H)，7.59(m，1H)，7.35(s，1H)，7.33(m，1H)，7.20(s，1H)，7.15(t，1H)，7.09(d，1H)，6.66(d，1H)，6.29(m，1H)，5.62(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.42(d，2H)，2.76(m，1H)，2.40(m，1H)，1.89(m，4H)，1.83(s，9H)，1.03-1.28(m，4H)；MS m/e 681.6(M+H)⁺，679.6(M-H)^-.

                            实施例333

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由N，1-二甲基-4-哌啶胺制备得到四乙酸盐形式的所需产物。

                                                                   ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，7.99(d，1H)，7.95(s，1H)，7.70(d，1H)，7.61(s，1H)，7.59(d，1H)，7.35(s，1H)，7.33(t，1H)，7.20(s，1H)，7.15(t，1H)，7.08(d，1H)，6.67(d，1H)，6.22(m，1H)，5.63(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.29(d，2H)，2.82(m，2H)，2.36(m，1H)，2.21(s，3H)，2.13(s，3H)，1.84(s，12H)，1.82(m，2H)，1.73(m，2H)，1.49(m，2H)；MSm/e 595.5(M+H)⁺，593.6(M-H)^-.

                        实施例334

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[4-(6-氧代-1，6-二氢-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由6-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡啶酮制备得到乙酸盐形式的所需产物。

                                                                   ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.53(s，1H)，7.99(m，2H)，7.71(d，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，1H)，7.33(m，3H)，7.20(m，1H)，7.15(t，1H)，7.08(m，1H)，6.72(d，1H)，6.27(m，1H)，6.05(d，1H)，5.85(d，1H)，5.67(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.39(m，4H)，3.23(d，2H)，2.53(m，4H)，1.89(s，3H)；MS m/e 646.6.6(M+H)⁺，644.7(M-H)^-.

                             实施例335

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(4-甲基-1，4-二氮杂庚烷-1-基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由1-甲基-1，4-二氮杂庚烷制备得到乙酸盐形式的所需产物。

                                                                 ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.00(d，1H)，7.96(s，1H)，7.72(d，1H)，7.61(s，1H)，7.58(d，1H)，7.35(s，1H)，7.33(t，1H)，7.19(s，1H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，6.67(d，1H)，6.24(m，1H)，5.64(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.29(d，2H)，2.68(m，4H)，2.56(m，4H)，2.25(s，3H)，1.86(s，3H)，1.73(m，2H)；MS m/e 581.5(M+H)⁺，579.4(M-H)^-.

                           实施例336

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由2-(1-哌嗪基)吡嗪制备。

                                                      ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.33(d，1H)，8.08(m，1H)，8.01(d，1H)，7.99(s，1H)，7.84(d，1H)，7.72(d，1H)，7.62(s，1H)，7.59(d，1H)，7.33(m，2H)，7.20(m，1H)，7.15(t，1H)，7.08(dd，1H)，6.73(d，1H)，6.28(m，1H)，5.67(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.59(m，4H)，3.25(d，2H)，2.56(m，4H)；MS m/e 631.6(M+H)⁺.

                         实施例337

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由2-(2-氨基乙氧基)乙醇制备得到双乙酸盐形式的所需产物。

                                                                  ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.00(d，1H)，7.95(s，1H)，7.70(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.07-7.35(m，5H)，6.70(d，1H)，6.30(dt，1H)，5.62(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.40-3.53(m，8H)，2.73(t，2H)，1.87(s，6H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝10.2min；MS m/e 570.5(M+H)⁺.

                        实施例338

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-({2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙基}氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由2-[(2-氨基乙基)(2-羟基乙基)氨基]乙醇制得双乙酸盐形式的所需产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.00(d，1H)，7.95(s，1H)，7.70(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.07-7.35(m，5H)，6.70(d，1H)，6.30(dt，1H)，5.62(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.39-3.44(m，6H)，2.53-2.61(m，8H)，1.87(s，6H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝10.0min；MS m/e 613.5(M+H)⁺.

                          实施例339

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[2-(4-哌啶基)乙基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由4-(2-氨基乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯并脱保护制备得到三盐酸盐形式的所需产物。

                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.49(s，1H)，8.15(m，2H)，8.01(s，1H)，7.71(d，1H)，7.60(d，1H)，6.98-7.35(m，6H)，6.55(m，1H)，4.04(s，3H)，3.93(s，3H)，3.84(m，2H)，2.27(d，2H)，2.89(m，4H)，2.07(m，1H)，1.28-1.46(m，4H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersilHS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝12.6min；MS m/e 679.6(M-H)^-.

                         实施例340

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[2-(4-吡啶基)乙基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由2-(4-吡啶基)乙胺制备得到乙酸盐形式的所需产物。

                                                                   ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.46(s，2H)，8.00(d，1H)，7.94(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，3H)，7.08-7.35(m ，6H)，6.65(d，1H)，6.27(dt，1H)，5.62(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，2.81(dt，4H)，1.87(s，3H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝10.4min；MS m/e 587.5(M-H)^-.

                         实施例341

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[4-(2-氰基乙基)-1-哌嗪基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由3-(1-哌嗪基)丙腈制备得到乙酸盐形式的所需产物。

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.00(d，1H)，7.97(s，1H)，7.70(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.07-7.35(m，5H)，6.70(d，1H)，6.25(dt，1H)，5.65(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.34(t，2H)，3.19(br s，2H)，2.68(t，2H)，2.57(t，2H)，1.91(s，3H)；

反相HPLC(25％→100％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersilHS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝9.9min；MS m/e 604.5(M-H)^-.

                             实施例342

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(4-氨基-1-哌啶基)-1-丙烯基]噻吩并[3.2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯并脱保护制备得到双乙酸盐形式的所需产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.00(d，1H)，7.98(s，1H)，7.70(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.07-7.35(m，5H)，6.70(d，1H)，6.25(dt，1H)，5.65(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)，3.20(d，2H)，2.82-2.95(m，3H)，2.03(t，2H)，1.91(s，3H)，1.85(d，2H)，1.50(q，2H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝11.3min；MS m/e 565.5(M-H)^-.

                             实施例343

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[4-(3-氨基-3-氧代丙基)-1-哌嗪基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由3-(1-哌嗪基)丙酰胺制备得到双乙酸盐形式的所需产物。

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.00(d，1H)，7.97(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.07-7.38(m，6H)，6.80(d，1H)，6.23(dt，1H)，5.65(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.17(d，2H)，2.49(br s，2H)，2.21(t，2H)，1.88(s，6H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝9.7min；MS m/e 622.7(M-H)^-.

                        实施例344

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(3-氧代-1-哌嗪基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由2-哌嗪酮制备，得到乙酸盐形式的所需产物。

                                                          ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，7.99-8.01(m，2H)，7.97(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.07-7.38(m，5H)，6.71(d，1H)，6.23(dt，1H)，5.65(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.13-3.26(m，4H)，2.63(m，2H)，1.87(s，3H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝18.9min；MS m/e 567.5(M+H)⁺.

                    实施例345

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由N-(2-呋喃基甲基)-N-甲胺制备，得到乙酸盐形式的所需产物。

                                                                     ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，7.99-8.01(m，2H)，7.72(d，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.07-7.38(m，5H)，6.71(d，1H)，6.23-6.45(m，3H)，5.65(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.6(s，2H)，3.22(d，2H)，2.21(s，3H)，1.91(s，3H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝13.5min；MS m/e 578.3(M+H)⁺.

                                实施例346

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[4-(2-糠酰基)-1-哌嗪基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由1-(2-糠酰基)哌嗪制备。

                                            ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，7.99-8.01(m，2H)，7.84(s，1H)，7.70(d，1H)，7.58-7.63(m，2H)，6.99-7.38(m，6H)，6.62-6.73(m，2H)，6.23(dt，1H)，5.65(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.70(br s，4H)，3.24(d，2H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝12.7min；MS m/e 645.4(M-H)^-.

                        实施例347

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由4-[2-(1-哌嗪基)乙基]吗啉制备，得到乙酸盐形式的所需产物。

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.00(d，1H)，7.99(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.07-7.36(m，5H)，6.67(d，1H)，6.22(dt，1H)，5.65(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.54(t，4H)，3.16(d，2H)，2.37-2.50(m，16H)，1.86(s，6H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝17.1min；MS m/e 664.7(M-H)^-.

                          实施例348

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{4-[3-(二乙氨基)丙基]-1-哌嗪基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由N，N-二乙基-N-[3-(1-哌嗪基)丙基]胺制备三乙酸盐形式的所需产物。

                                                                         ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.01(d，1H)，7.96(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.07-7.36(m，5H)，6.67(d，1H)，6.23(dt，1H)，5.64(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.16(d，2H)，2.35-2.45(m，10H)，2.27(t，2H)，1.86(s，9H)，1.74(m，2H)，0.94(t，6H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝9.9min；MS m/e 664.6(M-H)^-.

                               实施例349

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由1-(1-甲基-4-哌啶基)哌嗪制备四乙酸盐形式的所需产物。

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.01(d，1H)，7.96(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.07-7.36(m，5H)，6.67(d，1H)，6.22(dt，1H)，5.64(br，s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.16(d，2H)，2.79(d，2H)，2.12(s，3H)，2.08(m，1H)，1.85(s，12H)，1.68-1.72(m，2H)，1.37-1.40(m，2H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝9.4min；MS m/e 648.7(M-H)^-.

                           实施例350

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{4-[2-(1-哌啶基)乙基]-1-哌嗪基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由1-[2-(1-哌啶基)乙基]哌嗪制备三乙酸盐形式的所需产物。

                                                                       ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.01(d，1H)，7.97(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.07-7.35(m，5H)，6.68(d，1H)，6.22(dt，1H)，5.64(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.16(d，2H)，2.32-2.41(m，14H)，1.85(s，9H)，1.48(m，4H)，1.35(m，2H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝9.9min；MS m/e 664.7(M-H)^-.

                      实施例351

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{4-[2-(2-噻吩基)乙基]-1-哌嗪基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由1-[2-(2-噻吩基)乙基]哌嗪制备。

                                                          ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.00(d，1H)，7.98(s，1H)，7.58-7.72(m，4H)，7.29-7.35(m，3H)，7.07-7.20(m，3H)，6.40-6.90(m，2H)，6.70(d，1H)，6.24(dt，1H)，5.64(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.20(d，2H)，2.96(t，2H)，2.50-2.57(m，10H)，2.65-2.76(m，3H)，2.28-2.50(m，2H)，2.10(s，6H)，1.85(s，12H)，1.59-1.65(m，1H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝13.0min；MS m/e 661.6(M-H)^-.

                           实施例352

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{4-[(2R)-四氢-2-呋喃基甲基]-1-哌嗪基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由1-[(2R)-四氢-2-呋喃基甲基]哌嗪制备双乙酸盐形式的所需产物。

                                                                         ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.00(d，1H)，7.97(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.07-7.36(m，5H)，6.68(d，1H)，6.23(dt，1H)，5.64(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(m，4H)，3.56-3.73(dq，2H)，3.16(d，2H)，2.35-2.50(m，7H)，1.89(m，8H)，1.72-1.80(m，2H)，1.41-1.49(m，1H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝20.0min；MS m/e 635.5(M-H)^-.

                               实施例353

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丙胺制备得到四乙酸盐形式的所需产物。

                                                                         ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.00(d，1H)，7.96(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.07-7.36(m，5H)，6.70(d，1H)，6.28(dt，1H)，5.64(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.42(d，2H)，2.62(t，2H)，2.32-2.34(m，8H)，2.30(s，3H)，1.83(s，12H)，1.60(m，2H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝9.0min；MS m/e 666.2(M+H+CH₃CN)⁺.

                          实施例354

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{4-[3-(4-吗啉基)丙基]-1-哌嗪基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由4-[3-(1-哌嗪基)丙基]吗啉制备四乙酸盐形式的所需产物。

                                                                         ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.01(d，1H)，7.96(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.07-7.36(m，5H)，6.66(d，1H)，6.25(dt，1H)，5.64(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.55(t，4H)，3.15(d，2H)，2.24-2.32(m，14H)，1.88(t，12H)，1.56(p，2H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在25分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝17.1min；MS m/e 678.7(M-H)^-.

                        实施例355

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1-哌噻基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由1-[3-(1-吡咯烷基)丙基]哌嗪制备双乙酸盐形式的所需产物。

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.01(d，1H)，7.96(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.07-7.36(m，5H)，6.66(d，1H)，6.23(dt，1H)，5.64(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.15(d，2H)，2.26-2.39(m，16H)，1.88(s，6H)，1.59-1.66(m，6H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝9.4min；MS m/e 662.5(M-H)^-.

                       实施例356

N-[2-({(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯基}氨基)乙基]甘氨酸

由N-(2-氨基乙基)甘氨酸制备乙酸盐形式的所需产物。

                                                                ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.01(d，1H)，8.00(s，1H)，7.79(s，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.07-7.36(m，5H)，6.73(d，1H)，6.25(dt，1H)，5.67(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.20-3.28(m，6H)，3.00(s，2H)，2.64(t，2H)，1.88(s，3H)；反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝11.0min；MS m/e 565.7(M-H₂O)⁺。

                          实施例357

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(3S)-3-(二甲氨基)-1-吡咯烷基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由(3S)-N，N-二甲基-3-吡咯烷基胺制备，得到四乙酸盐形式的所需产物。

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.00(d，1H)，7.96(s，1H)，7.70(d，1H)，7.58-7.61(m，2H)，7.07-7.36(m，5H)，6.68(d，1H)，6.23(dt，1H)，5.64(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.18-3.34(m，4H)，2.65-2.76(m，3H)，2.28-2.50(m，2H)，2.10(s，6H)，1.85(s，12H)，1.59-1.65(m，1H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在25分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝20.0min；MS m/e 579.5(M-H)^-.

                              实施例358

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[4-(二甲氨基)苯基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由N，N-二甲基-1，4-苯二胺制备。

                                                            ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，7.99(d，1H)，7.94(s，1H)，7.70(d，1H)，7.60(s，1H)，7.58(d，1H)，7.35(s，1H)，7.33(m，1H)，7.19(m，1H)，7.15(t，1H)，7.07(dd，1H)，6.74(d，1H)，6.62(m，4H)，6.33(m，1H)，5.62(br s，2H)，5.3(br s，1H)，4.03(s，3H)，3.90(s，3H)，3.86(d，2H)，2.71(s，6H)；MSm/e 603.7(M+H)⁺601.8(M-H)^-.

                       实施例359

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(4-羟基环己基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由4-氨基环己醇制备，得到双乙酸盐形式的所需产物。

                                                                ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.00(d，1H)，7.94(s，1H)，7.69(d，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，1H)，7.35(s，1H)，7.33(m，1H)，7.21(s，1H)，7.15(t，1H)，7.08(d，1H)，6.65(d，1H)，6.27(m，1H)，5.61(br s，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.41(d，2H)，3.36(m，1H)，2.4(m，1H)，1.7-1.9(m，4H)，1.89(s，3H)，1.11(m，4H)；MS m/e 582.7(M+H)⁺580.8(M-H)^-.

                          实施例360

7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]-3-(4-苯氧基苯基)

噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

                         实施例360A

7-[(1E)-3，3-二乙氧基-1-丙烯基]-3-(4-苯氧基苯基)

噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

将实施例176A(250mg，0.70mmol)、4-苯氧基苯基硼酸(180mg，0.84mmol)、Pd(PPh₃)₄(50mg，0.04mmol)和碳酸钠(150mg，1.4mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(8mL)和水(4mL)中的混合物加热回流15小时将混合物冷却至室温，接着在减压下浓缩。混合物用二氯甲烷萃取，萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，接着浓缩。残余物通过硅胶快速色谱提纯，得到所需产物(170mg，55％)。

                                                ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.00(s，1H)，7.56(s，1H)，7.47(m，4H)，7.20(t，1H)，7.13(m，4H)，6.81(d，1H)，6.17(dd，1H)，5.67(br s，2H)，5.13(d，1H)，3.57(m，4H)，1.18(t，6H)；MS m/e 447.3(M+H)⁺.

                      实施例360B

(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙烯醛

实施例360A(170mg，0.38mmol)、对甲苯磺酸(10mg)、丙酮(9mL)和水(1mL)的混合物搅拌1.25小时，接着浓缩。残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间进行分配。有机层干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到所需产物(150mg)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.66(d，1H)，8.32(s，1H)，7.89(d，1H)，7.68(s，1H)，7.47(m，4H)，7.20(t，1H)，7.14(m，4H)，6.65(dd，1H)；MS m/e 373.3(M+H)⁺，371.1(M-H)^-.

                          实施例360C

7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]-3-(4-苯氧基苯基)

噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

在环境温度下，将实施例360B(30mg，0.080mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0.16mmol)、1滴乙酸和二乙胺(12mg，0.166mmol)在1，2-二氯甲烷(2mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物浓缩，残余物用反相色谱提纯，接着冷冻干燥，得到乙酸盐形式的所需产物。

                                                                 ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.94(s，1H)，7.55(s，1H)，7.44(m，4H)，7.20(t，1H)，7.11(m，4H)，6.67(d，1H)，6.22(m，1H)，5.55(br s，2H)，3.28(d，2H)，2.52(q，4H)，1.87(s，3H)，1.00(t，6H)；MS m/e 430.4(M+H)⁺.

                           实施例361

7-[(1E)-3-({2-[(2R)-1-甲基-2-吡咯烷基]乙基}氨基)-1-丙烯基]-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用2-[(2R)-1-甲基-2-吡咯烷基]乙胺代替实施例360中的二乙胺，制得乙酸盐形式的所需产物。

                                                            ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.96(s，1H)，7.58(s，1H)，7.45(m，4H)，7.21(t，1H)，7.13(m，4H)，6.76(d，1H)，6.25(m，1H)，5.61(br s，2H)，3.54(d，2H)，2.95(m，1H)，2.71(m，2H)，2.24(s，3H)，2.16(m，2H)，1.89(s，3H)，1.85(m，2H)，1.35-1.67(m，4H)；MS m/e 483.4(M+H)⁺.

                            实施例362

2-(1-{(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯基}-4-哌啶基)乙醇

通过用2-(4-哌啶基)乙醇代替实施例360中的二乙胺，制得乙酸盐形式的所需产物。

                                                    ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.94(s，1H)，7.55(s，1H)，7.46(m，4H)，7.20(t，1H)，7.12(m，4H)，6.64(d，1H)，6.21(m，1H)，5.56(br s，2H)，4.35(br s，1H)，3.42(t，2H)，3.14(d，2H)，2.89(m，2H)，1.92(m，2H)，1.87(s，3H)，1.62(m，2H)，1.34(m，3H)，1.14(m，2H)；MS m/e 485.4(M+H)⁺.

                         实施例363

2-[{(2E)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯基}(乙基)氨基]乙醇

通过用2-(乙基氨基)乙醇代替实施例360中的二乙胺，制得双乙酸盐形式的所需产物。

                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.94(s，1H)，7.55(s，1H)，7.46(m，4H)，7.20(t，1H)，7.13(m，4H)，6.67(d，1H)，6.23(m，1H)，5.78(br s，2H)，3.50(t，2H)，3.33(d，2H)，2.56(m，4H)，1.85(s，6H)，1.01(t，3H)；MSm/e 446.3(M+H)⁺.

                             实施例364

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-羟基-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

实施例176C(30mg，0.062mmol)和硼氢化钠(10mg，0.186mmol)在甲醇中的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。残余物用制备性反相HPLC提纯，然后冷冻干燥，得到乙酸盐形式的所需产物。

                                                            ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，7.99(d，1H)，7.97(s，1H)，7.69(d，1H)，7.62(s，1H)，7.58(m，1H)，7.35(s，1H)，7.33(t，1H)，7.21(t，1H)，7.15(t，1H)，7.08(d，1H)，6.70(d，1H)，6.36(m，1H)，5.62(brs，2H)，4.20(d，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，1.87(s，3H)；MS m/e 485.4(M+H)⁺.

                            实施例365

4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯

                            实施例365A

4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯

将实施例294B(1.0g，2.0mmol)、2-(3，3-二乙氧基-1-丙烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(620mg，2.4mmol)、Pd(PPh₃)₄(140mg，0.12mmol)和碳酸钠(640mg，6.04mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(20mL)和水(10mL)中的混合物加热回流15小时。将混合物冷却至室温，接着在减压下浓缩。混合物用二氯甲烷萃取，萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，接着浓缩。残余物通过硅胶快速色谱提纯，得到4-{4-氨基-7-[(1E)-3，3-二乙氧基-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(790mg)，其然后在含对甲苯磺酸(35mg)的丙酮(18mL)和水(2mL)的混合物中搅拌12小时。在减压下除去溶剂，残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。有机相干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到所需产物(610mg)。

                      实施例365B

4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例365A代替实施例360C中的实施例360B，制得所需产物。

                      ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.11(s，1H)，7.92(s，1H)，7.82(m，1H)，7.53(s，1H)，7.06(s，1H)，6.96(dd，1H)，6.65(d，1H)，6.22(m，1H)，5.57(br s，2H)，3.84(s，3H)，3.28(d，2H)，2.54(q，4H)，1.48(s，9H)，1.00(t，6H)；MS m/e 483.5(M+H)⁺.

                        实施例366

3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

在环境温度下，将实施例365B(425mg，0.88mmol)在丙酮(10mL)和6N盐酸水溶液(2mL)中的混合物搅拌18小时，然后在减压下浓缩。残余物用制备性反相HPLC提纯，得到双乙酸盐形式的所需产物。

                                                              ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.89(s，1H)，7.39(s，1H)，6.82(s，1H)，6.73(s，2H)，6.20(m，1H)，5.65(br s，2H)，3.78(s，3H)，3.30(d，2H)，2.56(q，4H)，1.88(s，6H)，1.01(t，6H)；MS m/e 383.4(M+H)⁺.

酰化反应的一般方法

实施例366(50mg，0.13mmol)和吡啶(0.2mL)在二氯甲烷中的混合物用合适的酰基氯(1.2当量)处理，在环境温度下搅拌2小时，接着浓缩。产物用反相色谱提纯。

下列实施例通过此一般方法使用所示酰基氯进行制备。

                              实施例367

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-碳酰氯制备双乙酸盐形式的所需产物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.64(s，1H)，7.95(m，3H)，7.61(s，1H)，7.59(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.31(s，1H)，7.19(d，1H)，7.06(dd，1H)，6.72(d，1H)，6.25(m，1H)，5.65(br s，2H)，4.02(s，3H)，3.90(s，3H)，3.35(d，2H)，2.61(q，4H)，1.90(s，6H)，1.04(t，6H)；MS m/e 618，620(M+H)⁺，616.4，618.4(M-H)^-.

                               实施例368

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

由1H-吲哚-2-碳酰氯制备双乙酸盐形式的所需产物。

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ11.84(br s，1H)，9.52(s，1H)，8.00(d，1H)，7.95(s，1H)，7.66(d，1H)，7.61(s，1H)，7.47(d，1H)，7.39(s，1H)，7.23(t，1H)，7.19(d，1H)，7.08(m，2H)，6.68(d，1H)，6.25(m，1H)，5.63(br s，2H)，3.92(s，3H)，3.28(d，2H)，2.54(q，4H)，1.89(s，6H)，1.01(t，6H)；MS m/e 526.5(M+H)⁺，524.5(M-H)^-.

实施例369

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺

由1-苯并呋喃-2-碳酰氯制备双乙酸盐形式的所需产物。

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.12(d，1H)，7.95(s，1H)，7.84(d，1H)，7.80(s，1H)，7.76(d，1H)，7.61(s，1H)，7.53(m，1H)，7.38(t，1H)，7.23(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.86(d，1H)，6.24(m，1H)，5.62(br s，2H)，3.95(s，3H)，3.28(d，2H)，2.53(q，4H)，1.87(s，6H)，1.01(t，6H)；MSm/e 527.6(M+H)⁺，526.8(M-H)^-.

                                实施例370

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺

由1-苯并噻吩-2-碳酰氯制备乙酸盐形式的所需产物。

                                                                            ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.92(br s，1H)，8.39(s，1H)，8.08(d，1H)，8.00(d，1H)，7.96(s，1H)，7.87(d，1H)，7.63(s，1H)，7.49(m，2H)，7.22(s，1H)，7.08(dd，1H)，6.69(d，1H)，6.25(m，1H)，5.63(br s，2H)，3.92(s，3H)，3.28(d，2H)，2.53(q，4H)，1.89(s，3H)，1.01(t，6H)；MSm/e 543.6(M+H)⁺，541.6(M-H)^-.

                            实施例371

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由5-甲基-1H-吲哚-2-碳酰氯制备乙酸盐形式的所需产物。

                                                                         ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ11.71(s，1H)，9.47(s，1H)，8.01(d，1H)，7.96(s，1H)，7.61(s，1H)，7.44(s，1H)，7.36(d，1H)，7.29(s，1H)，7.19(s，1H)，7.07(m，2H)，6.69(d，1H)，6.25(m，1H)，5.64(br s，2H)，3.92(s，3H)，3.29(d，2H)，2.54(q，4H)，2.39(s，3H)，1.90(s，3H)，1.01(t，6H)；MS m/e 540.6(M+H)⁺，538.6(M-H)^-.

                             实施例372

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-5-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺

由5-乙基-1H-吲哚-2-碳酰氯制备双乙酸盐形式的所需产物。

                                                                       ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ11.72(br s，1H)，9.47(s，1H)，8.00(d，1H)，7.95(s，1H)，7.61(s，1H)，7.45(s，1H)，7.38(d，1H)，7.31(d，1H)，7.20(s，1H)，7.09(m，2H)，6.69(d，1H)，6.24(m，1H)，5.63(br s，2H)，3.92(s，3H)，3.29(d，2H)，2.69(q，2H)，2.53(q，4H)，1.88(s，6H)，1.23(t，3H)，1.01(t，6H)；MS m/e 554.6(M+H)⁺，552.6(M-H)^-.

                               实施例373

7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

                               实施例373A

(2E)-3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙烯醛

将实施例176A(200mg，0.56mmol)、对甲苯磺酸(10mg)、丙酮(10mL)和水(1mL)的混合物在环境温度下搅拌16小时。浓缩混合物，接着用碳酸氢钠(12mL)洗涤。水层用二氯甲烷/甲醇(9∶1)萃取。合并的有机萃取液浓缩，得到所需产物(160mg，0.92mmol)。反相HPLC(5％→95％乙腈在25分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝15.5min。

                               实施例373B

3-溴-7-[(E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

将实施例373A(260mg，0.92mmol)、二乙胺(134mg，1.84mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(400mg，1.84mmol)在二氯乙烷(15mL)中的混合物在环境温度下搅拌3小时，用额外的二乙胺(400mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(500mg)处理，然后搅拌14小时。混合物浓缩，再溶解在二氯甲烷(15mL)中，然后用碳酸氢钠(10mL)洗涤。水层用二氯甲烷(4×15mL)萃取。合并的有机萃取液浓缩，用快速色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇(85∶15)洗脱，得到所需产物(143mg，0.39mmol)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.94(s，1H)，7.87(s，1H)，6.66(br s，2H)，6.60(d，1H)，6.15(dt，1H)，3.25(d，2H)，2.48-2.50(m，4H)，0.99(t，6H)；

反相HPLC(5％→100％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersilHS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝8.0min；MS m/e 341.4(M+H)⁺.

                  实施例373C

7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]-3-(3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

将实施例373B(45mg，0.14mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(23mg，0.15mmol)、碳酸钠(28mg，0.26mmol)和Pd(PPh₃)₄(9mg，0.008mmol)在二甲氧基乙二醇(2mL)和水(1mL)中的混合物加热至95℃ 16小时。加入额外的硼酸(17mg)、Pd(PPh₃)₄(9mg)和碳酸钠(20mg)，所述混合物再搅拌3小时。将混合物浓缩，接着用二氯甲烷(4×2mL)萃取。合并有机层，浓缩，用快速柱色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇(8∶2)洗脱，得到所需产物(15mg，0.04mmol)。

                                                           ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.94(s，1H)，7.54(s，1H)，7.45(t，1H)，7.01-7.12(m，3H)，6.68(d，1H)，6.23(dt，1H)，5.65(br s，2H)，3.81(s，3H)，3.29(d，2H)，1.01(t，6H)；

反相HPLC(5％→100％乙腈在25分钟内，1mL/min，254nm，hypersilHS 100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝14.2min；MS m/e 366.4(M-H)^-.

在北方地区进行Suzuki偶合接着还原胺化的一般方法

实施例176A(100mg，0.28mmol)、碳酸钠(60mg，0.56mmol)、Pd(PPh₃)₄(19mg，0.017mmol)和合适的硼酸酯(0.34mmol)在二甲氧基甘醇(4mL)和水(2mL)中的混合物加热至95℃ 16小时，用额外的硼酸酯(10mmol)、钯(10mg)和碳酸钠(30mg)处理，搅拌3小时，浓缩，然后用二氯甲烷(4×2mL)萃取。合并有机萃取液，浓缩，然后用快速柱色谱提纯，用二氯甲烷/乙酸乙酯(6∶4)洗脱，得到偶合的产物。

将该偶合产物(100mg)、对甲苯磺酸(10mg)、丙酮(10mL)和水(1mL)的混合物在室温下搅拌16小时，浓缩，然后用碳酸氢钠(12mL)洗涤。水层用二氯甲烷/甲醇(9∶1)萃取，合并的有机萃取液浓缩，得到所需醛，其用于下一步反应中没有进行进一步的提纯。

在环境温度下，将二乙胺(12mg，0.166mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0.166mmol)和该醛(0.083mmol)在1，2-二氯甲烷(2mL)中的混合物搅拌2-72小时。混合物浓缩，产物用正相和/或反相色谱提纯，得到所需产物。

下列实施例依据此方法使用所示硼酸酯进行制备。

                        实施例374

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

                       实施例374A

1-甲基-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

将草酰氯(0.35mL)和二甲基甲酰胺(1滴)的混合物加入到1-甲基-1H-2-吲哚羧酸(440mg，2.51mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。1小时后，将混合物蒸发，将其溶于二氯甲烷(10mL)中，接着加入到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(500mg，2.28mmol)和二异丙基乙胺(0.35mL)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中。16小时后，混合物用水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，接着用快速柱色谱提纯，冷冻干燥，得到所需产物(600mg，1.60mmol)：MS m/e377.4(M+H)⁺。

                      实施例374B

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

硼酸酯：实施例374A。

                                     ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ10.56(s，1H)，7.93-7.98(m，3H)，7.10-7.75(m，9H)，6.67(d，1H)，6.21(dt，1H)，5.58(br s，2H)，4.02(s，3H)，3.22(d，2H)，2.48(q，4H)，1.00(t，6H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝10.4min；MS m/e 508.6(M-H)^-.

                       实施例375

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺

                       实施例375A

1-甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸

1-甲基-1H-苯并咪唑(5.0g，37.83mmol)在乙醚中的悬浮液在-78℃缓慢地用在己烷(26mL，41.61mmol)中的1.6M正丁基锂处理，同时保持温度低于-60℃，接着在-78℃搅拌30分钟。向反应溶液中鼓入二氧化碳40分钟。然后，移走干冰浴，使温度升至-5℃。缓慢地加入浓盐酸(7mL)。反应混合物在-5℃搅拌30分钟，然后加入水(10mL)。过滤收集固体，干燥除去剩余的水，得到4.8g(72％)的所需产物，该产物直接在下面的反应中使用没有进一步提纯或分析。

                           实施例375B

1-甲基-1H-苯并咪唑-2-碳酰氯

在0℃下，将实施例375A(0.298g，1.69mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液用草酰氯(0.255g，1.77mmol)和1滴DMF处理。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌4小时。在减压下除去溶剂，残余物在高真空下干燥。残余物直接用于随后的反应中使用，没有进一步提纯或分析。

                         实施例375C

N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺

2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.384g，1.54mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用实施例375B(0.330g，1.696mmol)和二异丙基乙胺(0.239g，1.85mmol)处理。在氮气氛中，将反应混合物在室温下搅拌18小时，用1N NaOH(5mL)处理，浓缩，接着用二氯甲烷处理。分配所得层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤，接着浓缩。加入乙醚，过滤收集固体，得到0.220g(35％)所需产物。

                                               ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ10.184(s，1H)，8.4396-8.4197(d，1H，J＝7.96Hz)，7.8453-7.8253(d，1H，J＝8Hz)，7.7614-7.7410(d，1H，J＝8.16Hz)，7.471-7.435(t，1H)，7.399-7.367(m，2H)，7.306(s，1H)，4.226(s，3H)，3.995(s，3H)，1.315(s，12H)；TLC(含30％乙酸乙酯的庚烷)R_f＝0.5.

                      实施例375D

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(二乙氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺

硼酸酯：N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺。

                                              ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ10.2(s，1H)，8.52(d，1H)，8.10(s，1H)，7.86(d，1H)，7.74-7.79(m，3H)，7.38-7.49(m，2H)，7.27(s，1H)，7.05-7.15(m，2H)，6.25(m，1H)，4.25(s，3H)，3.90-4.02(m，5H)，3.18(q，4H)，1.28(t，6H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在10分钟内，1mL/min，254nm，hypersil HS100_，C18，5μm，250×4.6柱)R_t＝11.0min；MS m/e 539.4(M-H)^-.

由草酰氯制备酰胺的一般方法(合成方法1)

实施例270的钠盐(0.050g，0.096mmol，通过用1N NaOH处理实施例270制得)在二氯甲烷(2.0mL)中的悬浮液用草酰氯(0.020mL，0.219mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.010mL，0.129mmol)处理，在氮气中在室温下搅拌20分钟，滴加合适的胺在THF(1.0mL，2.00mmol)中的2.0M溶液，在环境温度下搅拌20分钟，接着在减压下浓缩至干燥粉末。粗物质用如下述方法B的制备性HPLC提纯。

使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐制备酰胺的一般方法(合成方法2)

实施例270的钠盐(0.040g，0.071mmol，通过用1N NaOH处理实施例270制备)在N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中的混合物用二异丙基乙胺(0.060mL，0.344mmol)、合适的胺(0.230mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐(0.031g，0.081mmol)和羟基苯并三唑(0.013g，0.081mmol)处理。在氮气氛中，将反应在环境温度下搅拌18小时。不含保护基的产物使用方法A或B的制备性HPLC提纯。在减压下，将含叔丁氧羰基保护的胺的产物浓缩至干燥粉末，然后使用下述条件进行脱保护。

对来自合成方法2的N-叔丁氧羰基保护的胺进行脱保护的一般方法

在环境温度下，将保护的偶合产物、三氟醋酸(0.30mL)和二氯甲烷(0.90mL)的混合物搅拌2小时，接着浓缩。粗物质使用方法A或B的制备性HPLC提纯。

含酯胺皂化反应的一般方法

所述酯(0.016mmol)在四氢呋喃(0.30mL)和甲醇(0.30mL)中的混合物用2N NaOH(0.03mL，0.60mmol)处理。反应在室温下搅拌18小时，然后在减压下除去溶剂。化合物用1∶1的四氢呋喃/乙酸乙酯(3×1mL)萃取。合并的萃取液干燥(Na₂SO₄，20mg)，过滤，接着浓缩。

制备性HPLC条件(提纯方法A)

Micromass，Hypersil BDS C18，5μm，100×21.2mm；25％-75％乙腈-50mM乙酸铵在7min内，100％乙腈2分钟，100％-25％乙腈-50mM乙酸铵在1.5min内，25mL/min。

制备性HPLC条件(提纯方法B)

Hyperprep HS C18，8μm，250×21.2mm；20％乙腈-50mM乙酸铵在1min内，20-100％乙腈-50mM乙酸铵24min，100％乙腈5分钟，20mL/min。

LCMS(分析方法1)

Agilent HP 1100，Genesis C18，33×4.6mm，4μm.流速：2.0mL/min。流动相：乙腈/5mM乙酸铵。梯度：5％-95％乙腈-5mM乙酸铵在3.5min内，95-100％乙腈-5mM乙酸铵在1.0min内，5％乙腈-5mM乙酸铵在0.5min内。总运行时间5分钟。

LCMS(分析方法2)

Finnigan Advantage LCQ-MS，Genesis C18，30×4.6mm，3μm.流速：0.8mL/min。流动相：乙腈/10mM乙酸铵。梯度：30％-95％乙腈-10mM乙酸铵在3.0min内，hoursold 1.5min 95％乙腈-10mM乙酸铵，95％-30％乙腈-10mM乙酸铵在0.5min内，30％乙腈-10mM乙酸铵在1min内。总运行时间6分钟。

下列实施例使用上述方法制备：

实施例	最终产物	起始胺	收率(％)	Rt(min)	m/z(M+H)+	所用方法(合成、提纯、分析)
							376	N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-({2-[二(2-羟基乙基)氨基]-乙基}氨基)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	2-[(2-氨基乙基)(2-羟基乙基)-氨基]乙醇	55.0	2.37	629.0	2，1，A
377	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-氧代-3-{[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)-丙基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮	45.7	2.76	623.0	2，1，A
							378	N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-({3-[(2R)-2-甲基-1-哌啶基]丙基}氨基)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	3-[(2R)-2-甲基-1-哌啶基]-1-丙胺	54.9	2.72	637.2	2，1，A

379	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[2-(二异丙基氨基)乙基]氨基}-3-氧代-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	N，N-二异丙基-1，2-乙二胺	46.0	2.68	625.2	2，1，A
							380	N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-({2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基}氨基)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	N-(2-氨基乙基)-N-乙基-N-(3-甲基苯基)-胺	28.0	3.76	659.0	2，1，A
381	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[3-(二甲氨基)-2，2-二甲基丙基]氨基}-3-氧代-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	N，N，2，2-四甲基-1，3-丙二胺	47.5	2.67	611.2	2，1，A
							382	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙基]氨基}-3-氧代-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	3-(4-甲基-1-哌啶基)-1-丙胺	44.3	2.70	637.2	2，1，A
383	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-3-氧代-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-	N，N-二甲基-1，3-丙二胺	48.2	2.46	583.2	2，1，A

	3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
							384	N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(2-羟基乙基)氨基]-3-氧代-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	2-氨基乙醇	39.8	2.63	542.0	2，1，A
385	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-3-氧代-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	N，N-二甲基-1，2-乙二胺	50.5	2.43	569.2	2，1，A
							386	N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(3-羟基丙基)氨基]-3-氧代-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	3-氨基-1-丙醇	40.5	2.68	556.2	2，1，A
387	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-3-氧代-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙胺	42.1	2.49	606.0	2，1，A
							388	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[(2S)-2-(二甲氨基)丙基]氨基}-3-氧代-1-	N-[(1S)-2-氨基-1-甲基乙基]-N，N-二甲	50.2	2.40	583.2	2，1，A

	丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	基胺
							389	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-氧代-3-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	3-(1-吡咯烷基)-1-丙胺	44.2	2.48	609.2	2，1，A
390	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-3-氧代-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	3-(4-吗啉基)-1-丙胺	32.5	2.24	625.0	2，1，A
							391	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[1-(2，6-二甲氧基苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-氧代-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	1-(2，6-二甲氧基苄基)-4-哌啶胺	27.0	2.80	731.0	2，1，A
392	N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-({[(2R)-1-乙基-2-吡咯烷基]甲基}氨基)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	[(2R)-1-乙基-2-吡咯烷基]-甲胺	40.6	2.54	609.2	2，1，A

393	N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-3-氧代-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	1-苄基-4-哌啶胺	38.0	2.71	671.0	2，1，A
							394	N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-({[1-(2-甲氧基苯基)-4-哌啶基]甲基}氨基)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	[1-(2-甲氧基苯基)-4-哌啶基]-甲胺	21.9	3.51	701.0	2，1，A
395	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[2，3-二羟基丙基]氨基}-3-氧代-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	3-氨基-1，2-丙二醇	37.5	2.51	572.0	2，1，A
							396	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-3-氧代-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	N，N-二乙基-1，3-丙二胺	31.3	2.56	611.2	2，1，A
397	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[2-(二乙氨基)乙基]氨基}-3-氧代-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-	N，N-二乙基-1，2-乙二胺	46.0	2.60	597.2	2，1，A

	1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
							398	N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-({[(2S)-1-乙基-2-吡咯烷基]甲基}氨基)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	[(2S)-1-乙基-2-吡咯烷基]甲胺	44.2	2.64	609.2	2，1，A
399	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]氨基}-3-氧代-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	N-[2-氨基丙基]-N，N-二甲基胺	46.0	2.49	583.2	2，1，A
							400	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-氧代-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	2-(1-吡咯烷基)乙胺	43.1	2.53	595.2	2，1，A
401	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-氧代-3-{[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]氨基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮	27.9	2.60	610.0	2，1，A
							402	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[3-(4-甲基-1-哌嗪	3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-丙	50.1	2.39	638.2	2，1，A

	基)丙基]氨基}-3-氧代-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	胺
							403	N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]-3-氧代-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	奎宁环-3-胺	8.1	2.52	607.0	2，1，A
404	N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-({2-[1-甲基-2-吡咯烷基]乙基}氨基)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	2-[1-甲基-2-吡咯烷基]-乙胺	48.9	2.5	609.0	2，1，A
							405	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[2-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)乙基]氨基}-3-氧代-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	3-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮	30.0	2.97	641.0	2，1，A
406	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]氨基}-3-氧代-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-	2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙胺	30.5	3.27	605.0	2，1，A

	吲哚-2-甲酰胺
							407	N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-({2-[甲基(苯基)氨基]乙基}氨基)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	N-(2-氨基乙基)-N-甲基-N-苯基胺	33.6	3.52	631.0	2，1，A
408	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[3-(甲基氨基)丙基]氨基}-3-氧代-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	3-氨基丙基-(甲基)-氨基甲酸叔丁酯	64.7	2.42	569.0	2，1，A
							409	N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代-3-({2-[2-哌啶基]乙基}氨基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	2-(2-氨基乙基)-1-哌啶-羧酸叔丁酯	43.1	2.6	609.0	2，1，A
410	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-3-氧代-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯	55.1	2.41	555.0	2，1，A
							411	N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-氧代-3-{[(3R)-3-吡咯烷基甲基]氨基}-1-	(3S)-3-(氨基甲基)-1-吡咯烷-羧酸叔丁	66.5	2.42	581.0	2，1，A

	丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	酯
							412	N-{(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯酰基}甘氨酰胺(乙酸盐)	甘氨酰胺	41.0	2.47	555.1	2，2，B
413	N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氨基-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(乙酸盐)	氨水	21.0	2.92	498.4	1，2，B
							414	N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(甲基氨基)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(乙酸盐)	甲胺	22.0	3.1	512.3	1，2，B
415	N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(二甲氨基)-3-氧代-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺	N，N-二甲基胺	21.0	3.5	526.4	1，2，B
							416	N-{(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]	β-氨基丙酸乙酯	44.0	3.22	598.3	2，2，B

	氨基}苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯酰基}-β-氨基丙酸乙酯
							417	4-({(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯酰基}氨基)丁酸乙酯	4-氨基丁酸乙酯	37.0	3.5	612.5	2，2，B
418	N-{(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯酰基}-β-丙氨酸(钠盐)	β-氨基丙酸乙酯	10.0	2.1	570.4	2，2，B
							419	4-({(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯酰基}氨基)丁酸(钠盐)	4-氨基丁酸乙酯	81.0	2.12	584.5	2，2，B

                           实施例420

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

将实施例176C(40mg，0.083mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0.166mmol)和2-(1-哌嗪基)乙醇(0.166mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的混合物在环境温度下搅拌2-72小时。混合物浓缩，残余物用色谱法提纯，得到二乙酸盐形式的所需产物。

¹H NMR(DMSO，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.00(d，1H)，7.97(s，1H)，7.71(d，1H)，7.61(m，2H)，7.36(m，2H)，7.20(s，1H)，7.15(t，1H)，7.05(d，1H)，6.70(d，1H)，6.25(m，1H)，5.6(bs，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.47(t，2H)，3.4(m，4H)，3.15(d，2H)，2.5(m，4H)，2.45(t，2H)，1.88(s，6H)；MS m/e 597.5(M+H)⁺，595.5(M-H)^-.

                         实施例421

N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

                         实施例421A

4-[(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)甲基]哌嗪-2-酮通过用哌嗪-2-酮代替实施例278B中的吗啉，制得所需产物。

                         实施例421B

N-(4-{4-氨基-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例421A和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                               ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.58(m，2H)2.95(s，2H)3.17(m，2H)3.67(s，2H)5.39(s，2H)7.38-7.42(m，4H)7.48-7.54(m，1H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)7.72(s，1H)7.76(s，1H)8.63(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，8.98(s，1H)9.37(s，1H)MS(ESI(+))m/e 559.1(M+H)+.

                             实施例422

N-[4-(4-氨基-7-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

                             实施例422A

3-溴-7-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例277C代替实施例277E中的实施例277D，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 242.9，244.9(M+H)⁺.

                             实施例422B

N-[4-(4-氨基-7-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例422A和实施例66D分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)2.33(s，3H)5.25(s，2H)6.80(br d，J＝6.4Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.25(br d，J＝8.5Hz，1H)7.31(s，1H)7.36(d，J＝8.8Hz，2H)7.43(d，J＝8.1Hz，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)7.67(s，1H)8.65(s，1H)8.84(s，1H)MS(ESI(+))m/e 389.0(M+H)+.

                                实施例423

N-(4-{4-氨基-7-[(二乙氨基)甲基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

                                实施例423A

3-溴-7-[(二乙氨基)甲基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用二乙胺代替实施例278B中的吗啉，制得所需产物。

                                实施例423B

N-(4-{4-氨基-7-[(二乙氨基)甲基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例423A和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.03(t，J＝7.1Hz，6H)，2.49-2.51(m，4H)，3.65(s，2H)5.31(s，2H)7.38-7.41(m，4H)7.48-7.55(m，1H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)7.69(s，1H)8.64(dd，J＝7.5，2.4Hz，1H)8.97(s，1H)9.36(s，1H)MS(ESI(+))m/e 532.1(M+H)+.

                               实施例424

N-{4-[4-氨基-7-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

                               实施例424A

3-溴-7-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷代替实施例278B中的吗啉，制得所需产物。

                               实施例424B

N-{4-[4-氨基-7-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例424A和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.64(t，J＝5.3Hz，4H)2.45-2.50(m，4H)3.61(s，2H)3.87(s，4H)5.33(s，2H)7.39-7.43(m，4H)7.51(m，1H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)7.68(s，1H)8.64(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)8.97(d，J＝2.7Hz，1H)9.35(s，1H)MS(ESI(-))m/e600.3(M-H)^-.

                             实施例425

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

                             实施例425A

3-(4-氨基苯基)-7-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B、吲哚-5-硼酸和PdCl₂(dppf)分别代替实施例176A中的实施例21A、2-[(1E)-3，3-二乙氧基-1-丙烯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷和Pd(PPh₃)₄，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e357.0(M+H)⁺.

                     实施例425B

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]

通过用实施例425A和1-异氰酸根合-3-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)5.42(s，2H)6.50-6.51(m，1H)6.81(d，J＝7.1Hz，1H)7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.24-7.27(m，1H)7.32(s，1H)7.35-7.45(m，5H)7.53(d，J＝8.1Hz，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.79(d，J＝1.4Hz，1H)7.88(s，1H)8.66(s，1H)8.86(s，1H)11.21(s，1H)MS(ESI(+))m/e 490.1(M+H)⁺.

                      实施例426

3-(4-氨基苯基)-7-[3-(二乙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和二乙基-丙-2-炔基胺分别代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。

                                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.06(t，J＝7.1Hz，6H)2.59(q，J＝7.1Hz，4H)3.70(s，2H)5.37(s，2H)5.79(s，2H)6.67(d，J＝8.5Hz，2H)7.08(d，J＝8.5Hz，2H)7.36(s，1H)7.92(s，1H)MS(ESI(+))m/e 351.0(M+H)⁺.

                        实施例427

3-(4-氨基苯基)-7-[3-(二丙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和二丙基-丙-2-炔基胺分别代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。

                                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 0.89(t，J＝7.3Hz，6H)1.41-1.54(m，4H)2.46-2.51(m，4H)3.66(s，2H)5.37(s，2H)5.78(s，2H)6.67(d，J＝8.5Hz，2H)7.08(d，J＝8.5Hz，2H)7.36(s，1H)7.91(s，1H)MS(ESI(+))m/e 379.1(M+H)⁺.

                        实施例428

3-(4-氨基苯基)-7-[3-(二甲氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和二甲基-丙-2-炔基胺分别代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。

                                                               ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.33(s，6H)3.61(s，2H)5.38(s，2H)5.81(s，2H)6.67(d，J＝8.1Hz，2H)7.09(d，J＝8.1Hz，2H)7.37(s，1H)7.95(s，1H)MS(ESI(+))m/e 323.0(M+H)⁺.

                         实施例429

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二乙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例426代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

         ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.06(t，J＝7.1Hz，6H)2.59(q，J＝7.1Hz，4H)3.70(s，2H)5.74(s，2H)7.38-7.43(m，3H)7.48-7.55(m，2H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.96(s，1H)8.63(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)8.97(d，J＝2.7Hz，1H)9.38(s，1H)MS(ESI(+))m/e 556.1(M+H)⁺.

                      实施例430

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二乙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(2氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例426和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.06(t，J＝7.1Hz，6H)2.28(s，3H)2.59(q，J＝7.1Hz，4H)3.70(s，2H)5.75(s，2H)6.82(ddd，J＝7.8，5.3，2.0Hz，1H)7.12(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)7.39(d，J＝8.51Hz，2H)7.51(s，1H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)7.96(s，1H)8.00(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)8.55(d，J＝2.4Hz，1H)9.27(s，1H)MS(ESI(+))m/e 502.1(M+H)⁺.

                                  实施例431

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二乙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例426和1-氯-3-异氰酸根合苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.06(t，J＝7.1Hz，6H)2.59(q，J＝7.1Hz，4H)3.70(s，2H)5.75(s，2H)7.03(td，J＝4.4，2.0Hz，1H)7.29-7.32(m，2H)7.38(d，J＝8.5Hz，2H)7.51(s，1H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)7.72-7.73(m，1H)7.96(s，1H)8.96(s，1H)8.97(s，1H)MS(ESI(+))m/e 504.1(M+H)⁺.

                           实施例432

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二丙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例427和1-异氰酸根合-3-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                         ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 0.90(t，J＝7.5Hz，6H)1.42-1.54(m，4H)2.29(s，3H)2.47-2.52(m，4H)3.67(s，2H)5.75(s，2H)6.81(d，J＝7.8Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.25(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(s，1H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.51(s，1H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)7.96(s，1H)8.66(s，1H)8.86(s，1H)MS(ESI(+))m/e 512.2(M+H)⁺.

                          实施例433

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二丙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例427代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

           ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 0.90(t，J＝7.3Hz，6H)1.42-1.54(m，4H)2.47-2.52(m，4H)3.67(s，2H)5.74(s，2H)7.38-7.43(m，3H)7.52(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)7.53(s，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.96(s，1H)8.63(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)8.98(s，1H)9.39(s，1H)MS(ESI(+))m/e 584.1(M+H)⁺.

                             实施例434

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二丙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例427和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 0.90(t，J＝7.3Hz，6H)1.42-1.54(m，4H)2.28(s，3H)2.47-2.52(m，4H)3.67(s，2H)5.74(s，2H)6.79-6.84(m，1H)7.11(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)7.38(d，J＝8.5Hz，2H)7.52(s，1H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)7.95(s，1H)8.00(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)8.54(d，J＝2.7Hz，1H)9.26(s，1H)MS(ESI(+))m/e 530.2(M+H)⁺.

                        实施例435

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二丙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例427和1-氯-3-异氰酸根合苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 0.90(t，J＝7.5Hz，6H)1.42-1.54(m，4H)2.47-2.52(m，4H)3.67(s，2H)5.74(s，2H)7.03(td，J＝4.4，2.0Hz，1H)7.29-7.32(m，2H)7.38(d，J＝8.5Hz，2H)7.52(s，1H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)7.72-7.73(m，1H)7.96(s，1H)8.96(s，1H)8.97(s，1H)MS(ESI(+))m/e 532.1(M+H)⁺.

                         实施例436

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二丙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例427和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 0.90(t，J＝7.3Hz，6H)1.42-1.54(m，4H)2.47-2.52(m，4H)3.67(s，2H)5.75(s，2H)7.33(d，J＝7.5Hz，1H)7.39(d，J＝8.5Hz，2H)7.50-7.55(m，2H)7.59-7.64(m，3H)7.96(s，1H)8.03(s，1H)9.02(s，1H)9.13(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 566.2(M+H)⁺.

                       实施例437

3-(4-氨基苯基)-7-嘧啶-5-基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B、嘧啶-5-硼酸和PdCl₂(dppf)分别代替实施例176A中的实施例21A和2-[(1E)-3，3-二乙氧基-1-丙烯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷和Pd(PPh₃)₄，制得所需产物。

                                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.40(s，2H)5.80(s，2H)6.69(d，J＝8.5Hz，2H)7.11(d，J＝8.5Hz，2H)7.39(s，1H)8.01(s，1H)9.13(s，2H)9.22(s，1H)MS(ESI(+))m/e 320.0(M+H)⁺.

                              实施例438

N-[4-(4-氨基-7-嘧啶-5-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例437和1-氯-3-异氰酸根合苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.74(s，2H)7.04(dt，J＝6.1，2.4Hz，1H)7.30-7.33(m，2H)7.42(d，J＝8.5Hz，2H)7.55(s，1H)7.63(d，J＝8.5Hz，2H)7.73(s，1H)8.04(s，1H)8.98(s，1H)9.00(s，1H)9.14(s，2H)9.23(s，1H)MS(ESI(+))m/e 473.0(M+H)⁺.

                             实施例439

N-[4-(4-氨基-7-嘧啶-5-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N’-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例437和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.74(s，2H)7.33(d，J＝7.5Hz，1H)7.42(d，J＝8.8Hz，2H)7.53(t，J＝8.0Hz，1H)7.55(s，1H)7.59-7.66(m，3H)8.03-8.04(m，2H)9.03(s，1H)9.14(app.s.，3H)9.23(s，1H)MS(ESI(+))m/e 507.0(M+H)⁺.

                             实施例440

3-(4-氨基苯基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B、2-甲氧基嘧啶-5-硼酸和PdCl₂(dppf)分别代替实施例176A中的实施例21A、2-[(1E)-3，3-二乙氧基-1-丙烯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷和Pd(PPh₃)₄，制得所需产物。

                                                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 4.00(s，3H)5.39(s，2H)5.70(br.s.，2H)6.69(d，J＝8.5Hz，2H)7.10(d，J＝8.5Hz，2H)7.37(s，1H)7.90(s，1H)8.88(s，2H)MS(ESI(+))m/e 350.0(M+H)⁺.

                           实施例441

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二甲氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例428和1-异氰酸根合-3-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)2.30(s，6H)3.56(s，2H)5.75(s，2H)6.80(d，J＝7.1Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.25(d，J＝8.5Hz，1H)7.31(s，1H)7.38(d，J＝8.5Hz，2H)7.51(s，1H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)7.98(s，1H)8.67(s，1H)8.87(s，1H)MS(ESI(+))m/e 456.1(M+H)⁺.

                          实施例442

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二甲氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例428和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.30(s，6H)3.56(s，2H)5.75(s，2H)7.33(d，J＝7.5Hz，1H)7.40(d，J＝8.5Hz，2H)7.51(s，1H)7.53(t，J＝7.8Hz，1H)7.58-7.64(m，3H)7.98(s，1H)8.03(s，1H)902(s，1H)9.13(s，1H)MS(ESI(+))m/e 510.1(M+H)⁺.

                           实施例443

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二甲氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例428代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

         ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.30(s，6H)3.56(s，2H)5.75(s，2H)7.38-7.44(m，3H)7.48-7.55(m，2H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.98(s，1H)8.63(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)8.97(d，J＝2.4Hz，1H)9.38(s，1H)MS(ESI(+))m/e 528.0(M+H)⁺.

                           实施例444

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二乙氨基)丙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

实施例153(185mg，0.53mmol)和10％ Pd/C(37mg)在MeOH(10mL)中的混合物在氢气(60psi)中搅拌16h。通过Celite过滤除去催化剂，将滤液浓缩至干。残余物通过硅胶快速色谱法提纯，得到所需产物(107mg，72％)。

                                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 0.95(t，J＝7.1Hz，6H)1.73-1.82(m，2H)2.29(s，3H)2.41-2.50(m，6H)2.68-2.73(m，2H)5.25(s，2H)6.80(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.25(d，J＝8.5Hz，1H)7.31(s，1H)7.36(d，J＝8.5Hz，2H)7.43(s，1H)7.59(d，J＝8.5Hz，2H)7.68(s，1H)8.66(s，1H)8.85(s，1H)MS(ESI(+))m/e 488.1(M+H)⁺.

                              实施例445

N-[4-(4-氨基-7-吡啶-2-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

                              实施例445A

4-(4-氨基-7-吡啶-2-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯

实施例77A(734mg，1.6mmol)和吡啶基-2-三甲基甲锡烷(418mg，1.72mmol)在DME(12mL)中的悬浮液用氮气脱气，然后加入PdCl₂(o-tol₃P)₂(62mg，0.078mmol)和CuI(15mg，0.078mmol)。密封反应容器，然后将反应加热至90℃ 16h。冷却后，混合物在EtOAc和H₂O之间进行分配。萃取液干燥(Na₂SO₄)，浓缩，残余物通过硅胶快速色谱法提纯，用40-75％ EtOAc/己烷洗脱，得到所需产物(222mg)。MS(ESI(+))m/e419.0(M+H)⁺.

                      实施例445B

3-(4-氨基苯基)-7-吡啶-2-基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例445A代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 319.0(M+H)⁺.

                      实施例445C

N-[4-(4-氨基-7-吡啶-2-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例445B代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。产物用制备性HPLC提纯，使用Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)，在8分钟内(运行时间为10分钟)使用10％→100％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度洗脱，流速：40mL/min，得到三氟乙酸盐形式的所需产物。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)6.89(br.s.，2H)7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.27(d，J＝8.5Hz，1H)7.33(s，1H)7.44-7.48(m，3H)7.66(d，J＝8.5Hz，2H)7.85(s，1H)8.00(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)8.21(d，J＝8.1Hz，1H)8.70(s，1H)8.78-8.82(m，2H)9.05(s，1H)MS(ESI(+))m/e 452.1(M+H)⁺.

                        实施例446

N-[4-(4-氨基-7-吡啶-2-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-[2-氟-5(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例445B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。产物用制备性HPLC提纯，使用Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)，在8分钟内(运行时间为10分钟)使用10％→100％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度洗脱，流速：40mL/min，得到三氟乙酸盐形式的所需产物。

                                                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 7.03(br.s.，2H)7.39-7.45(m，1H)7.46-7.56(m，4H)7.68(d，J＝8.5Hz，2H)7.90(s，1H)8.02(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)8.22(d，J＝8.1Hz，1H)8.63(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)8.71(s，1H)8.80(ddd，J＝4.8，1.8，0.9Hz，1H)9.02(d，J＝3.1Hz，1H)9.48(s，1H)MS(ESI(+))m/e 524.0(M+H)⁺.

                         实施例447

N-[4-(4-氨基-7-吡啶-2-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N’-[3(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例445B和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。产物用制备性HPLC提纯，使用Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)，在8分钟内(运行时间为10分钟)使用10％→100％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度洗脱，流速：40mL/min，得到三氟乙酸盐形式的所需产物。

                                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 6.99(br.s.，2H)7.33(d，J＝7.8Hz，1H)7.45-7.50(m，3H)7.54(t，J＝7.8Hz，1H)7.62(d，J＝8.1Hz，1H)7.69(d，J＝8.5Hz，2H)7.90(s，1H)8.02(td，J＝7.8，2.0Hz，1H)8.06(s，1H)8.22(d，J＝8.1Hz，1H)8.71(s，1H)8.80(ddd，J＝4.8，1.7，1.0Hz，1H)9.26(s，1H)9.33(s，1H)MS(ESI(+))m/e 506.0(M+H)⁺.

                            实施例448

3-[4-氨基-3-(1H-吲哚-6-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙酰胺

通过用实施例286代替实施例15中的实施例14，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.49(m，2H)，2.58(d，J＝4.8Hz，3H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，5.25(br s，2H)，6.52(m，1H)，7.04(dd，J＝8.14，1.4Hz，1H)，7.44(m，3H)，7.66(m，2H)，7.81(q，J＝4.8Hz，1H)，11.28(s，1H)；MS ESI(+))m/e 351(M+H)⁺.

                            实施例449

3-[4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙酰胺通过用实施例29代替实施例15中的实施例14，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.49(m，2H)，2.57(d，J＝4.8Hz，2H)，2.92(t，J＝7.6Hz，1H)，5.23(br s，2H)，6.48(m，1H)，7.12(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.45(m，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.63(s，1H)，7.81(q，J＝3.7Hz，1H)，11.31(br s，1H)；MS ESI(+))m/e 351(M+H)⁺.

                          实施例450

3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙酰胺

通过用实施例112B代替实施例15中的实施例14，制得所需产物。

                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.45(m，2H)，2.56(d，J＝4.4Hz，3H)，2.90(t，J＝7.6Hz，2H)，5.34(s，4H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.61(s，1H)，7.79(q，J＝4.41Hz，1H)；MS ESI(+))m/e 327(M+H)⁺.

                          实施例451

7-(3-氨基苯基)-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和3-氨基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.22(br s，2H)，5.35(br s，2H)，5.52(br s，2H)，6.57(m，1H)，6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，6.83(m，1H)，7.12(m，3H)，7.31(s，1H)，7.78(s，1H)；MS ESI(+))m/e 333(M+H)⁺.

                          实施例452

3，7-二(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和4-氨基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.23(br s，2H)，5.35(br s，2H)，5.42(br s，2H)，6.68(d，J＝7.8Hz，4H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(m，3H)，7.73(s，1H)；MS ESI(+))m/e 333(M+H)⁺.

                          实施例453

N-{3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}乙酰胺

通过用实施例77B和3-乙酰胺基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.07(s，3H)，5.38(brs，2H)，5.60(br s，2H)，6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.95(m，1H)，10.06(s，1H)；MS ESI(+))m/e 375(M+H)⁺.

                           实施例454

N-{4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}乙酰胺

通过用实施例77B和4-乙酰胺基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.08(s，3H)，5.36(brs，2H)，5.55(br s，2H)，6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.57(m，2H)，7.70(m，2H)，7.83(s，1H)，10.05(s，1H)；MS ESI(+))m/e 375(M+H)⁺.

                           实施例455

3-(4-氨基苯基)-7-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                         ¹HNMR(400MHz，DMSO-D₆)δppm 5.36(br s，2H)，5.58(br s，2H)，6.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.12(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.40(t，J＝7.4Hz，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，2H)，7.66(d，J＝7.4Hz，2H)，7.87(s，1H)；MS ESI(+))m/e 318(M+H)⁺.

                           实施例456

4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯甲腈

通过用实施例77B和4-氰基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                          ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.39(s，2H)，5.76(br s，2H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(s；1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，2H)，7.97(d，J＝7.5Hz，3H)；MS ESI(+))m/e 343(M+H)⁺.

                         实施例457

N-{3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}甲基磺酰胺

通过用实施例77B和3-(甲基磺酰氨基)苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 3.07(s，3H)，5.37(s，2H)，5.62(br s，2H)，6.68(m，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(m，1H)，7.37(m，2H)，7.47(t，J＝9.0Hz，1H)，7.53(t，J＝1.9Hz，1H)，7.86(s，1H)，9.91(s，1H)；MS ESI(+))m/e 411(M+H)⁺.

                         实施例458

N-{4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}甲基磺酰胺

通过用实施例77B和4-(甲基磺酰氨基)苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 3.06(s，3H)，5.37(s，2H)，5.57(br s，2H)，6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(t，J＝4.2Hz，3H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(s，1H)，9.88(s，1H)；MS ESI(+))m/e 411(M+H)⁺.

                         实施例459

3-(4-氨基苯基)-7-[苯乙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和苯乙烯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.38(s，2H)，5.71(br s，2H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(m，3H)，7.26(t，J＝7.3Hz，1H)，7.39(m，4H)，7.62(d，J＝7.5Hz，2H)，8.11(s，1H)；MS ESI(+))m/e 344(M+H)⁺.

                         实施例460

N-{4-[4-氨基-7-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

                         实施例460A

N-[4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例77B代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，5.59(s，2H)，6.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.31(s，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，8.01(s，1H)，8.65(s，1H)，8.86(s，1H)；MS ESI(+))m/e501(M+H)⁺.

                          实施例460B

N-{4-[4-氨基-7-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例460A和4-氨基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，5.41(m，4H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(m，4H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.77(s，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)；MSESI(+))m/e 466(M+H)⁺.

                           实施例461

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例460A和3-氨基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和3-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，5.23(s，2H)，5.47(s，2H)，6.59(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，6.79(t，J＝7.8Hz，2H)，6.84(m，J＝2.0Hz，1H)，7.16(m，2H)，7.26(m，1H)，7.31(m，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.82(s，1H)，8.66(s，1H)，8.86(s，1H)；MS ESI(+))m/e 466(M+H)⁺.

                           实施例462

N-(4-{4-氨基-7-[4-(二甲氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例460A和4-(N，N-二甲氨基)苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，2.96(s，6H)，5.40(br s，2H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.32(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(m，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(s，1H)，8.66(s，1H)，8.85(s，1H)；MS ESI(+))m/e 494(M+H)⁺.

                            实施例463

N-{4-[4-氨基-7-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例460A和4-甲酰基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，5.71(br s，2H)，6.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.32(s，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.94(d，J＝8.5Hz，2H)，8.06(m，3H)，8.68(s，1H)，8.88(s，1H)，10.07(s，1H)；MS ESI(+))m/e 479(M+H)⁺.

                          实施例464

N-(4-{4-氨基-7-[3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

                          实施例464A

N-(4-{4-氨基-7-[3，3-二乙氧基丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例460A代替实施例176A中的实施例21A，制得所需产物。

                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.19(m，6H)，2.29(s，3H)，3.54(m，2H)，3.65(m，2H)，5.13(d，J＝5.1Hz，1H)，5.65(br s，2H)，6.18(t，J＝4.6Hz，1H)，6.83(m，2H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.32(s，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(s，1H)，8.65(s，1H)，8.86(s，1H)；MS ESI(+)m/e 503(M+H)⁺.

                            实施例464B

N-(4-{4-氨基-7-[3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例464A代替实施例176C中的实施例176B，制得所需产物。

                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，6.66(dd，J＝16.0，7.46Hz，1H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(.t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(apparent d，J＝8.8Hz，3H)，7.89(d，J＝16.0Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.67(s，1H)，8.88(s，1H)，9.66(d，J＝7.5Hz，1H)；MS ESI(+))m/e 429(M+H)+.

                             实施例465

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二乙氨基)丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例464B代替实施例177中的实施例176C，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.03(t，J＝7.1Hz，6H)，2.29(s，3H)2.57(br m，4H)5.56(br s，2H)，6.24(dt，J＝18.0，6.0Hz，1H)6.77(d，J＝18.0Hz，1H)6.80(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.69(s，1H)，8.90(s，1H)；MS ESI(+))m/e 486(M+H)⁺.

                           实施例466

3-[4-氨基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[2-(二乙氨基)乙基]丙烯酰胺

                           实施例466A

3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙烯酸叔丁酯

通过用实施例21A代替实施例11A中的实施例10B，制得所需产物。

                        实施例466B

3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙烯酸

通过用实施例466A代替实施例11B中的实施例11A，制得所需产物。

                        实施例466C

3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)-N-[2-(二乙氨基)乙基]丙烯酰胺

通过用实施例466B和N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺分别代替实施例11C中的实施例11B和哌嗪-2-酮，制得所需产物。MS ESI(+))m/e 397.0，398.6(M+H)⁺.

                        实施例466D

3-[4-氨基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[2-(二乙氨基)乙基]丙烯酰胺

通过用实施例466C和2-甲基-1H-吲哚-5-基硼酸分别代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.23(t，J＝7.3Hz，6H)，2.43(s，3H)，3.18-3.27(m，6H)，3.57(q，J＝5.8Hz，2H)，6.22(s，1H)，6.71(d，J＝15.9Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.67(d，J＝15.9Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.22(s，1H)，8.62(t，J＝5.4Hz，1H)，9.11-9.19(m，1H)，11.24(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 448.2(M+H)⁺.

                         实施例467

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

                         实施例467A

2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚

在0℃下，将5-溴-2-甲基-1H-吲哚(5.04g，24mmol)在THF(25mL)中的溶液滴加到氢化钾(3.2g，24mmol)在THF中的悬浮液中。在0℃下十五分钟后，将该溶液冷却至-78℃，在保持温度低于-55℃的同时，通过注射器滴加叔丁基锂溶液(1.7M在戊烷中，28.2mL，48mmol)。再经过15分钟后，将该溶液冷却至-78℃，接着通过注射器滴加2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(9.8mL，48mmol)。所述溶液在-78℃下搅拌1.5小时，将其温热至室温，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。溶液用乙酸乙酯稀释，接着过滤除去无机物质。滤液用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，接着浓缩。浓缩液通过硅胶快速色谱法提纯，使用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3.9g(63％收率)所需产物。MS(ESI(+))m/e 258(M+H)⁺.

                          实施例467B

3-(4-氨基苯基)-7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B、实施例467A和PdCl₂(dppf)分别代替实施例176A中的实施例21A、2-[(1E)-3，3-二乙氧基-1-丙烯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷和Pd(PPh₃)₄，制得所需产物。MS ESI(+))m/e371.1(M+H).

                          实施例467C

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例467B和1-异氰酸根合-3-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，2.42(s，3H)，5.40(s，2H)，6.19(s，1H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.32(s，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.64(d，J＝1.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)，11.03(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 504.2(M+H)⁺.

                            实施例468

3-[4-氨基-3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

                            实施例468A

3-氟-4-硝基苯基三氟甲基磺酸酯

在0℃下，将3-氟-4-硝基-苯酚(2.0g，12.7mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液用三氟乙酸甲基磺酸酐(5.0g，17.7mmol)处理，接着缓慢地加入三乙胺(7.1mL，50.9mmol)。所述溶液在室温下搅拌3小时，倒入水中，用二氯甲烷萃取。合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，接着浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法提纯，使用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3.5g(95％收率)所需产物。MS(ESI(+))m/e 288(M+H)⁺.

                            实施例468B

7-氟-1H-吲哚-5-基三氟甲基磺酸酯

在-40℃下，向468A(1.5g，5.2mmol)在THF(65mL)中的溶液中滴加乙烯基溴化镁(1.0M在THF中的溶液，15.6mL，15.6mmol)。该溶液在-40℃下搅拌2小时，用饱和氯化铵淬灭，温热至室温，在水和乙酸乙酯之间进行分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，接着浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法提纯，使用5-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到270mg(18％收率)所需产物。MS(ESI(-))m/e 282(M-H)^-.

                     实施例468C

7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚

实施例468B(270mg，0.95mmol)、双频哪醇合二硼(292mg，1.15mmol)和乙酸钾(262mg，2.66mmol)在DMF中的溶液用氮气吹扫，用PdCl₂(dppf)处理，加热到90℃过夜，冷却至室温，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法提纯，使用3-5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到160mg(65％收率)所需产物。MS(ESI(-))m/e 260(M-H)^-.

                        实施例468D

3-[4-氨基-3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

通过用实施例468C代替实施例21C中的4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.73(d，J＝4.8Hz，3H)，5.78-5.87(br.s，2H)，6.56-6.63(m，2H)，7.04(dd，J＝11.9，1.4Hz，1H)，7.48(d，J＝1.4Hz，1H)，7.54(d，J＝3.4Hz，1H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，8.11(s，1H)，8.13-8.17(m，1H)，11.85(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 367.2(M+H)⁺.

                           实施例469

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例467B和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.42(s，3H)，5.40(s，2H)，6.19(s，1H)，7.26(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.64(m，4H)，7.86(s，1H)，8.04(s，1H)，9.04(s，1H)，9.16(s，1H)，11.04(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 558.2(M+H)⁺.

                            实施例470

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例467B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.42(s，3H)，5.39(s，2H)，6.19(s，1H)，7.26(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)，7.42(m，5H)，7.54(m，1H)，7.63(m，3H)，7.86(s，1H)，8.64(dd，J＝7.12，2.03Hz，1H)，8.98(d，J＝2.71Hz，1H)，9.38(s，1H)，11.03(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 576.1(M+H)⁺.

                             实施例471

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例467B代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，2.42(s，3H)，5.39(s，2H)，6.19(s，1H)，6.79-6.84(m，1H)，7.12(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(d，J＝1.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.01(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)，8.56(d，J＝2.7Hz，1H)，9.27(s，1H)，11.03(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 522.2(M+H)⁺.

                           实施例472

3-[4-氨基-3-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

                           实施例472A

7-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基三氟甲基磺酸酯

通过用异丙烯基溴化镁代替实施例468B中的乙烯基溴化镁，制得所需产物。MS(ESI(-))m/e 296(M-H)^-.

                           实施例472B

7-氟-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚

通过用实施例472A代替实施例468C中的实施例468B，制得所需产物。MS ESI(+))m/e 276.1(M+H)⁺.

                           实施例472C

3-[4-氨基-3-(7-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

通过用实施例472B代替实施例21C中的4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.43(s，3H)，2.73(d，J＝4.8Hz，3H)，5.82(s，2H)，6.30(br.s.，1H)，6.58(d，J＝15.9Hz，1H)，6.94(dd，J＝11.9，1.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.10(s，1H)，8.15(q，J＝4.8Hz，1H)，11.64(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 381.3(M+H)⁺.

                          实施例473

3-[4-氨基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]丙烯酰胺

                          实施例473A

3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]丙烯酰胺

通过用实施例291A代替实施例96中的实施例78，制得所需产物。

                          实施例473B

3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]丙烯酰胺

通过用实施例473A和实施例467A分别代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.01-2.10(m，2H)，2.43(s，3H)，3.24(q，J＝6.0Hz，2H)，4.26(t，J＝7.1Hz，2H)，6.23(s，1H)，6.73(d，J＝15.9Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52-7.53(m，1H)，7.63(d，J＝15.9Hz，1H)，7.72(t，J＝1.7Hz，1H)，7.84-7.85(m，2H)，8.21(s，1H)，8.46(t，J＝5.4Hz，1H)，9.14(s，1H)，11.24(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 457.2(M+H)⁺.

                          实施例474

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吲哚-6-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

                          实施例474A

1H-吲哚-6-基硼酸

在0℃下，将6-溴-1H-吲哚(1.5g，7.65mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加到氢化钾(0.31g，7.65mmol)在THF中的悬浮液中。在0℃下十五分钟后，将该溶液冷却至-78℃，在保持温度低于-55℃的同时，通过注射器滴加叔丁基锂溶液(1.7M在戊烷中，9.0mL，15.3mmol)。15分钟后，将所述溶液冷却至-78℃，然后用硼酸三丁酯(4.14mL，15.3mmol)处理。所述溶液在-78℃下搅拌2小时，然后将其温热至-10℃。向该溶液中加入75mL 1M HCl，温热至室温，然后分离。水相用乙醚(3×75mL)萃取，合并的有机物用1M NaOH(4×40mL)萃取。合并水层，用6M HCl将pH值调节到～2，然后用乙醚(4×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，接着浓缩。浓缩液通过硅胶快速色谱法提纯，使用3.5-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到838mg(68％收率)所需产物。MS(ESI(+))m/e 161(M+H)⁺.

                       实施例474B

3-(4-氨基苯基)-7-(1H-吲哚-6-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B、实施例474A和PdCl₂(dppf)分别代替实施例176A中的实施例21A、2-[(1E)-3，3-二乙氧基-1-丙烯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷和Pd(PPh₃)₄，制得所需产物。

                                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.36(s，2H)，5.50(s，2H)，6.48(ddd，J＝3.0，1.9，0.9Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.64-7.66(m，2H)，7.87(s，1H)，11.20(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 357.2(M+H)⁺.

                        实施例474C

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吲哚-6-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例474B和1-异氰酸根合-3-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，5.45(s，2H)，6.49(ddd，J＝3.0，2.1，0.7Hz，1H)，6.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.29(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.32-7.33(m，1H)，7.40-7.43(m，3H)，7.46(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66-7.67(m，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.68(s，1H)，8.88(s，1H)，11.21(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 490.2(M+H)⁺.

                         实施例475

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吲哚-6-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例474B和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                                         ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.45(s，2H)，6.48-6.50(m，1H)，7.29(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.47(s，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.68(m，5H)，7.91(s，1H)，8.04(s，1H)，9.02(s，1H)，9.14(s，1H)，11.22(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 544.2(M+H)⁺.

                        实施例476

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吲哚-6-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例474B代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.44(s，2H)，6.49(d，J＝2.7Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.39-7.42(m，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66-7.68(m，2H)，7.91(s，1H)，8.65(dd，J＝7.3，2.5Hz，1H)，8.99(s，1H)，9.39(s，1H)，11.22(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 562.1(M+H)⁺.

                            实施例477

3-[4-氨基-3-(1-苯并噻吩-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

                            实施例477A

2-(1-苯并噻吩-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷

通过用5-溴-苯并[b]噻吩(市场上可买到的)代替实施例468C中的实施例468B，制得所需产物。MS ESI(+))m/e 277.1(M+NH₄ ⁺)⁺。

                      实施例477B

3-[4-氨基-3-(1-苯并噻吩-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

通过用实施例477A代替实施例21C中的4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.75(d，J＝4.8Hz，3H)，6.45(s，2H)，6.71(d，J＝15.9Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.56(d，J＝5.4Hz，1H)，7.61(d，J＝15.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.92(d，J＝5.4Hz，1H)，8.04(d，J＝1.4Hz，1H)，8.19-8.22(m，2H)，8.26(q，J＝4.8Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 366.0(M+H)⁺.

                      实施例478

3-{4-氨基-3-[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-甲基丙烯酰胺

                      实施例478A

N-(4-溴-2-甲基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

4-溴-2-甲基-苯基胺(市场上可买到的，2.5g，13.4mmol)在二氯甲烷(27mL)中的溶液用三氟醋酐(2.3mL，16.3mmol)处理，在室温下搅拌1小时，浓缩至干，得到3.7g(98％收率)的所需产物。MS(ESI(-))m/e279.8，281.9(M-H)^-.

                      实施例478B

N-[4-溴-2-(溴甲基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺

实施例478A(2.5g，8.9mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.58g，8.9mmol)在四氯化碳(25mL)中的溶液用100瓦白炽灯照射过夜。过滤该溶液，接着浓缩滤液。浓缩液通过硅胶快速色谱法提纯，使用3-4％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.17g(68％收率)所需产物。MS(ESI(-))m/e 360，362(M-H)^-.

                      实施例478C

{5-溴-2-[(三氟乙酰基)氨基]苄基}(三苯基)溴化_

478B(2.17g，6.01mmol)在甲苯(20mL)中的溶液用三苯膦(1.89g，7.2mmol)处理，在60℃加热过夜，冷却至室温，接着过滤。滤饼用乙醚洗涤，得到3.15g(84％收率)所需产物。

                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.14(d，J＝15.26Hz，2H)，7.08(t，J＝2.20Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.41(d，J＝8.14Hz，1H)，7.59(m，6H)，7.74(m，6H)，7.91(m，3H)，10.91(s，1H).

                      实施例478D

5-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚

将装有实施例478C(1.33g，4.25mmol)和DMF(4mL)的微波管在微波条件下在200℃搅拌15分钟，然后在水和乙酸乙酯之间进行分配。有机相干燥(Na₂SO₄)，接着浓缩。浓缩液通过硅胶快速色谱法提纯，使用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.1g(100％收率)所需产物。MS(ESI(-))m/e 261.8，263.8(M-H)^-.

                      实施例478E

5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚

通过用实施例478D代替实施例468C中的实施例468B，制得所需产物。MS ESI(-))m/e 310.0(M-H)^-.

                      实施例478F

3-[4-氨基-3-(1-苯并噻吩-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

通过用实施例478E代替实施例21C中的4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.74(d，J＝4.8Hz，3H)，5.77(s，2H)，6.59(d，J＝15.9Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.37(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，7.59(d，J＝15.9Hz，1H)，7.62-7.65(m，2H)，7.79(s，1H)，8.12(s，1H)，8.16(q，J＝4.5Hz，1H)，12.53(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 417.0(M+H)⁺.

                        实施例479

3-[4-氨基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-(吡啶-4-基甲基)丙烯酰胺

                        实施例479A

3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)丙烯酰胺通过用实施例291A代替实施例90中的实施例78，制得所需产物。

                        实施例479B

3-[4-氨基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-(吡啶-4-基甲基)丙烯酰胺

通过用实施例479A和实施例467A分别代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.42(s，3H)，4.49(d，J＝5.8Hz，2H)，6.11(s，2H)，6.21(s，1H)，6.74(d，J＝15.9Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.39(d，J＝5.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.66(s，1H)，7.67(d，J＝15.9Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.57(d，J＝5.4Hz，2H)，8.89(t，J＝5.8Hz，1H)，11.20(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 440.0(M+H)⁺.

                          实施例480

N-{4-[4-氨基-7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

                          实施例480A

1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚

通过用5-溴-1-甲基-1H-吲哚代替实施例467A中的5-溴-2-甲基-1H-吲哚，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 258(M+H)⁺.

                          实施例480B

3-(4-氨基苯基)-7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B、实施例480A和PdCl₂(dppf)分别代替实施例176A中的实施例21A、2-[(1E)-3，3-二乙氧基-1-丙烯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷和Pd(PPh₃)₄，制得所需产物。MS ESI(+))m/e371.0(M+H).

                          实施例480C

N-{4-[4-氨基-7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例480B代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。

                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，3.85(s，3H)，5.43(s，2H)，6.50(d，J＝2.7Hz，1H)，6.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，8.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.40-7.45(m，5H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(d，J＝1.7Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.66(s，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 504.1(M+H)⁺.

                           实施例481

N-{4-[4-氨基-7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例480B和1-异氰酸根合-3-氯苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 3.85(s，3H)，5.43(s，2H)，6.50(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)，7.02-7.06(m，1H)，7.30-7.33(m，2H)，7.40-7.44(m，4H)，7.45(s，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.97(app.s，2H)；MS(ESI(+))m/e 524.1(M+H)⁺.

                           实施例482

3-[4-氨基-3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

                           实施例482A

2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-苯并噻唑

通过用5-溴-2-甲基-苯并噻唑代替实施例468C中的468B，制得所需产物。MS ESI(+))m/e 276.0(M+H)⁺.

                          实施例482B

3-[4-氨基-3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

通过用实施例482A代替实施例21C中的4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.74(d，J＝4.8Hz，3H)，2.85(s，3H)，5.80(s，2H)，6.60(d，J＝15.9Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.60(d，J＝15.9Hz，1H)，7.74(s，1H)，8.00(d，J＝1.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.14-8.19(m，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 381.0(M+H)⁺.

                          实施例483

3-[4-氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

                          实施例483A

5-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮

在-5℃下，将1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.3g，9.76mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液用N-溴代琥珀酰亚胺处理，温热至室温，搅拌过夜，接着过滤，得到1.8g(87％收率)的所需产物。MS(ESI(+))m/e 209.9，211.9(M-H)^-.

                          实施例483B

5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮

通过用实施例483A代替实施例468C中的实施例468B，制得所需产物。MS ESI(+))m/e 260(M+H)⁺.

                          实施例483C

3-[4-氨基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

通过用实施例483B代替实施例21C中的4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.73(d，J＝4.8Hz，3H)，3.56(s，2H)，5.86(s，2H)，6.57(d，J＝15.9Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.55-7.60(m，2H)，8.11(s，1H)，8.14(q，J＝4.8Hz，1H)，10.56(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 365.0(M+H)⁺.

                          实施例484

3-[4-氨基-3-(2-萘基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

通过用2-萘硼酸代替实施例21C中的4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.75(d，J＝4.8Hz，3H)，6.30(s，2H)，6.69(d，J＝15.9Hz，1H)，7.59-7.65(m，4H)，7.91(s，1H)，8.01-8.06(m，2H)，8.10(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.24(q，J＝4.8Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 360.0(M+H)⁺.

                          实施例485

3-[4-氨基-3-(1-苯并呋喃-2-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

通过用苯并呋喃-2-基硼酸代替实施例21C中的4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.74(d，J＝4.8Hz，3H)，6.47(s，2H)，6.60(d，J＝15.9Hz，1H)，7.28(d，J＝0.7Hz，1H)，7.34(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.41(td，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.59(d，J＝15.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74-7.77(m，1H)，8.17(q，J＝4.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.21(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 350.0(M+H)⁺.

                           实施例486

3-[4-氨基-3-(1-苯并呋喃-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

                           实施例486A

5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃

通过用5-溴-苯并呋喃(市场上可买到)代替实施例468C中的实施例468B，制得所需产物。MS ESI(+))m/e 245.1(M+H)⁺.

                            实施例486B

3-[4-氨基-3-(1-苯并呋喃-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

通过用实施例486A代替实施例21C中的4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.75(d，J＝4.8Hz，3H)，6.48-6.67(br.s，2H)，6.73(d，J＝15.9Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝15.9Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(d，J＝1.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.29(q，J＝4.8Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 350.0(M+H)⁺.

                           实施例487

3-(4-氨基-3-喹啉-6-基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)-N-甲基丙烯酰胺

                           实施例487A

6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹啉

通过用6-溴喹啉(市场上可买到)代替实施例468C中的实施例468B，制得所需产物。MS ESI(+))m/e 256.0(M+H)⁺.

                           实施例487B

3-(4-氨基-3-喹啉-6-基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)-N-甲基丙烯酰胺

通过用实施例487A代替实施例21C中的4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.74(d，J＝4.8Hz，3H)，5.83(s，2H)，6.61(d，J＝15.9Hz，1H)，7.61(d，J＝15.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.1，4.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.86(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，8.14-8.18(m，4H)，8.47(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.99(dd，J＝4.2，1.9Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 361.0(M+H)⁺.

                          实施例488

3-[4-氨基-3-(1，2-苯并异_唑-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

                          实施例488A

5-溴-1，2-苯并异_唑

在室温下，将5-溴-2-羟基-苯甲醛(2.0g，10mmol)在乙醇(10mL)中的溶液用羟胺-O-磺酸(1.69g，15mmol)处理，搅拌20分钟，用二氯甲烷(50mL)稀释，冷却至0℃，接着用碳酸氢钠(3g)在水(25mL)中的溶液处理。所述溶液在0℃下搅拌30分钟。除去有机层，水层用二氯甲烷萃取。水层再用二氯甲烷(50mL)处理，接着继续搅拌1小时。分离所得层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，接着浓缩。浓缩液用乙醇重结晶，得到970mg(49％收率)所需产物。MS(ESI(-))m/e 195.9，197.9(M-H)^-

                          实施例488B

5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，2-苯并异_唑

通过用实施例488A代替实施例468C中的实施例468B，制得所需产物。MS(ESI(-))m/e 244.0486(M-H)^-.

                          实施例488C

3-[4-氨基-3-(1，2-苯并异_唑-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

通过用实施例488B代替实施例21C中的4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                               ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.73(d，J＝4.8Hz，3H)，5.86(s，2H)，6.57(d，J＝15.9Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.57(d，J＝15.9Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.14(q，J＝4.8Hz，1H)，11.45(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 351.0(M+H)⁺.

                             实施例489

3-[4-氨基-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

                            实施例489A

5-溴二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯

将5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚(1.0g，5.05mmol)在乙醚(50mL)中的悬浮液用二-叔丁基-二碳酸酯(1.32g，6.05mmol)处理，在室温下搅拌过夜，接着过滤。滤液用己烷稀释，在真空中进行浓缩直到形成晶体为止。通过过滤收集晶体，得到1.05g(70％收率)所需产物。

                                ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.50(s，9H)，3.06(t，J＝8.82Hz，2H)，3.90(m，2H)，7.30(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.56(s，1H).

                         实施例489B

5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯

通过用实施例489A代替实施例468C中的实施例468B，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 246(M+H-Boc)⁺.

                         实施例489C

5-{4-氨基-7-[3-(甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯

通过用实施例489B代替实施例21C中的4-氯苯基硼酸，制得所需产物。MS ESI(+))m/e 451.1(M+H)⁺.

                         实施例489D

3-[4-氨基-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

通过用实施例489C代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.73(d，J＝4.8Hz，3H)，2.98(t，J＝8.5Hz，2H)，3.50(td，J＝8.5，1.4Hz，2H)，5.80(s，1H)，5.96(s，2H)，6.55(d，J＝15.9Hz，1H)，6.60(d，J＝8.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.48(s，1H)，7.56(d，J＝15.9Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.14(q，J＝4.3Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 351.0(M+H)⁺.

                               实施例490

3-[4-氨基-3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

                               实施例490A

6-溴-2-甲基-1，3-苯并噻唑

将4-溴-2-碘-苯胺(1.5g，5.0mmol)、硫代乙酰胺(381mg，5.0)、氧化铜(280mg，3.5mmol)、dppf(56mg，0.10mmol)、pd₂(dba)₃(48mg，0.052mmol)在DMF中的溶液在60℃下加热1小时，冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间进行分配。有机相干燥(Na₂SO₄)，接着浓缩。浓缩液通过硅胶快速色谱法提纯，使用20％己烷/二氯甲烷洗脱，得到550mg(40％收率)所需产物。MS(ESI(+))m/e 227.8，229.8(M+H)⁺.

                               实施例490B

2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1，3-苯并噻唑

通过用实施例490A代替实施例468C中的实施例468B，制得所需产物。MS ESI(+))m/e 276(M+H)⁺.

                                实施例490C

3-[4-氨基-3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺

通过用实施例490B代替实施例21C中的4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.75(d，J＝4.8Hz，3H)，2.86(s，3H)，6.57(s，2H)，6.72(d，J＝16.3Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.61(d，J＝16.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，8.22(app.s，2H)，8.27(q，J＝4.8Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 380.9(M+H)⁺.

                                实施例491

3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-吡啶-4-基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例467A代替实施例216中的实施例175E，制得所需产物。

                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.42(s，3H)，5.70(s，2H)，6.21(s，1H)，7.06(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)，7.41(d，J＝8.14Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.73(d，J＝6.10Hz，2H)，8.07(s，1H)，8.68(d，J＝6.10Hz，2H)，11.17(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 357.0(M+H)⁺.

                                实施例492

7-(4-氨基苯基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

                                实施例492A

7-(4-氨基苯基)-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例21A、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺和PdCl₂(dppf)分别代替实施例10A中的实施例1B、4-苯氧基苯基硼酸和Pd(PPh₃)₄，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 319.9，321.9(M+H)⁺.

                          实施例492B

7-(4-氨基苯基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例492A和实施例467A分别代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.42(s，3H)，5.23(s，2H)，5.31(s，2H)，6.20(s，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝0.7Hz，1H)，7.75(s，1H)，11.14(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 371.0(M+H)⁺.

                          实施例493

N-{3-[4-氨基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}乙酰胺

                          实施例493A

N-[3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)苯基]乙酰胺

通过用实施例21A和3-乙酰胺基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。MS ESI(+))m/e 361.9，363.7(M+H)⁺.

                          实施例493B

N-{3-[4-氨基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}乙酰胺

通过用实施例493A和实施例467A分别代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.09(s，3H)，2.43(s，3H)，6.24(dd，J＝1.9，1.2Hz，1H)，6.64-6.81(br.s，2H)，7.12(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.35(ddd，J＝3.0，2.0，1.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.56(m，1H)，7.58-7.61(m，1H)，7.82(s，1H)，7.93(s，1H)，8.13(dd，J＝2.6，1.2Hz，1H)，10.17(s，1H)，11.25(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 413.0(M+H)⁺.

                              实施例494

N-{4-[4-氨基-7-(4-氟苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例460A和4-氟苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，6.78(s，2H)，6.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.41-7.47(m，4H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.96(s，1H)，8.77(s，1H)，9.02(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 469.0(M+H)⁺.

                        实施例495

N-{4-[4-氨基-7-(4-氰基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例460A和4-氰基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                         ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，6.66(s，2H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，8.06(d，J＝8.5Hz，2H)，8.06(s，1H)，8.72(s，1H)，8.97(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 476.0(M+H)⁺.

                        实施例496

N-{4-[4-氨基-7-(4-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例460A和4-甲氧基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，3.83(s，3H)，5.47(s，2H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.57-7.63(m，4H)，7.84(s，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 481.1(M+H)⁺.

                       实施例497

N-{4-[4-氨基-7-(3-氯苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例460A和3-氯苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，6.72(s，2H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60-7.68(m，4H)，7.71(dt，J＝7.0，1.7Hz，1H)，7.77(t，J＝1.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.03(s，1H)，8.75(s，1H)，9.00(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 485.0(M+H)⁺.

                      实施例498

N-{4-[4-氨基-7-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例460A和3，4-亚甲基二氧基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，6.14(s，2H)，6.67(s，2H)，6.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.32(s，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.90(s，1H)，8.72(s，1H)，8.97(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 495.1(M+H)⁺.

                        实施例499

N-(3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯基)乙酰胺

通过用实施例460A和3-乙酰胺基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.09(s，3H)，2.29(s，3H)，6.81(d，J＝7.1Hz，1H)，6.74-6.89(br.s，2H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.45-7.43(m，3H)，7.60(ddd，J＝7.8，1.7，1.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.95(s，1H)，8.11(s，1H)，8.75(s，1H)，9.01(s，1H)，10.17(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 508.1(M+H)⁺.

                           实施例500

N-(4-{4-氨基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例460A和4-(三氟甲氧基)苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，5.60(s，2H)，6.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(s，1H)7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50-7.53(m，3H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.68(s，1H)，8.88(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 535.1(M+H)⁺.

                     实施例501

N-(3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯基)甲基磺酰胺

通过用实施例460A和4-(甲基磺酰氨基)苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，3.10(s，3H)，6.77(s，2H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.40(ddd，J＝7.8，1.7，1.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52-7.58(m，2H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.97(s，1H)，8.75(s，1H)，9.00(s，1H)，10.05(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 544.0(M+H)⁺.

                        实施例502

N-(4-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯基)乙酰胺

通过用实施例460A和4-乙酰胺基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.10(s，3H)，2.29(s，3H)，6.76(s，2H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62-7.68(m，4H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.93(s，1H)，8.76(s，1H)，9.01(s，1H)，10.17(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 508.1(M+H)⁺.

                       实施例503

N-(4-{4-氨基-7-[3-吗啉-4-基丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例464B和吗啉分别代替实施例177中的实施例176C和二乙胺，制得所需产物。

                                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，2.42-2.45(m，4H)，3.18(d，J＝6.4Hz，2H)，3.59-3.62(m，4H)，5.57(s，2H)，6.21(dt，J＝16.3，6.4Hz，1H)，6.68(d，J＝16.3Hz，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.67(s，1H)，8.88(s，1H)；MS(ESI(+))m/e500.2(M+H)⁺.

                         实施例504

3，7-二-1H-吲哚-6-基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例21A、实施例474A(2.1当量)和PdCl₂(dppf)分别代替实施例21C中的实施例21B、4-氯苯基硼酸和PdCl₂(PPh₃)₄，制得所需产物。

                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 6.53-6.57(m，4H)，7.14(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.55(s，1H)，7.71-7.73(m，2H)，7.75(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.95(s，1H)，11.34(s，1H)，11.38(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 381.0(M+H)⁺.

                        实施例505

N-(3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-yl}丙-2-炔基)-2-(哌啶-1-基羰基)苯甲酰胺

                        实施例505A

N-{3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔基}-2-(哌啶-1-基羰基)苯甲酰胺

通过用实施例77B和N-炔丙基邻苯二甲酰亚胺分别代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e510(M+H)⁺.

                           实施例505B

N-(3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基)-2-(哌啶-1-基羰基)苯甲酰胺

通过用实施例505A代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。

                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.51(s，6H)，2.29(s，3H)，3.07-3.09(m，2H)，3.54(s，2H)，4.36(s，2H)，5.78(s，2H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.23-7.31(m，2H)，7.31(s，1H)，7.37(d，J＝8.82Hz，2H)，7.45-7.56(m，3H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.69(d，J＝7.46Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.66(s，1H)，8.86(s，1H)，8.96(t，J＝5.43Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 643(M+H)⁺.

                         实施例506

N-{4-[4-氨基-7-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

                         实施例506A

1-丙-2-炔基吡咯烷

将吡咯烷(3.71mL，44.92mmol)和碳酸铯(14.64g，44.92mmol)在丙酮中的悬浮液用炔丙基溴(5.0mL，44.92mmol)处理，然后在室温下搅拌2天。溶液过滤，用丙酮洗涤。将滤液浓缩，溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到1.67g所需产物。MS(ESI(+))m/e 110(M+H)⁺.

                         实施例506B

3-(4-氨基苯基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和实施例506A分别代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 349(M+H)⁺.

实施例506C

N-{4-[4-氨基-7-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例506B代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。

                ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.73-1.77(m，4H)，2.29(s，3H)，2.63-2.67(m，4H)，3.71(s，2H)，5.75(s，2H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.31(s，1H)，7.37(d，J＝8.81Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.66(s，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 482(M+H)⁺.

                        实施例507

N-{4-[4-氨基-7-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例506B和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.73-1.78(m，4H)，2.65(t，J＝5.26Hz，4H)，3.71(s，2H)，5.75(s，2H)，7.33(d，J＝7.46Hz，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.54(d，J＝7.80Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.62(d，J＝8.48Hz，2H)，7.97(s，1H)，8.04(s，1H)，9.02(s，1H)，9.13(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 536(M+H)⁺.

                           实施例508

N-{4-[4-氨基-7-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例506B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.98(m，2H)，2.09(m，2H)，3.24(m，2H)，3.64(m，2H)，4.54(s，2H)，6.32(s，2H)，7.41(m，3H)，7.52(m，1H)，7.65(m，3H)，8.15(s，1H)，8.62(dd，J＝7.29，2.20Hz，1H)，9.03(d，J＝2.71Hz，1H)，9.47(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 554(M+H)⁺.

                              实施例509

N-{4-[4-氨基-7-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例506B和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.99(m，4H)，2.28(s，3H)，3.25(m，2H)，3.63(m，2H)，4.54(s，2H)，6.44(s，2H)，6.82(m，1H)，7.12(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.41(d，J＝8.48Hz，2H)，7.63(d，J＝8.48Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.98(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.61(d，J＝2.03Hz，1H)，9.36(s，1H)；MS(ESI(+))m/e500(M+H)⁺.

                          实施例510

N-{4-[4-氨基-7-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例506B和1-氯-3-异氰酸根合苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.03(m，4H)，3.24(m，2H)，3.58(m，2H)，4.54(s，2H)，6.43(s，2H)，7.03(m，1H)，7.31(m，2H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.75(s，1H)，8.16(s，1H)，9.29(s，1H)，9.31(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 502(M+H)⁺.

                            实施例511

2-{3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮

将实施例77B(0.6g，1.63mmol)在DMF(3mL)和三乙胺(2mL)中的悬浮液通过鼓入氮气5分钟进行脱气，用N-炔丙基邻苯二甲酰亚胺(0.45g，2.45mmol)、PdCl₂(PPh₃)₄(57mg，0.08mmol)和CuI(15mg，0.08mmol)处理，然后加热到80℃ 1小时。将冷却后的溶液倒入到水中，用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法提纯，使用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到300mg(43％收率)所需产物。

                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 4.72(s，2H)，5.37(s，2H)，5.86(s，2H)，6.66(d，J＝8.14Hz，2H)，7.07(d，J＝8.14Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.87-7.89(m，1H)，7.90(s，1H)，7.93(d，J＝4.07Hz，2H)，7.96(d，J＝5.76Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 425(M+H)+

                          实施例512

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二乙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

                          实施例512A

3-(4-氨基苯基)-7-[3-(二乙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和3-二乙氨基-1-丙炔分别代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e351(M+H)⁺.

                           实施例512B

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二乙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例512A和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                         ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.06(t，J＝7.12Hz，6H)，2.60(q，J＝6.89Hz，4H)，3.71(s，2H)，5.75(s，2H)，7.33(d，J＝7.46Hz，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.53(m，2H)，7.61(m，3H)，7.96(s，1H)，8.04(s，1H)，9.01(s，1H)，9.12(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 538(M+H)⁺.

                          实施例513

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例284A和3-氯-1-异氰酸根合苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 6.56(m，1H)，6.84(s，2H)，7.04(m，1H)，7.32(d，J＝5.43Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.31，1.87Hz，1H)，7.49(m，3H)，7.60(d，J＝8.14Hz，1H)，7.69(d，J＝8.48Hz，2H)，7.75(m，1H)，7.86(m，2H)，7.94(s，1H)，9.22(s，1H)，9.28(s，1H)，11.37(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 510(M+H)⁺.

                       实施例514

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例284A和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 6.56(m，1H)，6.83(s，2H)，7.33(d，J＝7.46Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)，7.49(m，3H)，7.55(m，1H)，7.61(m，2H)，7.70(m，2H)，7.86(m，2H)，7.94(s，1H)，8.06(m，1H)，9.31(s，1H)，9.37(s，1H)，11.36(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 544(M+H)⁺.

                      实施例515

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例284A和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，6.56(s，1H)，6.84(m，J＝5.09，2.37Hz，3H)，7.13(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)，7.49(m，3H)，7.60(d，J＝8.14Hz，1H)，7.67(d，J＝8.81Hz，2H)，7.86(m，2H)，7.94(s，1H)，7.99(dd，J＝7.97，1.86Hz，1H)，8.60(d，J＝2.37Hz，1H)，9.36(s，1H)，11.36(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 508(M+H)⁺.

                           实施例516

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基(乙基)氨基甲酸叔丁酯

                           实施例516A

丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

炔丙胺(2.32g，42.1mmol)在THF(75mL)和水(200mL)中的溶液用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)处理，接着滴加二-叔丁基-二碳酸酯(9.19g，42.1mmol)在THF(20mL)中的溶液。溶液在室温下搅拌过夜，在真空中进行浓缩以除去THF，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，浓缩，得到4.37g(67％收率)所需产物。

                                                                     ¹HNMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δppm 1.46(s，9H)，2.22(t，J＝2.54Hz，1H)，3.92(dd，J＝5.26，2.20Hz，2H)，4.68(s，1H).

                           实施例516B

乙基(丙-2-炔基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，氢化钠(354mg，14.2mmol)在DMF(33mL)中的悬浮液用实施例516A(2.0g，12.9mmol)在DMF(10mL)中的溶液处理，接着在室温下搅拌1小时。将所述溶液冷却至0℃，用乙基碘(1.24mL，15.5mmol)处理，在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌过夜。所述溶液用水(25mL)稀释，用乙醚(2×50mL)萃取，然后合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法提纯，使用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.1g(47％收率)所需产物。MS(ESI(+))m/e 184(M+H)⁺.

                            实施例516C

3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔基(乙基)氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例77B和实施例516B分别代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。

                                                                ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.17(t，J＝6.95Hz，3H)，1.44(s，9H)，3.36(q，J＝7.12Hz，2H)，4.32(s，2H)，5.38(s，2H)，5.83(s，2H)，6.67(d，J＝8.48Hz，2H)，7.08(d，J＝8.48Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.93(s，1H)，MS(ESI(+))m/e 422(M+H)⁺.

                        实施例516D

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基(乙基)氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例516C代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。

                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.18(t，J＝6.44Hz，3H)，1.45(s，9H)，2.29(s，3H)，3.37(q，J＝7.12Hz，2H)，4.33(s，2H)，5.79(s，2H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.31(m，1H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.97(s，1H)，8.66(s，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 556(M+H)⁺.

                          实施例517

N-(4-{4-氨基-7-[3-(乙基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例516D代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.07(t，J＝7.12Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.72(q，J＝7.12Hz，2H)，3.65(s，2H)，5.74(s，2H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.32(s，1H)，7.38(d，J＝8.48Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.60(m，J＝8.48Hz，3H)，7.95(s，1H)，8.66(s，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 456(M+H)⁺.

                           实施例518

3-{4-氨基-3-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基(乙基)氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例516C和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.18(t，J＝7.12Hz，3H)，1.45(s，9H)，2.28(s，3H)，3.37(q，J＝7.12Hz，2H)，4.33(s，2H)，5.77(m，2H)，6.83(m，1H)，7.12(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.39(d，J＝8.82Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.60(d，J＝8.82Hz，2H)，7.97(s，1H)，8.00(dd，J＝7.80，2.03Hz，1H)，8.55(d，J＝2.37Hz，1H)，9.26(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 574(M+H)⁺.

                        实施例519

N-(4-{4-氨基-7-[3-(乙基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例518代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.07(t，J＝7.29Hz，3H)，2.30(m，3H)，2.73(q，J＝7.12Hz，2H)，3.66(s，2H)，5.73(s，2H)，6.82(m，1H)，7.11(m，1H)，7.38(m，3H)，7.51(s，1H)，7.60(m，2H)，7.95(s，1H)，7.99(m，1H)，8.55(d，J＝2.37Hz，1H)，9.26(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 474(M+H)⁺.

                          实施例520

N-(4-{4-氨基-7-[3-(乙基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

                          实施例520A

3-(4-氨基-3-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔基(乙基)氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例516C和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                          实施例520B

N-(4-{4-氨基-7-[3-(乙基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例520A代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.12(m，3H)，2.83(q，J＝6.89Hz，2H)，3.82(s，2H)，5.79(s，2H)，7.32(m，2H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.53(m，2H)，7.62(t，J＝7.80Hz，3H)，7.98(s，1H)，8.04(s，1H)，9.09(s，1H)，9.20(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 510(M+H)⁺.

                        实施例521

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基(乙基)氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例516C和3-氯-1-异氰酸根合苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.18(t，J＝6.95Hz，3H)，1.45(s，9H)，3.37(q，J＝7.12Hz，2H)，4.33(s，2H)，5.75(s，2H)，7.03(m，1H)，7.31(m，2H)，7.39(d，J＝8.82Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.61(d，J＝8.48Hz，2H)，7.73(m，1H)，7.97(s，1H)，8.97(m，2H)；MS(ESI(+))m/e 576(M+H)⁺.

                         实施例522

N-(4-{4-氨基-7-[3-(乙基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例521代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.25(t，J＝7.12Hz，3H)，3.13(m，2H)，4.32(m，2H)，6.76(s，2H)，7.03(m，1H)，7.32(m，2H)，7.42(d，J＝8.48Hz，2H)，7.67(d，J＝8.48Hz，2H)，7.76(m，2H)，8.16(s，1H)，9.18(s，1H)，9.41(s，1H)，9.43(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 476(M+H)⁺.

                                 实施例523

3-(4-氨基-3-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔基(乙基)氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例516C和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.18(t，J＝7.12Hz，2H)，1.45(s，9H)，3.37(q，J＝7.12Hz，3H)，4.34(s，2H)，5.78(s，2H)，7.41(m，3H)，7.52(m，2H)，7.62(d，J＝8.81Hz，2H)，7.97(s，1H)，8.64(dd，J＝7.29，2.20Hz，1H)，8.97(d，J＝3.05Hz，1H)，9.38(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 628(M+H)⁺.

                        实施例524

N-(4-{4-氨基-7-[3-(乙基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例523代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.25(m，3H)，3.13(s，2H)，4.32(s，2H)，6.48(s，2H)，7.42(m，3H)，7.52(m，1H)，7.65(d，J＝8.81Hz，2H)，7.71(s，1H)，8.13(s，1H)，8.62(dd，J＝7.29，2.20Hz，1H)，9.04(d，J＝2.71Hz，1H)，9.14(s，1H)，9.48(s，1H)，MS(ESI(+))m/e 528(M+H)⁺.

                                 实施例525

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

                                 实施例525A

3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例77B和实施例516A分别代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 395(M+H)⁺.

                                 实施例525B

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例525A代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。

                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.42(s，9H)，2.29(s，3H)，4.06(d，J＝5.09Hz，2H)，5.77(s，2H)，6.81(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.32(s，1H)，7.38(m，3H)，7.52(s，1H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.95(s，1H)，8.66(s，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 528(M+H)⁺.

                             实施例526

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基丙-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例525B代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，4.14(d，J＝4.75Hz，2H)，6.44(s，2H)，6.80(d，J＝7.46Hz，2H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.33(s，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.64(d，J＝8.81Hz，2H)，7.69(s，1H)，8.08(s，1H)，8.37(s，1H)，8.86(s，1H)，9.09(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 428(M+H)⁺.

                            实施例527

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基丙-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲

                            实施例527A

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例525A和3-氯-1-异氰酸根合苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲苯，制得所需产物。

                            实施例527B

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基丙-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例527A代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 4.14(m，2H)，6.38(s，2H)，7.03(m，2H)，7.31(m，2H)，7.41(d，J＝8.82Hz，2H)，7.65(m，2H)，7.68(s，1H)，7.74(s，1H)，8.07(s，1H)，8.37(s，1H)，9.23(s，1H)，9.25(s，1H)；(ESI(+))m/e 448(M+H)⁺.

                        实施例528

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基丙-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

                        实施例528A

3-{4-氨基-3-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例525A和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲苯，制得所需产物。

                        实施例528B

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基丙-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例528A代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.28(s，3H)，4.14(d，J＝4.75Hz，2H)，6.38(s，2H)，6.83(m，2H)，7.12(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.41(d，J＝8.48Hz，2H)，7.63(d，J＝8.81Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.98(dd，J＝7.80，2.03Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.35(m，1H)，8.59(d，J＝2.37Hz，1H)，9.33(s，1H)；ESI(+))m/e 446(M+H)⁺.

                           实施例529

3-(4-氨基-3-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例525A和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲苯，制得所需产物。

                                  ¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 1.41(s，9H)，4.05(d，J＝3.74Hz，2H)，5.73(s，3H)，7.38(m，3H)，7.48(d，J＝10.61Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.61(d，J＝8.42Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.62(dd，J＝7.18，2.18Hz，1H)，8.94(s，1H)，9.35(s，1H)；ESI(+))m/e 600(M+H)⁺.

                           实施例530

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基丙-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例529代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 4.14(d，J＝5.09Hz，2H)，6.38(s，2H)，7.43(m，4H)，7.52(m，1H)，7.65(d，J＝8.82Hz，2H)，7.69(s，1H)，8.08(s，1H)，8.38(s，1H)，8.62(dd，J＝7.12，2.03Hz，1H)，9.04(d，J＝2.71Hz，1H)，9.47(s，1H)；ESI(+))m/e 500(M+H)⁺.

                         实施例531

3-(4-氨基-3-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙-2炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例525A和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲苯，制得所需产物。

                ¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 1.41(s，9H)，4.05(d，J＝3.43Hz，2H)，5.73(s，3H)，7.35(m，3H)，7.52(m，2H)，7.60(m，3H)，7.94(s，1H)，8.02(s，1H)，8.98(s，1H)，9.09(s，1H)；ESI(+))m/e 582(M+H)⁺.

                          实施例532

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基丙-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例531代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 4.14(d，J＝5.09Hz，2H)，6.46(s，2H)，7.33(d，J＝7.80Hz，1H)，7.42(d，J＝8.48Hz，2H)，7.53(t，J＝7.80Hz，1H)，7.66(m，4H)，8.08(m，2H)，8.38(m，2H)，9.37(s，1H)，9.46(s，1H)；ESI(+))m/e 482(M+H)⁺.

                          实施例533

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-乙基戊-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

                         实施例533A

1，1-二乙基丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用1，1-二乙基炔丙胺代替实施例516中的炔丙胺，制得所需产物。

     ¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 0.85(t，J＝7.49Hz，6H)，1.38(s，9H)，1.73(m，4H)，3.05(s，1H)，6.61(s，1H).

                        实施例533B

3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-1，1-二乙基丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例77B和实施例533A分别代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 451(M+H)⁺.

                        实施例533C

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-1，1-二乙基丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例533B代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。

                       实施例533D

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-乙基戊-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例533C代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.14(t，J＝7.29Hz，6H)，1.91(m，4H)，2.29(s，3H)，6.39(s，2H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26(d，J＝8.14Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.39(d，J＝8.14Hz，1H)，7.65(m，3H)，8.10(s，1H)，8.56(s，3H)，8.86(s，1H)，9.09(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 484(M+H)⁺.

                        实施例534

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-乙基戊-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

                        实施例534A

3-{4-氨基-3-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-1，1-二乙基丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例533B和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                        实施例534B

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-乙基戊-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例534A代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.14(t，J＝7.46Hz，6H)，1.92(m，4H)，2.28(s，3H)，6.45(s，2H)，6.83(m，1H)，7.12(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)，7.41(d，J＝8.48Hz，2H)，7.63(d，J＝8.48Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.99(d，J＝2.03Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.58(m，3H)，9.33(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 502(M+H)⁺.

                          实施例535

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-乙基戊-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲

                          实施例535A

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-1，1-二乙基丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例533B和3-氯-1-异氰酸根合苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                       实施例535B

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-乙基戊-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例535A代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.14(t，J＝7.46Hz，6H)，1.91(m，4H)，6.36(s，2H)，7.03(m，1H)，7.32(d，J＝5.43Hz，2H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.75(s，1H)，8.10(s，1H)，8.56(m，2H)，9.25(s，1H)，9.28(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 504(M+H)⁺.

                        实施例536

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-乙基戊-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

                        实施例536A

3-(4-氨基-3-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)-1，1-二乙基丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例533B和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                        实施例536B

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-乙基戊-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例536A代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.14(t，J＝7.46Hz，6H)，1.91(m，4H)，6.35(s，2H)，7.33(d，J＝7.46Hz，1H)，7.41(d，J＝8.48Hz，2H)，7.53(t，J＝7.80Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.67(m，3H)，8.06(s，1H)，8.10(s，1H)，8.55(m，2H)，9.32(s，1H)，9.42(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 538(M+H)⁺.

                          实施例537

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-乙基戊-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

                          实施例537A

3-(4-氨基-3-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)-1，1-二乙基丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例533B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                          实施例537B

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-乙基戊-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例537A代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.14(t，J＝7.46Hz，6H)，1.91(m，4H)，6.38(s，2H)，7.43(m，3H)，7.52(m，1H)，7.65(d，J＝8.82Hz，2H)，7.68(s，1H)，8.10(s，1H)，8.61(m，3H)，9.05(d，J＝2.71Hz，1H)，9.49(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 556(M+H)⁺.

                          实施例538

N-(4-{4-氨基-7-[(2S)-吡咯烷-2-基乙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

                          实施例538A

(2S)-2-(2，2-二溴乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

在0℃下，将三苯膦(21.1g，80.3mmol)和四溴化碳(13.32g，40.16mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液通过注射器滴加2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.0g，20.08mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。所述溶液在室温下搅拌1小时，倒入饱和碳酸氢钠溶液中，然后分离。有机相干燥(MgSO₄)，过滤，接着浓缩。浓缩液通过硅胶快速色谱法提纯，使用0-1％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到6.13g(86％收率)所需产物。

¹H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δppm 1.47(s，9H)，1.81(m，3H)，2.16(m，1H)，3.39(m，2H)，4.37(s，1H)，6.38(s，1H).

                     实施例538B

(2S)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

在-78℃下，将实施例538A(6.11g，17.21mmol)在THF(150mL)中的溶液通过注射器滴加仲丁基锂(24.6mL，34.41mmol)，然后在-78℃下搅拌30分钟。然后，所述溶液用饱和氯化铵溶液(100mL)处理，将其温热至室温，用醚稀释，然后萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，浓缩，得到定量收率的所需产物。MS(ESI(+))m/e196(M+H)⁺.

                    实施例538C

(2S)-2-{[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]乙炔基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通过用实施例77B和实施例538B分别代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 435(M+H)⁺.

                    实施例538D

(2S)-2-({4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通过用实施例538C代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。

                    实施例538E

N-(4-{4-氨基-7-[(2S)-吡咯烷-2-基乙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例538D代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.06(m，3H)，2.29(s，3H)，2.40(m，1H)，3.37(m，2H)，4.76(m，1H)，6.66(m，1H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.33(s，1H)，7.40(d，J＝8.48Hz，2H)，7.65(d，J＝8.48Hz，2H)，7.73(s，1H)，8.14(s，1H)，8.92(s，1H)，9.16(s，1H)，9.50(s，2H)；MS(ESI(+))m/e 468(M+H)⁺.

                          实施例539

N-(4-{4-氨基-7-[(2S)-吡咯烷-2-基乙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

                          实施例539A

(2S)-2-({4-氨基-3-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通过用实施例538C和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                          实施例539B

N-(4-{4-氨基-7-[(2S)-吡咯烷-2-基乙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例539A代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.08(m，3H)；2.28(s，3H)；2.39(m，1H)，3.36(m，2H)，4.75(s，1H)，6.41(s，1H)，6.83(m，1H)；7.12(dd，J＝11.19，8.48Hz，1H)，7.41(d，J＝8.48Hz，2H)，7.63(d，J＝8.48Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.98(dd，J＝7.80，1.36Hz，1H)，8.11(m，1H)，8.60(d，J＝1.70Hz，1H)，9.34(s，1H)，9.46(s，2H)；MS(ESI(+))m/e 486(M+H)⁺.

                             实施例540

N-(4-{4-氨基-7-[(2S)-吡咯烷-2-基乙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲

                             实施例540A

(2S)-2-({4-氨基-3-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通过用实施例538C和3-氯-1-异氰酸根合苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                             实施例540B

N-(4-{4-氨基-7-[(2S)-吡咯烷-2-基乙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例540A代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.08(m，3H)，2.42(m，1H)，3.36(m，2H)，4.76(m，1H)，6.62(s，1H)，7.03(m，1H)，7.32(d，J＝5.09Hz，2H)，7.41(d，J＝8.82Hz，2H)，7.65(d，J＝8.81Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.75(m，1H)，8.13(s，1H)，9.30(d，J＝8.48Hz，2H)，9.47(s，2H)；MS(ESI(+))m/e 488(M+H)⁺.

                           实施例541

N-(4-{4-氨基-7-[(2S)-吡咯烷-2-基乙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

                           实施例541A

(2S)-2-[(4-氨基-3-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)乙炔基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通过用实施例538C和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                           实施例541B

N-(4-{4-氨基-7-[(2S)-吡咯烷-2-基乙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例541A代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.07(m，3H)，2.41(m，1H)，3.36(m，2H)，4.75(m，1H)，6.43(s，1H)，7.32(d，J＝7.80Hz，1H)，7.41(d，J＝8.48Hz，2H)，7.53(t，J＝7.97Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.67(d，J＝8.81Hz，2H)，8.06(s，1H)，8.11(s，1H)，9.38(s，1H)，9.48(m，3H)；MS(ESI(+))m/e 522(M+H)⁺.

                              实施例542

N-(4-{4-氨基-7-[(2S)-吡咯烷-2-基乙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

                              实施例542A

(2S)-2-[(4-氨基-3-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)乙炔基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

通过用实施例538C和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                              实施例542B

N-(4-{4-氨基-7-[(2S)-吡咯烷-2-基乙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例542A代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.07(m，3H)，2.41(m，1H)，3.38(q，J＝7.12Hz，2H)，4.76(m，1H)，6.61(s，1H)，7.42(m，3H)，7.52(m，1H)，7.66(d，J＝8.48Hz，2H)，7.73(s，1H)，8.14(s，1H)，8.62(dd，J＝7.29，2.20Hz，1H)，9.05(d，J＝2.71Hz，1H)，9.52(m，3H)，MS(ESI(+))m/e 540(M+H)⁺.

                         实施例543

N-[4-(4-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

                         实施例543A

3-溴-4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶

将4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶(市场上可买到，10.60g，69mmol)在四氯化碳(135mL)中的溶液冷却至-15℃，在十五分钟内滴加溴(12.13g，80mmol)。将混合物在环境温度下搅拌18小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于甲醇(250mL)中。加入20％的氢氧化钠水溶液(35mL)，接着混合物在环境温度下搅拌1小时。在真空中除去甲醇，残余物在水(100mL)和二氯甲烷(50mL)之间进行分配。合并的有机层在无水硫酸镁中干燥，在真空中除去溶剂，得到固体形式的3-溴-4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶(15.45g，96％)。MS(ESI(+))m/e 232，234(M+H)⁺.

                  实施例543B

3-溴呋喃并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例543A代替实施例1B中的3-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 213，215(M+H)⁺.

                   实施例543C

3-(4-氨基苯基)呋喃并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例543B和4-溴苯胺分别代替实施例1C中的实施例1B和4-溴-2-氟苯胺，制得所需产物。

                                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.32(br s，2H)，5.50(br s，2H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(d，J＝6.1Hz，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.82(d，J＝5.76Hz，1H)；MS ESI(+)m/e226(M+H)⁺.

                    实施例543D

N-[4-(4-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例543C代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，5.52(s，2H)，6.80(d，J＝7.1Hz，1H)，6.93(d，J＝5.8Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.31(s，1H)，7.43(m，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(m，2H)，8.64(s，1H)，8.82(s，1H)；MS ESI(+))m/e 359(M+H)⁺.

                    实施例544

N-[4-(4-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例543C和3-氯-1-异氰酸根合苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.52(s，2H)，6.93(d，J＝6.1Hz，1H)，7.03(m，1H)，7.31(m，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.94(s，1H)，8.95(s，1H)；MS ESI(+))m/e 379(M+H)⁺.

                      实施例545

N-[4-(4-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例543C和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.52(br s，2H)，6.94(d，J＝5.8Hz，1H)，7.44(m，4H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.64(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)，8.95(d，J＝2.7Hz，1H)，9.34(s，1H)；MS ESI(+))m/e 431(M+H)⁺.

                         实施例546

N-[4-(4-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例543C和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.52(s，2H)，6.93(d，J＝5.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61(t，J＝8.3Hz，3H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.03(s，1H)，8.97(s，1H)，9.10(s，1H)；MS ESI(+))m/e413(M+H)⁺.

                           实施例547

N-[4-(4-氨基-7-吡啶-3-基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

                           实施例547A

4-(4-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例543C代替实施例72A中的实施例66C，制得所需产物。MS ESI(+)m/e 326(M+H)⁺.

                           实施例547B

4-(4-氨基-7-碘呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例547A代替实施例10B中的实施例10A，制得所需产物。

                    实施例547C

3-(4-氨基苯基)-7-碘呋喃并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例547B代替实施例294C中的实施例294B，制得所需产物。MS ESI(+)m/e 352(M+H)⁺.

                  实施例547D

N-[4-(4-氨基-7-碘呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例547C代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。

                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，5.69(br s，2H)，6.80(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.31(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，8.03(s，1H)，8.05(s，1H)，8.64(s，1H)，8.84(s，1H)；MS ESI(+)m/e485(M+H)⁺.

                  实施例547E

N-[4-(4-氨基-7-吡啶-3-基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例547D和3-吡啶基硼酸分别代替实施例10C中的实施例10B和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

             ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，5.77(s，2H)，6.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.32(s，1H)，7.50(m，3H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，8.04(s，1H)，8.19(m，2H)，8.56(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.85(s，1H)，9.02(d，J＝1.4Hz，1H)；MS ESI(+))m/e 436(M+H)⁺.

                      实施例548

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吲哚-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例547D和5-吲哚基硼酸分别代替实施例10C中的实施例10B和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，5.51(s，2H)，6.50(m，1H)，6.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)7.32(s，1H)，7.39(m，1H)，7.48(m，J＝8.8Hz，4H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.01(s，1H)，8.08(s，1H)，8.65(s，1H)，8.84(s，1H)，11.15(s，1H)；MS ESI(+))m/e 474(M+H)⁺.

                  实施例549

N-[4-(4-氨基-7-嘧啶-5-基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例547D和嘧啶-5-基硼酸分别代替实施例10C中的实施例10B和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，5.89(br s，2H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.32(s，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，8.07(s，1H)，8.32(s，1H)，8.65(s，1H)，8.85(s，1H)，9.16(s，1H)，9.26(s，2H)；MSESI(+))m/e 437(M+H)⁺.

                           实施例550

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二乙氨基)丙-1-炔基]呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例547D和N，N-二乙基-N-丙-2-炔基胺分别代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。

                                                                         ¹HNMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.04(t，J＝7.1Hz，6H)，2.29(s，3H)，2.57(m，4H)，3.67(s，2H)，5.85(s，2H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.31(s，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.97(s，1H)，8.00(s，1H)，8.65(s，1H)，8.84(s，1H)；MS ESI(+))m/e 468(M+H)⁺.

                         实施例551

N-{4-[4-氨基-7-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例547D和实施例506A分别代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。

                                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.74(m，4H)，2.29(s，3H)，2.64(m，4H)，3.69(s，2H)，5.86(s，2H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝6.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.00(s，1H)，8.65(s，1H)，8.85(s，1H)；MSESI(+))m/e 466(M+H)⁺.

                          实施例552

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

                          实施例552A

1，1-二甲基丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用1，1-二甲基-丙-2-炔基胺代替实施例516A中的炔丙胺，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.39(s，9H)，1.42(s，6H)，3.02(s，1H)，6.94(s，1H)，

                          实施例552B

3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-1，1-二甲基丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例77B和实施例552A分别代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。MS ESI(+))m/e 423(M+H)⁺.

                         实施例552C

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-1，1-二甲基丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例552B代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。

                         实施例552D

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例552C代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.70(s，6H)，2.29(s，3H)，5.06(m，J＝81.04Hz，2H)，6.47(s，2H)，6.80(d，J＝7.46Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.33(s，1H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.64(d，J＝8.82Hz，2H)，7.70(s，2H)，8.85(s，1H)，9.08(s，1H)；MS ESI(+))m/e 456(M+H)⁺.

                         实施例553

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

                         实施例553A

3-{4-氨基-3-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-1，1-二甲基丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例552B和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                          实施例553B

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例553A代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.70(s，6H)，2.28(s，3H)，6.47(s，2H)，6.81(m，2H)，7.13(m，2H)，7.40(m，2H)，7.64(m，3H)，7.98(dd，J＝7.63，1.86Hz，1H)，8.06(m，1H)，8.60(d，J＝2.37Hz，1H)，9.34(s，1H)；MS ESI(+))m/e 474(M+H)⁺.

                          实施例554

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲

                         实施例554A

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-1，1-二甲基丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例552B和3-氯-异氰酸根合-4-甲基苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                          实施例554B

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-1，1-二甲基丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例554A代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.70(s，6H)，6.45(s，2H)，7.04(m，1H)，7.31(d，J＝5.09Hz，2H)，7.40(d，J＝8.81Hz，2H)，7.65(m，2H)，7.69(s，1H)，7.75(m，1H)，8.07(s，1H)，8.64(s，2H)，9.26(s，1H)，9.28(s，1H)；MS ESI(+))m/e 476(M+H)⁺.

                         实施例555

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

                         实施例555A

3-(4-氨基-3-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)-1，1-二甲基丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例552B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                         实施例555B

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例555A代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.70(s，6H)，6.39(s，2H)，7.43(d，J＝8.48Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.65(d，J＝8.82Hz，2H)，7.69(s，1H)，8.07(s，1H)，8.62(m，4H)，9.02(d，J＝2.71Hz，1H)，9.46(s，1H)；MS ESI(+))m/e 528(M+H)⁺.

                            实施例556

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

                           实施例556A

3-(4-氨基-3-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)-1，1-二甲基丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯

通过用实施例552B和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                           实施例556B

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例556A代替实施例76C中的实施例76B，制得所需产物。

                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.70(s，6H)，6.44(s，2H)，7.33(d，J＝7.80Hz，1H)，7.41(d，J＝8.48Hz，2H)，7.53(t，J＝7.97Hz，1H)，7.65(m，4H)，8.07(m，J＝3.05Hz，2H)，8.64(s，2H)，9.34(s，1H)，9.43(s，1H)；MS ESI(+))m/e 510(M+H)⁺.

                            实施例557

N-(4-{4-氨基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

                            实施例557A

1-甲基-4-丙-2-炔基哌嗪

通过用N-甲基-哌嗪代替实施例506A中的吡咯烷，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.14(s，3H)，2.30(m，4H)，2.43(m，4H)，3.12(t，J＝2.54Hz，1H)，3.23(d，J＝2.37Hz，2H).

                          实施例557B

3-(4-氨基苯基)-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和实施例557A分别代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 378(M+H)⁺.

                          实施例557C

N-(4-{4-氨基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例557B代替实施例1D中的实施例1C，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.17(s，3H)，2.29(s，3H)，2.38(m，4H)，2.60(m，4H)，3.61(s，2H)，5.76(s，2H)，6.80(d，J＝7.12Hz，1H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.31(s，1H)，7.37(d，J＝8.48Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.60(d，J＝8.48Hz，2H)，7.97(s，1H)，8.66(s，1H)，8.86(s，1H)；MS ESI(+))m/e 511(M+H)⁺.

                      实施例558

N-(4-{4-氨基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例557B和3-氯-1-异氰酸根合苯分别代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.17(s，3H)，2.37(m，J＝2.03Hz，4H)，2.59(m，4H)，3.61(s，2H)，5.76(s，2H)，7.03(m，1H)，7.32(m，2H)，7.39(d，J＝8.48Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.61(d，J＝8.48Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.97(s，1H)，8.97(m，2H)；MS ESI(+))m/e 531(M+H)⁺.

                                实施例559

3-(4-氨基苯基)-7-[4-(乙基磺酰基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和4-乙磺酰基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                       (300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.17(t，J＝7.3Hz，3H)3.36(q，J＝7.5Hz，2H)5.39(s，2H)5.75(brs，2H)6.69(d，J＝8.5Hz，2H)7.12(d，J＝8.1Hz，2H)7.38(s，1H)7.99(m，5H)；MS ESI(+)m/e 410(M+H)⁺.

                           实施例560

3-(4-氨基苯基)-7-[3-(甲基磺酰基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和3-甲基磺酰基-苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 3.30(s，3H)5.38(m，2H)5.73(br m，2H)6.69(d，J＝8.5Hz，2H)7.12(d，J＝8.5Hz，2H)7.38(s，1H)7.80(t，J＝7.8Hz，1H)7.93(m，1H)7.96(m，1H)8.00(s，1H)8.03(m，1H)8.05(m，J＝2.0Hz，1H)8.19(t，J＝1.7Hz，1H)；MS ESI(+)m/e 396(M+H)⁺.

                             实施例561

3-(4-氨基苯基)-7-[3-(乙基磺酰基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和3-乙基磺酰基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                       ¹HNMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.16(t，J＝7.3Hz，3H)3.39(q，J＝7.4Hz，2H)5.39(s，2H)5.74(br m，2H)6.69(d，J＝8.48Hz，2H)7.11(d，J＝8.5Hz，2H)7.38(s，1H)7.81(t，J＝7.8Hz，1H)7.90(m，1H)7.99(s，1H)8.04(m，1H)8.14(m，1H)；MS ESI(+)m/e 410(M+H)⁺.

                         实施例562

3-(4-氨基苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和4-甲基磺酰基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

             ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 3.31(s，3H)5.39(s，2H)5.75(br s，2H)6.69(d，J＝8.5Hz，2H)7.12(d，J＝8.5Hz，2H)7.38(s，1H)7.95(d，J＝8.5Hz，2H)7.99(s，1H)8.05(d，J＝8.5Hz，2H)；MS ESI(+)m/e 396(M+H)⁺.

                        实施例563

3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯酚

通过用实施例77B和3-羟基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.36(s，2H)5.56(br s，2H)6.68(d，J＝8.5Hz，2H)6.78(m，1H)7.07(m，4H)7.29(m，2H)7.82(s，1H)9.58(s，1H)；MS ESI(+)m/e334(M+H)⁺.

                         实施例564

3-[4-(甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用甲基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-胺代替实施例10A中的4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.73(d，J＝4.8Hz，3H)5.47(br s，2H)5.83-6.09(m，1H)6.65(d，J＝8.5Hz，2H)7.16(d，J＝8.5Hz，2H)7.21(d，J＝5.4Hz，1H)7.28(s，1H)7.79(d，J＝5.8Hz，1H)；MS ESI(+)m/e 256(M+H)⁺.

                         实施例565

N-(4-{4-氨基-7-[3-哌啶-1-基丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

使用实施例177中所述的一般还原胺化方法，通过实施例464与哌啶反应，制备所需产物。

                                                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.49(br m，6H)2.29(s，3H)2.44(br m，4H)3.17(br m，2H)5.56(br s，2H)6.22(m，1H)6.66(d，J＝15.6Hz，1H)6.81(d，J＝7.1Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.25(m，1H)7.32(s，1H)7.37(d，J＝8.8Hz，2H)7.50(s，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，2H)7.94(s，1H)8.67(s，1H)8.87(s，1H)；MS ESI(+)m/e 498(M+H)⁺.

                             实施例566

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二甲氨基)丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

使用实施例177中所述的一般还原胺化方法，通过实施例464与二甲胺反应，制备所需产物。

                                                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，9H)3.22(d，J＝6.4Hz，2H)5.58(br s，2H)6.22(dt，J＝16.1，6.8Hz，1H)6.70(d，J＝16.3Hz，1H)6.80(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.26(d，J＝8.1Hz，1H)7.31(s，1H)7.37(d，J＝8.8Hz，2H)7.52(s，1H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)7.95(s，1H)8.71(s，1H)8.92(s，1H)；MS ESI(+)m/e 458(M+H)⁺.

                            实施例567

N-(4-{4-氨基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

使用实施例177中所述的一般还原胺化方法，通过实施例464与1-甲基-哌嗪反应，制备所需产物。

                                                         ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.17(s，3H)2.29(s，3H)2.31-2.48(br m，8H)3.17(d，J＝5.8Hz，2H)5.56(br s，2H)6.21(dt，J＝16.3，6.4Hz，1H)6.66(d，J＝15.9Hz，1H)6.81(d，J＝7.1Hz，1H)7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.25(d，J＝8.8Hz，1H)7.32(s，1H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.50(s，1H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)7.94(s，1H)8.67(s，1H)8.87(s，1H)；MS ESI(+)m/e 513(M+H)⁺.

                               实施例568

N-(4-{4-氨基-7-[3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

使用实施例177中所述的一般还原胺化方法，通过实施例464与哌嗪-2-酮反应，制备所需产物。

                                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)2.64(t，J＝5.3Hz，2H)3.00(s，2H)3.14-3.23(m，2H)3.26(d，J＝6.8Hz，2H)5.58(s，2H)6.21(dt，J＝16.0，6.6Hz，1H)6.71(d，J＝15.9Hz，1H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.25(d，J＝8.1Hz，1H)7.32(s，1H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.51(s，1H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)7.74(s，1H)7.96(s，1H)8.66(s，1H)8.87(s，1H)；MSESI(+)m/e 513(M+H)⁺.

                            实施例569

N-(4-{4-氨基-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例144A和4-甲基磺酰基-苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                ¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)3.29(s，3H)5.69(s，2H)6.81(d，J＝7.4Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.26(d，J＝8.6Hz，1H)7.32(s，1H)7.41(d，J＝8.6Hz，2H)7.52(s，1H)7.62(d，J＝8.6Hz，2H)7.97(d，J＝8.6Hz，2H)8.02(s，1H)8.06(d，J＝8.6Hz，2H)8.66(s，1H)8.87(s，1H)；MS ESI(-)m/e 527M-H)-.

                        实施例570

N-(4-{4-氨基-7-[4-(乙基磺酰基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例144A和4-乙基磺酰基-苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.17(t，J＝7.3Hz，3H)2.29(s，3H)3.37(q，J＝7.4Hz，2H)5.71(br s，2H)6.81(d，J＝7.1Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.26(d，J＝8.1Hz，1H)7.32(s，1H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.53(s，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.99(m，5H)8.67(s，1H)8.88(s，1H)；MS ESI(-)m/e 541(M-H)-.

                       实施例571

N-{4-[4-氨基-7-(3-甲基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例144A和3-甲基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)2.40(s，3H)5.52(br s，2H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)7.21(m，4H)7.32(s，1H)7.43(m，5H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)7.89(s，1H)8.66(s，1H)8.86(s，1H)；MS ESI(+)m/e 465(M+H)⁺.

                             实施例572

N-{4-[4-氨基-7-(4-甲基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例144A和4-甲基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)2.38(s，3H)5.50(br s，2H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(m，1H)7.26(d，J＝8.5Hz，1H)7.33(m，3H)7.40(d，J＝8.5Hz，2H)7.47(s，1H)7.55(d，J＝8.1Hz，2H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)7.87(s，1H)8.66(s，1H)8.86(s，1H)；MS ESI(+)m/e 465(M+H)⁺.

                            实施例573

N-(4-{4-氨基-7-[(E)-2-苯基乙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例144A和(E)-2-苯基乙烯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)5.68(br s，2H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)7.30(m，9H)7.57(s，1H)7.63(m，5H)8.15(s，1H)8.67(s，1H)8.87(s，1H)；MSESI(+)m/e 477(M+H)⁺.

                            实施例574

N-(4-{4-氨基-7-[4-(甲硫基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例144A和4-(甲硫基)苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

             ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)2.54(s，3H)5.53(br s，2H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(t，J＝7.5Hz，1H)7.26(d，J＝8.1Hz，1H)7.32(s，1H)7.40(m，4H)7.48(s，1H)7.61(m，4H)7.89(s，1H)8.66(s，1H)8.86(s，1H)；MS ESI(+)m/e497(M+H)⁺.

                      实施例575

 N-{4-[4-氨基-7-(3-羟基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例144A和3-羟基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)5.51(br s，2H)6.81(d，J＝7.5Hz，2H)7.07(m，2H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.29(m，3H)7.40(d，J＝8.5Hz，2H)7.47(s，1H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)7.86(s，1H)8.67(s，1H)8.86(s，1H)9.60(s，1H)；MS ESI(+)m/e467(M+H)⁺.

                        实施例576

 N-(4-{4-氨基-7-[3-(甲基磺酰基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例144A和3-甲基磺酰基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

            ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)3.32(s，3H)5.68(br s，2H)6.81(d，J＝7.1Hz，1H)7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.26(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(s，1H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.52(s，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.82(m，1H)7.95(d，J＝8.1Hz，1H)8.05(m，2H)8.21(s，1H)8.67(s，1H)8.88(s，1H)；MS ESI(+)m/e 529(M+H)⁺.

                       实施例577

N-(4-{4-氨基-7-[3-(乙基磺酰基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例144A和3-乙基磺酰基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.17(t，J＝7.5Hz，3H)2.29(s，3H)3.40(q，J＝7.5Hz，2H)5.68(br s，2H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.26(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(s，1H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.52(s，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.82(t，J＝7.8Hz，1H)7.91(m，1H)8.05(m，2H)8.16(m，1H)8.67(s，1H)8.88(s，1H)；MS ESI(+)m/e 543(M+H)⁺.

                       实施例578

 N-{4-[4-氨基-7-(3，4-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例144A和3，4-二甲氧基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

             ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)3.82(s，3H)3.83(s，3H)5.48(br s，2H)6.81(d，J＝7.1Hz，1H)7.11(m，1H)7.20(m，4H)7.32(s，1H)7.39(d，J＝8.5Hz，2H)7.47(s，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)7.90(s，1H)8.66(s，1H)8.86(s，1H)；MS ESI(+)m/e 511(M+H)⁺.

                         实施例579

4-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-甲基苯甲酰胺

通过用实施例144A和4-[(甲基氨基)羰基]苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)2.82(d，J＝4.4Hz，3H)5.61(br s，2H)6.81(d，J＝7.1Hz，1H)7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.26(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(s，1H)7.40(d，J＝8.8Hz，2H)7.50(s，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.76(d，J＝8.5Hz，2H)7.96(m，J＝6.4Hz，3H)8.50(q，J＝.5Hz，1H)8.67(s，1H)8.87(s，1H)；MS ESI(+)m/e508(M+H)⁺.

                        实施例580

N-{4-[4-氨基-7-(1-苯并噻吩-2-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例144A和2-苯并噻吩硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)5.77(br s，2H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.26(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(s，1H)7.40(m，4H)7.60(s，1H)7.63(d，J＝8.5Hz，2H)7.80(s，1H)7.92(m，1H)8.02(d，J＝7.5Hz，1H)8.22(s，1H)8.67(s，1H)8.88(s，1H)；MS ESI(+)m/e 507(M+H)⁺.

                      实施例581

 N-{4-[7-(4-乙酰基苯基)-4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例144A和4-乙酰基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

           ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)2.64(s，3H)5.67(br s，2H)6.81(d，J＝7.1Hz，1H)7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.26(d，J＝8.1Hz，1H)7.32(s，1H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.52(s，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.85(d，J＝8.1Hz，2H)8.01(s，1H)8.10(d，J＝8.1Hz，2H)8.67(s，1H)8.87(s，1H)；MS ESI(+)m/e 493(M+H)⁺.

                     实施例582

N-{4-[7-(3-乙酰基苯基)-4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例144A和3-乙酰基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

           ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)2.66(s，3H)5.62(br s，2H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.26(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(s，1H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.50(s，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.69(t，J＝7.8Hz，1H)7.97(m，3H)8.24(m，1H)8.67(s，1H)8.87(s，1H)；MS ESI(+)m/e 493(M+H)⁺.

                     实施例583

N-{4-[4-氨基-7-(3-氰基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例144A和3-氰基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)5.67(br s，2H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.26(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(s，1H)7.40(d，J＝8.5Hz，2H)7.51(s，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.74(t，J＝7.8Hz，1H)7.88(m，1H)7.99(s，1H)8.05(m，1H)8.12(m，1H)8.67(s，1H)8.87(s，1H)；MS ESI(+)m/e 476(M+H)⁺.

                       实施例584

4-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯甲酰胺

通过用实施例144A和4-氨基羰基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)5.62(br s，2H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.26(d，J＝8.8Hz，1H)7.32(s，1H)7.40(d，J＝8.5Hz，2H)7.50(s，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.76(d，J＝8.5Hz，2H)8.00(m，5H)8.67(s，1H)8.88(s，1H)；MS ESI(+)m/e 494(M+H)⁺.

                       实施例585

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯甲酰胺

通过用实施例144A和3-氨基羰基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)5.59(br s，2H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.26(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(s，1H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.49(s，1H)7.60(m，3H)7.88(m，2H)7.97(s，1H)8.07(br s，2H)8.17(m，1H)8.68(s，1H)8.88(s，1H)；MS ESI(+)m/e 494(M+H)⁺.

                        实施例586

N-{4-[4-氨基-7-(3-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例144A和3-呋喃基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)5.53(br s，2H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)7.05(m，1H)7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.26(d，J＝8.8Hz，1H)7.32(s，1H)7.39(d，J＝8.5Hz，2H)7.53(s，1H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)7.84(t，J＝1.70Hz，1H)8.10(s，1H)8.12(m，1H)8.66(s，1H)8.87(s，1H)；MS ESI(+)m/e 441(M+H)⁺.

                        实施例587

N-{4-[4-氨基-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例144A和3，4，5-三甲氧基-苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)3.73(s，3H)3.86(s，6H)5.53(br s，2H)6.81(d，J＝7.8Hz，1H)6.96(s，2H)7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.26(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(s，1H)7.39(d，J＝8.5Hz，2H)7.49(s，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.98(s，1H)8.66(s，1H)8.87(s，1H)；MS ESI(+)m/e 541(M+H)⁺.

                         实施例588

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯甲酸叔丁酯

通过用实施例144A和3-叔丁氧羰基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.58(s，9H)2.29(s，3H)5.61(brs，2H)6.81(d，J＝7.1Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.26(m，1H)7.32(s，1H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.50(s，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.67(d，1H)7.85-8.02(m，3H)8.21(s，1H)8.66(s，1H)8.87(s，1H)；MS ESI(+)m/e 551(M+H)⁺.

                       实施例589

4-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯甲酸甲酯

通过用实施例144A和4-甲氧羰基苯基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

             ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)3.90(s，3H)5.67(br s，2H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.26(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(s，1H)7.40(d，J＝8.8Hz，2H)7.51(s，1H)7.62(d，J＝8.5Hz，2H)7.85(d，J＝8.5Hz，2H)8.01(s，1H)8.10(d，J＝8.5Hz，2H)8.66(s，1H)8.87(s，1H)；MS ESI(+)m/e 509(M+H)⁺.

                          实施例590

4-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯甲酸

通过用实施例589代替实施例602中的实施例601，制得所需产物。

                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)6.80(br s，2H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.27(d，J＝8.1Hz，1H)7.33(s，1H)7.46(d，J＝8.8Hz，2H)7.67(d，J＝8.5Hz，2H)7.79-7.92(m，3H)8.06(s，1H)8.13(d，J＝8.5Hz，2H)8.79(s，1H)9.04(s，1H)13.20(br s，1H)；MS ESI(+)m/e 495(M+H)⁺.

                         实施例591

3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯甲酸

通过用实施例588代替实施例11B中的实施例11A，制得三氟乙酸盐形式的所需产物。

                          ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)6.81(d，J＝7.1Hz，1H)7.03(br s，2H)7.18(t，J＝7.6Hz，1H)7.27(m，1H)7.33(s，1H)7.47(d，J＝8.5Hz，2H)7.68(d，J＝8.5Hz，2H)7.75(t，J＝7.8Hz，1H)7.89(s，1H)7.98(d，J＝7.8Hz，1H)8.04-8.15(m，2H)8.26(s，1H)8.82(s，1H)9.08(s，1H)；MS ESI(+)m/e 495(M+H)⁺.

                         实施例592

N-(4-{4-氨基-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例562和3-氯-1-异氰酸根合苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

             ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 3.30(s，3H)5.70(br s，2H)6.93-7.10(m，1H)7.28-7.34(m，2H)7.42(d，J＝8.5Hz，2H)7.53(s，1H)7.63(d，J＝8.5Hz，2H)7.73(m，1H)7.97(d，J＝8.8Hz，2H)8.02(s，1H)8.06(d，J＝8.5Hz，2H)8.98(d，J＝2.4Hz，2H)；MS ESI(+)m/e 549(M+H)⁺.

                       实施例593

N-(4-{4-氨基-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例562和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)3.30(s，3H)5.70(br s，2H)6.72-6.94(m，J＝2.4Hz，1H)7.12(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)7.42(d，J＝8.5Hz，2H)7.54(s，1H)7.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.97(d，J＝8.8Hz，2H)8.00-8.04(m，2H)8.06(d，J＝8.8Hz，2H)8.56(d，J＝2.0Hz，1H)9.27(s，1H)；MS ESI(+)m/e 549(M+H)⁺.

                       实施例594

N-(4-{4-氨基-3-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯基)乙酰胺

通过用实施例454和3-氯-1-异氰酸根合苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

         ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.08(s，3H)5.50(br s，2H)6.99-7.08(m，1H)7.26-7.33(m，2H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.48(s，1H)7.54-7.67(m，4H)7.68-7.76(m，3H)7.87(s，1H)8.97(s，2H)10.07(s，1H)；MS ESI(+)m/e 528(M+H)⁺.

                      实施例595

N-(4-{4-氨基-3-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯基)乙酰胺

通过用实施例454和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.08(s，3H)2.28(s，3H)5.49(br s，2H)6.73-6.92(m，1H)7.12(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.48(s，1H)7.54-7.65(m，J＝8.0，7.9Hz，4H)7.72(d，J＝8.8Hz，2H)7.87(s，1H)8.00(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)8.55(d，J＝2.4Hz，1H)9.26(s，1H)10.06(s，1H)；MS ESI(+)m/e 526(M+H)⁺.

                          实施例596

 N-[4-(4-氨基-3-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)苯基]乙酰胺

通过用实施例454和1-异氰酸根合-3-三氟甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

               ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.08(s，3H)5.49(br s，2H)7.33(d，J＝7.5Hz，1H)7.41(d，J＝8.8Hz，2H)7.48(s，1H)7.53(t，J＝8.0Hz，1H)7.57-7.67(m，5H)7.72(d，J＝8.8Hz，2H)7.87(s，1H)8.04(s，1H)9.01(s，1H)9.13(s，1H)10.06(s，1H)；MS ESI(+)m/e 562(M+H)⁺.

                          实施例597

3-(4-氨基苯基)-7-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.37(br s，2H)5.54(br s，2H)6.09(s，2H)6.68(d，J＝8.5Hz，2H)7.00-7.15(m，4H)7.18(d，J＝1.7Hz，1H)7.32(s，1H)7.80(s，1H)；MS ESI(+))m/e 362(M+H)⁺.

                          实施例598

N-{4-[4-氨基-7-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例597和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

            ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.28(s，3H)5.49(br s，2H)6.10(s，2H)6.69-6.92(m，1H)7.03-7.16(m，3H)7.19(d，J＝1.7Hz，1H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.47(s，1H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)7.85(s，1H)8.00(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)8.55(d，J＝2.7Hz，1H)9.27(s，1H)；MS ESI(+)m/e 513(M+H)⁺.

                                实施例599

 N-{4-[4-氨基-7-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例597和1-异氰酸根合-3-三氟甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.49(s，2H)6.10(s，2H)7.06(d，J＝8.1Hz，1H)7.09-7.16(m，1H)7.19(d，J＝1.7Hz，1H)7.33(d，J＝7.8Hz，1H)7.41(d，J＝8.8Hz，2H)7.47(s，1H)7.53(t，J＝8.0Hz，1H)7.58-7.67(m，3H)7.85(s，1H)8.04(s，1H)9.01(s，1H)9.13(s，1H)；MS ESI(+)m/e 549(M+H)⁺.

                         实施例600

N-{4-[4-氨基-7-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例597和3-氯-1-异氰酸根合苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

            ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.48(br s，2H)6.10(s，2H)7.00-7.09(m，2H)7.10-7.16(m，1H)7.19(d，J＝1.7Hz，1H)7.27-7.34(m，2H)7.40(d，J＝8.5Hz，2H)7.47(s，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)7.69-7.77(m，1H)7.84(s，1H)8.96(s，2H)；MSESI(+)m/e 515(M+H)⁺.

                         实施例601

4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯

                         实施例601A

4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯

实施例77B(3g，8.17mmol)在MeOH(90mL)和Et₃N(3.4mL)中的溶液用10mol％ PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂)(668mg，0.82mmol)处理，然后在120℃下在300psi CO下加热16小时。将反应混合物冷却，浓缩，残余物通过硅胶色谱提纯，用含5→7％MeOH的CH₂Cl₂洗脱。将分离的产物悬浮在含5％MeOH的CH₂Cl₂中，进行进一步的提纯，过滤，用CH₂Cl₂洗涤该固体，得到1.32g标题化合物。MS(ESI(+)m/e 300(M+H)⁺.

                              实施例601B

4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯

通过用实施例597和1-异氰酸根合-3-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)3.89(s，3H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.25(d，J＝8.1Hz，1H)7.32(s，1H)7.38(d，J＝8.5Hz，2H)7.54(s，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，2H)8.54(s，1H)8.66(s，1H)8.86(s，1H)；MS ESI(+)m/e 433(M+H)⁺.

                       实施例602

4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸

实施例601(2.35g，5.44mmol)在THF(20mL)和MeOH(10mL)中的悬浮液用2M LiOH水溶液(13.6mL，27.2mmol)处理，并在70℃下加热1小时。将混合物过滤，用水、乙醚洗涤固体，干燥，得到1.4g标题化合物。

                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)6.22(br s，2H)6.80(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.26(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(br s，1H)7.38(d，J＝8.5Hz，2H)7.54(s，1H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)8.51(s，1H)8.69(s，1H)8.90(s，1H)12.90(br s，1H)；MS ESI(+)m/e419(M+H)⁺.

                           实施例603

4-氨基-N-甲基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羧基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺

通过用实施例602和甲胺盐酸盐代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)2.82(d，J＝4.4Hz，3H)5.89(br s，2H)6.80(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.25(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(s，1H)7.36(d，J＝8.5Hz，2H)7.47(s，1H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)8.42(m，1H)8.48(s，1H)8.66(s，1H)8.85(s，1H)；MSESI(+)m/e 432(M+H)⁺.

                           实施例604

4-氨基-N，N-二甲基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺

通过用实施例602和二甲胺盐酸盐代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)3.07(s，6H)5.80(br s，2H)6.81(d，J＝7.5Hz，1H)7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.26(d，J＝7.8Hz，1H)7.32(s，1H)7.38(d，J＝8.5Hz，2H)7.49(s，1H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)8.03(s，1H)8.66(s，1H)8.86(s，1H)；MS ESI(+)m/e 446(M+H)⁺.

                          实施例605

N-(4-{4-氨基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例602和1-甲基哌嗪代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.21(s，3H)2.29(s，3H)2.36(m，4H)3.58(m，4H)。582(br s，2H)6.81(d，J＝7.1Hz，1H)7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.25(d，J＝8.5Hz，1H)7.31(s，1H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.49(s，1H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)7.95(s，1H)8.66(s，1H)8.86(s，1H)；MS ESI(+)m/e 501(M+H)⁺.

                         实施例606

4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺

通过用实施例602和吡啶-3-基甲基胺代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                             ¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)4.54(d，J＝5.8Hz，2H)5.97(br s，2H)6.81(d，J＝7.6Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，1H)7.26(d，J＝8.2Hz，1H)7.32(s，1H)7.34-7.41(m，3H)7.48(s，1H)7.60(d，J＝8.5Hz，2H)7.76(d，J＝7.9Hz，1H)8.38-8.54(m，1H)8.59(s，2H)8.67(s，1H)8.87(s，1H)9.08(t，J＝5.8Hz，1H)；MS ESI(+)m/e 509(M+H)⁺.

                             实施例607

4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺

通过用实施例602和氨水代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                             ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)5.91(br s，2H)6.80(d，J＝7.1Hz，1H)7.17(t，J＝7.6Hz，1H)7.24(m，1H)7.31(s，1H)7.36(d，J＝8.5Hz，2H)7.45(s，1H)7.59(d，J＝8.5Hz，2H)7.93(br s，2H)8.53(s，1H)8.65(s，1H)8.85(s，1H)；MS ESI(+)m/e 418(M+H)⁺.

                            实施例608

N-[3-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-苯基脲

                            实施例608A

3-(3-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺代替实施例10A中的4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。MS ESI(+)m/e241(M+H)⁺.

                            实施例608B

N-[3-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-苯基脲

通过用实施例608A和1-异氰酸根合苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.47(br s，2H)6.97(t，J＝7.3Hz，1H)7.05(d，J＝7.1Hz，1H)7.21-7.32(m，4H)7.38-7.55(m，4H)7.59-7.65(m，1H)7.84(d，J＝5.8Hz，1H)8.72(s，1H)8.86(s，1H)；MS ESI(+)m/e 361(M+H)⁺.

                          实施例609

N-[-3-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例608A和1-异氰酸根合-3-甲基苯别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.27(s，3H)5.47(s，2H)6.79(d，J＝7.1Hz，1H)7.05(d，J＝7.5Hz，1H)7.11-7.18(m，1H)7.21(d，J＝7.8Hz，1H)7.27(d，J＝5.8Hz，1H)7.31(s，2H)7.42(t，J＝7.8Hz，1H)7.48(s，1H)7.63(s，1H)7.84(d，J＝5.8Hz，1H)8.64(s，1H)8.84(s，1H)；MS ESI(+)m/e 375(M+H)⁺.

                            实施例610

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲

通过用实施例17A和1-异氰酸根合-4-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.25(s，3H)5.42(br s，2H)7.10(d，J＝8.1Hz，2H)7.25(d，J＝5.8Hz，1H)7.36(dd，J＝8.5，2.4Hz，4H)7.41(s，1H)7.59(d，J＝8.5Hz，2H)7.82(d，J＝5.4Hz，1H)8.62(s，1H)8.82(s，1H)；MS ESI(+)m/e 375(M+H)⁺.

                            实施例611

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(2-甲基苯基)脲

通过用实施例17A和1-异氰酸根合-2-甲基苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.26(s，3H)5.42(br s，2H)6.96(t，J＝7.5Hz，1H)7.12-7.22(m，2H)7.25(d，J＝5.4Hz，1H)7.37(d，J＝8.5Hz，2H)7.42(s，1H)7.61(d，J＝8.5Hz，2H)7.80-7.87(m，2H)7.99(s，1H)9.21(s，1H)；MS ESI(+)m/e 375(M+H)⁺.

                          实施例612

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N-甲基-N′-(3-甲基苯基)脲

                          实施例612A

3-[4-(甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用甲基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-胺代替实施例10A中的4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。MSESI(+)m/e 256(M+H)⁺.

                         实施例612B

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N-甲基-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例612A和1-异氰酸根合-3-甲基苯别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.25(s，3H)3.32(s，3H)5.61(br s，2H)6.78(d，J＝7.5Hz，1H)7.12(t，J＝7.8Hz，1H)7.20-7.34(m，3H)7.35-7.59(m，5H)7.84(d，J＝5.8Hz，1H)8.28(s，1H)；MS ESI(+)m/e 389(M+H)⁺.

                       实施例613

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺

通过用苯甲酰氯代替实施例17B中的乙酰氯，制得所需产物。

            ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.42(br s，2H)7.27(d，J＝5.8Hz，1H)7.41-7.49(m，3H)7.51-7.66(m，3H)7.83(d，J＝5.8Hz，1H)7.90-8.02(m，4H)10.43(s，1H)；MS ESI(+)m/e346(M+H)⁺.

把合适的芳基硼酸与实施例77B按实施例10A的方法进行偶合反应，制得实施例614-634。产物用制备性HPLC提纯，使用WatersSymmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)，在8分钟内(运行时间为10分钟)使用10％→100％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度洗脱，流速：40mL/min，得到三氟乙酸盐形式的所需产物。

实施例	R1	R2	R3	R4	MS(ESI)(M+H+)+
						614	H	OMe	H	H	348
615	H	H	OMe	H	348
						616	F	H	H	H	336
617	H	F	H	H	336
						618	Cl	H	H	H	352
619	H	Cl	H	H	352
						620	H	H	Cl	H	352
621	H	CN	H	H	343
						622	H	COMe	H	H	360
623	H	CF3	H	H	386
						624	H	H	CF3	H	386
625	H	OCF3	H	H	402
						626	H	H	PhO	H	410
627	H	H	OCF3	H	402
						628	H	Me	H	Me	346
629	H	EtO	H	H	362
						620	MeO	H	H	MeO	378
631	H	MeO	MeO	H	378
						632	H	MeO	MeO	MeO	408
633	H	Cl	Cl	H	386
						634	H	Cl	H	Cl	386

                      实施例635

N-{3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔基}异烟酰胺

通过用实施例77B和N-丙-2-炔基异烟酰胺分别代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。

                                                             ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 4.44(d，J＝5.76Hz，2H)5.37(s，2H)5.82(s，2H)6.66(d，J＝8.48Hz，2H)7.08(d，J＝8.48Hz，2H)7.36(s，1H)7.81(d，J＝6.10Hz，2H)7.94(s，1H)8.75(d，J＝6.10Hz，2H)9.40(t，J＝5.59Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 400(M+H)⁺.

                       实施例636

N-(3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基)异烟酰胺

通过用实施例635和1-异氰酸根合-3-甲基苯别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

               ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)4.45(d，J＝5.42Hz，2H)5.79(s，2H)6.80(d，J＝7.46Hz，1H)7.16(t，J＝7.80Hz，1H)7.22-7.27(m，1H)7.31(s，1H)7.37(d，J＝8.81Hz，2H)7.51(s，1H)7.60(d，J＝8.81Hz，2H)7.81(d，J＝6.10Hz，2H)7.98(s，1H)8.66(s，1H)8.75(d，J＝6.10Hz，2H)8.86(s，1H)9.41(t，J＝5.59Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 533(M+H)⁺.

                        实施例637

N-(3-{4-氨基-3-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基)异烟酰胺

通过用实施例635和1-氯-3-异氰酸根合苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

               ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 4.45(d，J＝5.76Hz，2H)5.78(s，2H)7.03(d，J＝6.44Hz，1H)7.27-7.32(m，2H)7.38(d，J＝8.48Hz，2H)7.51(s，1H)7.60(d，J＝8.48Hz，2H)7.73(s，1H)7.81(d，J＝6.10Hz，2H)7.98(s，1H)8.75(d，J＝5.76Hz，2H)8.96(s，2H)9.41(t，J＝5.42Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 553(M+H)⁺.

                        实施例638

N-[3-(4-氨基-3-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔基]异烟酰胺

通过用实施例635和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                         ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 4.46(d，J＝5.43Hz，2H)5.78(s，2H)7.41(d，J＝8.48Hz，3H)7.47-7.55(m，2H)7.62(d，J＝8.48Hz，27.82(d，J＝5.76Hz，2H)7.99(s，1H)8.63(d，J＝7.46Hz，1H)8.76(d，J＝6.10Hz，2H)8.97(d，J＝2.71Hz，1H)9.37(s，1H)9.41(t,J＝5.59Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 605(M+H)⁺.

                               实施例639

N-(3-{4-氨基-3-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基)异烟酰胺

通过用实施例635和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                               ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.28(s，3H)4.45(d，J＝5.43Hz，2H)5.78(s，2H)6.78-6.85(m，1H)7.05-7.16(m，1H)7.39(d，J＝8.48Hz，2H)7.52(s，1H)7.60(d，J＝8.48Hz，2H)7.82(d，J＝6.10Hz，2H)7.96-8.02(m，2H)8.55(d，J＝2.37Hz，1H)8.76(d，J＝5.76Hz，2H)9.26(s，1H)9.41(t，J＝5.26Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 551(M+H)⁺.

                         实施例640

N-[3-(4-氨基-3-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔基]异烟酰胺

通过用实施例635和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                         ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 4.46(d，J＝5.43Hz，2H)5.79(s，2H)7.33(d，J＝7.46Hz，1H)7.39(d，J＝8.48Hz，2H)7.49-7.57(m，2H)7.62(d，J＝8.82Hz，3H)7.82(d，J＝6.10Hz，2H)7.98(s，1H)8.04(s，1H)8.76(d，J＝6.10Hz，2H)9.03(s，1H)9.15(s，1H)9.41(t，J＝5.43Hz，1H)；MS(ESI(+))m/e 587(M+H)⁺.

                         实施例641

N-{3-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙-2-炔基}甲基磺酰胺

通过用实施例77B和N-丙-2-炔基甲基磺酰胺分别代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。

                                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 3.06(s，3H)4.15(d，J＝6.10Hz，2H)5.38(s，2H)5.86(s，2H)6.67(d，J＝8.48Hz，2H)7.08(d，J＝8.14Hz，2H)7.38(s，1H)7.69(t，J＝6.10Hz，1H)7.96(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 373(M+H)⁺.

                           实施例642

N-(3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基)甲基磺酰胺

通过用实施例641和1-异氰酸根合-3-甲基苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)3.07(s，3H)4.17(d，J＝5.43Hz，2H)5.83(s，2H)6.81(d，J＝6.44Hz，1H)7.17(t，J＝7.63Hz，1H)7.22-7.29(m，1H)7.32(s，1H)7.38(d，J＝8.48Hz，2H)7.53(s，1H)7.60(d，J＝8.14Hz，2H)7.70(t，J＝5.76Hz，1H)8.00(s，1H)8.66(s，1H)8.86(s，1H)；)；MS(ESI(+))m/e 506(M+H)⁺.

                         实施例643

N-(3-{4-氨基-3-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基)甲基磺酰胺

通过用实施例641和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.28(s，3H)3.07(s，3H)4.17(d，J＝6.10Hz，2H)5.82(s，2H)6.76-6.87(m，1H)7.04-7.16(m，1H)7.39(d，J＝8.48Hz，2H)7.53(s，1H)7.61(d，J＝8.48Hz，2H)7.70(t，J＝5.93Hz，1H)8.00(s，2H)8.55(s，1H)9.26(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 524(M+H)⁺.

                           实施例644

N-(3-{4-氨基-3-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基)甲基磺酰胺

通过用实施例641和1-氯-3-异氰酸根合苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 3.07(s，3H)4.17(d，J＝6.10Hz，2H)5.82(s，2H)7.01-7.07(m，1H)7.29-7.33(m，2H)7.39(d，J＝8.48Hz，2H)7.53(s，1H)7.61(d，J＝8.82Hz，2H)7.67-7.71(m，1H)7.73(t，J＝2.03Hz，1H)8.00(s，1H)8.97(s，2H)；MS(ESI(+))m/e 526(M+H)⁺.

                          实施例645

N-[3-(4-氨基-3-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔基]甲基磺酰胺

通过用实施例641和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 3.07(s，3H)4.17(d，J＝6.10Hz，2H)5.82(s，2H)7.33(d，J＝7.80Hz，1H)7.40(d，J＝8.48Hz，2H)7.49-7.57(m，2H)7.59(s，1H)7.63(d，J＝8.48Hz，2H)7.70(t，J＝5.93Hz，1H)8.00(s，1H)8.04(s，1H)9.01(s，1H)9.13(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 560(M+H)⁺.

                            实施例646

N-[3-(4-氨基-3-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙-2-炔基]甲基磺酰胺

通过用实施例641代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 3.07(s，3H)4.17(d，J＝6.10Hz，2H)5.82(s，2H)7.41(d，J＝8.48Hz，3H)7.50(d，J＝10.85Hz，1H)7.54(s，1H)7.62(d，J＝8.48Hz，2H)7.70(t，J＝5.93Hz，1H)8.01(s，1H)8.63(d，J＝7.12Hz，1H)8.97(d，J＝2.71Hz，1H)9.38(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 578(M+H)⁺.

                          实施例647

N-[4-(4-氨基-7-嘧啶-5-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例136A和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基-苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)5.74(s，2H)6.78-6.86(m，1H)7.10(d，J＝8.14Hz，1H)7.14(d，J＝8.14Hz，1H)7.42(d，J＝8.81Hz，2H)7.55(s，1H)7.63(d，J＝8.48Hz，2H)8.00(dd，J＝7.80，2.03Hz，1H)8.04(s，1H)8.56(d，J＝2.71Hz，1H)9.14(s，1H)9.23(s，1H)9.28(s，1H)；MS(ESI(+))m/e471(M+H)⁺.

                              实施例648

N-[4-(4-氨基-7-嘧啶-5-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲

通过用实施例136A和1-氟-3-异氰酸根合苯分别代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.74(s，2H)6.75-6.85(m，1H)7.15(d，J＝9.16Hz，1H)7.26-7.37(m，1H)7.42(d，J＝8.48Hz，2H)7.48-7.56(m，2H)7.63(d，J＝8.48Hz，2H)8.04(s，1H)8.99(d，J＝6.44Hz，2H)9.14(s，2H)9.23(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 457(M+H)⁺.

                                 实施例649

N-[4-(4-氨基-7-嘧啶-5-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲

通过用实施例136A和1-氟-4-异氰酸根合-2-甲基-苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.18(s，3H)5.74(s，2H)7.02-7.10(m，1H)7.18(t，J＝8.65Hz，1H)7.41(d，J＝8.48Hz，3H)7.54(s，1H)7.62(d，J＝8.48Hz，2H)8.04(s，1H)8.86(s，1H)8.93(s，1H)9.14(s，2H)9.23(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 470(M+H)⁺.

                        实施例650

N-[4-(4-氨基-7-噻吩-3-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例126和1-氯-3-异氰酸根合苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.53(s，2H)7.00-7.07(m，1H)7.28-7.34(m，2H)7.41(d，J＝8.48Hz，2H)7.52(s，1H)7.57(d，J＝6.10Hz，1H)7.62(d，J＝8.48Hz，2H)7.73(t，J＝3.73Hz，2H)7.81(d，J＝3.73Hz，1H)8.09(s，1H)8.97(s，2H)；MS(ESI(+))m/e 478(M+H)⁺.

                        实施例651

N-[4-(4-氨基-7-噻吩-3-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例126代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

                ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.53(s，2H)7.43(d，J＝8.48Hz，3H)7.48-7.54(m，2H)7.57(d，J＝3.39Hz，1H)7.63(d，J＝8.48Hz，2H)7.74(dd，J＝5.09，2.71Hz，1H)7.81(d，J＝4.07Hz，1H)8.09(s，1H)8.64(d，J＝5.43Hz，1H)8.98(s，1H)9.38(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 529(M+H)⁺.

                          实施例652

N-[4-(4-氨基-7-噻吩-3-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例126和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.53(s，2H)7.33(d，J＝7.46Hz，1H)7.42(d，J＝8.48Hz，2H)7.52(s，2H)7.55-7.61(m，2H)7.61-7.67(m，2H)7.73(dd，J＝5.09，3.05Hz，1H)7.81(dd，J＝2.71，1.36Hz，1H)8.04(s，1H)8.09(s，1H)9.01(s，1H)9.13(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 511(M+H)⁺.

                      实施例653

N-[4-(4-氨基-7-噻吩-3-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲

通过用实施例126和1-氟-3-异氰酸根合苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.53(s，2H)6.74-6.85(m，1H)7.15(d，J＝8.14Hz，1H)7.27-7.38(m，1H)7.41(d，J＝8.48Hz，2H)7.47-7.55(m，2H)7.57(d，J＝3.73Hz，1H)7.62(d，J＝8.48Hz，2H)7.73(dd，J＝5.09，2.71Hz，1H)7.78-7.84(m，1H)8.09(s，1H)8.96(s，1H)8.99(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 461(M+H)⁺.

                      实施例654

N-[4-(4-氨基-7-噻吩-3-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例126和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.28(s，3H)5.53(s，2H)6.77-6.86(m，1H)7.12(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)7.41(d，J＝8.48Hz，2H)7.52(s，1H)7.57(dd，J＝4.92，1.19Hz，1H)7.62(d，J＝8.48Hz，2H)7.69-7.76(m，1H)7.78-7.84(m，1H)7.92-8.07(m，1H)8.09(s，1H)8.55(d，J＝2.71Hz，1H)9.27(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 475(M+H)⁺.

                          实施例655

3-(4-氨基苯基)-7-[3-(二异丙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

                          实施例655A

N，N-二异丙基-N-丙-2-炔基胺

通过用二异丙胺代替实施例506A中的吡咯烷，制得所需产物。

                         实施例655B

3-(4-氨基苯基)-7-[3-(二异丙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和实施例655A代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。

                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm1.11(d，J＝6.44Hz，12H)3.14-3.29(m，2H)3.68(s，2H)5.37(s，2H)5.75(s，2H)6.67(d，J＝8.48Hz，2H)7.08(d，J＝8.48Hz，2H)7.35(s，1H)7.88(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 379(M+H)⁺.

                         实施例656

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二异丙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例655B和1-异氰酸根合-3-甲基苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

             ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.12(d，J＝6.44Hz，12H)2.29(s，3H)3.18-3.30(m，2H)3.69(s，2H)5.72(s，2H)6.80(d，J＝7.46Hz，1H)7.17(t，J＝7.80Hz，1H)7.22-7.29(m，1H)7.31(s，1H)7.37(d，J＝8.48Hz，2H)7.50(s，1H)7.60(d，J＝8.82Hz，2H)7.92(s，1H)8.66(s，1H)8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 512(M+H)⁺.

                       实施例657

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二异丙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-氟苯基)脲

通过用实施例655B和1-氟-3-异氰酸根合苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.12(d，J＝6.44Hz，12H)3.17-3.28(m，2H)3.69(s，2H)5.72(s，2H)6.76-6.84(m，1H)7.14(d，J＝9.15Hz，1H)7.27-7.34(m，1H)7.38(d，J＝8.48Hz，2H)7.47-7.55(m，2H)7.60(d，J＝8.48Hz，2H)7.91(s，1H)8.95(s，1H)8.98(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 516(M+H)⁺.

                     实施例658

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二异丙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例655B和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.12(d，J＝6.44Hz，12H)3.18-3.28(m，2H)3.69(s，2H)5.72(s，2H)7.33(d，J＝7.46Hz，1H)7.39(d，J＝8.48Hz，2H)7.51(s，1H)7.54(d，J＝7.46Hz，1H)7.59(s，1H)7.62(d，J＝8.48Hz，2H)7.92(s，1H)8.03(s，1H)9.01(s，1H)9.12(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 566(M+H)⁺.

                        实施例659

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二异丙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例655B代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.12(d，J＝6.78Hz，12H)3.17-3.28(m，2H)3.70(s，2H)5.72(s，2H)7.37-7.44(m，3H)7.46-7.56(m，2H)7.62(d，J＝8.48Hz，2H)7.92(s，1H)8.64(dd，J＝7.12，2.03Hz，1H)8.97(d，J＝2.71Hz，1H)9.38(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 584(M+H)⁺.

                        实施例660

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二异丙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例655B和1-氯-3-异氰酸根合苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

             ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.12(d，J＝6.78Hz，12H)3.17-3.29(m，2H)3.70(s，2H)5.72(s，2H)7.00-7.07(m，1H)7.28-7.33(m，2H)7.38(d，J＝8.48Hz，2H)7.50(s，1H)7.61(d，J＝8.48Hz，2H)7.68-7.75(m，1H)7.92(s，1H)8.97(d，J＝1.70Hz，2H)；MS(ESI(+))m/e 532(M+H)⁺.

                       实施例661

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二异丙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例655B和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.12(d，J＝6.44Hz，12H)2.28(s，3H)3.16-3.29(m，2H)3.69(s，2H)5.72(s，2H)6.82dd，J＝7.29，6.61Hz，1H)7.12(dd，J＝11.53，8.48Hz，1H)7.38(d，J＝8.48Hz，2H)7.50(s，1H)7.60(d，J＝8.48Hz，2H)7.92(s，1H)7.99(d，J＝8.14Hz，1H)8.54(d，J＝2.37Hz，1H)9.26(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 530(M+H)⁺.

                         实施例662

3-(4-氨基苯基)-7-(3-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和3-呋喃基硼酸代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                               ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.37(s，2H)5.58(s，2H)6.68(d，J＝8.48Hz，2H)7.01-7.04(m，1H)7.10(d，J＝8.48Hz，2H)7.38(s，1H)7.79-7.85(m，1H)8.06(s，1H)8.08-8.11(m，1H)；MS(ESI(+))m/e 308(M+H)⁺.

                         实施例663

N-{4-[4-氨基-7-(3-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例662和1-氯-3-异氰酸根合苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.52(s，2H)7.01-7.06(m，2H)7.28-7.33(m，2H)7.41(d，J＝8.48Hz，2H)7.53(s，1H)7.62(d，J＝8.48Hz，2H)7.73(t，J＝2.03Hz，1H)7.84(t，J＝1.70Hz，1H)8.10(s，1H)8.11-8.14(m，1H)8.96(s，2H)；MS(ESI(+))m/e 460(M+H)⁺.

                      实施例664

N-{4-[4-氨基-7-(3-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-氟苯基)脲

通过用实施例662和1-氟-3-异氰酸根合苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.53(s，2H)6.73-6.86(m，1H)7.05(s，1H)7.15(d，J＝8.48Hz，1H)7.25-7.38(m，1H)7.41(d，J＝8.14Hz，2H)7.48-7.56(m，2H)7.62(d，J＝8.48Hz，2H)7.84(s，1H)8.07-8.17(m，2H)8.97(d，J＝8.82Hz，2H)；MS(ESI(+))m/e 445(M+H)⁺.

                         实施例665

N-{4-[4-氨基-7-(3-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例662和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.53(s，2H)6.94-7.11(m，1H)7.33(d，J＝7.46Hz，1H)7.41(d，J＝8.48Hz，2H)7.49-7.57(m，2H)7.59(s，1H)7.63(d，J＝8.81Hz，2H)7.84(t，J＝1.70Hz，1H)8.04(s，1H)8.10(s，1H)8.12(s，1H)9.01(s，1H)9.12(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 495(M+H)⁺.

                          实施例666

N-{4-[4-氨基-7-(3-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例662和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.28(s，3H)5.52(s，2H)6.75-6.87(m，1H)7.05(s，1H)7.12(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)7.41(d，J＝8.14Hz，2H)7.53(s，1H)7.61(d，J＝8.48Hz，2H)7.84(s，1H)8.00(d，J＝6.10Hz，1H)8.07-8.16(m，2H)8.54(s，1H)9.26(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 459(M+H)⁺.

                        实施例667

N-{4-[4-氨基-7-(3-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟苯基)脲

通过用实施例662和1-氟-2-异氰酸根合苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.52(s，2H)7.00-7.07(m，2H)7.16(t，J＝7.80Hz，1H)7.26(dd，J＝11.70，7.97Hz，1H)7.41(d，J＝8.48Hz，2H)7.53(s，1H)7.62(d，J＝8.81Hz，2H)7.84(t，J＝1.70Hz，1H)8.08-8.14(m，2H)8.18(t，J＝8.31Hz，1H)8.62(d，J＝2.37Hz，1H)9.28(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 445(M+H)⁺.

                         实施例668

N-{4-[4-氨基-7-(3-氟吡啶-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

                         实施例668A

3-(4-氨基苯基)-7-(3-氟吡啶-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例3-氟-4-吡啶硼酸和实施例77B代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                         实施例668B

N-{4-[4-氨基-7-(3-氟吡啶-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例668A代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.79(s，2H)7.38-7.42(m，1H)7.45(d，J＝8.48Hz，2H)7.51(d，J＝10.85Hz，1H)7.54-7.56(m，1H)7.64(d，J＝8.48Hz，2H)7.74(dd，J＝6.61，4.92Hz，1H)7.98(d，J＝1.70Hz，1H)8.57(d，J＝5.43Hz，1H)8.64(dd，J＝7.12，2.03Hz，1H)8.74(d，J＝2.03Hz，1H)8.98(d，J＝3.05Hz，1H)9.39(s，1H).MS(ESI(+))m/e 542(M+H)⁺.

                        实施例669

N-(4-{4-氨基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例557B和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.17(s，3H)2.28(s，3H)2.37(s，4H)2.59(s，4H)3.61(s，2H)5.76(s，2H)6.75-6.87(m，1H)7.12(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)7.39(d，J＝8.48Hz，2H)7.52(s，1H)7.61(d，J＝8.48Hz，2H)7.97(s，1H)8.00(d，J＝6.10Hz，1H)8.54(s，1H)9.26(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 529(M+H)⁺.

                           实施例670

N-(4-{4-氨基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例557B和1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                ¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 2.17(s，3H)2.37(s，4H)2.60(s，4H)3.61(s，2H)5.75(s，2H)7.33(d，J＝7.49Hz，1H)7.40(d，J＝8.42Hz，2H)7.49-7.56(m，2H)7.62(t，J＝8.73Hz，3H)7.97(s，1H)8.03(s，1H)9.00(s，1H)9.12(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 565(M+H)⁺.

                         实施例671

N-(4-{4-氨基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例557B代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.17(s，3H)2.39(s，4H)2.60(s，4H)3.61(s，2H)5.76(s，2H)7.41(d，J＝8.48Hz，3H)7.46-7.57(m，2H)7.63(d，J＝8.82Hz，2H)7.97(s，1H)8.64(dd，J＝7.29，2.20Hz，1H)8.98(s，1H)9.38(s，1H)；MS(ESI(+))m/e583(M+H)⁺.

                        实施例672

N-(4-{4-氨基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-氟苯基)脲

通过用实施例557B和1-氟-3-异氰酸根合苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

             ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.17(s，3H)2.37(s，4H)2.59(s，4H)3.61(s，2H)5.76(s，2H)6.75-6.85(m，1H)7.15(d，J＝7.12Hz，1H)7.27-7.34(m，1H)7.39(d，J＝8.48Hz，2H)7.46-7.54(m，2H)7.61(d，J＝8.82Hz，2H)7.97(s，1H)8.96(s，1H)8.99(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 515(M+H)⁺.

                        实施例673

N-[4-(4-氨基-7-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

                        实施例673A

[3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)苯基]甲醇

通过用实施例21A和3-羟基甲基苯基硼酸代替实施例121A中的实施例77A和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。MS(ESI(+)m/e334.7，336.7(M+H)⁺.

                        实施例673B

3-溴-7-[3-(氯甲基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

实施例673A(550mg，1.64mmol)在CHCl₃(5mL)中的溶液用SOCl₂(5mL)处理，在室温下搅拌3小时，然后浓缩，得到标题化合物。MS(ESI(+))m/e 352.7，354.7(M+H)⁺.

                        实施例673C

3-溴-7-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

实施例673B(200mg，0.5mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液用N-甲基哌嗪(0.3mL，2.7mmol)和K₂CO₃(350mg，2.5mmol)处理，在70℃加热1小时，将其冷却至室温，接着在水和CH₂Cl₂之间进行分配。有机萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤，滤出液在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯，用含10％MeOH的CH₂Cl₂∶0.1％NH₄OH洗脱，得到135mg标题化合物(63％收率)。MS(ESI(+))m/e 416.8，418.8(M+H)⁺.

                     实施例673D

N-[4-(4-氨基-7-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例673C和66D代替实施例121A中的实施例77A和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，2.38-2.51(m，2H)，2.80(s，3H)，2.97-3.14(m，4H)，3.34-3.48(m，2H)，3.77(s，2H)，6.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.63-7.74(m，4H)，7.88(s，1H)，7.98(s，1H)，8.90(s，1H)，9.17(s，1H)MS(ESI(+))m/e 563.0(M+H)⁺.

                       实施例674

N-(4-{4-氨基-7-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

使用实施例673C和673D中所述的方法以及用吡咯烷代替实施例673C中的N-甲基哌嗪，制得所需产物。

                                                               ¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)δppm 2.11(dd，J＝6.3，5.1Hz，2H)，2.23-2.31(m，2H)，2.49(s，3H)，3.32-3.42(m，2H)，3.61-3.70(m，2H)，4.67(s，2H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.83-7.93(m，4H)，8.01(dt，J＝6.8，1.8Hz，1H)，8.06-8.07(m，2H)，8.20(s，1H)，9.23(s，1H)，9.50(s，1H)MS(ESI(+))m/e 534.0(M+H)⁺.

                      实施例675

N-[4-(4-氨基-7-{3-[(二乙氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

使用实施例673C和673D中所述的方法以及用二乙胺代替实施例673C中的N-甲基哌嗪，制得所需产物。

                                                                 ¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)δppm 1.47(t，J＝7.2Hz，6H)，2.49(s，3H)，3.32-3.40(m，4H)，4.63(d，J＝4.0Hz，2H)，7.01(d，J＝7.7Hz，1H)，7.04-7.24(m，2H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，7.86-7.93(m，4H)，8.01-8.08(m，3H)，8.19(s，1H)，9.17(s，1H)，9.44(s，1H)，9.79(s，1H)MS(ESI(+))m/e 536.0(M+H)⁺.

                         实施例676

N-[4-(4-氨基-7-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

使用实施例673A-673D中所述的方法以及用4-羟基甲基苯基硼酸代替实施例673A中的3-羟基甲基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                    ¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)δppm 2.16(s，3H)，2.29(s，3H)，2.31-2.45(m，8H)，3.52(s，2H)，5.51(s，2H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.17(t，J＝7.7Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.60-7.63(m，4H)，7.90(s，1H)，8.66(s，1H)，8.86(s，1H)MS(ESI(+))m/e 501.5(M+H)⁺.

                           实施例677

N-[4-(4-氨基-7-{4-[(二乙氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲

使用实施例673A-673D中所述的方法，用4-羟基甲基苯基硼酸代替实施例673A中的3-羟基甲基苯基硼酸以及用二乙胺代替实施例673C中的N-甲基哌嗪，制得所需产物。

                                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.02(t，J＝7.1Hz，6H)，2.29(s，3，2.51(q，J＝7.1Hz，4H)，3.59(s，2H)，5.51(s，2H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.59-7.64(m，4H)，7.90(s，1H)，8.68(s，1H)，8.88(s，1H).MS(ESI(+))m/e 536.3(M+H)⁺.

                         实施例678

N-(4-{4-氨基-7-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

使用实施例673A-673D中所述的方法，用4-羟基甲基苯基硼酸代替实施例673A中的3-羟基甲基苯基硼酸以及用吡咯烷代替实施例673C中的N-甲基哌嗪，制得所需产物。

                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.72(s，4H)，2.29(s，3H)，3.64(s，2H)，5.52(s，2H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.59-7.64(m，4H)，7.90(s，1H)，8.67(s，1H)，8.86(s，1H)MS(ESI(+))m/e 534.0(M+H)⁺.

                    实施例679

N-(4-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯基)-3-哌啶-1-基丙酰胺

通过用3-哌啶-1-基丙酸和实施例460代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.38-1.43(m，2H)，1.49-1.57(m，4H)，2.29(s，3H)，2.36-2.45(m，4H)，2.62(t，J＝7.0Hz，2H)，5.50(s，2H)，6.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.87(s，1H)，8.67(s，1H)，8.86(s，1H)，10.31(s，1H)MS(ESI(+))m/e 605.1(M+H)⁺.

                             实施例680

N-(4-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯基)-4-(二甲氨基)丁酰胺

通过用4-二甲氨基丁酸和实施例460代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.73-1.84(m，2H)，2.29(s，9H)，2.35-2.46(m，4H)，5.50(s，2H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.57-7.63(m，4H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87(s，1H)，8.69(s，1H)，8.89(s，1H)，10.06(s，1H)MS(ESI(+))m/e 579.0(M+H)⁺.

                        实施例681

N-(4-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯基)-2-(二甲氨基)乙酰胺

通过用二甲氨基乙酸和实施例460代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，2.30(s，6H)，3.11(s，2H)，5.50(s，2H)，6.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.56-7.66(m，4H)，7.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88(s，1H)，8.68(s，1H)，8.88(s，1H)，9.85(s，1H)MS(ESI(+))m/e 551.0(M+H)⁺.

                          实施例682

N-(4-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c ]吡啶-7-基}苯基)-3-(二甲氨基)丙酰胺

通过用3-二甲氨基丙酸和实施例460代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.21(s，6H)，2.29(s，3H)，2.46-2.52(m，2H)，2.61(t，J＝7.0Hz，2H)，5.50(s，2H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.29(m，J＝8.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.57-7.63(m，4H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.87(s，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)，10.17(s，1H)MS(ESI(+))m/e 565.0(M+H)⁺.

                             实施例683

N-(3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯基)-3-哌啶-1-基丙酰胺

通过用3-哌啶-1-基丙酸和实施例461代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.36-1.43(m，2H)，1.47-1.56(m，4H)，2.29(s，3H)，2.37-2.43(m，4H)，2.46-2.50(m，2H)，2.61(t，J＝6.6Hz，2H)，5.55(s，2H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.57-7.63(m，3H)，7.88(s，1H)，7.97(s，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)，10.34(s，1H)MS(ESI(+))m/e 605.1(M+H)⁺.

                       实施例684

N-(3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯基)-2-(二甲氨基)乙酰胺

通过用二甲氨基乙酸和实施例461代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，2.30(s，6H)，3.10(s，2H)，5.55(s，2H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.35(ddd，J＝7.9，1.4，1.2Hz，1H)，7.38-7.47(m，3H)，7.48(s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(ddd，J＝8.1，2.0，1.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.05(t，J＝1.7Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)，9.85(s，1H)MS(ESI(+))m/e 551.0(M+H)⁺.

                             实施例685

N-(3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯基)-3-(二甲氨基)丙酰胺

通过用3-二甲氨基丙酸和实施例461代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.23(s，6H)，2.29(s，3H)，2.49-2.53(m，2H)，2.64(t，J＝7.0Hz，2H)，5.55(s，2H)，6.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.37-7.47(m，3H)，7.49(s，1H)，7.58-7.64(m，3H)，7.88(s，1H)，7.98(t，J＝1.7Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.89(s，1H)，10.19(s，1H)MS(ESI(+))m/e 565.0(M+H)⁺.

                              实施例686

N-(3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯基)-4-(二甲氨基)丁酰胺

通过用4-二甲氨基丁酸和实施例461代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                               ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.76-1.87(m，2H)，2.29(s，3H)，2.38(s，6H)，2.38-2.43(m，2H)，2.54-2.60(m，2H)，5.55(s，2H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.58-7.64(m，3H)，7.87(s，1H)，8.00(t，J＝1.9Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.98(s，1H)，10.09(s，1H)MS(ESI(+))m/e 579.0(M+H)⁺.

                             实施例687

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲

                             实施例687A

3-(4-氨基苯基)-7-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并噻唑和实施例77B代替实施例10A中的4-苯氧基苯基硼酸和实施例1B，制得所需产物。MS(ESI(+)m/e 389(M+H)⁺.

                             实施例687B

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例687A和1-氯-3-异氰酸根合苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.85(s，3H)5.57(s，2H)7.01-7.06(m，1H)7.29-7.33(m，2H)7.43(d，J＝8.48Hz，2H)7.50(s，1H)7.63(d，J＝8.81Hz，2H)7.69(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)7.72-7.75(m，1H)7.99(s，1H)8.17(dd，J＝4.92，2.88Hz，2H)8.97(s，2H)；MS(ESI(+))m/e 542(M+H)⁺.

                             实施例688

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-氟苯基)脲

通过用实施例687A和1-氟-3-异氰酸根合苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

               ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.85(s，3H)5.57(s，2H)6.76-6.85(m，1H)7.16(dd，J＝8.31，1.86Hz，1H)7.28-7.37(m，1H)7.43(d，J＝8.48Hz，2H)7.49-7.56(m，2H)7.63(d，J＝8.82Hz，2H)7.69(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)7.99(s，1H)8.17(dd，J＝5.09，2.71Hz，2H)8.96(s，1H)8.99(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 526(M+H)⁺.

                        实施例689

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例687A和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)2.85(s，3H)5.57(s，2H)6.76-6.87(m，1H)7.12(dd，J＝11.19，8.48Hz，1H)7.43(d，J＝8.14Hz，2H)7.50(s，1H)7.62(d，J＝8.48Hz，2H)7.69(d，J＝7.46Hz，1H)7.96-8.04(m，2H)8.13-8.21(m，2H)8.56(s，1H)9.27(s，1H)；)；MS(ESI(+))m/e 540(M+H)⁺.

                         实施例690

N-(3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基)-2-甲基丙酰胺

通过用实施例77B和2-甲基-N-丙-2-炔基丙酰胺代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。

                                                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.04(d，J＝6.78Hz，6H)2.28(s，3H)2.37-2.47(m，1H)4.19(d，J＝5.43Hz，2H)5.77(s，2H)6.80(d，J＝7.80Hz，1H)7.16(t，J＝7.63Hz，1H)7.22-7.28(m，1H)7.32(s，1H)7.37(d，J＝8.48Hz，2H)7.51(s，1H)7.60(d，J＝8.48Hz，2H)7.96(s，1H)8.33(t，J＝5.43Hz，1H)8.69(s，1H)8.90(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 498(M+H)⁺.

                           实施例691

N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例77B和4-丙-2-炔基吗啉代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。

                                                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)2.51(s，4H)3.65(s，6H)5.77(s，2H)6.81(d，J＝7.12Hz，1H)7.17(t，J＝7.63Hz，1H)7.22-7.29(m，1H)7.31(s，1H)7.37(d，J＝8.48Hz，2H)7.51(s，1H)7.60(d，J＝8.48Hz，2H)7.98(s，1H)8.65(s，1H)8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 498(M+H)⁺.

                          实施例692

N-(4-{4-氨基-7-[3-(环丙基甲氧基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例77B和[(丙-2-炔基氧基)甲基]环丙烷代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。

                                                                  ¹HNMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 0.18-0.29(m，2H)0.45-0.58(m，2H)0.97-1.14(m，1H)2.29(s，3H)3.41(d，J＝6.78Hz，2H)4.47(s，2H)5.81(s，2H)6.81(d，J＝7.46Hz，1H)7.17(t，J＝7.80Hz，1H)7.22-7.28(m，1H)7.31(s，1H)7.38(d，J＝8.48Hz，2H)7.52(s，1H)7.60(d，J＝8.48Hz，2H)8.00(s，1H)8.66(s，1H)8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 483(M+H)⁺.

                            实施例693

N-{4-[4-氨基-7-(苯基乙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例77B和乙炔基苯代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)5.87(s，2H)6.81(d，J＝7.46Hz，1H)7.17(t，J＝7.80Hz，1H)7.22-7.29(m，1H)7.32(s，1H)7.40(d，J＝8.48Hz，2H)7.45(d，J＝7.46Hz，3H)7.54-7.58(m，2H)7.62(d，J＝8.48Hz，3H)8.11(s，1H)8.66(s，1H)8.87(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 475(M+H)⁺.

                              实施例694

N′-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N-甲基-N-(3-甲基苯基)脲

在0℃下，在THF(3mL)中的实施例17A(100mg，0.41mmol)用Et₃N(0.064mL，0.45mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(95mg，0.45mmol)处理。在0℃下搅拌45分钟后，混合物用N-甲基甲苯胺(0.062mL，0.5mmol)处理，加热回流1小时。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩，残余物通过硅胶色谱提纯，用含2→5％MeOH的CH₂Cl₂洗脱，得到28mg标题化合物。

                                                          ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm2.34(s，3H)3.27(s，3H)5.41(s，2H)6.93(d，J＝9.16Hz，1H)7.11(dd，J＝13.73，7.63Hz，1H)7.18(s，1H)7.24(d，J＝5.43Hz，1H)7.31(d，J＝8.48Hz，2H)7.39(s，1H)7.58(d，J＝8.48Hz，2H)7.82(d，J＝5.43Hz，1H)8.12(d，J＝9.16Hz，1H)8.28(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 389(M+H)⁺.

                      实施例695

N-{4-[4-氨基-7-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

                      实施例695A

3-(4-氨基苯基)-7-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和4-乙炔基吡啶代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。MS(ESI(+))m/e 343(M+H)⁺.

                      实施例695B

N-{4-[4-氨基-7-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例695A代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

               ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 6.00(s，2H)7.44(d，J＝8.48Hz，3H)7.53(d，J＝4.41Hz，3H)7.60(s，1H)7.64(d，J＝8.82Hz，2H)8.19(s，1H)8.64(d，J＝6.10Hz，3H)8.98(d，J＝2.37Hz，1H)9.39(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 548(M+H)⁺.

                      实施例696

N-{4-[4-氨基-7-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例695A和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.28(s，3H)6.00(s，2H)6.78-6.86(m，1H)7.12(dd，J＝11.36，8.31Hz，1H)7.42(d，J＝8.48Hz，2H)7.53(d，J＝6.10Hz，2H)7.60(d，J＝4.41Hz，2H)7.63(s，1H)8.00(d，J＝7.80Hz，1H)8.18(s，1H)8.55(d，J＝2.37Hz，1H)8.64(d，J＝5.76Hz，2H)9.27(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 494(M+H)⁺.

                          实施例697

N-{4-[4-氨基-7-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲

通过用实施例695A和1-氯-3-异氰酸根合苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 6.01(s，2H)7.00-7.07(m，1H)7.29-7.33(m，2H)7.42(d，J＝8.48Hz，2H)7.53(d，J＝4.41Hz，2H)7.60(d，J＝6.10Hz，2H)7.64(s，1H)7.73(s，1H)8.18(s，1H)8.64(d，J＝6.10Hz，2H)8.98(d，J＝2.71Hz，2H)；MS(ESI(+))m/e 496(M+H)⁺.

                        实施例698

N-{4-[4-氨基-7-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例695A和1-异氰酸根合-3-三氟甲基-苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 6.01(s，2H)7.33(d，J＝7.46Hz，1H)7.42(d，J＝8.48Hz，2H)7.49-7.57(m，3H)7.59(s，2H)7.62-7.67(m，2H)8.04(s，1H)8.18(s，1H)8.64(d，J＝5.76Hz，2H)9.03(s，1H)9.13(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 530(M+H)⁺.

                        实施例699

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)硫脲

在-30℃下，将在DMF(3mL)中的实施例17A(116mg，0.48mmol)用1-异硫氰酸根合-3-甲基苯(0.071mL，0.51mmol)处理，在-30℃下搅拌15分钟，接着将其温热至室温。混合物在减压下浓缩，残余物通过硅胶色谱提纯，用含3％MeOH的CH₂Cl₂洗脱，得到119mg标题化合物。

                                         ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.30(s，3H)5.46(s，2H)6.97(d，J＝7.12Hz，1H)7.18-7.24(m，1H)7.26(d，J＝5.76Hz，2H)7.29(s，1H)7.41(d，J＝8.48Hz，2H)7.45(s，1H)7.62(d，J＝8.48Hz，2H)7.83(d，J＝5.76Hz，1H)9.83(s，1H)9.92(s，1H)；(ESI(+))m/e 391(M+H)⁺.

                 实施例700

N-[4-(4-氨基-2-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

                 实施例700A

3-(4-氨基苯基)-2-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例67A和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                             ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.24(s，3H)5.21-5.46(m，4H)6.69(d，J＝8.48Hz，2H)6.98(d，J＝8.48Hz，2H)7.13(d，J＝5.76Hz，1H)7.71(d，J＝5.43Hz，1H).

                 实施例700B

N-[4-(4-氨基-2-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

通过用实施例700A和1-氟-2-异氰酸根合-4-甲基苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.27(d，J＝6.44Hz，6H)5.17(s，2H)6.77-6.87(m，1H)7.07-7.14(m，1H)7.16(d，J＝5.76Hz，1H)7.29(d，J＝8.48Hz，2H)7.62(d，J＝8.48Hz，2H)7.75(d，J＝5.43Hz，1H)8.00(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)8.55(d，J＝2.37Hz，1H)9.26(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 407(M+H)⁺.

                       实施例701

N-[4-(4-氨基-2-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例700A代替实施例122中的实施例121B，制得所需产物。

             ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.26(s，3H)5.16(s，2H)7.16(d，J＝5.42Hz，1H)7.31(d，J＝8.48Hz，2H)7.37-7.45(m，1H)7.46-7.58(m，1H)7.64(d，J＝8.48Hz，2H)7.76(d，J＝5.76Hz，1H)8.64(d，J＝9.49Hz，1H)8.98(d，J＝2.71Hz，1H)9.38(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 461(M+H)⁺.

                         实施例702

 N-[4-(4-氨基-2-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用实施例700A和1-异氰酸根合-3-三氟甲基苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                         ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.26(s，3H)5.18(s，2H)7.16(d，J＝5.43Hz，1H)7.31(t，J＝8.82Hz，3H)7.56(s，1H)7.63(t，J＝9.16Hz，3H)7.75(d，J＝5.43Hz，1H)8.04(s，1H)9.01(s，1H)9.13(s，1H)；MS(ESI(+))m/e443(M+H)⁺.

                          实施例703

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和实施例144A代替实施例10A中的4-苯氧基苯基硼酸和实施例1B，制得所需产物。

                                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)5.42(s，2H)6.81(d，J＝7.46Hz，1H)7.17(t，J＝7.80Hz，1H)7.21-7.29(m，1H)7.32(s，1H)7.39(d，J＝8.48Hz，2H)7.49(s，1H)7.61(d，J＝8.48Hz，2H)7.95(s，1H)8.06(s，1H)8.16(s，1H)8.66(s，1H)8.86(s，1H)13.09(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 441(M+H)⁺.

                          实施例704

4-[4-氨基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯甲腈

                          实施例704A

4-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)苯甲腈

通过用实施例21A、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈和PdCl₂(dppf)分别代替实施例10A中的实施例1B、4-苯氧基苯基硼酸和Pd(PPh₃)₄，制得所需产物。

                          实施例704B

4-[4-氨基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯甲腈

通过用实施例704A和实施例467A分别代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.42(s，3H)，5.66(br.s，2H)，6.21(s，1H)，7.06(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.48(d，J＝1.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H)，7.95-8.02(m，3H)，11.17(s，1H)MS(ESI(+))m/e 380.9(M+H)⁺.

                          实施例705

7-(4-氨基苯基)-3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用492A和482A分别代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                             ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.85(s，3H)，5.25(s，2H)，5.28(s，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.80(s，1H)，7.99(s，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)MS(ESI(+))m/e 388.9(M+H)⁺.

                         实施例706

N-{4-[4-氨基-3-(1-苯并呋喃-2-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}乙酰胺

                         实施例706A

N-[4-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)苯基]乙酰胺

通过用实施例21A和4′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)N-乙酰苯胺代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。MS ESI(+))m/e 361.8，363.7(M+H)⁺.

                      实施例706B

N-{4-[4-氨基-3-(1-苯并呋喃-2-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}乙酰胺

通过用实施例706A和苯并呋喃-2-基硼酸代替实施例21C中的21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.10(s，3H)，7.33-7.46(m，3H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75-7.80(m，4H)，7.98(s，1H)，8.34(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 400.1(M+H)⁺.

                      实施例707

N-{4-[4-氨基-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}乙酰胺

通过用实施例706A和489B代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，然后如实施例76C中一样进行脱保护，制得所需产物。

                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.08(s，3H)，2.98(t，J＝8.5Hz，2H)，3.50(t，J＝7.8Hz，2H)，5.56(s，2H)，5.77(s，1H)，6.60(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝7.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.33(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83(s，1H)，10.05(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 401.1(M+H)⁺.

                         实施例708

N-{4-[4-氨基-3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}乙酰胺

通过用实施例706A和482A代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                          ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm2.09(s，3H)，2.85(s，3H)，5.41(s，2H)，7.50(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.90(s，1H)，8.00(d，J＝1.7Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，10.07(s，1H)MS(ESI(+))m/e 431.1(M+H)⁺.

                     实施例709

3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

                    实施例709A

3-溴-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例21A、4-甲基磺酰基苯基硼酸和PdCl₂(dppf)代替实施例10A中的实施例1B、4-苯氧基苯基硼酸和Pd(PPh₃)₄，制得所需产物。

                   实施例709B

3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例709A和467A代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                               ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.43(s，3H)，3.32(s，3H)，6.23(s，1H)，7.11(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(d，J＝1.4Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，2H)，8.05(s，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，11.24(s，1H)MS(ESI(+))m/e 433.8(M+H)⁺.

                         实施例710

7-[4-(乙基磺酰基)苯基]-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

                         实施例710A

3-溴-7-[4-(乙基磺酰基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例21A、4-乙基磺酰基苯基硼酸和PdCl₂(dPPf)代替实施例10A中的实施例1B、4-苯氧基苯基硼酸和Pd(PPh₃)₄，制得所需产物。

                    实施例710B

7-[4-(乙基磺酰基)苯基]-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例710A和467A代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.42(s，3H)，3.37(q，J＝7.2Hz，2H)，5.66(s，2H)，6.20-6.22(m，1H)，7.07(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.48(d，J＝1.4Hz，1H)，7.99-8.01(m，5H)，11.17(s，1H)MS(ESI(+))m/e 448.1(M+H)⁺.

                      实施例711

N-{4-[4-氨基-3-(1-苯并呋喃-2-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}甲基磺酰胺

                       实施例711A

N-[4-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)苯基]甲基磺酰胺

通过用实施例21A和4-(甲基磺酰基氨基)苯基硼酸代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。MS(ESI(+)m/e397.6，399.6(M+H)⁺.

                       实施例711B

N-{4-[4-氨基-3-(1-苯并呋喃-2-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}甲基磺酰胺

通过用实施例711A和苯并呋喃-2-基硼酸代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 3.10(s，3H)，7.33-7.46(m，5H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70-7.73(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，7.98(s，1H)，8.34(s，1H)，10.03(s，1H)MS(ESI(+))m/e435.8(M+H)⁺.

                           实施例712

N-{4-[4-氨基-3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}甲基磺酰胺

通过用实施例711A和实施例468C代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 3.10(s，3H)，6.64(td，J＝3.2，1.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝11.9，1.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54-7.58(m，2H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.92(s，1H)，10.06(s，1H)，11.92(s，1H)MS(ESI(+))m/e 452.8(M+H)⁺.

                    实施例713

N-{4-[4-氨基-3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}甲基磺酰胺

通过用实施例711A和实施例482A代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.86(s，3H)，3.10(s，3H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.93-7.94(m，2H)，8.07(d，J＝1.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，10.05(s，1H)MS(ESI(+))m/e 466.8(M+H)⁺.

                        实施例714

N-{4-[4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}甲基磺酰胺

通过用实施例711A和1H-吲哚-5-基硼酸代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 3.11(s，3H)，6.55(ddd，J＝3.0，1.9，0.8Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50-7.52(m，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67-7.71(m，3H)，7.82(s，1H)，7.91(s，1H)，10.06(s，1H)，11.41(s，1H)MS(ESI(+))m/e 434.8(M+H)⁺.

                         实施例715

N-{4-[4-氨基-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}甲基磺酰胺

通过用实施例711A和实施例489B代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，接着如实施例76C中那样进行脱保护，制得所需产物。

                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 3.01(t，J＝8.8Hz，2H)，3.10(s，3H)，3.54(t，J＝8.8Hz，2H)，6.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04-7.08(m，1H)，7.17(s，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.90(s，1H)，10.07(s，1H)MS(ESI(+))m/e 436.9(M+H)⁺.

                         实施例716

N-{4-[4-氨基-3-(2-甲基-1，3-苯并_唑-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}甲基磺酰胺

通过用实施例711A和2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并_唑代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                               ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.67(s，3H)，3.07(s，3H)，5.40(s，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H)，7.76(d，J＝1.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，9.90(s，1H)MS(ESI(+))m/e 451.1(M+H)⁺.

                       实施例717

N-(4-{4-氨基-3-[4-(二甲氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯基)甲基磺酰胺

通过用实施例711A和4-二甲氨基苯基硼酸代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ ppm 2.98(s，6H)，3.06(s，3H)，5.55(s，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(s，1H)，9.89(s，1H)MS(ESI(+))m/e 439.1(M+H)⁺.

                       实施例718

N-{4-[4-氨基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}甲基磺酰胺

通过用实施例711A和实施例467A代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)2.42(s，3H)，3.06(s，3H)，5.46(s，2H)，6.20(s，1H)，7.06(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.42(m，2H)，7.47(d，J＝1.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(s，1H)，9.89(s，1H)，11.16(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 448.9(M+H)⁺.

                        实施例719

3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-[3-(甲基磺酰基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

                        实施例719A

3-溴-7-[3-(甲基磺酰基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例21A、3-(甲基磺酰基)苯基硼酸和PdCl₂(dppf)代替实施例10A中的实施例1B、4-苯氧基苯基硼酸和Pd(PPh₃)₄，制得所需产物。

                        实施例719B

3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-[3-(甲基磺酰基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例719A和467A代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.43(s，3H)，3.31(s，3H)，5.63(s，2H)，6.21(s，1H)，7.07(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.48(d，J＝1.4Hz，1H)，7.81(t，J＝7.8Hz，1H)，7.93-7.97(m，1H)，8.01(s，1H)，8.06(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，8.22(t，J＝1.9Hz，1H)，11.17(s，1H)MS(ESI(+))m/e 433.8(M+H)⁺.

                         实施例720

N-[4-(4-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3，5-二甲基苯基)脲

通过用实施例543C和1-异氰酸根合-3，5-二甲苯代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                                                                      ¹HNMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 2.24(s，6H)，6.63(s，1H)，7.10(s，2H)，7.25(s，2H)，7.38(d，J＝6.86Hz，1H)，7.44(d，J＝8.42Hz，2H)，7.65(d，J＝8.42Hz，2H)，7.99(d，J＝7.17Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.75(s，1H)，9.06(s，1H)；MS DCI(+))m/e 373(M+H)⁺.

                        实施例721

N-[4-(4-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3，5-二氟苯基)脲

通过用实施例543C和3，5-二氟-1-异氰酸根合苯代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

                                                              ¹HNMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm ¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 6.77-6.84(m，1H)，7.08-7.14(m，2H)，7.22(dd，J＝9.98，2.18Hz，2H)，7.36(d，J＝7.18Hz，1H)，7.47(d，J＝8.73Hz，2H)，7.65(d，J＝8.42Hz，2H)，7.98(d，J＝7.18Hz，1H)，8.26(s，1H)，9.24(s，1H)，9.33(s，1H)；MS DCI(+))m/e 381(M+H)⁺.

                        实施例722

N-(3-乙酰基苯基)-N′-[4-(4-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]脲

通过用实施例543C和1-(3-异氰酸根合苯基)乙酮代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 2.57(s，3H)，7.25(s，2H)，7.38(d，J＝6.86Hz，1H)，7.43-7.48(m，3H)，7.60(d，J＝7.80Hz，1H)，7.66-7.73(m，3H)，7.99(d，J＝6.86Hz，1H)，8.12(t，J＝1.87Hz，1H)，8.28(s，1H)，9.18(s，1H)，9.19(s，1H)；MS DCI(+))m/e 387(M+H)⁺.

                        实施例723

N-[4-(4-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-环戊基脲

通过用实施例543C和异氰酸根合环戊烷代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 1.34-1.42(m，2H)，1.50-1.57(m，2H)，1.60-1.69(m，2H)，1.81-1.89(m，2H)，3.84-4.04(m，1H)，7.18(s，2H)，7.32-7.42(m，3H)，7.36(s，1H)，7.56(d，J＝8.73Hz，2H)，7.97(d，J＝7.18Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.56(s，1H)，；MS DCI(+))m/e 383(M+H)⁺.

                         实施例724

N-[4-(4-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-氰基苯基)脲

通过用实施例543C和3-异氰酸根合苯甲腈代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

¹H NMR(500MHz DMSO-D₆)δppm 7.27(s，2H)，7.39(d，J＝7.18Hz，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.47(d，J＝8.73Hz，2H)，7.51(t，J＝7.96Hz，1H)，7.67(d，J＝8.42Hz，2H)，7.69-7.73(m，1H)，7.99(d，J＝7.18Hz，1H)，8.02(t，J＝1.72Hz，1H)，8.28(s，1H)，9.37(s，1H)，9.41(s，1H)；MS DCI(+))m/e 387(M+H)⁺.

                        实施例725

N-[4-(4-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-2-萘基脲

通过用实施例543C和2-异氰酸根合萘代替实施例1D中的实施例1C和1-异氰酸根合-3-甲基苯，制得所需产物。

¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 7.21(s，2H)，7.34-7.41(m，2H)，7.43-7.50(m，3H)，7.53(dd，J＝8.73，2.18Hz，1H)，7.70(d，J＝8.73Hz，2H)，7.77-7.84(m，J＝14.19，8.27Hz，2H)，7.85(d，J＝9.05Hz，1H)，7.99(d，J＝6.86Hz，1H)，8.13(d，J＝1.87Hz，1H)，8.28(s，1H)，9.12(s，1H)，9.16(s，1H)；MS DCI(+))m/e 395(M+H)⁺.

                      实施例726

4-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基}-N-甲基苯甲酰胺

通过用实施例547D和4-N-甲基氨基羰基苯基硼酸代替实施例10C中的实施例10B和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.30(d，3H)，2.83(d，3H)，6.81(d，J＝7.46Hz，1H)，6.91(s，2H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.32(s，1H)，7.48(d，J＝8.48Hz，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.89-7.96(m，2H)，7.96-8.03(m，2H)，8.28(s，1H)，8.31(s，1H)，8.48-8.58(m，1H)，8.69(s，1H)，8.93(s，1H)；MS DCI(+))m/e 492(M+H)⁺.

                           实施例727

N-{4-[4-氨基-7-(4-氰基苯基)呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例547D和4-氰基苯基硼酸代替实施例10C中的实施例10B和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

                                                                       ¹HNMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.54(s，3H)，6.70-6.89(m，3H)，7.17(t，J＝7.63Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.47(d，J＝8.48Hz，2H)，7.65(d，J＝8.82Hz，2H)，7.97-8.10(m，4H)，8.28(s，1H)，8.33(s，1H)，8.68(s，1H)，8.91(s，1H)；MS ESI(+))m/e460(M+H)⁺.

                      实施例728

N-{4-[4-氨基-7-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例547D和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸代替实施例10C中的实施例10B和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 2.26-2.31(m，3H)，6.12(s，2H)，6.81(d，J＝7.63Hz，1H)，7.11(d，J＝8.24Hz，1H)，7.17(t，J＝7.78Hz，1H)，7.21(s，2H)，7.27(d，J＝8.54Hz，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.38(d，J＝1.83Hz，1H)，7.47(d，J＝8.54Hz，2H)，7.67(d，J＝8.54Hz，2H)，8.15(s，1H)，8.33(s，1H)，8.92(s，1H)，9.17(s，1H)；MS ESI(+))m/e479(M+H)⁺.

                      实施例729

N-(4-{4-氨基-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例547D和4-甲基磺酰基苯基硼酸代替实施例10C中的实施例10B和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，3.27-3.31(m，3H)，6.81(d，J＝7.32Hz，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.26(d，J＝6.71Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.48(d，J＝8.54Hz，2H)，7.67(d，J＝8.54Hz，2H)，8.08-8.13(m，4H)，8.33(s，1H)，8.34(s，1H)，8.79(s，1H)，9.04(s，1H)；MS ESI(+))m/e 513(M+H)⁺.

                      实施例730

N-(4-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基}苯基)乙酰胺

通过用实施例547D和4-乙酰胺基苯基硼酸代替实施例10C中的实施例10B和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)δppm 2.09(s，3H)，2.29(s，3H)，6.81(d，J＝7.36Hz，1H)，7.11(s，2H)，7.17(t，J＝7.82Hz，1H)，7.26(d，J＝8.29Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.48(d，J＝8.59Hz，2H)，7.66(d，J＝8.59Hz，2H)，7.74-7.78(m，4H)，8.17(s，1H)，8.34(s，1H)，8.78(s，1H)，9.03(s，1H)，10.13(s，1H)；MS ESI(+))m/e 492(M+H)⁺.

                   实施例731

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例547D和实施例482A代替实施例10C中的实施例10B和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

                                                            ¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，2.85(s，3H)，6.78-6.84(m，1H)，7.12(s，2H)，7.17(s，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.33(s，1H)，7.50(d，J＝8.29Hz，2H)，7.67(d，J＝8.59Hz，2H)，7.84(dd，J＝1.84Hz，1H)，8.22(d，J＝8.29Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.36(s，1H)，8.37(d，J＝1.53Hz，1H)，8.79(s，1H)，9.04(s，1H)；MS ESI(+))m/e 506(M+H)⁺.

                     实施例732

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲基-1，3-苯并_唑-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例547D和2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并_唑代替实施例10C中的实施例10B和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

                                          ¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 2.14(s，3H)，2.29(s，3H)，6.81(d，J＝7.49Hz，1H)，7.04(d，J＝8.42Hz，1H)，7.11-7.20(m，J＝7.80，7.80Hz，3H)，7.27(d，J＝7.80Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.64-7.69(m，2H)，8.07(s，1H)，8.25(s，1H)，8.34(s，1H)，8.85(s，1H)，9.10(s，1H)，9.38(s，1H)；MS ESI(+))m/e 490(M+H)⁺.

                      实施例733

4-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基}苯甲酰胺

通过用实施例547D和4-氨基羰基苯基硼酸代替实施例10C中的实施例10B和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

         ¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，6.81(d，J＝7.67Hz，1H)，7.02(s，2H)，7.17(t，J＝7.82Hz，1H)，7.26(d，J＝8.29Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.44(s，2H)，7.48(d，J＝8.29Hz，2H)，7.66(d，J＝8.59Hz，2H)，7.92(d，J＝8.29Hz，2H)，8.04(d，J＝8.59Hz，2H)，8.30(s，1H)，8.32(s，1H)，8.75(s，1H)，8.99(s，1H)；MS ESI(+))m/e478(M+H)⁺.

                         实施例734

N-{4-[4-氨基-7-(1-苯并噻吩-5-基)呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例547D和苯并噻吩-5-基硼酸代替实施例10C中的实施例10B和4-吡啶基硼酸，制得所需产物。

                                                                   ¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 2.28(none，1H)，2.29(s，3H)，6.81(d，J＝7.49Hz，1H)，7.13(s，2H)，7.17(t，J＝7.80Hz，1H)，7.27(d，J＝7.80Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.50(d，J＝8.74Hz，2H)，7.59(d，J＝5.30Hz，1H)，7.68(d，J＝8.42Hz，2H)，7.79(dd，J＝8.42，1.56Hz，1H)，7.88(d，J＝5.30Hz，1H)，8.20(d，J＝8.42Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.34(d，J＝1.25Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.80(s，1H)，9.06(s，1H)；MS ESI(+))m/e491(M+H)⁺.

                        实施例735

N-{4-[4-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙-1-炔基)呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例547D和4-丙-2-炔基吗啉代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。

                                                              ¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，3.24-3.41(m，4H)，3.76-3.92(m，4H)，4.43(s，2H)，6.63(s，2H)，6.80(d，J＝7.49Hz，1H)，7.16(t，J＝7.80Hz，1H)，7.26(d，J＝8.11Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.43(d，J＝8.74Hz，2H)，7.64(d，J＝8.73Hz，2H)，8.14(s，1H)，8.20(s，1H)，8.85(s，1H)，9.08(s，1H)；MS ESI(+))m/e 482(M+H)⁺.

                         实施例736

N-(3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基)甲基磺酰胺

通过用实施例547D和N-丙-2-炔基甲基磺酰胺代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。

                                                                       ¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，3.06(s，3H)，4.13(s，2H)，5.91(s，2H)，6.80(d，J＝7.36Hz，1H)，7.17(t，J＝7.67Hz，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.31(s，1H)，7.43(d，J＝8.29Hz，2H)，7.55-7.69(m，3H)，8.00(s，1H)，8.01(s，1H)，8.63(s，1H)，8.83(s，1H)；MSESI(+))m/e 490(M+H)⁺.

                               实施例737

N-(3-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基}丙-2-炔基)-2-甲基丙酰胺

通过用实施例547D和2-甲基-N-丙-2-炔基丙酰胺代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。

                                                                   ¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)δppm 1.03(d，J＝6.75Hz，6H)，2.29(s，3H)；2.36-2.47(m，1H)，4.18(d，J＝5.52Hz，2H)，5.87(s，2H)，6.80(d，J＝7.36Hz，1H)，7.17(t，J＝7.82Hz，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.32(s，1H)，7.43(d，J＝8.59Hz，2H)，7.61(d，J＝8.29Hz，2H)，7.98(d，J＝4.30Hz，2H)，8.29(t，J＝5.22Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.84(s，1H)；MS ESI(+))m/e 482(M+H)⁺.

                         实施例738

N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔基)呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例547D和实施例552A代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，接着如实施例76C中那样进行脱保护，制得所需产物。

                     ¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 1.67(s，6H)，2.29(s，3H)，6.02(s，2H)，6.80(d，J＝7.49Hz，1H)，7.16(t，J＝7.80Hz，1H)，7.25(d，J＝8.11Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.42(d，J＝8.74Hz，2H)，7.62(d，J＝8.73Hz，2H)，8.04(d，J＝6.55Hz，2H)，8.50-8.61(m，4H)，8.69(s，1H)，8.90(s，1H)；MS ESI(+))m/e 440(M+H)⁺.

                           实施例739

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用1-异氰酸根合-3-甲基苯和实施例440代替实施例122中的1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯和实施例121B，制得所需产物。

            ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)4.00(s，3H)5.65(s，2H)6.81(d，J＝7.46Hz，1H)7.17(t，J＝7.63Hz，1H)7.23-7.28(m，1H)7.32(s，1H)7.39(d，J＝8.81Hz，2H)7.52(s，1H)7.62(d，J＝8.48Hz，2H)7.94(s，1H)8.67(s，1H)8.87(s，1H)8.90(s，2H)；MS(ESI(+))m/e 483(M+H)⁺.

                      实施例740

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲

通过用1-异氰酸根合-3-氯苯和实施例440代替实施例122中的1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯和实施例121B，制得所需产物。

              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 4.00(s，3H)5.64(s，2H)7.01-7.06(m，1H)7.28-7.34(m，2H)7.41(d，J＝8.48Hz，2H)7.52(s，1H)7.62(d，J＝8.48Hz，2H)7.73(s，1H)7.94(s，1H)8.90(s，2H)8.98(d，J＝2.71Hz，2H)；MS(ESI(+))m/e 503(M+H)⁺.

                        实施例741

3-(4-氨基苯基)-7-(1-苯并噻吩-2-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例77B和苯并噻吩-2-基硼酸代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                     ¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 6.76(d，J＝8.4Hz，2H)7.20(d，J＝8.4Hz，2H)7.38-7.54(m，2H)7.76(s，1H)7.91(s，1H)7.94-8.00(m，1H)8.07(d，J＝7.5Hz，1H)8.21(s，1H)；MSESI(+)m/e 374(M+H)⁺.

                        实施例742

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(3-甲基苯基)乙酰胺

通过用间甲苯基乙酰氯代替实施例17B中的乙酰氯，制得所需产物。

                          ¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)δppm 2.31(s，3H)3.63(s，2H)5.34(s，2H)7.03-7.10(m，1H)7.12-7.19(m，J＝5.5Hz，2H)7.21(d，J＝7.4Hz，1H)7.25(d，J＝5.8Hz，1H)7.34-7.44(m，3H)7.74(d，J＝8.3Hz，2H)7.82(d，J＝5.5Hz，1H)10.31(s，1H)；MS ESI(+)m/e 374(M+H)⁺.

                         实施例743

2-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N-(3-甲基苯基)乙酰胺

通过用2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-N-间甲苯基-乙酰胺(如实施例11C中那样通过[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酸与3-甲基苯胺反应制备)代替实施例10A中的4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.27(s，3H)3.73(s，2H)5.38(br s，2H)6.87(d，J＝7.5Hz，1H)7.18(t，J＝7.8Hz，1H)7.27(d，J＝5.4Hz，1H)7.36-7.51(m，7H)7.83(d，J＝5.4Hz，1H)10.14(s，1H)；MS ESI(+)m/e 374(M+H)⁺.

                         实施例744

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-环戊基脲

通过用实施例17A和异氰酸根合环戊烷代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.28-1.48(m，2H)1.47-1.75(m，4H)1.75-2.00(m，2H)3.79-4.13(m，1H)5.41(br s，2H)6.23(d，J＝7.1Hz，1H)7.24(d，J＝5.8Hz，1H)7.30(d，J＝8.5Hz，2H)7.38(s，1H)7.51(d，J＝8.5Hz，2H)7.81(d，J＝5.4Hz，1H)8.45(s，1H)；MS ESI(+)m/e 353(M+H)⁺.

                         实施例745

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-环己基脲

通过用实施例17A和异氰酸根合环己烷代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.04-1.45(m，5H)1.47-163(s，1H)1.65-169(m，2H)1.80-184(m，2H)3.40-3.60(m，1H)5.41(s，2H)6.14(d，J＝7.8Hz，1H)7.24(d，J＝5.8Hz，1H)7.30(d，J＝8.5Hz，2H)7.38(s，1H)7.51(d，J＝8.5Hz，2H)7.81(d，J＝5.8Hz，1H)8.50(s，1H)；MS ESI(+)m/e 367(M+H)⁺.

                         实施例746

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-1-萘基脲

通过用实施例17A和1-异氰酸根合萘代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.45(br s，2H)7.26(d，J＝5.8Hz，1H)7.36-7.71(m，9H)7.83(d，J＝5.8Hz，1H)7.95(d，J＝7.5Hz，1H)8.03(d，J＝7.5Hz，1H)8.15(d，J＝8.1Hz，1H)8.85(s，1H)9.26(s，1H)；MS ESI(+)m/e411(M+H)⁺.

                         实施例747

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-2-萘基脲

通过用实施例17A和2-异氰酸根合萘代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.44(br s，2H)7.26(d，J＝5.4Hz，1H)7.33-7.49(m，5H)7.52(dd，J＝8.8，2.03Hz，1H)7.64(d，J＝8.8Hz，2H)7.76-7.90(m，4H)8.13(d，J＝2.0Hz，1H)8.97(s，2H)；MS ESI(+)m/e 411(M+H)⁺.

                         实施例748

3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-[2-吡啶-2-基乙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

                         实施例748A

3-溴-7-[2-吡啶-2-基乙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

在氯仿(2mL)中的实施例277E(50mg，0.19mmol)用SOCl₂(1mL)处理，在室温下搅拌6小时，接着在减压下浓缩。将粗产物溶于DMF(1mL)中，用PPh₃(65mg，0.25mmol)处理，接着加热到100℃ 3小时。将所得悬浮液冷却，接着过滤。所收集的固体用CH₂Cl₂洗涤，用THF(5mL)稀释，接着用吡啶-2-甲醛(90mg，2.25mmol)处理。将反应混合物冷却至-40℃，用NaH(90mg，60％油分散体)处理，将其温热至室温，接着搅拌过夜。混合物用水淬灭，然后用CH₂Cl₂(3x)萃取。合并的有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤，滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯，用含2％MeOH的CH₂Cl₂洗脱，得到140mg标题化合物，是(Z)和(E)异构体的混合物。MS(ESI(+))m/e 331.8，333.7(M+H)⁺.

                        实施例748B

3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-[2-吡啶-2-基乙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例748A和实施例467A代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。元素分析：C₂₃H₁₈N₄S·0.75H₂O计算值C：69.76％H：4.96％N：14.15％：实测值：C：70.03％.H：4.89％.N：13.75％；MS(ESI(+))m/e 382.9(M+H)⁺.

                        实施例749

3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

                        实施例749A

3-溴-7-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例21A、苯基硼酸和PdCl₂(dppf)代替实施例10A中的实施例1B、4-苯氧基苯基硼酸和Pd(PPh₃)₄，制得所需产物。

                        实施例749B

3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例749A和实施例467A代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)2.42(s，3H)，5.49(s，2H)，6.20(s，1H)，7.06(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.38-7.44(m，3H)，7.48(d，J＝1.4Hz，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，2H)，7.68(d，J＝7.1Hz，2H)，7.88(s，1H)，11.16(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 355.9(M+H)⁺.

                        实施例750

N-(4-{4-氨基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

                        实施例750A

3-溴-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用N-甲基哌嗪代替实施例278B中的吗啉，制得所需产物。

                        实施例750B

N-(4-{4-氨基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例750A和实施例66D分别代替实施例10A中的实施例1B和4-苯氧基苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)2.16(s，3H)，2.29(s，3H)，2.30-2.45(m，8H)，3.58(s，2H)，5.34(s，2H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(s，1H)，8.66(s，1H)，8.84(s，1H)MS(ESI(+))m/e 487.1(M+H)⁺.

                       实施例751

N-(4-{4-氨基-3-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基}苯基)甲基磺酰胺

通过用实施例458和1-异氰酸根合-3-甲基苯代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)2.29(s，3H)，3.10(s，3H)，6.82(d，J＝6.8Hz，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63-7.70(m，4H)，7.83(s，1H)，7.93(s，1H)，8.73(s，1H)，8.98(s，1H)，10.06(s，1H).MS(ESI(+))m/e 544.0(M+H)⁺.

                         实施例752

3-(4-氨基苯基)-7-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

                         实施例752A

3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙烯酸叔丁酯

通过用实施例21A代替实施例11A中的实施例10B，制得所需产物。

                        实施例752B

3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙烯酸

通过用实施例752A代替实施例11B中的实施例11A，制得所需产物。

                        实施例752C

7-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙烯基]-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

在多磷酸(0.5mL)中的实施例752B(200mg，0.39mmol)用苯-1，2-二胺(45mg，0.42mmol)处理，在170℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，用冰和浓氨水稀释。过滤收集所得固体，得到125mg标题化合物。MS(ESI(+))m/e 370.8，372.8(M+H)⁺.

                        实施例752D

3-(4-氨基苯基)-7-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例752C和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                               ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)5.40(s，2H)，5.91(s，2H)，6.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09-7.21(m，5H)，7.46-7.50(m，2H)，7.57-7.60(m，1H)，7.81(d，J＝16.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，12.63(s，1H)MS(ESI(+))m/e 383.9(M+H)⁺.

                        实施例753

7-(4-氨基苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺

通过用实施例492A和1H-吲哚-5-基硼酸代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)5.23(s，2H)，5.31(s，2H)，6.50-6.52(m，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.76(s，1H)，11.32(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 356.9(M+H)⁺.

                        实施例754

N-{3-[4-氨基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}甲基磺酰胺

                        实施例754A

N-[3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)苯基]甲基磺酰胺

通过用实施例21A、3-(甲基磺酰基氨基)苯基硼酸和PdCl₂(dppf)代替实施例10A中的实施例1B、4-苯氧基苯基硼酸和Pd(PPh₃)₄，制得所需产物。

                        实施例754B

N-{3-[4-氨基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}甲基磺酰胺

通过用实施例755A和实施例467A代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)2.42(s，3H)，3.08(s，3H)，5.52(s，2H)，6.20(s，1H)，7.06(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.23(ddd，J＝7.9，2.1，0.8Hz，1H)，7.37-7.51(m，5H)，7.55(t，J＝1.9Hz，1H)，7.87(s，1H)，9.92(s，1H)，11.16(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 449.0(M+H)⁺.

                       实施例755

N-{4-[4-氨基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}乙酰胺

                       实施例755A

N-[4-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)苯基]乙酰胺

通过用实施例21A、4-乙酰胺基苯基硼酸和PdCl₂(dppf)代替实施例10A中的实施例1B、4-苯氧基苯基硼酸和Pd(PPh₃)₄，制得所需产物。

                           实施例755B

N-{4-[4-氨基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]苯基}乙酰胺

通过用实施例755A和实施例467A代替实施例21C中的实施例21B和4-氯苯基硼酸，制得所需产物。

                                                                   ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)2.08(s，3H)，2.42(s，3H)，5.44(s，2H)，6.19-6.21(m，1H)，7.06(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.47(d，J＝1.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(s，1H)，10.06(s，1H)，11.15(s，1H)；MS(ESI(+)))m/e412.9(M+H)⁺.

                           实施例756

N-[4-(4-氨基-7-吡啶-4-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲

通过用1-氟-3-异氰酸根合苯代替实施例122中的1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                                         ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.74(s，2H)6.74-6.86(m，1H)7.15(d，J＝8.14Hz，1H)7.26-7.37(m，1H)7.42(d，J＝8.48Hz，2H)7.47-7.56(m，2H)7.63(d，J＝8.81Hz，2H)7.73(d，J＝6.10Hz，2H)8.09(s，1H)8.69(d，J＝6.10Hz，2H)8.98(d，J＝7.46Hz，2H)；MS(ESI(+))m/e456(M+H)⁺.

                           实施例757

N-[4-(4-氨基-7-吡啶-4-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲

通过用1-氯-3-异氰酸根合苯代替实施例122中的1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                                         ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.74(s，2H)7.01-7.07(m，1H)7.29-7.34(m，2H)7.42(d，J＝8.48Hz，2H)7.54(s，1H)7.63(d，J＝8.48Hz，2H)7.70-7.76(m，3H)8.09(s，1H)8.69(d，J＝6.44Hz，2H)8.98(d，J＝2.71Hz，2H)；MS(ESI(+))m/e 472(M+H)⁺.

                            实施例758

N-[4-(4-氨基-7-吡啶-4-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

通过用1-异氰酸根合-3-(三氟甲基)苯代替实施例122中的1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.75(s，2H)7.33(d，J＝7.46Hz，1H)7.42(d，J＝8.48Hz，2H)7.52-7.58(m，2H)7.63(t，J＝8.99Hz，3H)7.73(d，J＝6.44Hz，2H)8.04(s，1H)8.09(s，1H)8.69(d，J＝6.10Hz，2H)9.03(s，1H)9.14(s，1H)；MS(ESI(+))m/e506(M+H)⁺.

                          实施例759

N-[4-(4-氨基-7-吡啶-4-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基脲

通过用5-异氰酸根合-1，3-苯并二氧杂环戊烯代替实施例122中的1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.74(s，2H)5.98(s，2H)6.75-6.81(m，1H)6.82-6.87(m，1H)7.22(d，J＝2.03Hz，1H)7.40(d，J＝8.48Hz，2H)7.53(s，1H)7.60(d，J＝8.48Hz，2H)7.72(d，J＝6.10Hz，2H)8.09(s，1H)8.63(s，1H)8.68(d，J＝6.10Hz，2H)8.83(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 482(M+H)⁺.

                         实施例760

N-[4-(4-氨基-7-吡啶-4-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-噻吩-3-基脲

通过用3-异氰酸根合噻吩代替实施例122中的1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.75(s，2H)7.08(d，J＝6.44Hz，1H)7.31(dd，J＝3.05，1.36Hz，1H)7.40(d，J＝8.48Hz，2H)7.45(dd，J＝5.09，3.05Hz，1H)7.53(s，1H)7.62(d，J＝8.48Hz，2H)7.72(d，J＝6.10Hz，2H)8.09(s，1H)8.69(d，J＝6.10Hz，2H)8.86(s，1H)9.02(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 444(M+H)⁺.

                       实施例761

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-噻吩-3-基脲

通过用实施例17A和3-异氰酸根合噻吩代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                        ¹H NMR(300MHz，DMS0-D₆)δppm 5.42(s，2H)7.07(dd，J＝5.09，1.36Hz，1H)7.25(d，J＝5.43Hz，1H)7.31(dd，J＝3.22，1.19Hz，1H)7.36(d，J＝8.48Hz，2H)7.42(s，1H)7.45(dd，J＝5.09，3.05Hz，1H)7.60(d，J＝8.82Hz，2H)7.82(d，J＝5.43Hz，1H)8.83(s，1H)9.01(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 367(M+H)⁺.

                        实施例762

N-(4-{4-氨基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例547D和1-甲基-4-丙-2-炔基哌嗪代替实施例144B中的实施例144A和3-丁炔-1-醇，制得所需产物。

                                                               ¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm 2.49(s，3H)，2.68(s，3H)，2.84-2.94(m，4H)，2.96-3.07(m，4H)，3.85(s，2H)，6.07(s，2H)，7.01(d，J＝7.18Hz，1H)，7.37(t，J＝7.80Hz，1H)，7.46(d，J＝8.42Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.63(d，J＝8.42Hz，2H)，7.82(d，J＝8.42Hz，2H)，8.20(s，1H)，8.20(s，1H)，8.93(s，1H)，9.13(s，1H)；MS ESI(+))m/e 495(M+H)⁺.

                      实施例763

N-(4-{7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]-4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例602和1-乙酰基哌嗪代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.04(s，3H)，2.29(s，3H)，3.50-3.66(m，8H)，5.86(s，2H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，8.02(s，1H)，8.66(s，1H)，8.86(s，1H)MS(ESI(+))m/e528.8(M+H)⁺.

                            实施例764

N-(4-{4-氨基-7-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例602和1-异丙基哌嗪代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                                ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 0.99(d，J＝6.4Hz，6H)，2.29(s，3H)，2.46-2.52(m，4H)，2.65-2.74(m，1H)，3.55-3.60(m，4H)，5.81(s，2H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.95(s，1H)，8.67(s，1H)，8.87(s，1H)MS(ESI(+))m/e 528.9(M+H)⁺.

                          实施例765

N-(4-{4-氨基-7-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例602和2-哌嗪-1-基嘧啶代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，3.69(dd，J＝6.4，3.4Hz，4H)，3.84(dd，J＝6.4，3.4Hz，4H)，5.85(s，2H)，6.68(t，J＝4.7Hz，1H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝7.1Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，8.04(s，1H)，8.40(d，J＝4.7Hz，2H)，8.66(s，1H)，8.86(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 564.5(M+H)⁺.

                       实施例766

N-(4-{4-氨基-7-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例602和1-苯基哌嗪代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                               ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，3.20-3.25(m，4H)，3.72-3.78(m，4H)，5.85(s，2H)，6.82(t，J＝7.3Hz，2H)，6.98(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.28(m，3H)，7.32(s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，8.03(s，1H)，8.66(s，1H)，8.86(s，1H)MS(ESI(+))m/e 562.7(M+H)⁺.

                              实施例767

N-(4-{4-氨基-7-[(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例602和1-吡啶-4-基哌嗪代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.29(s，3H)，3.45(dd，J＝5.8，4.1Hz，4H)，3.73(dd，J＝5.8，4.1Hz，4H)，5.86(s，2H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，6.84(d，J＝6.8Hz，2H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，8.05(s，1H)，8.19(d，J＝6.4Hz，2H)，8.66(s，1H)，8.86(s，1H)MS(ESI(+))m/e 563.6(M+H)⁺.

                               实施例768

N-(4-{4-氨基-7-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例602和1-乙基哌嗪代替实施例11C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 1.02(t，J＝7.3Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.36(q，J＝7.1Hz，2H)，2.39-2.43(m，4H)，3.56-3.61(m，4H)，5.82(s，2H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.95(s，1H)，8.68(s，1H)，8.87(s，1H)MS(ESI(+))m/e 514.9(M+H)⁺.

                       实施例769

N-{4-[4-氨基-7-({4-[2-(二甲氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

通过用实施例602和N，N-二甲基-N-(2-哌嗪-1-基乙基)胺代替实施例1C中的实施例11B和2-哌嗪酮，制得所需产物。

                                                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 2.14(s，6H)，2.29(s，3H)，2.32-2.48(m，8H)，3.54-3.60(m，4H)，5.82(s，2H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.87(s，1H)，9.10(s，1H)m/e 557.8(M+H)⁺.

                            实施例770

N-[4-(4-氨基-7-吡啶-4-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-噻吩-2-基脲

通过用2-异氰酸根合噻吩代替实施例122中的1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.74(s，2H)6.59(d，J＝5.09Hz，1H)6.79-6.85(m，1H)6.86-6.94(m，1H)7.41(d，J＝8.48Hz，2H)7.54(s，1H)7.63(d，J＝8.82Hz，2H)7.72(d，J＝6.10Hz，2H)8.09(s，1H)8.68(d，J＝6.10Hz，2H)8.96(s，1H)9.71(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 444(M+H)⁺.

                            实施例771

N-[4-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-噻吩-2-基脲

通过用实施例17A和2-异氰酸根合噻吩代替实施例122中的实施例121B和1-氟-2-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯，制得所需产物。

          ¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δppm 5.41(s，2H)6.59(dd，J＝3.73，1.36Hz，1H)6.80-6.85(m，1H)6.87-6.91(m，1H)7.26(d，J＝5.42Hz，1H)7.38(d，J＝8.81Hz，2H)7.42(s，1H)7.60(d，J＝8.48Hz，2H)7.82(d，J＝5.42Hz，1H)8.93(s，1H)9.70(s，1H)；MS(ESI(+))m/e 367(M+H)⁺.

一般方法A

硼酸酯或硼酸(1-5当量，优选1-1.5当量)、卤化物(例如溴化物或碘化物，优选碘化物)(优选1.0当量)和碱(例如，碳酸钠或碳酸铯，优选碳酸钠)(1-10当量，优选2-3当量)的混合物在有机溶剂(例如，甘醇二甲醚，N，N-二甲基甲酰胺或甲苯，优选甘醇二甲醚)和水的混合物中在约20-150℃(优选约80-95℃)下进行加热。加入钯催化剂(例如，乙酸钯(II)，三(双亚苄基丙酮)二钯(0)，四(三苯膦)钯(0)，优选四(三苯膦)钯(0))(0.01-0.2当量，优选0.05-0.09当量)，反应混合物在惰性气氛下搅拌约1-48小时(优选约2-18小时)。将混合物冷却至环境温度，然后在减压下除去溶剂。残余物在水和有机溶剂之间进行分配，分离有机层，水层用有机溶剂进一步萃取。合并的有机萃取液用干燥剂干燥。在减压下蒸除溶剂，得到产物，该产物可以通过结晶或色谱进一步提纯。

                          实施例780

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二甲氨基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[4-(4-氨基-7-碘-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺(0.100g，0.18mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3mL)和水(1.5mL)中的混合物与3-(二甲氨基)苯基硼酸(0.045g，0.27mmol)、碳酸钠(0.06g，0.54mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.017g，0.01mmol)在回流下反应两小时。在真空中除去溶剂，残余物用制备性反相HPLC(Hypersil-HS 100A，C18，8μm，100_，25cm；5％乙腈-0.1M乙酸铵5-100％乙腈-0.1M乙酸铵在25min内，21mL/min)提纯。在真空中除去乙腈，含水混合物冷冻干燥，得到灰白色粉末形式的标题化合物(20mg)。

               ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.01(t，1H)，7.94(s，1H)，7.72(d，1H)，7.58(m，2H)，7.34(m，3H)，7.23(s，1H)，7.16(t，1H)，7.10(d，1H)，6.97(s，1H)，6.95(d，1H)，6.79(d，1H)，5.56(bs，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)，2.97(s，6H)；LCMS(条件b)，Rt＝6.22min，MS m/e 548(M+H)⁺.

一般方法B

向合适的醛或酮底物和伯或仲胺(1-10当量，优选1-4当量)在有机溶剂(例如二氯甲烷，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺或二氯乙烷，优选二氯乙烷)中的悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1-10当量，优选1-2当量)。将所得溶液在室温下搅拌2-20小时。必要时，加入乙酸(催化量-10当量，优选1滴-4当量)以促进该反应。反应完成后，反应溶液用合适碱(氢氧化钠，碳酸氢钠或碳酸钠，优选碳酸氢钠)的水溶液和二氯甲烷处理。分离所得各层，有机层在减压下浓缩。当使用Boc保护的胺时，该基团通过用2∶1的丙酮/6N HCl在环境温度下处理残余物2小时得以除去，得到标题化合物。所得粗产物用合适的溶剂(例如水，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯或乙醇)研磨提纯或通过色谱提纯。

                        实施例781

1-{(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙-2-烯基}氮杂环丁烷-3-羧酸双乙酸盐

在环境温度下，将N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.05g，0.104mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(0.207mmol，2当量)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的混合物搅拌15分钟，然后与三乙酰氧基硼氢化钠(0.044g，0.207mmol)和乙酸(1滴)在环境温度下反应18小时。在真空中除去溶剂，残余物在二氯甲烷(5mL)和5N含水氢氧化钠(10mL)之间进行分配。分离各层，水层用二氯甲烷(3×5mL)萃取。残余物用制备性反相HPLC(Hypersil-HS C18，8μm，100_，25cm；5-100％％乙腈-0.1M乙酸铵在25min内，21/min)提纯。在真空中除去乙腈，含水混合物冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。

                                                                   ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，7.98(d，1H)，7.96(s，1H)，7.69(d，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，1H)，7.33(m，2H)，7.20(d，1H)，7.15(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.11(m，1H)，5.6(bs，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.43(t，2H)，3.1-3.25(m，5H)，1.89(s，6H)；LCMS(条件a)，R_t1.93min.；MS：MH⁺568.

一般方法C

向合适的胺底物(1.0当量)和酮/醛(1-10当量，优选1.2-1.5当量)在有机溶剂如1，2-二氯乙烷，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯(优选1，2-二氯乙烷)中的悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1-10当量，优选1.4-2.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌2-20小时。必要时，加入乙酸(催化量-10当量，优选1滴-4当量)以促进该反应。反应完成后，反应溶液用合适碱(氢氧化钠，碳酸氢钠或碳酸钠，优选碳酸氢钠)的水溶液和二氯甲烷处理。所述两层搅拌15分钟，接着分离所述的两层，接着除去有机溶剂。所得粗产物用合适的溶剂(水，乙醇，甲苯或乙酸乙酯，优选乙醇)研磨提纯或通过色谱提纯。

                    实施例782

4-({(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙-2-烯基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯

向N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氨基丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.050g，0.104mmol)和4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯(0.017g，0.087mmol)在二氯乙烷(1.5mL)中的悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.036g，0.173mmol)。将所得溶液在室温下搅拌12小时。完毕后，反应溶液用10％氢氧化钠(3mL)水溶液和二氯甲烷(3mL)处理。所述两层搅拌15分钟，接着通过Empore^TM柱过滤，接着除去溶剂。通过把残余物在乙醇中研磨来提纯所得粗产物，收集白色粉末形式的标题化合物(0.030g，45％)。

LCMS(条件a)R_t3.57minutes，639.4(MH+)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.51(s，1H)，8.01(dd，J＝8.2Hz，J＝7.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝1.9Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.2Hz，1.9Hz，1H)，6.67(d，J＝16.0Hz，1H)，6.29(td，J＝16.4Hz，J＝5.9Hz，1H)，5.61(s(br)，1H)，4.04(s，3H)，4.02(q，J＝7.02Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.88(m，2H)，3.42(d，J＝5.5Hz，2H)，2.87(m，2H)，2.67(m，1H)，1.83(m，2H)，1.19(m，2H)，1.18(t，J＝7.02Hz，3H).

一般方法D

酸(1当量)与肽偶合剂[例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐/1-羟基苯并三唑水合物、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐、EEDQ、EDCI、或1，3-二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑水合物，但是优选O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐(0.1-5当量，优选1.2当量)，1-羟基苯并三唑水合物(0.1-5当量，优选1.2当量)]和有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甘醇二甲醚、乙酸乙酯或甲苯(优选N，N-二甲基甲酰胺)混合。向所述悬浮液中加入有机碱如二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺或吡啶(优选二异丙基乙胺)(0.5-10当量，优选4-5当量)和合适的胺(0.1-10当量，优选1.1-1.2当量)。在盖上前，所述瓶用氮气冲洗，然后将反应混合物在室温下摇动30分钟-40小时(优选1-16小时)。反应完成后，接着加入二氯甲烷和碱水溶液(饱和碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钠，优选饱和碳酸氢钠)。一起摇动所得层，分离，在减压下除去有机溶剂。粗产物通过合适的溶剂(优选水、乙醚或乙醇/水)研磨提纯或通过色谱提纯。

                       实施例783

4-氨基-N-{2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙基}-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺

在20mL闪烁管中装入4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基}氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(0.070g，0.148mmol)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐(0.067g，0.177mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.024g，0.177mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)。向悬浮液中加入二异丙基乙胺(0.100mL，0.592mmol)和2-[(2-氨基乙基)(2-羟基乙基)氨基]乙醇(0.024mg，0.162mmol)。在盖上前，所述瓶用氮气冲洗，接着将反应混合物在室温下摇动12小时。反应完毕后，加入二氯甲烷(2mL)和饱和碳酸氢钠溶液(2mL)。溶液通过Empore^TM柱过滤，接着在减压下除去溶剂。将残余物溶于最少量的甲醇中，接着通过Si-carbonate^TM柱(2克，6mL)洗脱(重力)。将所获得的有机溶液浓缩，所得残余物用水研磨，得到沉淀N7-2-[二(2-羟基乙基)氨基]乙基-4-氨基-3-(3-甲氧基-4-[(1-甲基-1H-2-吲哚基)羰基]氨基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺。收集标题化合物，真空过滤干燥(15mg，14％)。

                                                      LCMS(条件a)R_t2.62min.，603.4(MH+)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.51(s，1H)，8.51(s，1H)，8.39(t，J＝5.5Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.8Hz，8.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.35(s，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.8Hz，7.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.2Hz，1.6Hz，1H)，4.41(t，J＝5.8Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.44(q，J＝5.8Hz，4H)，3.34(m，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(t，J＝5.8Hz，4H).

一般方法E

将胺(优选1当量)、卤化物(例如氯化物、溴化物或碘化物)(0.1-2当量，优选1-1.2当量)和碱(例如碳酸钠、碳酸铯或碳酸钾，优选碳酸钾)(0.5-10当量，优选1-2当量)在溶剂(例如水、乙醇、乙酸乙酯、THF或N，N-二甲基甲酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺)中的混合物在20-120℃(优选20-45℃)下搅拌约1-48小时(优选约12-18小时)。残余物在水和有机溶剂之间进行分配，分离有机层，水层进一步用有机溶剂萃取。在减压下蒸除该溶剂，得到产物，该产物可以通过结晶或色谱进一步的提纯。

                           实施例784

4-氨基-N-{[1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡咯烷-2-基]甲基}-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺三乙酸盐

将4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺(0.100g，0.18mmol)、2-溴乙酰胺(0.03g，0.217mmol)和碳酸钾(0.05g，0.36mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。在真空中除去溶剂，残余物通过制备性反相HPLC(Hypersil-HS C18，8μm，100_，25cm；5-100％乙腈-0.1M乙酰铵在25min内，21ml/min)提纯。在真空中除去乙腈，含水混合物冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。

                                                                ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.56(s，1H)，8.44(t，1H)，7.98(d，1H)，7.69(d，1H)，7.58(d，1H)，7.58(s，1H)，7.35(m，3H)，7.15(m，3H)，7.06(d，1H)，6.0(bs，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.42(m，1H)，3.38(d，1H)，3.24(m，1H)，3.04(m，1H)，2.86(d，1H)，2.79(m，1H)，2.27(m，1H)，1.86(s，9H)，1.85(m，1H)，1.68(m，3H)；LCMS(条件a)，R_t2.88min.；MS：MH⁺612.

一般方法F

将胺(优选1当量)、酰基氯(0.1-3当量，优选1-1.5当量)和碱(例如三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺，优选N，N-二异丙基乙胺)在溶剂(例如水、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、THF或二氯甲烷，优选二氯甲烷)中的混合物在环境温度下搅拌1小时-4天(优选1-2小时)。在减压下除去溶剂。残余物在水和有机溶剂之间进行分配，分离有机层，水层用有机溶剂进一步萃取。在减压下蒸除有机溶剂，得到产物，该产物可以通过结晶或色谱进一步提纯。

                        实施例785

4-氨基-N-({1-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-基}甲基)-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺

将4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺(0.100g，0.18mmol)、二甲氨基乙酰氯盐酸盐(0.035g，0.217mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.046g，0.360mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物在环境温度下搅拌1小时。混合物用二氯甲烷稀释，然后用2N氢氧化钠水溶液萃取。分离各层，浓缩有机溶液，残余物通过硅胶快速色谱法提纯，得到标题化合物。

                               ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.49(s，1H)，8.69(t，1H)，8.53(d，1H)，8.01(m，1H)，7.72(d，1H)，7.58(m，2H)，7.35(m，2H)，7.19(s，1H)，7.15(t，1H)，7.08(d，1H)，6.02(bs，2H)，4.25(m，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.48(m，2H)，3.10(m，2H)，2.26(s，6H)，1.7-2(m，4H)；LCMS(条件a)，R_t2.75min.；MS：MH⁺640

一般方法G

向合适的胺(1.0当量)在有机溶剂(例如吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷；优选吡啶或二氯甲烷)中的溶液中加入适当取代的磺酰氯(0.5-5当量，优选1.0-1.2当量)，接着所述混合物在环境温度下搅拌1-24小时(优选2-17小时)。反应混合物用碱水溶液例如碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠(优选碳酸氢钠)稀释，接着所得混合物用二氯甲烷萃取。分离各层，在减压下除去有机溶剂。粗产物用色谱提纯，得到纯的产物。

                          实施例786

4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺

将4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-哌啶-3-基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺(150mg，0.270mmol)、甲基磺酰氯(26μL，0.32mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.15ml，0.81mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠(2mL)。分离各层，除去有机溶剂。残余物用二氧化硅快速柱色谱提纯，使用二氯甲烷/甲醇/氨水(28-30％溶液)(90∶10∶0.05)的混合物作为流动相，得到标题化合物。

                                                                  ¹H NMR(DMSO，d₆)δ1.58(m，2H)，1.91(m，2H)，2.58(m，1H)，2.71(m，1H)，3.50(m，1H)，3.73(m，1H)，3.91(s，3H)，3.99(m 1H)，4.04(m，3H)，7.07(d，1H)，7.15(t，1H)，7.19(s，1H)，7.33(t，1H)，7.35(s，1H)，7.58(m，2H)，7.71(d，1H)，7.99(d，1H)，8.34(d，1H)，8.61(s，1H)，9.50(s，1H).LCMS(条件a)R_t＝3.22min.，633.0(MH+).

一般方法H

向合适的N-Boc胺在有机溶剂例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯或甲苯(优选二氯甲烷)中的溶液中加入三氟乙酸在相同有机溶剂中的溶液，得到10-50％(优选20％)在上述溶剂中的三氟乙酸溶液。反应溶液在环境温度下搅拌1-16小时(优选2-3小时)，接着在减压下除去溶剂。将所得残余物溶于二氯甲烷中，接着用碱水溶液(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠，优选氢氧化钠)洗涤，以确保获得游离碱。分离有机层，在减压下除去溶剂，得到灰白色/褐色粉末形式的游离胺。如有必要，用合适的溶剂(优选水、乙醇、甲苯、乙醚或乙酸乙酯)研磨或进行色谱分离以提纯最终产物。

                         实施例787

4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺

向4-[({[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]羰基}氨基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.066g，0.099mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.3mL)在二氯甲烷(0.3mL)中的溶液，得到20％的三氟乙酸溶液。所述的反应溶液在环境温度下搅拌3小时，接着在减压下除去溶剂。将所得残余物溶于二氯甲烷中，用0.5N的氢氧化钠溶液洗涤，以保证获得游离碱。分离有机层，在减压下除去溶剂，得到灰白色/褐色粉末形式的标题化合物(0.032g，57％)。

LCMS(条件a)，R_t2.92minutes，569.1(MH+)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.50(s，1H)，8.57(s，1H)，8.46(t，J＝5.9Hz，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.35(s，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.15(dd，J＝7.8，7.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.15(m，2H)，2.91(m，2H)，2.39(m，2H)，1.60(m，2H)，1.35(m，1H)，1.05(m，2H).

一般方法I

圆底烧瓶中装入搅拌棒和合适的甲苯磺酸酯(1.0当量)。加入纯的合适的胺(1-12当量，优选2-8当量)，或合适的胺(1-12当量，优选2-8当量)与合适的有机溶剂优选四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺一起加入。反应混合物在25-60℃优选55-60℃下搅拌5-60小时(优选15-48小时)。在减压下除去溶剂，粗物质用色谱提纯。

                     实施例788(A-832021.15)

1-{(3E)-4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丁-3-烯基}哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

将(3E)-4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丁-3-烯基4-甲基苯磺酸酯(0.10g，0.15mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液用4-叔丁氧羰基-氨基哌啶(0.122g，0.612mmol)处理。反应混合物在55℃下搅拌48小时。在减压下除去溶剂，用制备性HPLC提纯，得到0.063g(61％)单醋酸盐形式的标题化合物。

                                                           ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.49(s，1H)，8.00(d，1H)，7.89(s，1H)，7.70(d，1H)，7.58(m，2H)，7.33(m，2H)，7.18(m，1H)，7.15(m，1H)，7.10(m，1H)，6.80(d，1H)，6.60(d，1H)，6.20(m，1H)，5.60(s，2H)，4.02(s，3H)，3.89(s，3H)，3.20(m，1H)，2.85(m，2H)，2.40(m，4H)，2.98(t，2H)，1.70(m，2H)，1.35(s，9H)；LCMS(条件a)：R_t 3.50min(100％)，M⁺681.4.

一般方法J

在3-颈圆底烧瓶中混合芳基卤(芳基溴或芳基碘，优选芳基碘，1.0当量)和适合的催化剂[例如反-二氯[二(三苯膦)]钯(II)或四(三苯膦)钯(0)，优选反-二氯[二(三苯膦)]钯(II)](0.01-10mol％，优选5-10mol％)所述烧瓶用氮气填充和抽空4次，接着加入有机溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甘醇二甲醚，优选N，N-二甲基甲酰胺)、有机碱(例如三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或二异丙基乙胺，优选三乙胺)(1-10当量，优选2当量)和合适的胺底物(1-5当量，优选1.5-2.0当量)。然后，所述烧瓶用一氧化碳气体(大大过量)填充和抽空3次，在一氧化碳气氛下将反应混合物加热到60-100℃(优选80-90℃)1-24小时(优选3-15小时)。将反应混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂，所得固体用有机溶剂(优选二氯甲烷)溶解，接着用水和盐水洗涤。分离有机层，接着在减压下除去溶剂。粗产物通过色谱提纯或通过合适的溶剂(例如水、甲醇、乙醇、乙醚，优选乙醇)研磨提纯。

                     实施例789

4-氨基-N-[2-(二甲氨基)乙基]-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺

在三颈圆底烧瓶中混合4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(0.100g，0.180mmol)和反-二氯[二(三苯膦)]钯(II)(0.012g，0.018mmol)。所述烧瓶用氮气填充和抽空4次，接着加入N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)、三乙胺(0.050mL，0.361mmol)和合适的胺(0.032mg，0.361mmol)。然后，所述烧瓶用一氧化碳气体填充和抽空3次，接着在一氧化碳气氛下将反应混合物加热到90℃ 4小时。将反应冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)稀释，接着用水和盐水(每种50mL)洗涤。分离有机层，接着用硫酸镁干燥，过滤，然后除去溶剂。粗产物通过用乙醇研磨进行提纯，得到褐色粉末形式的标题化合物(0.034mg，36％)。

                    LCMS(条件a)：R_t 3.00minutes，543.3(MH+)；¹H NMRDMSO-d₆δ9.50(s，1H)，8.54(s，1H)，8.43(t，J＝5.9Hz，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.35(s，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.15(t，J＝7.0Hz，1H)，7.06(d，J＝7.0Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.40(m，2H)，2.43(m，2H)，2.20(s，6H).

一般方法K

胺(优选1当量)和丙烯酸或丙烯酸衍生物例如酰胺或酯(优选酰胺)(0.5-1.5当量，优选1当量)在有机溶剂(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或乙醇，优选二氯甲烷)中的混合物在20-50℃下搅拌2-18小时。除去有机溶剂，残余物用柱色谱提纯。

                        实施例790

4-氨基-N-{1-[3-(二甲氨基)-3-氧代丙基]哌啶-3-基}-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺

将4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-哌啶-3-基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺(150mg，0.270mmol)和N，N-二甲基-丙烯酰胺(28mg，0.283mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。每2小时加入一次N，N-二甲基丙烯酰胺(28mg，0.283mmol)，共三次。除去有机溶剂。残余物用二氧化硅快速柱色谱提纯，使用二氯甲烷/甲醇/氨水(28-30％溶液)(80∶20∶0.05)的混合物作为流动相，得到标题化合物。

                                        ¹H NMR(DMSO，d₆)δ1.39(m，1H)，1.51(m，1H)，1.70(m，1H)，1.81(m，1H)，1.98(m，2H)，2.48(m，2H)，2.58(m，2H)，2.76(m，1H)，2.81(s，3H)，2.91(m，1H)，2.99(s，3H)，3.91(s，3H)，3.99(m 1H)，4.04(m，3H)，7.07(d，1H)，7.15(t，1H)，7.18(s，1H)，7.33(t，1H)，7.35(s，1H)，7.60(m，2H)，7.71(d，1H)，7.99(d，1H)，8.16(d，1H)，8.59(s，1H)，9.50(s，1H).LCMS(条件a)：MH⁺＝654.1，R_t＝2.55min.

一般方法L

在schlenck管中装入3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-7-碘-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基胺(199mg，0.5mmol)，3-吡咯烷-1-基-丙酰胺(0.6mmol)、碘化亚铜(I)(4.8mg，0.025mmol)、磷酸钾(225mg，1.06mmol)。用氮气抽空，接着再用氮气填充。然后加入合适的酰胺(6.5μL，0.05mmol)和1，4-二_烷(1mL)。密封反应管，在约110℃加热过夜。除去溶剂，粗产物没有进一步提纯就直接用于下一反应中。

一般方法M

将甲脒(1.0当量)溶于有机溶剂(优选二_烷)中，加入6N盐酸水溶液(过量)。混合物在环境温度下在60℃(优选50℃)搅拌2-24小时(优选13小时)，冷却至环境温度，然后用碱水溶液(优选碳酸钠、氢氧化钠或碳酸氢钠)淬灭。混合物用有机溶剂[优选甲醇/二氯甲烷(1∶9)]萃取，合并的有机部分用硫酸镁干燥，过滤，接着浓缩。粗产物通过已用三乙胺(10％体积的所用硅胶)钝化的硅胶快速色谱纯化，得到所述产物。

                       实施例791

N-(4-{4-氨基-7-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

将N-(4-{4-{[(1E)-(二甲氨基)亚甲基]氨基}-7-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(通过N-[4-(7-氨基-4-{[(1E)-(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺与2-噻吩磺酰氯根据一般方法G反应制备)(0.021g，0.033mmol)溶于二_烷(1mL)中，接着加入盐酸水溶液(6M，1mL)。混合物在50℃搅拌13h，冷却至环境温度，接着用碳酸钠水溶液(1M，10mL)淬灭。混合物用甲醇/二氯甲烷(1∶9，3×20mL)萃取，合并的有机部分用硫酸镁干燥，过滤，接着浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，其中硅胶已经用三乙胺(10％体积的所用硅胶)钝化，得到白色泡沫形式的标题化合物(0.0085g，45％)。

                         ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.70(br，1H)，9.49(s，1H)，7.97(d，1H)，7.80(m，1H)，7.70(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(s，1H)，7.40(m，1H)，7.37(s，1H)，7.34(m，2H)，7.17(s 1H)，7.14(d，1H)，7.07(m，2H)，5.35(br，2H)，4.03(s，3H)，3.90(s，3H)；MS：(M-H)^-588.

一般方法N

在0℃下，向N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.0当量)在有机溶剂如二氯甲烷或吡啶(优选吡啶)中的溶液中加入适当取代的异氰酸酯(0.5-5.0当量，优选1.0当量)。将混合物温热至环境温度，然后在环境温度下搅拌2-20小时(优选12小时)。将反应混合物浓缩，残余物通过硅胶快速色谱提纯，其中硅胶已经用三乙胺(10％体积的所用硅胶)钝化，使用甲醇/二氯甲烷作为流动相，得到一种中间体，然后对这种中间体实施一般方法M，以使甲脒水解。

                       实施例792

N-(4-{4-氨基-7-[(苯胺基羰基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

在0℃下，向N-[4-(7-氨基-4-{[(1E)-(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.020g，0.040mmol)在吡啶(1.1mL)中的溶液中加入苯基异氰酸酯(0.0043mL，0.040mmol)。将混合物温热至环境温度，然后在环境温度下搅拌12h。将反应混合物浓缩，残余物通过硅胶快速色谱提纯，其中硅胶已经用三乙胺(10％体积的所用硅胶)钝化，使用甲醇/二氯甲烷作为流动相，得到一种中间体，然后对这种中间体实施一般方法M，使甲脒水解，得到灰白色泡沫形式的标题化合物(0.007g，32％)。

                                             ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，9.07(s，1H)，8.58(s，1H)，8.09(s，1H)，8.06(d，1H)，7.73(m，2H)，7.60(d，1H)，7.49(d，2H)，7.36(s，1H)，7.30(m，4H)，7.14(m，2H)，7.00(t，1H)，6.10(br，2H)，4.04(s，3H)，3.93(s，3H)；MS：(MH)⁺563.

一般方法O

将N-[4-(7-氨基-4-{[(1E)-(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.0当量)溶于有机溶剂(优选吡啶)中。加入甲硫基碳酰氯(Methyl chlorothiolformate)(0.5-3当量，优选1.1当量)，接着将所得溶液在环境温度下搅拌0.5-10小时(优选1.5小时)，此时7-氨基完全转化为硫代氨基甲酸S-甲酯。加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1-10当量，优选5当量)，接着所得溶液在25-60℃(优选50℃)搅拌1-8小时(优选4小时)，此时4-(二甲氨基亚甲基氨基)基团已被裂解。将反应混合物冷却至环境温度，接着加入有机碱(例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉或N-甲基哌啶，优选N，N-二异丙基乙胺)(2-10当量，优选6当量)和合适的胺(1-10当量，优选7.0当量)。将混合物在25-100℃(优选70℃)搅拌3-20小时(优选12小时)，然后冷却至环境温度并浓缩。残余物用碱水溶液例如碳酸钠、氢氧化钠或碳酸氢钠(优选碳酸钠)稀释，接着所得混合物用二氯甲烷萃取。合并有机部分，用硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物在硅胶柱上纯化，其中硅胶已用三乙胺(10％体积的所用硅胶)钝化，得到脲产物。

                        实施例793

N-{4-[4-氨基-7-({[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

将N-[4-(7-氨基-4-{[(1E)-(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.108g，0.217mmol)溶于吡啶(3mL)中。加入甲硫基碳酰氯(Methylchlorothiolfrmate)(0.020mL，0.233mmol)，接着将所得溶液在环境温度下搅拌1.5小时，此时LCMS分析表明7-氨基完全转化为硫代氨基甲酸S-甲酯。加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.106g，1.09mmol)，接着所得溶液在50℃搅拌4h，此时LCMS分析表明：4-(二甲氨基亚甲基氨基)基团已被裂解。将反应混合物冷却至环境温度，接着加入N，N-二异丙基乙胺(0.264mL，1.30mmol)和1-(2-羟基乙基)哌嗪(0.057mL，1.52mmol)。混合物在70℃搅拌12h，然后冷却至环境温度并浓缩。残余物用碳酸钠水溶液(0.5M，10mL)稀释，接着所得混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并有机部分，用硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物在硅胶柱上纯化，其中硅胶已用三乙胺(10％体积的所用硅胶)钝化，得到灰白色粉末形式的标题化合物。

                                                    ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.48(s，1H)，7.99(d，1H)，7.71(d，1H)，7.64(s，1H)，7.59(d，1H)，7.50(s，1H)，7.35(s，1H)，7.33(t，1H)，7.20(s，1H)，7.15(t，1H)，7.08(d，1H)，5.40(br，2H)，4.47(br，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.55(m，2H)，3.46(m，4H)，2.45(m，6H)；MS：(MH)⁺600.

HPLC条件：

溶剂A＝50mM乙酸铵缓冲至pH 4.5

溶剂B＝乙腈

a)Thermoquest AQA single-quad MS，(Genesis C18柱，3mm粒径，33×4.6mm；30-95％ B在3min内，然后95％ B恒溶剂洗脱1.5min，0.8mL/min)

b)Thermoquest AQA single-quad MS，(Genesis C18柱，3mm粒径，33×4.6mm；30％→95％ B在6min内，0.8mL/min)

c)Thermoquest AQA single-quad MS，(Genesis C18柱，3mm粒径，33×4.6mm；10-40％ B在5min内，然后40-80％ B在1min内，0.8mL/min)

d)Delta Pak C18，5μm，300_，15cm，50％-100％ B在10min内，1mL/min

e)Delta Pak C18，5μm，300_，15cm，5％-100％ B在15min内，1mL/min

f)Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；5％-95％ B在10min内，然后恒溶剂洗脱3min，1mL/min

g)Delta Pak C18，5μm，300_，15cm；50％-100％ B在30min内，1mL/min

h)Finnigan Advantage LCQ-MS(Genesis C18柱，3μm粒径，30×4.6mm；30％-95％ B在3.0min内，95％ B 1.5min然后95％-30％ B在0.5min内，30％ B 1min，0.8ml/min)

i)5％→95％B在25min内，1mL/min，Hypersil HS 100_，C18，5μm，250×4.6柱

j)5％→95％ B在10min内，1mL/min，Hypersil HS 100_，C18，5μm，250×4.6柱

k)5％→95％ B在5min内，1ml/min，Hypersil HS 100_，C18，5μm，250×4.6柱

l)Thermoquest AQA single-quad MS，(Genesis C18柱，3mm粒径，33×4.6mm；30％→95％ B在5min内，然后95％B恒溶剂洗脱7min，0.8mL/min)

                       实施例794

2-(丁-3-炔基氧基)四氢-2H-吡喃

丁-3-炔-1-醇(10.00g，143mmol)在二氯甲烷(310mL)中的溶液用二氢吡喃(18.10g，215mmol)和吡啶_对甲苯磺酸盐(3.60g，14.30mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌4天。加入水，并分配各层。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，接着在减压下蒸发。粗物质通过硅胶快速色谱法提纯，使用1∶1乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到21.57g(98％)标题化合物。

                           ¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ4.65(m，1H)，3.90-3.80(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.50-2.45(m，2H)，1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.79-1.10(m，1H)，1.65-1.50(m，4H).

                           实施例795

4，4，5，5-四甲基-2-[(E)-4-(1-丙氧基-丙氧基)-丁-1-烯基]-[1，2，3]二氧硼杂环戊烷

2-(丁-3-炔基氧基)四氢-2H-吡喃(0.25g，1.62mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液用频哪醇硼烷(0.22g，1.70mmol)处理。将所述的反应混合物冷却至0℃。在0℃下，将所述溶液加入到固体二(环戊二烯基)氯化锆氢化物(0.02g，0.08mmol)中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4天。加入乙醚，接着用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，接着在减压下蒸发。粗物质通过硅胶快速色谱法提纯，使用含10％乙酸乙酯的庚烷洗脱，得到0.198g(43％)标题化合物。

                                                                        ¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ6.67-6.59(m，1H)，5.55-5.49(m，1H)，4.60-4.58(m，1H)，3.90-3.80(m，2H)，3.55-3.49(m，2H)，2.50-2.40(m，2H)，1.90-1.79(m，1H)，1.75-1.65(m，1H)，1.60-1.50(m，4H)，1.25(s，12H).

                              实施例796

(3E)-4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丁-3-烯基4-甲基苯磺酸酯

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-4-羟基丁-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.20g，0.40mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用对甲苯磺酰氯(0.100g，0.521mmol)、三乙基胺(0.08g，0.80mmol)和二甲基氨基吡啶(0.003g，0.02mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌24小时。没有采用后处理。化合物通过硅胶快速色谱法提纯，使用1∶1乙酸乙酯∶庚烷洗脱，然后使用100％乙酸乙酯洗脱，得到0.075g(29％)标题化合物。

                                                                            ¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.70(m，1H)，8.60(d，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.70(d，1H)，7.45(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，2H)，7.21(m，2H)，7.19(m，1H)，7.10(m，1H)，7.05(m，1H)，6.60-6.50(d，2H)，6.15-6.10(m，1H)，4.95(s，2H)，4.20(t，2H)，4.12(s，3H)，3.98(s，3H)，2.70(q，2H)，2.39(s，3H)；LCMS(条件a)R_t4.28min(95％)，M⁺653.4.

                             实施例797

3-溴-4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶

将4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶(10.60g，69mmol，1.0当量)在四氯化碳(135mL)中的溶液冷却至-15℃，在十五分钟内滴加溴(12.13g，80mmol，1.2当量)。将混合物在环境温度下搅拌18小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于甲醇(250mL)中。加入20％的氢氧化钠水溶液(35mL)，接着混合物在环境温度下搅拌1小时。在真空中除去甲醇，残余物在水(100mL)和二氯甲烷(50mL)之间进行分配。分离所得层，水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂，得到固体形式的标题化合物(15.45g，96％)。

                                                                 ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.54(s，1H)，8.37(d，1H)，7.87(d，1H)；RP-HPLC(条件f)R_t11.46min.；MS：MH⁺232，234.

                               实施例798

3-溴呋喃并[3，2-c]吡啶-4-胺

3-溴-4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶(7.0g，22mmol)、38wt％氨水(75mL)和二_烷(75mL)的混合物在Parr小型反应器中在150℃搅拌两天。在真空中除去溶剂，向残余物中加入水(200mL)。用2N NaOH(水溶液)将混合物调节到pH 12，然后用乙酸乙酯(5×100mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂，得到标题化合物(4.6g，71％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)8.13(s，1H)，7.85(d，1H)，6.92(d，1H)，6.17-6.27(bs，2H)；RP-HPLC(条件d)R_t8.02min.；MS：MH⁺213，215.

                      实施例799

4-(4-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯

在80℃下，将3-溴呋喃并[3，2-c]吡啶-4-胺(0.443g，2.1mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(16mL)和水(8mL)中的混合物用N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(0.872g，2.5mmol)、碳酸钠(0.749g，7.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.144g，0.12mmol)处理18小时。在真空中除去有机溶剂，含水混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，接着在真空中除去溶剂。残余物通过硅胶快速色谱提纯，使用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，接着使用乙酸乙酯洗脱，得到褐色固体形式的标题化合物(0.734g，85％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.07(s，1H)，7.96(s，1H)，7.87(d，1H)，7.84(d，1H)，7.14(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.94(d，1H)，5.55-5.62(bs，2H)，3.87(s，3H)，1.48(s，9H)；RP-HPLC(条件f)R_t12.13min.；MS：MH⁺356.

                       实施例800

4-(4-氨基-7-碘呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯

在环境温度下，将N-碘代琥珀酰亚胺(0.333g，1.48mmol)加入到4-(4-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(0.439g，1.24mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中。反应悬浮液搅拌18小时，此时没有起始物料剩余。将10％硫代硫酸钠(10mL)的水溶液加入到该悬浮液中，然后搅拌30分钟。通过真空过滤收集沉淀，接着用水洗涤。固体在真空中干燥，得到褐色固体形式的标题化合物(0.501g，84％)。

                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.08(s，1H)，8.07(s，1H)，8.06(s，1H)，7.85(d，1H)，7.13(d，1H)，7.04，(dd，1H)，5.73-5.80(bs，2H)，3.86(s，3H)，1.48(s，9H)；RP-HPLC(条件d)R_t 8.49min.；MS：MH⁺482.

                    实施例801

3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-碘呋喃并[3，2-c]吡啶-4-胺

将4-(4-氨基-7-碘呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(3.98g，8.28mmol)加入到三氟乙酸在二氯甲烷(150mL)中的20％溶液中。将混合物搅拌两小时，然后在真空中除去溶剂。向残余物中加入水(15mL)和二氯甲烷(25mL)。混合物用1N氢氧化钠水溶液调节到pH 12，然后分离各层。水层用二氯甲烷(2×10mL)萃取，合并的有机层用无水硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(2.534g，80％)。

                                                ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)□8.03(s.1H).7.94(s，1H)，6.91(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.75(d，1H)，5.69-5.77(bs，2H)，4.96-5.05(bs，2H)，3.81(s，3H)；RP-HPLC(条件f)R_t11.22min.：MS：MH⁺382.

                      实施例802

N-[4-(4-氨基-7-碘呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

将3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-碘呋喃并[3，2-c]吡啶-4-胺(2.53g，6.65mmol)在吡啶(30mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入1-甲基-1H-2-吲哚碳酰氯(2.57g，13.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在18小时内将温度升至环境温度。在真空中除去溶剂，残余物溶于水(50mL)中，然后用0.1N氢氧化钠水溶液将pH调节至12，此时析出沉淀。悬浮液用二氯甲烷(4×25mL)萃取，合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到黄色固体形式的标题化合物(3.21g，89％)。

                                                                  ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.48(s，1H)，8.14(s，1H)，8.08(s，1H)，8.04(t，1H)，7.71(d，1H)，7.59(d，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.25(d，1H)，7.11-7.18(m，2H)，5.75-5.83(bs，2H)，4.04(s，3H)，3.93(s，3H)；RP-HPLC(条件d)R_t8.73min.；MS：MH⁺539.

                             实施例803

N-[4-(4-氨基-7-碘呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺

将3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-碘呋喃并[3，2-c]吡啶-4-胺(1.50g，3.94mmol)在吡啶(18mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-碳酰氯(0.874g，3.33mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在18小时内将温度升至环境温度。在真空中除去溶剂，残余物悬浮在水(50mL)中，然后用0.1N氢氧化钠水溶液将pH调节至12。悬浮液用二氯甲烷(4×25mL)萃取，合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到黄色固体形式的标题化合物(1.90g，90％)。

                                                         ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ10.18(s，1H)，8.49(d，1H)，8.14(s，1H)，8.08(s，1H)，7.85(d，1H)，7.76(d，1H)，7.46(t，1H)，7.39(t，1H)，7.30(s，1H)，7.19(d，1H)，5.77-5.89(b，2H)，4.24(s，3H)，4.03(s，3H)；RP-HPLC(条件d)R_t11.89min.；MS：MH⁺540.

                       实施例804

 2-[(E)-3，3-二乙氧基-1-丙烯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷

将3，3-二乙氧基-1-丙炔(18.5g，0.144mol)、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(27.6g，0.216mol)和二(环戊二烯基)氯化锆氢化物(1.9g，0.007mol)在四氢呋喃(75mL)中的混合物在50℃加热2天。加入三乙胺(2mL)，接着在真空中除去溶剂。残余物在90℃在10托蒸馏。残余物用中性矾土柱色谱提纯，使用89∶10∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯∶三乙胺作为洗脱剂。在真空中除去溶剂，得到褐色油状物形式的标题化合物(15.9g，53％)。

                                                                 ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ6.48(dd，1H)，5.75(d，1H)，4.85(d，1H)，3.55-3.67(m，2H)，3.40-3.52(m，2H)，1.22(s，12H)，1.17(t，6H).

                         实施例805

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-[4-(4-氨基-7-碘呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(3.16g，5.86mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(40mL)和水(20mL)中的混合物与2-[(E)-3，3-二乙氧基-1-丙烯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(2.87g，7.03mmol)、碳酸钠(1.55g，14.66mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.68g，0.59mmol)在80℃反应18小时。在真空中除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(15mL)和水(30mL)之间进行分配。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，接着在真空中除去溶剂。残余物通过硅胶快速色谱提纯，使用含10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，得到乙缩醛、甲基乙基缩醛和醛的混合物。在环境温度下，将这种混合物与对甲苯磺酸一水合物(0.10g，0.53mmol)在丙酮(100mL)和水(10mL)中反应18小时。在真空中除去丙酮，过滤沉淀，用水洗涤。沉淀用2-丙醇(30mL)研磨1小时。将固体过滤，在真空中干燥，得到黄色固体形式的标题化合物(1.690g，62％)。

                                      ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)9.64(d，1H)，9.49(s，1H)，8.26(s，1H)，8.22(s，1H)，8.06(t，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，1H)，7.59(d，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.27(d，1H)，7.12-7.20(m，2H)，6.94(dd，1H)，6.33-6.59(b，2H)，4.04(s，3H)，3.94(s，3H)；RP-HPLC(条件d)R_t7.36min.；MS：MH⁺467.

                      实施例806

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺

N-[4-(4-氨基-7-碘呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺(1.50g，2.78mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)和水(15mL)中的混合物与2-[(E)-3，3-二乙氧基-1-丙烯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(1.42g，5.56mmol)、碳酸钠(1.17g，11.12mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.19g，0.17mmol)在80℃反应18小时。加入另外的2-[(E)-3，3-二乙氧基-1-丙烯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(1.00g，3.90mmol)、碳酸钠(0.508g，4.80mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.19g，0.17mmol)，接着将混合物再加热24小时。加入另外的四(三苯基膦)钯(0)(0.32g，0.27mmol)，混合物再加热24小时，其后所有的起始物料都已经消耗完毕。在真空中除去溶剂，残余物用水(30mL)研磨3小时。过滤收集固体，然后在真空中干燥。将该粗产物悬浮在丙酮(60mL)和水(8mL)中，接着与对甲苯磺酸一水合物(0.10g，0.52mmol)在环境温度下反应18小时。在真空中除去丙酮，过滤沉淀，用水洗涤。沉淀用2-丙醇(30mL)研磨1小时。除去溶剂，残余物在二氯甲烷(20mL)和水(40mL)之间进行分配。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂，得到黄色固体形式的标题化合物(0.48g，31％)。

                                                   ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ10.19(s，1H)，9.64(d，1H)，8.52(dd，1H)，8.26(s，1H)，8.21(s，1H)，7.86(d，1H)，7.75-7.82(m，2H)，7.47(t，1H)，7.39(t，1H)，7.32(d，1H)，7.21(dd，1H)，6.93(dd，1H)，4.25(s，3H)，4.04(s，3H)，1.86(s，3H)；RP-HPLC(条件g)R_t12.21min.；MS：MH⁺468.

                    实施例807

(2E)-3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙烯腈

向3-溴-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基胺(430mg，1.21mmol)、三苯膦(128mg，0.48mmol)和碳酸钠(257mg，2.42mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中加入丙烯腈(0.32ml，4.84mmol)，接着加入乙酸钯(II)(56mg，0.24mmol)。在氮气氛中将反应在77℃下加热18小时。将混合物将其冷却至环境温度，接着在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶快速色谱法提纯，使用乙酸乙酯作为流动相，得到灰白色固体形式的标题化合物(300mg，88％)，其直接在下面的Suzuki偶合步骤中使用。LCMS(条件g)；R_t2.28；MS：MH⁺280.

实施例808-811，表1中所示，由N-[4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和合适的硼酸或硼酸乙烯基酯使用一般方法A制备。当使用Boc保护的胺时，通过用6NHCl/丙酮在环境温度下处理2小时除去该Boc基团。

表1

                           实施例812

N-{4-[4-氨基-7-(3-甲酰基-2-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.120g，0.217mmol)，3-甲酰基-2-呋喃基硼酸(0.247mmol)以及一般方法A中所述的方法进行制备。

                                                                          ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.48(s，1H)，7.96(d，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.57(m，2H)，7.51(s，1H)，7.33(s，1H)，7.29(m，1H)，7.26(d，1H)，7.17(m，1H)，7.13(t，1H)，7.05(m，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)；MS：(M-H)^-521.

                             实施例813

N-{4-[4-氨基-7-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.120g，0.217mmol)，4-甲酰基苯基硼酸(0.247mmol)以及一般方法A中所述的方法进行制备。

¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.12(s，1H)，9.53(s，1H)，8.03(s，1H)，7.97(d，1H)，7.78(t，1H)，7.71(d，1H)，7.64(m，2H)，7.62(s，1H)，7.55(m，3H)，7.36(s，1H)，7.24(m，1H)，7.16(d，1H)，7.12(d，1H)，5.72(br，2H)，4.05(s，3H)，3.93(s，3H)；MS：(M-H)-531.

                            实施例814

N-{4-[4-氨基-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.120g，0.217mmol)，5-甲酰基-2-呋喃基硼酸(0.247mmol)以及一般方法A中所述的方法进行制备。

                        实施例815

N-{4-[4-氨基-7-(5-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]甲基}-2-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-{4-[4-氨基-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，N，N，N′-三甲基丙烷-1，3-二胺以及一般方法B中所述的步骤进行制备。

 ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.53(s，1H)，8.31(s，1H)，8.01(d，1H)，7.71(d，1H)，6.67(s，1H)，7.59(d，1H)，7.36(s，1H)，7.32(m，1H)，7.22(s，1H)，7.15(m，1H)，7.11(m，1H)，6.80(m，1H)，6.49(m，1H)，5.63(br，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)，3.66(s，2H)，2.43(m，2H)，2.35(s，6H)，2.26(s，3H)，2.19(m，2H)，1.96(m，2H)；MS：(M-H)^-621.

                              实施例816

N-(4-{4-氨基-7-[4-(羟甲基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

将N-{4-[4-氨基-7-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(实施例2，0.030g，0.056mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中。加入硼氢化钠(0.006g，0.167mmol)和甲醇(0.5mL)，接着将反应混合物在环境温度下搅拌16h。混合物用碳酸钠水溶液(1M，10mL)稀释，产物用甲醇/二氯甲烷(1∶33，3×20mL)萃取。合并有机部分，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。残余物通过硅胶快速色谱提纯，使用乙酸乙酯-庚烷(3∶1)作为流动相，得到白色粉末形式的标题化合物(0.011g，0.020mmol)。

                                                                          ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.53(s，1H)，8.00(d，1H)，7.92(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62(m，1H)，7.59(s，1H)，7.56(m，2H)，7.49(t，1H)，7.36(s，1H)，7.32(m，3H)，7.16(d，1H)，7.12(m，1H)，5.61(br，2H)，5.31(t，1H)，4.61(d，2H)，4.05(s，3H)，3.92(s，3H)；MS：(M-H)^-533.

实施例817-823，表2中所示，使用3-溴-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺、合适的硼酸以及一般方法A中所述的步骤进行制备。

表2

实施例824-833，表3中所示，使用N-[4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、合适的硼酸以及一般方法A中所述的步骤进行制备。实施例831、832和833需要用如下所述的其它操作进行制备。

                            实施例831

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吡咯-2-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用2-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯以及一般方法H中所述的步骤进行制备，得到白色固体形式的标题化合物(4.4mg，4％)。

                              实施例832

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吡咯-2-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-{4-[4-氨基-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，二乙胺以及一般方法B中所述的步骤进行制备。

                              实施例833

N-(4-{4-氨基-7-[5-(羟甲基)-2-呋喃基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

将N-{4-[4-氨基-7-(5-甲酰基-2-呋喃基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.060g，0.12mmol)和硼氢化钠(0.013g，0.344mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和甲醇(4mL)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。在真空中除去溶剂，残余物在二氯甲烷(10mL)和0.1N盐酸(10mL)之间进行分配。分离各层，水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，接着在真空中除去溶剂。残余物用制备性反相HPLC(Rainin C18，8mm，300_，25cm；40％乙腈-0.1M乙酸铵恒溶剂洗脱5分钟，然后40-100％乙腈-0.1M乙酸铵在30min内，21ml/min)提纯。在真空中除去乙腈，含水混合物冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物(2.1mg，0.004mmol)。

表3

                              实施例834

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲酰基噻吩-3-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-[4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲醛根据一般方法A反应，得到标题化合物。

                                                                ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.77(s，1H)，9.53(s，1H)，8.29(d，J＝5.3Hz，1H)，7.98(m，2H)，7.63(m，6H)，7.36(m，1H)，7.24(s，1H)，7.15(m，1H)，5.85(br，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H).

                              实施例835

N-(4-{4-氨基-7-[2-(羟甲基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

在氮气氛中，将硼氢化钠(9.4mg，0.223mmol)加入到N-{4-[4-氨基-7-(2-甲酰基噻吩-3-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(40.0mg，0.0743mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中。所得溶液在室温下搅拌20小时，然后用二氯甲烷稀释并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机物用水硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂。产物通过快速色谱提纯，得到黄色粉末形式的标题化合物(12.0mg，0.0222mmol)。

                                  LCMS(条件a)：(MH+)＝541.0，RT＝3.70分钟；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝5.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.24(d，J＝5.1Hz，1H)，7.21(d，J＝1.56Hz，1H)，7.13(m，1H)，7.09(dd，J＝8.2，1.56Hz，1H)，5.58(br，2H)，4.57(d，J＝5.5Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.90(s，3H).

实施例836-838，表4中所示，使用N-{4-[4-氨基-7-(2-甲酰基噻吩-3-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、合适的胺以及一般方法B中所述的步骤进行制备。

表4

R	实施例	RT(min.)	m/z(MH+)
				吗啉	836	4.32a	610
二乙胺	837	5.19a	596
				N，N，N′-三甲基丙烷-1，3-二胺	838	3.79a	639

                      实施例839

N-(4-{4-氨基-7-[5-(吗啉-4-基甲基)噻吩-2-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-{4-[4-氨基-7-(5-甲酰基噻吩-2-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(80.0mg，0.149mmol)和吗啉(51.7μl，0.595mmol)根据一般方法B反应，接着快速色谱纯化，得到浅黄色粉末形式的标题化合物(1.3mg，0.0021mmol)。

LCMS(条件a)：MH-＝608.0，RT＝4.35分钟；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.08(s，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.59(dd，J＝8.5，0.70Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.31(m，1H)，7.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz，2H)，7.08-7.12(m，1H)，7.05(d，J＝3.5Hz，1H)，5.69(br，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)，3.72(s，2H)，3.61(t，J＝4.5Hz，4H)，2.46(m，4H).

                                  实施例839

N-(4-{4-氨基-7-[4-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)噻吩-2-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-{4-[4-氨基-7-(5-甲酰基-4-甲基噻吩-2-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(70.0mg，0.127mmol)和吗啉(44.2μl，0.507mmol)根据一般方法B反应，接着HPLC纯化，得到浅黄色粉末形式的标题化合物(3.2mg，0.0051mmol)。

LCMS(条件a)：MH-＝622，RT＝4.73分钟；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.06(s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.58(dd，J＝8.4，0.80Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.32(m，1H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.09(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，5.69(br，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.63(s，2H)，3.60(t，J＝4.6Hz，4H)，2.46(m，4H)，2.22(s，3H).

实施例840-847，表5中所示，使用N-{4-[4-氨基-7-(3-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，合适的胺以及一般方法B所述的步骤进行制备。

表5

R	实施例	RT(min.)	m/z(MH+)
				4-哌啶子基哌啶	840	4.451	685
1-(2-二甲氨基乙基)哌嗪	841	3.90a	674
				(3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷	842	5.221	631
3-二乙氨基丙胺	843	4.871	647
				N-(3′-氨基丙基)2-吡咯烷酮	844	2.971	659
N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺	845	4.851	633
				N′，N′-二乙基-戊烷-1，4-二胺	846	4.32a	675
N′，N′-二乙基-丁烷-1，4-二胺	847	3.63a	661

实施例848-851，表6中所示，使用N-[4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、合适的硼酸以及一般方法A中所述的步骤进行制备。

表6

硼酸	实施例	RT(min.)	m/z(MH-)
				(3-氨基甲基苯基)硼酸，HCl	848	10.9(j)	532.3
2-(N，N-二甲氨基甲基)苯基硼酸	849	12.0(j)	560.3
				3-(2-羧基乙烯基)苯硼酸	850	22.6(i)	573.1
3-(甲基磺酰氨基)苯基硼酸	851	23.1(i)	596.3

实施例855-863，表7中所示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸，合适的胺以及一般方法D中所述的步骤进行制备。

表7

R	实施例	LCMSRT(m+/z)
			(+/-)-3-氨基-1-N-Boc哌啶	855	3.97min(655.3)
3-氨基甲基-1-N-Boc哌啶	856	4.03min(669.3)

N，N，2，2-四甲基-1，3-丙二胺	857	3.32min(585.1)
			N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯	858	3.68min(629.1)
N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯	859	3.53min(615.1)
			N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯	860	3.90min(643.1)
N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯	861	3.77min(629.1)
			R-3-氨基-1-N-Boc哌啶	862	3.75min(655.1)
S-3-氨基-1-N-Boc哌啶	863	3.76min(655.1)

实施例864-871，在表8中，使用表7的化合物以及一般方法H中所述的步骤进行制备。

表8

产物	实施例	LCMS RT(m+/z)
			4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-哌啶-3-基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺	864	2.83min(555.2)
4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-(哌啶-3-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺	865	2.95min(569.2)
			4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-[3-(甲基氨基)丙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺	866	2.88min(543.1)
4-氨基-N-(3-氨基丙基)-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺	867	2.8min(529.1)
			4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺	868	2.96min(529.1)
4-氨基-N-(2-氨基乙基)-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺	869	2.75min(515.1)
			4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-[(3R)-哌啶	870	2.57min(555.1)

-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺
			4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺	871	2.68min(555.1)

实施例872-887，表9中所示，使用N-[4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、合适的胺以及一般方法J中所述的步骤进行制备。

表9

R	实施例	HPLCRT min.	m/z(M+H)+
				3-氨基吡啶	872	3.42(a)	549.2
4-氨基吡啶	873	3.45(a)	549.2
				噻唑-2-基胺	874	3.75(a)	555.2
5-甲基-异_唑-3-基胺	875	3.72(a)	553.3
				3-氨基-1H-吡唑-4-腈	876	3.02(a)	563.1
(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯	877	3.93(a)	641.0
				2-氨基-4-甲基-噻唑-5-羧酸二甲酰胺	878	3.33(a)	640.0
2-乙基-2H-吡唑-3-基胺	879	3.32(a)	566.1
				异_唑-3-基胺	880	3.58(a)	539.1
吡啶-2，6-二胺	881	3.07(a)	592.1
				6-氨基-烟酰胺	882	3.60(a)	564.1
嘧啶-4-基胺	883	3.55(a)	550.2
				吡嗪-2-基胺	884	3.53(a)	550.2
1-甲基-1H-吡唑-3-基胺	885	3.35(a)	552.1

4-哌啶-1-基甲基-噻唑-2-基胺	886	4.03(a)	652.0
				2-氨基吡啶	887	3.90(a)	549.3

实施例888-891，表10中所示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸，合适的胺以及一般方法D中所述的步骤进行制备。

表10

R	实施例	HPLCRT min.	m/z(M+H)+
				(S)-5-氨基-哌啶-2-酮	888	2.65(a)	569.1
(S)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)胺	889	2.98(a)	581.0
				(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)胺	890	2.98(a)	581.0
1-乙基哌啶-3-基胺	891	2.98(a)	583.1

实施例895-902、904和905，在表11中所示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸，合适的胺以及一般方法D中所述的步骤进行制备。

实施例892-894和903，在表11中所示，使用N-[4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺，合适的胺以及一般方法J中所述的步骤进行制备。

表11

实施例906-912，在表12中所示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸，合适的胺以及一般方法D中所述的步骤进行制备。LCMS条件：条件a。

表12

实施例913-919，在表13中所示，通过根据一般方法H处理表12中的化合物制备。LCMS：条件a。

表13

实施例920-941，表14中所示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸，合适的胺以及一般方法D中所述的步骤进行制备。

表14

R	实施例	HPLCRT min.	m/z(M+H)+
				2-乙硫基乙胺	920	3.73a	560
3-(4H-咪唑-1-基)丙胺	921	3.00a	580
				4-氨基丁烷-1-醇	922	2.90a	544
吡啶-2-基甲胺	923	3.28a	563
				氨基乙酸甲酯	924	3.25a	544
2-噻吩-2-基乙胺	925	3.87a	582
				(四氢-呋喃-2-基)甲胺	926	3.37a	556
2-乙氧基乙胺	927	3.38a	544
				呋喃-2-基甲胺	928	3.58a	552
1-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮	929	2.77a	584
				2-吡啶-2-基乙胺	930	3.28a	577
1-氨基丁烷-2-醇	931	3.12a	544
				1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮	932	2.98a	597
2-(1H-咪唑-4-基)乙胺	933	2.75a	566
				2-吡啶-4-基乙胺	934	3.12a	577
吡啶-3-基甲胺	935	3.10a	563
				2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙胺	936	3.68a	579
(四氢-吡喃-4-基)甲胺	937	3.25a	556
				(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)甲胺	938	3.45a	586
吡啶-4-基甲胺	939	3.08a	563
				2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)乙胺	940	2.88a	580
1-氨基-丙烷-2-醇	941	2.88a	530

                         实施例942

({[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]羰基}氨基)乙酸

向({[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]羰基}氨基)乙酸甲酯(0.130g，0.239mmol)在1，4-二_烷(10mL)中的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(0.260ml，0.521mmol)。所得溶液在50℃加热3小时。加入1M盐酸直到混合物的pH值是4为止，接着在减压下除去溶剂。所得白色固体用水(2mL)洗涤，过滤，干燥，得到标题化合物(64mg，0.121mmol)。

                              LCMS(条件b)：MH+＝530 RT＝2.03min；¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ12.65(1H)，9.50(1H)，8.95(1H)，8.60(1H)，8.02(1H)，7.71(2H)，7.58(1H)，7.35(2H)，7.21(1H)，7.15(1H)，7.09(1H)，6.29(2H)，4.04(3H)，3.97(2H)，3.92(3H).

                       实施例943

4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺

N2-[4-(4-氨基-7-氰基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-2-吲哚甲酰胺(A-825289.0，50mg，0.11mmol)、碳酸钾(61mg，0.44mmol)和过氧化氢(0.150ml，30％水溶液)在二甲亚砜(1mL)中在150℃在微波中加热25分钟。混合物蒸发，在二甲基甲酰胺中稀释，过滤，滤液用反相HPLC提纯，得到标题化合物(2mg，4％收率)。

                                ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.57(s，1H)，8.00(d，1H)，7.71(d，1H)，7.58-7.62(m，H)，7.06-7.35(m，5H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)；RP-HPLC(条件i)R_t11.7min.MS：470.0MH-.

实施例943-951，表15中所示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸，合适的胺以及一般方法D中所述的步骤进行制备。

表15

R	实施例	RT(min.)	m/z(MH-)
				2-氨基-乙醇	943	11.0(j)	516.1(+)
N-乙酰腐胺盐酸盐	944	2.6(a)	583.3
				2-噻吩甲胺	945	3.7(a)	566.3
2-[1，2，4]三唑-1-基乙基-铵；溴化物	946	2.8(a)	565.3
				甘氨酰胺盐酸盐	947	2.6(a)	527.0
3-氨基-1-丙醇	948	2.8(a)	583.0
				2-氨基乙基异丙基醚	949	13.7(j)	558.0(+)
3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇	950	13.1(j)	558.0(+)
				3-(2-氨基乙基)-2，4-噻唑烷二酮盐酸盐	951	3.25(a)	615.0(+)

                        实施例952

4-氨基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺

4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(1.0g，2.1mmol)与2，2-二甲氧基-1-乙胺(252μl，2.3mmol)根据一般方法D进行反应。加入MP-碳酸酯树脂(5g)，接着将混合物摇动2小时。从混合物中滤出树脂，滤液在真空中进行浓缩，得到1.5g粗物质。加入异丙醇(35mL)，粗产物研磨，过滤，得到标题化合物(830mg，71％收率)。

                                                           ¹H NMR(DMSO，400MHz)δ9.48(s，1H)，8.56(s，2H)，7.98(d，1H)，7.69(d，1H)，7.56-7.58(m，2H)，7.31-7.33(m，2H)，7.04-7.17(m，3H)，4.54(t，1H)，4.02(s，3H)，3.89(s，3H)，3.37(t，2H)，3.31(s，6H)，2.51(t，2H)；RP-HPLC(条件j)R_t12.2min.MS：560.0MH⁺.

                         实施例953

4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-(2-氧代乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺

将4-氨基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺(100mg，0.18mmol)，三氟乙酸(2mL)和水(4mL)在环境温度下混合2小时。混合物用饱和碳酸氢钠(50mL)溶液稀释，过滤，得到标题化合物(65mg，70％收率)。

                                                        ¹H NMR(DMSO，400MHz)δ9.59(s，1H)，9.50(s，1H)，9.13(m，1H)，8.61(s，2H)，8.08(d，1H)，7.79(s，1H)，7.65(dd，2H)，7.32-7.35(m，2H)，7.25(s，1H)，7.10-7.16(m，2H)，4.16(d，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)；

反相HPLC(5％→95％乙腈在5分钟内，1mL/min，254nm，betasil HS100_，C18，5μm，50×2.1柱)R_t3.54min.MS：531.0MH⁺.

实施例954-968，在表16中所示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-(2-氧代乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸，合适的胺以及一般方法B中所述的步骤进行制备。

表16

R	实施例	RT(min.)	m/z(MH-)
				3-吡咯烷醇	954	2.7(a)	583.9
3-氨基-1-丙醇	955	9.8(j)	573.1(+)
				2-(乙基氨基)乙醇	956	10.4(j)	587.1(+)
氮杂环丁烷盐酸盐	957	2.9(a)	553.1
				2-甲氧基乙胺	958	10.4(j)	573.0(+)
乙醇胺	959	2.5(a)	559.0(+)
				D-脯氨醇	960	3.4(k)	599.1(+)
2-甲基吡咯烷	961	2.9(a)	583.1(+)
				环丙胺	962	17.9(j)	543.0(+)
N，N-二甲基亚乙基二胺	963	17.1(j)	586.0(+)
				(3R)-(+)-3-(二甲氨基)吡咯烷	964	17.4(i)	612.1(+)
吡咯烷-3-基胺	965	16.5(i)	684.1(+)
				(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷	966	3.2(a)	613.1(+)
1-氨基-2-丙醇	967	9.9(j)	573.1(+)
				环丙胺	968	2.9(a)	555.0(+)

实施例969-981，在表17中表示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺和合适的醛、烷基卤化物或酰氯分别根据一般方法C、E或F进行制备。

表17

实施例983-987，表18中所示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-哌啶-3-基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸，合适的烷基卤化物以及一般方法E中所述的步骤进行制备。

表18

烷基卤	实施例	HPLC RTmin.	m/z(M+H)+
				1-溴-2-甲氧基乙烷	983	3.12(a)	613.0
2-溴-乙酰胺	984	2.85(a)	612.0
				3-溴-丙酰胺	985	2.22(a)	626.0
2-氯-乙胺盐酸盐	986	2.42(a)	598.0
				2-溴乙醇	987	2.72(a)	599.1

实施例988-992，表19中所示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-哌啶-3-基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺，合适的醛或酮以及一般方法C中所述的步骤进行制备。

表19

醛或酮	实施例	HPLC RTmin.	m/z(M+H)+
				2-甲基-丙醛	988	3.73(a)	611.0
2，2-二甲基-丙醛	989	4.93(a)	625.1
				3-二甲氨基-2，2-二甲基丙醛	990	3.45(a)	668.1
丙酮	991	3.05(a)	597.0
				甲醛	992	3.02(a)	569.1

实施例993-996，表20中所示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-哌啶-3-基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺，合适的酰化试剂以及一般方法F或G中所述的步骤进行制备。

表20

酰化试剂	实施例	HPLC RTmin.	m/z(M+H)+
				乙酸酐	993	2.70(a)	597.0
二甲基氨磺酰氯	994	3.48(a)	662.0
				二甲氨基乙酰氯	995	2.70(a)	640.1
甲基磺酰氯	996	3.22(a)	633.0

                           实施例997

4-氨基-N-{1-[3-(二甲氨基)-3-氧代丙基]哌啶-3-基}-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺

将4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-哌啶-3-基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺(150mg，0.270mmol)和N，N-二甲基丙烯酰胺(28mg，0.283mmol，分3批以2小时的间隔)的混合物根据一般方法K进行反应、。残余物用二氧化硅快速柱色谱提纯，使用二氯甲烷/甲醇/氨水(28-30％溶液)(80∶20∶0.05)的混合物作为流动相，得到标题化合物。

                                                                        ¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.39(m，1H)，1.51(m，1H)，1.70(m，1H)，1.81(m，1H)，1.98(m，2H)，2.48(m，2H)，2.58(m，2H)，2.76(m，1H)，2.81(s，3H)，2.91(m，1H)，2.99(s，3H)，3.91(s，3H)，3.99(m 1H)，4.04(m，3H)，7.07(d，1H)，7.15(t，1H)，7.18(s，1H)，7.33(t，1H)，7.35(s，1H)，7.60(m，2H)，7.71(d，1H)，7.99(d，1H)，8.16(d，1H)，8.59(s，1H)，9.50(s，1H).LCMS(条件a)：MH⁺＝654.1，R_t＝2.55min.

实施例998-1012，在表21中表示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-(哌啶-3-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺和合适的醛、酮、羧酸、烷基卤、酰氯或磺酰氯根据一般方法C、D、E、F和G进行制备。

表21

实施例1013-1015，在表22中表示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-(哌啶-2-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺和合适的醛根据一般方法C进行制备。LCMS：条件a。

表22

醛	实施例	HPLC RT min.	m/z(MH+)
				乙醛	1013	2.90	597.2
异丁醛	1014	3.70	625.0
				甲醛	1015	3.07	583.0

实施例1016-1018，在表23中表示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-(哌啶-2-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺和合适的烷基卤化物根据一般方法E进行制备。LCMS：条件a。

表23

烷基卤化物	实施例	HPLC RT min.	m/z(MH+)
				2-溴乙酰胺	1016	3.08	626.1
2-溴乙醇	1017	2.80	613.0
				3-溴丙酰胺	1018	2.85	640.0

                             实施例1019

N-[(1-乙酰基哌啶-2-基)甲基]-4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺

4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-(哌啶-2-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺(0.090g，0.16mmol)和乙酸(0.012g，0.17mmol)根据一般方法D进行处理，得到标题化合物。LCMS条件a：3.11分钟，611.1(MH+).

实施例1020-1021，在表24中表示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-(哌啶-2-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺和合适的磺酰氯根据一般方法G进行制备。LCMS：条件a。

表24

磺酰氯	实施例	HPLC RT(min)	m/z(MH+)
				甲基磺酰氯	1020	3.40	646.9
二甲基氨磺酰氯	1021	3.68	675.9

                          实施例1022

4-氨基-N-[3-(二甲氨基)-2-氧代-1-哌啶-2-基丙基]-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺

4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-(哌啶-2-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺(0.056g，0.098mmol)和二甲氨基乙酰氯盐酸盐(0.019g，0.12mmol)根据一般方法F进行制备。

LCMS条件a：R_t＝3.02分钟，654.0(MH+).

实施例1023-1029，在表25中表示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-吡咯烷-3-基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺和合适的醛或酮根据一般方法C进行制备。

表25

醛或酮	实施例	RT(min.)	m/z(MH+)
				2-甲基-丙醛	1023	3.25a	597
1H-咪唑-4-甲醛	1024	2.57a	621
				3-二甲氨基-2，2-二甲基丙醛	1025	2.82a	569
氧代-乙酸	1026	2.25a	599
				2，2-二甲基-丙醛	1027	3.78a	611
甲醛	1028	3.03a	555
				丙烷-2-酮	1029	2.87a	583

                           实施例1030

N-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺

4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-吡咯烷-3-基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺(100mg，0.185mmol)和乙酸(9.6μl，0.168mmol)根据一般方法D进行处理。加入MP-碳酸酯(184mg，0.504mmol)，将混合物放在振荡器上振摇20小时。然后，将混合物过滤，在真空中除去溶剂。产物通过快速色谱法提纯，得到灰白色粉末形式的标题化合物(3.2mg，0.0051mmol)。

LCMS(条件b)：MH⁺＝583，R_t＝2.85分钟；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(1H)，8.62(1H)，8.54(1H)，8.00(1H)，7.71(1H)，7.59(2H)，7.35(2H)，7.191H)，7.15(1H)，7.06(1H)，6.04(2H)，4.46-4.56(1H)，4.04(3H)，3.91(3H)，3.80(1H)，3.61(1H)，3.50(1H)，3.39(1H)，2.00-2.22(2H)，1.96(3H).

实施例1031-1035，在表26中表示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-吡咯烷-3-基噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺和合适的氯化物或溴化物根据一般方法E进行制备。

表26

溴化物或氯化物	实施例	RT(min.)	m/z(MH+)
				2-溴乙酰胺	1031	2.65a	598
1-溴-2-甲氧基乙烷	1032	2.93a	599
				二甲基氨磺酰氯	1033	3.37a	648
2-溴甲醇	1034	2.75a	585
				3-溴丙酰胺	1035	2.07a	612

实施例1036和1037，在表27中所示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-(哌啶-4-基-甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺和合适的醛根据一般方法C进行制备。

表27

醛	实施例	RT(min.)	m/z(MH+)
				乙醛	1036	18.2(i)	597.0
异丁醛	1037	19.7(i)	625.1

实施例1038和1039，在表28中表示，使用4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺和合适的烷基卤化物根据一般方法E进行制备。

表28

烷基卤化物	实施例	RT(min.)	m/z(MH-)
				2-溴乙酰胺	1038	2.7(a)	566.9
2-溴乙基甲基醚	1039	2.7(a)	567.1

实施例1040-1047，在表29中表示，使用N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和合适的胺根据一般方法B进行制备。

表29

                         实施例1048

 N-(4-{4-氨基-7-[(1Z)-3-(二乙氨基)丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二乙氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.135g，0.251mmol)在乙醇/吡啶(15ml/10mL)中的溶液用Lindlar催化剂(0.027g)、喹啉(0.05g，0.38mmol)和氢气(55psi)在Parr氢化器中处理。反应混合物摇动1h。通过硅藻土过滤除去催化剂。在减压下除去溶剂。粗物质用制备性HPLC提纯，得到0.051g(38％)标题化合物。

                      ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.00-7.98(d，1H)，7.81(s，1H)，7.71-7.69(d，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，7.21-7.21(m，1H)，7.17-7.13(t，H)，7.10-7.08(d，1H)，6.56-6.53(d，1H)，5.90-5.88(dt，1H)，5.60(brs，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.30-3.28(m，2H)，2.49-2.44(q，4H)，0.93-0.89(t，6H)；LCMS(条件a)R_t3.28min(95％)，MH⁺540.3.

                             实施例1049

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-[4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.178g，0.32mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-[(E)-4-(1-丙氧基-丙氧基)-丁-1-烯基]-[1，2，3]二氧硼杂环戊烷(0.10g，0.35mmol)根据一般方法A进行处理。粗物质通过硅胶快速色谱法提纯，使用1∶1乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到0.10g(53％)标题化合物。

                                                                     ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.46(s，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.88(s，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.35-7.26(m，2H)，7.15(s，1H)，7.12-7.10(m，1H)，7.08-7.02(m，1H)，6.59-6.55(m，1H)，6.27-6.20(m，1H)，5.55(brs，2H)，4.60(m，1H)，3.94(s，3H)，3.86(s，3H)，3.75(m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，2.46-2.44(m，2H)，1.71-1.70(m，1H)，1.68-1.60(m，1H)，1.56-1.40(m，4H)；LCMS(条件a)R_t4.83min(100％)，M⁺583.6.

                         实施例1050

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-4-羟基丁-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.05g，0.09mmol)在甲醇(3mL)中的悬浮液用对甲苯磺酸一水合物(0.002g，0.0095mmol)处理。将所述反应混合物在室温下搅拌15小时。在减压下除去溶剂。粗物质通过硅胶快速色谱法提纯，使用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到0.033g(77％)标题化合物。

                           ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.00-7.98(m，1H)，7.93(s，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，7.20(m，1H)，7.15-7.15(m，1H)，709-7.07(m，1H)，6.59-6.55(m，1H)，6.35-6.20(m，1H)，5.58(brs，2H)，4.65(m，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.57-3.54(m，2H)，2.42(m，2H)；LCMS(条件a)R_t3.42min(96％)，M⁺499.3.

实施例1051-1064，表示在表30中，使用(3E)-4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丁-3-烯基4-甲基苯磺酸酯和合适的胺根据一般方法I进行制备。LCMS条件(a)。

表30

胺	实施例	LCMS RT(m+/z)
			2M二甲胺的THF溶液	1051	4.22min(526.4)
邻苯二甲酰亚胺钾	1052	4.15min(628.4)
			哌嗪	1053	2.50min(567.4)
二乙胺	1054	2.72min(554.4)
			N-Boc-反-1，4-环己烷二胺	1055	3.00min(695.4)
N-乙酰基哌嗪	1056	1.88min(609.4)
			4-BOC-氨基哌啶	1057	3.50min(681.4)
4-BOC-氨基甲基哌啶	1058	3.57min(695.5)
			3-氨基-N-BOC-吡咯烷	1059	2.88min(667.5)
2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷	1060	2.83min(609.4)
			4-哌啶乙醇	1061	2.75min(610.4)
1-甲基哌嗪	1062	3.67min(581.4)

2M乙胺的THF溶液	1063	3.00min(526.4)
			2M甲胺的THF溶液	1064	2.43min(512.3)

                       实施例1065

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-4-氨基丁-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺四乙酸盐

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.024g，0.038mmol)在乙醇(5ml)中的悬浮液用无水肼(0.01g，0.30mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时。除去溶剂，粗物质用制备性HPLC提纯，得到0.001g(1％)的四乙酸盐形式的标题化合物。

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.55(s，1H)，8.05(d，1H)，8.03(s，1H)，7.70(d，1H)，7.60(m，2H)，7.35(m，2H)，7.20(m，1H)，7.15(m，1H)，7.10(m，1H)，6.60(d，1H)，6.30-6.20(m，1H)，5.60(s，3H)，4.05(s，3H)，3.95(s，3H)，2.75(t，2H)，2.40(q，2H)；LCMS(条件a)R_t2.38min(95％)，M⁺498.3.

                                    实施例1066

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-4-(4-氨基哌啶-1-基)丁-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

1-{(3E)-4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丁-3-烯基}哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.058g，0.085mmol)根据一般方法H进行反应。加入二氯甲烷和MP-碳酸酯树脂，接着搅拌15小时。滤出树脂，在减压下除去溶剂，得到0.016g(33％)标题化合物。

                                                                       ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.00-7.98(d，1H)，7.91(s，1H)，7.71-7.69(d，1H)，7.60-7.58(m，2H)，7.35-7.31(m，2H)，7.20(m，1H)，7.15(t，1H)，7.09-7.06(m，1H)，6.59-6.55(d，1H)，6.30-6.20(m，1H)，5.57(brs，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，2H)，2.97-2.94(m，1H)，2.85-2.82(m，2H)，2.44-2.38(m，4H)，1.95(t，2H)，1.68-1.65(m，2H)，1.24-1.22(m，2H)；LCMS(条件a)R_t2.07min(100％)，M⁺581.4.

                           实施例1067

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-4-[4-(氨基甲基)哌啶-1-基]丁-1-烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

(1-{(3E)-4-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丁-3-烯基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.08g，0.112mmol)根据一般方法H进行反应。加入二氯甲烷和MP-碳酸酯树脂，接着摇动过夜。滤出树脂，在减压下蒸除溶剂，得到0.02g(29％)标题化合物。

              ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.01-7.99(d，1H)，7.92(s，1H)，7.71-7.69(d，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.35-7.31(m，2H)，7.19(m，1H)，7.15(m，1H)，7.13-7.07(m，1H)，6.59-6.55(d，1H)，6.27-6.23(m，1H)，5.58(brs，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，2.94-2.91(m，3H)，2.44(m，6H)，1.92-1.87(t，2H)，1.69-1.66(d，1H)，1.23(m，1H)，1.16-1.11(m，2H)；LCMS(条件a)R_t2.37min(100％)，M⁺595.4.

                          实施例1068

N-(4-{4-氨基-7-[-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-(4-{4-氨基-7-[(1Z)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、1-甲基-哌嗪-2-酮(三氟乙酸盐)以及一般方法B进行制备。

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，7.99(m，1H)，7.97(s，1H)，7.70(d，1H)，7.60(s，1H)，7.58(d，1H)，7.33(s，1H)，7.31(t，1H)，7.19(s，1H)，7.11(t，1H)，7.07(d，1H)，6.71(d，1H)，6.22(m，1H)，5.65(br，2H)，4.02(s，3H)，3.89(s，3H)；3.30(m，4H)，3.03(s，2H)，2.81(s，3H)，2.72(m，2H)；MS：(MH)⁺581.

                            实施例1069

N-(4-{4-氨基-7-[(1Z)-3-(4-甲基-5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-{4-氨基-7-[(1Z)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮(三氟乙酸盐)以及一般方法B进行制备。

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.01(m，1H)，7.98(s，1H)，7.70(d，1H)，7.62(s，1H)，7.59(d，1H)，7.36(s，1H)，7.32(d，1H)，7.20(m，1H)，7.15(t，1H)，7.08(d，1H)，6.69(d，1H)，6.21(m，1H)，5.65(br，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)；3.47(m，2H)，3.32(m，2H)，3.02(m，2H)，2.85(s，3H)，2.58(m，4H)；MS：(M-H)^-593.

                               实施例1070

N-[4-(4-氨基-7-{3-[(二乙氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-{4-[4-氨基-7-(3-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、N，N-二乙胺以及一般方法B进行制备。

                                ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.53(s，1H)，8.02(d，1H)，7.92(s，1H)，7.71(d，1H)，7.67(s，1H)，7.64(m，2H)，7.60(s，1H)，7.52(m，1H)，7.47(t，1H)，7.35(m，1H)，7.32(m，1H)，7.24(m，1H)，7.15(m，1H)，7.12(m，1H)，5.62(br，2H)，4.05(s，3H)，3.92(s，3H)，3.62(s，2H)，2.53(qt，4H)，1.02(t，6H)；MS：(MH)⁺590.

                              实施例1071

N-{4-[4-氨基-7-(3-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-{4-[4-氨基-7-(3-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺以及一般方法B进行制备。

                                                    ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.53(s，1H)，8.01(d，1H)，7.93(s，1H)，7.71(d，1H)，7.63(m，1H)，7.61(m，1H)，7.60(s，1H)，7.58(m，1H)，7.57(m，1H)，7.49(t，1H)，7.36(s，1H)，7.33(m，1H)，7.22(m，1H)，7.16(d，1H)，7.12(m，1H)，5.63(br，2H)，4.05(s，3H)，3.92(s，3H)，3.57(s，2H)，2.43(m，2H)，2.32(s，6H)，2.26(s，3H)，1.96(m，2H)，1.63(m，2H)；MS：(MH)⁺633.

实施例1072-1095，表示在表31中，使用N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和合适的胺根据一般方法B进行制备。

表31

实施例1096-1098，表示在表32中，使用N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺和合适的胺根据一般方法B进行制备。

表32

实施例1099-1113，表示在表33中，使用N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氨基丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和合适的醛或酮根据一般方法C进行制备。LCMS条件：条件a。

表33

                        实施例1114

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[(1H-苯并咪唑-4-基甲基)氨基]丙-1-烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

在圆底烧瓶中将N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.050g，0.104mmol)，4-甲酰基咪唑(0.0083g，0.086mmol)和甲苯(1.5mL)混合。用氮气冲洗烧瓶，接着加入异丙氧基钛(IV)(0.061g，0.215mmol)。将混合物在氮气氛中加热至50℃ 16小时。反应混合物冷却至室温，用甲醇(1mL)和硼氢化钠(0.010g，0.263mmol)处理。所得混合物在室温下搅拌12小时，接着加入10％的氢氧化钠水溶液(5mL)和二氯甲烷(5mL)。混合物通过Empore^TM柱过滤，除去溶剂，接着产物用制备性反相HPLC提纯(Rainin C18，8mm，300_，25cm；5％乙腈-0.1M乙酸铵恒溶剂洗脱5分钟，然后5-100％乙腈-0.1M乙酸铵在30min内，21ml/min)。除去乙腈，水溶液冷冻干燥，得到灰白色固体形式的标题化合物(0.012g，24％)。

                                                   LCMS(条件b)：MH⁺＝467.3，RT＝2.35分钟；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.35(s，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.8Hz，7.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8Hz，1.6Hz，1H)，6.88(s(br)，1H)，6.67(d，J＝16.0Hz，1H)，6.30(td，J＝16.4Hz，5.5Hz，1H)，5.61(s(br)，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.67(s，2H)，3.39(d，J＝5.5Hz，2H)，2.78(s，15H，乙酸根)

                            实施例1115

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(3，3-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基)丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(60.0mg，0.125mmol)和6，6-二甲基-哌嗪-2-酮(75.7mg，0.498mmol)根据一般方法B进行反应。产物通过快速色谱提纯，得到黄色粉末形式的标题化合物(5.0mg，0.0084mmol)。

                                              LCMS(条件a)：MH⁺＝595.0，R_t＝3.58分钟；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，7.98(m，2H)，7.80(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.31(m，1H)，7.20(m，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.2，1.56Hz，1H)，6.74(d，J＝16.0Hz，1H)，6.23(m，1H)，5.66(br，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.24(m，2H)，2.95(s，2H)，2.42(s，2H)，1.20(s，6H).

                        实施例1116

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(3-氨基吡咯烷-1-基)丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(100mg，0.207mmol)和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(115.7mg，0.621mmol)根据一般方法B进行反应。粗产物(135mg，0.207mmol)溶于甲醇(1mL)中，用6.0M盐酸1，4二_烷溶液(0.518mL，2.07mmol)处理，接着加热到55℃ 4小时。混合物冷却至室温，然后加入1M碳酸钠溶液(5mL)，产物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，接着在减压下除去溶剂。产物通过快速色谱法提纯，得到乳白色粉末形式的标题化合物(22.5mg，0.0408mmol)。

LCMS(条件a)：MH-＝551 RT＝3.62分钟；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(1H)，7.97(2H)，7.72(1H)，7.63(2H)，7.36(2H)，7.21(1H)，7.15(1H)，7.07(1H)，6.70(1H)，6.26(1H)，5.65(1H)，4.04(3H)，3.91(3H)，3.51(1H)，3.29(2H)，2.71(2H)，2.45(2H)，2.10(1H)，1.53(1H).

                          实施例1117

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(3-氨基哌啶-1-基)丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(100mg，0.207mmol)和哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(124mg，0.621mmol)根据一般方法B进行反应。粗产物(137mg，0.206mmol)溶于甲醇(1mL)中，用6.0M盐酸1，4-二_烷溶液(0.514mL，2.06mmol)处理，接着加热到55℃ 20小时。混合物冷却至室温，然后加入1M碳酸钠溶液(5mL)，产物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，接着在减压下除去溶剂。产物通过制备性HPLC提纯，得到乳白色粉末形式的标题化合物(23.0mg，0.0406mmol)。

                                                         LCMS(条件a)：MH-＝565 RT＝3.35分钟；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.45(1H)，7.91(2H)，7.65(1H)，7.28(3H)，7.10(3H)，7.01(1H)，6.64(1H)，6.15(1H)，5.59(1H)，3.71(3H)，3.85(3H)，3.52(1H)，3.14(2H)，2.89(1H)，2.78(1H)，2.62(1H)，2.16(1H)，2.03(1H)，1.66(1H)，1.42(1H)，1.15(1H).

实施例1118-1120，表示在表34中，使用N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和合适的胺根据一般方法B进行制备。

表34

胺	实施例	RT(min.)	m/z(MH+)
				哌啶-4-醇	1118	2.55a	553
1-甲基哌嗪	1119	2.84a	553
				2-哌嗪-1-基乙醇	1120	2.60a	583

实施例1121-1138，表示在表35中，使用N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和合适的胺根据一般方法B进行制备。

表35

胺	实施例	RT(min.)	m/z(MH+)
				4-氨基-1-boc-哌啶	1121	9.8(j)	565.3(-)
3-(氨基甲基)-1-n-boc-哌啶	1122	12.6(j)	579.5
				二甲胺	1123	11.1(j)	512.3
3-氨基-1-n-boc-氮杂环丁烷	1124	13.6(i)	539.2
				3-哌嗪-1-基丙酸	1125	9.4(i)	623.7(-)
3-氨基-1-n-boc吡咯烷	1126	12.7(i)	553.0
				N，N-二甲基-1，3-丙二胺	1127	9.2(i)	569.0
N，N-二亚甲基二胺	1128	10.8(i)	553.4
				槟榔副碱(Guavacine)盐酸盐	1129	9.4(j)	594.4
异槟榔副碱盐酸盐	1130	16.3(i)	594.3
				N，N-二乙基-3-哌啶甲酰胺	1131	10.7(j)	649.4(-)
3-哌啶甲醇	1132	12.1(j)	580.4(-)
				四氢糠基胺	1133	19.9(i)	566.4(-)
2-氨基-1，3-丙二醇	1134	10.1(i)	556.4(-)
				3-哌啶甲酰胺	1135	17.8(i)	593.5(-)
乙醇胺	1136	17.5(i)	526.4(-)
				3-氨基-1-丙醇	1137	17.6(i)	540.4(-)
甘氨酰胺盐酸盐	1138	28.7(i)	539.4(-)

实施例1139-1143，表示在表36中，使用N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和合适的胺根据一般方法B进行制备。将有机物混合，浓缩，用在二_烷/水(4∶1，2mL)中的氢氧化锂一水合物处理。混合物在150℃用微波辐射处理600s。所述物质用二氯甲烷/甲醇(9∶1，10mL)稀释，水层用二氯甲烷洗涤。合并的有机物用硫酸镁干燥，接着在真空中进行浓缩。残余物用制备性反相HPLC提纯。在真空中除去乙腈，含水混合物冷冻干燥，得到下表36中的化合物。

表36

胺	实施例	RT(min.)	m/z(MH+)
				亚胺二乙酸二乙酯	1139	8.9(j)	600.5
4-氨基丁酸乙酯盐酸盐	1140	13.0(j)	592.0(-)
				β-丙氨酸乙酯盐酸盐	1141	9.4(j)	556.4
肌氨酸乙酯盐酸盐	1142	9.8(j)	556.3
				甘氨酸甲酯盐酸盐	1143	9.4(i)	542.4

实施例1144-1146，表示在表37中，使用N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺和合适的胺根据一般方法B进行制备。

表37

胺	实施例	RT(min.)	m/z(MH-)
				2-哌嗪-1-基乙醇	1144	16.7(i)	596.9
哌啶-4-醇	1145	8.9(j)	567.4
				1-甲基哌嗪	1146	4.6(a)	566.2

                               实施例1147

N-(4-{4-氨基-7-[(E)-2-氰基乙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺

把1，2-二甲氧基乙烷(6mL)中的(2E)-3-(4-氨基-3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)丙烯腈(300mg，1.07mmol)和N-2-[(2-甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺(430mg，1.07mmol)加入到碳酸钠(340mg，3.21mmol)在水(3mL)中的溶液中，接着加入四(三苯基膦)钯(0)(120mg，0.11mmol)。在氮气氛中将反应在95℃下加热18小时。将混合物冷却至环境温度，接着在减压下除去溶剂。将乙酸乙酯(15ml)加入到残余物中，过滤沉淀，得到粗产物(120mg)，其用反相HPLC(Hyperprep HS C18，8μm，250×21.2mm；20％乙腈-50mM乙酸铵在1min内，20-100％乙腈-50mM乙酸铵在24min内，100％乙腈在5min内，20ml/min)提纯。在减压下除去乙腈，含水混合物冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物(15mg，3％)。

                                            ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.51(s，1H)，8.23(s，1H)，8.03(d，1H)，7.75(m，2H)，7.70(d，1H)，7.58(d，1H)，7.35(m，2H)，7.22(d，1H)，7.15(t，1H)，7.10(dd，1H)，6.09(dd，1H)，4.03(s，3H)，3.91(s，3H)；LCMS(条件h)；R_t3.37；MS：MH⁺480.

                        实施例1148

1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{4-[4-氨基-7-(6-己-1-炔基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-2-甲氧基-苯基}-酰胺

N-(4-{4-氨基-7-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)己-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.078g，0.119mmol)在乙醇(5ml)中的溶液用肼一水合物(0.048g，0.955mmol)处理。将所述反应混合物在50℃下搅拌15小时。在减压下除去溶剂。化合物用制备性HPLC提纯，得到0.007g(10％)标题化合物。

                                 ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.463(s，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.94(s，1H)，7.65-7.6(m，1H)，7.561-7.519(m，2H)，7.304-7.265(m，2H)，7.124(s，1H)，7.104-7.084(m，1H)，7.046-7.021(m，1H)，5.736(brs，2H)，3.99(s，3H)，3.867(s，3H)，2.7-2.6(m，2H)，2.58-2.5(m，2H)，1.6(m，4H)；LCMS(条件a)R_t3.45min(95％)，M⁺524.6.

实施例1149-1153，表38中所示，使用N-{4-[4-氨基-7-(3-氨基丙-1-炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺和合适的酮根据一般方法C进行制备。

表38

酮	实施例	LCMS RT(m+/z)
			1-乙酰基-4-哌啶酮	1149	2.85min(607.12)
四氢-4-吡喃-酮	1150	3.28min(566.19)
			N-甲基-哌啶-4-酮	1151	3.02min(579.10)
1，4-环己二酮单亚乙基缩酮	1152	3.49min(622.13)
			BOC-哌啶酮	1153	4.02min(655.18)

                           实施例1154

N-[4-(4-氨基-7-{3-[(4-氧代环己基)氨基]丙-1-炔基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

在丙酮中的N-(4-{4-氨基-7-[3-(1，4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.062g，0.099mmol)用5N盐酸(5mL)处理。将所述反应混合物在室温下搅拌15小时。加入固体碳酸钠和水以将反应混合物碱化至pH7。加入乙酸乙酯，并分配各层。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到0.024g(41％)标题化合物。

                            ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.01-7.98(m，2H)，7.70(m，1H)，7.62(m，2H)，7.35(m，2H)，7.21(m，1H)，7.19(m，1H)，7.10(m，1H)，5.85(brs，2H)，4.03(s，3H)，3.91(s，3H)，3.73(s，2H)，3.15(m，1H)，2.40-2.20(m，4H)，2.10(m，2H)，1.70(m，2H)；LCMS(条件a)R_t3.50min(95％)，M⁺578.4.

下列酰胺由丙烯酰胺和合适的胺根据一般方法K进行制备。

3-吡咯烷-1-基-丙酰胺

3-吗啉-4-基-丙酰胺

3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰胺

3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙酰胺

3-二乙氨基-丙酰胺

3-[(3-二甲氨基-丙基)-甲基-氨基]-丙酰胺

下列化合物由3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺和合适的酰胺根据一般方法L进行制备。

N-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-3-吡咯烷-1-基-丙酰胺

N-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-3-吗啉-4-基-丙酰胺

N-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙酰胺

N-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-3-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙酰胺

N-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-3-二乙氨基丙酰胺

N-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-3-[(3-二甲基氨基丙基)-甲基-氨基]-丙酰胺

                          实施例1155

N-(4-{4-氨基-7-[(3-吡咯烷-1-基丙酰基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

在约0℃下，将在二氯甲烷(2mL)中的1-甲基-1H-吲哚-2-碳酰氯(109mg，0.6mmol)加入到在吡啶(3mL)中的N-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-3-吡咯烷-1-基丙酰胺(0.5mmol)中。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，残余物通过反相制备性HPLC提纯，得到乙酸盐形式的标题化合物(116mg，37％)。

                                                    ¹H NMR(DMSO，d₆)δ1.75(m，4H)，1.90(s，3H)，2.55(m，6H)，2.77(t，2H)，3.91(s，3H)，4.04(s，3H)，5.44(s，2H)，7.08(d，1H)，7.15(t，1H)，7.20(s，1H)，7.33(t，1H)，7.35(s，1H)，7.55(s，1H)，7.59(d，1H)，7.71(d，1H)，7.91(s，1H)，7.99(d，1H)，9.51(s，1H)，10.14(s，1H).LCMS：MH⁺＝567.3，R_t＝2.579min.(a).

                          实施例1156

N-(4-{4-氨基-7-[(3-吗啉-4-基丙酰基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用1-甲基-1H-吲哚-2-碳酰氯、N-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-3-吗啉-4-基丙酰胺以及一般方法F中所述的步骤进行制备。m/z(M+H)⁺585.4.

                          实施例1157

N-[4-(4-氨基-7-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用1-甲基-1H-吲哚-2-碳酰氯、N-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺以及一般方法F中所述的步骤进行制备。m/z(M+H)⁺598.4.

                          实施例1158

N-[4-(4-氨基-7-{[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙酰基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用1-甲基-1H-吲哚-2-碳酰氯、N-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-3-(4-羟基-哌啶-1-基)丙酰胺以及一般方法F中所述的步骤进行制备。m/z(M+H)⁺599.4.

                           实施例1159

N-[4-(4-氨基-7-{[3-(二乙氨基)丙酰基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用1-甲基-1H-吲哚-2-碳酰氯、N-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-3-二乙氨基丙酰胺以及一般方法F中所述的步骤进行制备。m/z(M+H)⁺571.3.

                           实施例1160

N-{4-[4-氨基-7-({3-[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]丙酰基}氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用1-甲基-1H-吲哚-2-碳酰氯、N-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-3-[(3-二甲氨基-丙基)甲基氨基]丙酰胺以及一般方法F中所述的步骤进行制备。m/z(M+H)⁺614.3.

下列化合物由2-氯乙酰胺和合适的胺根据一般方法E进行制备。

2-吡咯烷-1-基乙酰胺

2-吗啉-4-基乙酰胺

2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺

2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺

2-二乙氨基乙酰胺

2-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基]乙酰胺。

                         实施例1161

N-[4-氨基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-吡咯烷-1-基乙酰胺三乙酸盐

在schlenck管中装入3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺(199mg，0.5mmol)、2-吡咯烷-1-基乙酰胺(0.6mmol)、碘化亚铜(I)(4.8mg，0.025mmol)、磷酸钾(225mg，1.06mmol)。在真空中抽空，接着再用氮气填充。加入反式-环己烷-1，2-二胺(6.5μl，0.05mmol)和二_烷(1mL)。密封反应管，在约110℃下加热过夜。除去溶剂，粗产物用反相制备性HPLC提纯，得到三乙酸盐形式的标题化合物。LCMS(条件a)：MH⁺＝398.2，R_t＝1.55min.(154mg，45％)

实施例1162-1166，表示在表39中，使用3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺和合适的酰胺根据一般方法L进行制备。

表39

酰胺前体	实施例	HPLC RTmin.	m/z(M+H)+
				2-吗啉-4-基乙酰胺	1162	1.63(a)	414.2
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙酰胺	1163	0.92(a)	427.2
				2-(4-羟基-哌啶-1-基)乙酰胺	1164	1.09(a)	428.2
2-二乙氨基乙酰胺	1165	2.13(a)	400.2
				2-[甲基-(3-甲基氨基-丙基)氨基]-乙酰胺	1166	1.13(a)	443.3

实施例1167-1173，表示在表40中，使用1-甲基-1H-吲哚-2-碳酰氯或乙酰氯和合适的酰基前体根据一般方法F进行制备。

表40

产物	实施例	HPLC RTmin.	m/z(M+H)+
				4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺	1167	3.28(a)	555.3
3-[4-(乙酰氨基)-3-甲氧基苯基]-4-氨基-N-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺	1168	1.50(a)	440.3
				4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-N-(吗啉-4-基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺	1169	3.02(a)	571.3
4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)-	1170	2.58(a)	584.3

N-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺三乙酸盐
				4-氨基-N-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺乙酸盐	1171	2.68(a)	585.3
4-氨基-N-[(二乙氨基)甲基]-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺乙酸盐	1172	3.82(a)	557.3
				4-氨基-N-{[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]甲基}-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-甲酰胺	1173	2.92(a)	600.3

                                实施例1174

N-(4-{4-氨基-7-[(二苯基亚甲基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-[4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(4.03g，7.72mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.283g，0.31mmol)、9，9-二甲基-4-5-二(二苯基膦基)呫吨(0.536g，0.93mmol)、叔丁醇钠(1.00g，10.42mmol)、18-冠-6(2.75g，10.42mmol)和二苯酮亚胺(1.16mL，6.9mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中混合，然后将所述溶液在95℃加热12h。将反应混合物冷却至环境温度，接着浓缩。残余物用盐水(100mL)稀释，接着用甲醇/二氯甲烷(1∶33，3×150mL)萃取。将合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。残余物通过硅胶快速色谱提纯，该硅胶已经用三乙胺(10％体积的所用硅胶)钝化，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶3→4∶1)作为流动相梯度洗脱，得到黄色泡沫形式的标题化合物(2.71g，4.47mmol)：MS：(MH)⁺608；LCMS(条件a)，R_t2.27min。

                           实施例1175

N-[4-(4，7-二氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

将在四氢呋喃(2ml)和盐酸水溶液(2M，0.225mL)中的N-(4-{4-氨基-7-[(二苯亚甲基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.058g，0.096mmol)在环境温度下搅拌15h。反应混合物用甲醇/二氯甲烷(1∶49，50mL)稀释，所得溶液用碳酸钠水溶液(1M，10mL)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。残余物通过硅胶快速色谱提纯，该硅胶已经用三乙胺(10％体积的所用硅胶)钝化，使用甲醇/二氯甲烷(1∶19→1∶9)作为流动相梯度洗脱，得到浅褐色薄片形式的标题化合物(0.015g，0.034mmol)。

                                                                       ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.49(s，1H)，7.96(d，1H)，7.70(d，1H)，7.58(d，1H)，7.39(s，1H)，7.35(s，1H)，7.33(m，1H)，7.17(s，1H)，7.15(m，1H)，7.06(d，1H)，4.77(br，2H)，4.71(br，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)；MS：(MH)⁺444.

                            实施例1176

N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

将N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.116mL，0.87mmol)加入到N-(4-{4-氨基-7-[(二苯亚甲基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.156g，0.257mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中。所述溶液在95℃搅拌9h，然后冷却至环境温度，接着将混合物浓缩。残余物通过硅胶快速色谱部分提纯，该硅胶已经用三乙胺(10％体积的所用硅胶)钝化，使用二氯甲烷作为流动相，得到黄色泡沫粗产物形式的N-(4-{4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}-7-[(二苯基亚甲基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.16g，0.24mmol)：MS：(MH)⁺663。

将N-(4-{4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}-7-[(二苯亚甲基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.117g，0.177mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入盐酸水溶液(1M，0.24mL)，然后将所得混合物在环境温度下搅拌12h。混合物用甲醇/二氯甲烷(1∶19，50mL)稀释，所得溶液用碳酸氢钠水溶液(1M，10mL)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。残余物通过硅胶快速色谱提纯，该硅胶已经用三乙胺(10％体积的所用硅胶)钝化，使用甲醇/二氯甲烷(1∶19)作为流动相，得到褐色粉末状的标题化合物(0.085g，0.17mmol)。

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.40(s，1H)，8.13(s，1H)，7.79(d，1H)，7.70(d，1H)，7.58(d，1H)，7.56(s，1H)，7.49(s，1H)，7.33(m，2H)，7.15(t，1H)，7.06(m，1H)，7.01(d，1H)，5.07(br，2H)，4.04(s，3H)，3.88(s，3H)，2.94(s，3H)，2.47(s，3H)；MS：(MH)⁺499.

                            实施例1177

N-(4-{4-氨基-7-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和2-噻吩磺酰氯以及使用一般方法G接着使用一般方法M进行制备。

                                     ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.70(br，1H)，9.49(s，1H)，7.97(d，1H)，7.80(m，1H)，7.70(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(s，1H)，7.40(m，1H)，7.37(s，1H)，7.34(m，2H)，7.17(s 1H)，7.14(d，1H)，7.07(m，2H)，5.35(br，2H)，4.03(s，3H)，3.90(s，3H)；MS：(M-H)^-588.

                              实施例1178

N-(4-{4-氨基-7-[(苯磺酰基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和苯磺酰氯以及使用一般方法G接着使用一般方法M进行制备。

                          ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.80(br，1H)，9.49(s，1H)，7.97(d，1H)，7.75(d，2H)，7.70(d，1H)，7.64(d，1H)，7.58(m，3H)，7.51(s，1H)，7.34(m，2H)，7.17(m，2H)，7.15(s，1H)，7.05(d，1H)，5.50(br，2H)，4.03(s，3H)，3.90(s，3H)；MS：(MH)⁺584.

                              实施例1179

N-(4-{4-氨基-7-[(苯胺基羰基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和苯基异氰酸酯以及使用一般方法N接着使用一般方法M进行制备。

                          ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，9.07(s，1H)，8.58(s，1H)，8.09(s，1H)，8.06(d，1H)，7.73(m，2H)，7.60(d，1H)，7.49(d，2H)，7.36(s，1H)，7.30(m，4H)，7.14(m，2H)，7.00(t，1H)，6.10(br，2H)，4.04(s，3H)，3.93(s，3H)；MS：(MH)⁺563.

                          实施例1180

N-(4-{4-氨基-7-[({[4-(二甲氨基)苯基]氨基}羰基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和4-(二甲氨基)苯基异氰酸酯以及使用一般方法N接着使用一般方法M进行制备。

                                             ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.52(s，1H)，8.48(s，1H)，8.11(s，1H)，7.99(d，1H)，7.95(s，1H)，7.71(d，1H)，7.59(d，1H)，7.55(s，1H)，7.35(s，1H)，7.29(m，3H)，7.21(m，1H)，7.15(t，1H)，7.08(d，1H)，6.70(d，2H)，5.39(br，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)，2.83(s，6H)；MS：(MH)⁺606.

                              实施例1181

N-{4-[4-氨基-7-({[(3-氯丙基)氨基]羰基}氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和3-氯丙基异氰酸酯以及使用一般方法N接着使用一般方法M进行制备。

                                       ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，8.69(s，1H)，8.19(br，1H)，8.13(d，1H)，7.94(s，1H)，7.71(d，1H)，7.60(d，1H)，7.35(m，1H)，7.29(s，1H)，7.16(m，2H)，6.08(m，2H)，4.04(s，3H)，3.93(s，3H)，3.71(t，2H)，3.25(m，2H)，1.93(m，2H)；MS：(MH)⁺563.

                        实施例1182

N-[4-(4-氨基-7-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和N-甲基哌嗪以及使用一般方法O进行制备。

                                                                       ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.49(s，1H)，7.99(d，1H)，7.71(d，1H)，7.64(s，1H)，7.59(d，1H)，7.51(s，1H)，7.35(s，1H)，7.33(m，1H)，7.20(s，1H)，7.15(t，1H)，7.08(d，1H)，5.40(br，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)，3.46(m，4H)，2.36(m，4H)，2.23(s，3H)；(MH)⁺570.

                          实施例1183

N-[4-(4-氨基-7-{[(二乙氨基)羰基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和N，N-二乙胺以及使用一般方法O进行制备。

                                                                         ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.27(s，1H)，7.70(d，1H)，7.66(s，1H)，7.59(d，1H)，7.56(s，1H)，7.35(s，1H)，7.32(m，1H)，7.21(s，1H)，7.15(t，1H)，7.09(d，1H)，5.65(br，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)，3.35(qt，4H)，1.15(t，6H)；MS：(MH)⁺543.

                             实施例1184

N-(4-{4-氨基-7-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和吡咯烷以及使用一般方法O进行制备。

                                                               ¹H NMR(DMSO-d₆400MHz)δ9.51(s，1H)，8.22(s，1H)，8.03(d，1H)，7.72(s，1H)，7.71(m，1H)，7.61(s，1H)，7.61(m，1H)，7.35(s，1H)，7.34(t，1H)，7.22(s，1H)，7.15(t，1H)，7.11(m，1H)，5.84(br，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)，3.39(m，4H)，1.89(m，4H)；MS：(MH)⁺541.

                             实施例1185

N-(4-{4-氨基-7-[(吗啉-4-基羰基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和吗啉以及使用一般方法O进行制备。

                                                                   ¹H NMR(DMSO-d₆400MHz)δ9.51(s，1H)，8.54(s，1H)，7.99(d，1H)，7.71(d，1H)，7.66(s，1H)，7.59(d，1H)，7.52(s，1H)，7.35(s，1H)，7.33(m，1H)，7.20(s，1H)，7.15(t，1H)，7.08(d，1H)，5.46(br，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)，3.65(m，4H)，3.45(m，4H)；MS：(MH)⁺557.

                           实施例1186

 N-{4-[4-氨基-7-({[[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基]羰基}氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺使用一般方法O进行制备。

                      ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.83(br，1H)，7.99(d，1H)，7.74(s，1H)，7.70(d，1H)，7.59(d，1H)，7.51(s，1H)，7.35(s，1H)，7.33(m，1H)，7.20(s，1H)，7.15(t，1H)，7.08(d，1H)，5.38(br，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)，3.37(m，2H)，2.92(s，3H)，2.35(m，2H)，2.21(s，6H)，1.74(m，2H)；MS：(MH)⁺586.

                         实施例1187

N-{4-[4-氨基-7-({[乙基(2-羟基乙基)氨基]羰基}氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和2-(乙基氨基)乙醇以及使用一般方法O进行制备。

                                                                       ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.33(s，1H)，7.99(d，1H)，7.70(d，1H)，7.69(s，1H)，7.59(d，1H)，7.51(d，1H)，7.35(s，1H)，7.34(m，1H)，7.19(s，1H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，5.38(br，2H)，5.07(br，1H)，4.04(s，3H)，3.92(s，3H)，3.60(m，2H)，3.39(m，4H)，1.15(t，3H)；MS：(MH)⁺559.

                          实施例1188

N-{4-[4-氨基-7-({[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]羰基}氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和1-(2-氨基乙基)哌啶以及使用一般方法O进行制备。

                                                                          ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.19(br，1H)，8.00(m，1H)，7.92(br，1H)，7.86(s，1H)，7.70(d，1H)，7.59(d，1H)，7.53(s，1H)，7.35(s，1H)，7.34(t，1H)，7.19(s，1H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，5.35(br，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.20(m，2H)，2.36(m，6H)，1.56(m，4H)，1.38(m，2H)；MS：(MH)⁺598.

                            实施例1189

 N-[4-(4-氨基-7-{[({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和(R)-2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷以及使用一般方法O进行制备。

                      ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.22(br，1H)，7.98(d，1H)，7.88(s，1H)，7.70(d，1H)，7.59(d，1H)，7.53(s，1H)，7.35(s，1H)，7.33(t，1H)，7.19(s，1H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，6.19(br，1H)，5.33(br，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.08(m，1H)，2.97(m，1H)，2.83(m，1H)，2.46(m，2H)，2.17(m，2H)，1.70(m，4H)，1.05(t，3H)；MS：(MH)⁺598.

                            实施例1190

N-(4-{4-氨基-7-[({[2-(二乙氨基)乙基]氨基}羰基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和N，N-二乙基乙二胺以及使用一般方法O进行制备。

                                                                           ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.19(br，1H)，7.99(d，1H)，7.85(s，1H)，7.71(d，1H)，7.59(d，1H)，7.53(s，1H)，7.35(s，1H)，7.33(t，1H)，7.19(s，1H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，6.16(br，1H)，5.35(br，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.15(m，2H)，2.49(m，6H)，0.98(t，6H)；MS：(MH)⁺586.

                                 实施例1191

N-{4-[4-氨基-7-({[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和2-哌嗪-1-基乙醇以及使用一般方法O进行制备。

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.48(s，1H)，7.99(d，1H)，7.71(d，1H)，7.64(s，1H)，7.59(d，1H)，7.50(s，1H)，7.35(s，1H)，7.33(t，1H)，7.20(s，1H)，7.15(t，1H)，7.08(d，1H)，5.40(br，2H)，4.47(br，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.55(m，2H)，3.46(m，4H)，2.45(m，6H)；MS：(MH)⁺600.

                            实施例1192

N-{4-[4-氨基-7-({[甲氧基(甲基)氨基]羰基}氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和N，O-二甲基羟胺盐酸盐以及使用一般方法O进行制备。

                   ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.50(s，1H)，9.07(s，1H)，7.98(d，1H)，7.69(d，1H)，7.67(s，1H)，7.57(d，1H)，7.51(s，1H)，7.33(s，1H)，7.32(t，1H)，7.19(s，1H)，7.14(t，1H)，7.07(d，1H)，5.45(br，2H)，4.02(s，3H)，3.90(s，3H)，3.72(s，3H)，3.06(s，3H)；MS：(MH)⁺531.

                        实施例1193

N-{4-[4-氨基-7-({[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]羰基}氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和2-吡咯烷-1-基乙基胺以及使用一般方法O进行制备。

                                                                           ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.15(br，1H)，7.98(d，1H)，7.89(s，1H)，7.71(d，1H)，7.59(d，1H)，7.53(s，1H)，7.33(s，1H)，7.33(t，1H)，7.19(s，1H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，6.30(br，1H)，5.33(br，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.20(m，2H)，2.48(m，6H)，1.71(m，4H)；MS：(MH)⁺584.

                           实施例1194

N-{4-[4-氨基-7-({[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]羰基}氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和3-吡咯烷-1-基丙基胺以及使用一般方法O进行制备。

                                                                           ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.00(br，1H)，7.98(d，1H)，7.84(s，1H)，7.71(d，1H)，7.59(d，1H)，7.53(s，1H)，7.35(s，1H)，7.33(t，1H)，7.18(s，1H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，6.32(br，1H)，5.36(br，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.11(m，2H)，2.40(m，6H)，1.60(m，6H)；MS：(MH)⁺598.

                实施例1195A-841786.0(丙二胺二甲胺)

N-(4-{4-氨基-7-[({[3-(二甲氨基)丙基]氨基}羰基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和N-(3-氨基丙基)-N，N-二甲胺以及使用一般方法O进行制备。

                      ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.00(br，1H)，7.99(d，1H)，7.84(s，1H)，7.71(d，1H)，7.59(d，1H)，7.53(s，1H)，7.35(s，1H)，7.33(t，1H)，7.18(s，1H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，6.35(br，1H)，5.36(br，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.10(m，2H)，2.24(m，2H)，2.11(s，6H)，1.56(m，2H)；MS：(MH)⁺572.

                            实施例1196

N-(4-{4-氨基-7-[({[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基}羰基)氨基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和2-(2-氨基乙氧基)乙醇以及使用一般方法O进行制备。

                                                                          ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.10(s，1H)，7.99(d，1H)，7.89(s，1H)，7.71(d，1H)，7.59(d，1H)，7.53(s，1H)，7.35(s，1H)，7.34(t，1H)，7.19(s，1H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，6.36(t，1H)，5.34(br，2H)，4.64(t，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.53(m，2H)，3.48(m，4H)，3.27(m，2H)；MS：(MH)⁺575.

                        实施例1197

N-{4-[4-氨基-7-({[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]羰基}氨基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和2-吗啉-4-基乙胺以及使用一般方法O进行制备。

                                                                           ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.16(br，1H)，7.99(d，1H)，7.87(s，1H)，7.71(d，1H)，7.59(d，1H)，7.53(s，1H)，7.35(s，1H)，7.33(t，1H)，7.19(s，1H)，7.15(t，1H)，7.08(d，1H)，6.29(br，1H)，5.36(br，2H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.60(m，4H)，3.21(m，2H)，2.40(m，6H)；MS：(MH)⁺600.

                       实施例1198

N-[4-(4-氨基-7-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

标题化合物使用N-[4-(7-氨基-4-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-2-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺和哌啶-4-醇以及使用一般方法O进行制备。

                                                                     ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.47(s，1H)，7.99(d，1H)，7.71(d，1H)，7.59(d，1H)，7.50(s，1H)，7.35(s，1H)，7.33(t，1H)，7.19(s，1H)，7.15(t，1H)，7.08(d，1H)，5.39(br，2H)，4.77(m，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.85(m，2H)，3.69(m，1H)，3.06(m，2H)，1.77(m，2H)，1.38(m，2H)；MS：(MH)⁺571.

                       实施例1199

2-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]环丙烷羧酸乙酯

将在无水二甲亚砜(4mL)中的三甲基碘化亚砜(45.1mg，0.205mmol)和在矿物油中的60％氢化钠(16.4mg，0.411mmol)在室温下搅拌5分钟，接着加入(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]丙烯酸乙酯(108mg，0.205mmol)和二甲亚砜(2ml)的混合物。4小时后，将混合物冷却至室温，用饱和氯化铵溶液(7ml)淬灭。水层用二氯甲烷(3×10ml)萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂。粗产物通过制备性HPLC提纯，得到白色固体形式的标题化合物(33.6mg，0.062mmol)。

                         LCMS(条件a)：MH⁺＝541 R_t＝4.20分钟；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(1H)，7.99(1H)，7.69(2H)，7.58(2H)，7.35(2H)，7.18(1H)，7.15(1H)，7.06(1H)，5.49(1H)，4.18(2H)，4.04(3H)，3.91(3H)，2.45(1H)，1.86(1H)，1.56(1H)，1.47(1H)，1.26(3H).

                       实施例1200

2-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]环丙烷羧酸

将在甲醇(2ml)和2M氢氧化钠(1.604ml，3.207mmol)中的2-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]环丙烷羧酸乙酯(433mg，0.8018mmol)在50℃下搅拌23小时，冷却至室温，用1M盐酸酸化至pH 4。滤出固体并用水洗涤。所述产物通过制备性HPLC提纯，得到白色固体形式的标题化合物(61mg，0.119mmol)。LCMS(条件a)：MH⁺＝513 R_t＝2.22分钟；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)9.51(1H)，7.99(1H)，7.71(2H)，7.57(2H)，7.34(2H)，7.19(1H)，7.15(1H)，7.07(1H)，5.46(1H)，4.04(3H)，3.91(3H)，2.39(1H)，1.73(1H)，1.46(1H)，1.39(1H).

实施例1201-1204，表示在表41中，使用2-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]环丙烷羧酸和适合的胺根据一般方法D进行制备。

表41

胺	实施例	RT(min.)	m/z(MH+)
				甲胺	1201	3.07a	526
N′，N′-二乙基丙烷-1，3-二胺	1202	3.17a	625
				2-吡咯烷-1-基乙胺	1203	3.18a	609
二甲胺	1204	3.32a	540

                          实施例1205

N-{4-[4-氨基-7-(1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.10g，0.207mmol)与甲基肼(0.5ml)在环境温度下搅拌3小时，然后加入水(8ml)，过滤收集白色沉淀，干燥，得到标题化合物。R_t＝3.62min(条件a)MS m/e：511(M+H)⁺，509(M-H)^-。

                          实施例1206

3-(4-苯氧基苯基)异_唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)-酮

标题化合物由4-苯氧基苯并羟基亚酰胺氯(4-phenoxybenzohydroxyiminoyl chloride)(使用Jones，Raymond C.F.等在J.Med.Chem.2003，46，87-96中所述的方法制备)和(Z)-5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-四氢-1H-1-吡咯基-2-戊烯酸乙酯(使用Natale，Nicholas，R.等在J.Chem.Soc.Perkins Trans.I，1999，765-776中所述的方法制备)，使用类似于Natale，Nicholas，R.等在J.Chem.Soc.Perkins Trans.I，1999，765-776中所述的制备3-甲基-4，5-二氢异_唑并[4，5-c]吡啶-4-酮的方法进行制备。

                                                  ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.31(d，2H)，7.66(d，1H)，7.46(t，2H)，7.22(t，1H)，7.1-7.15(m，5H)，6.82(d，1H)；Rt＝3.03min(条件a)，MS m/e：303(M-H)^-.

                           实施例1207

3-(4-苯氧基苯基)异_唑并[4，5-c]吡啶-4-胺

将3-(4-苯氧基苯基)异_唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)-酮(0.185g，0.6mmol)和三氯氧磷(1ml)的混合物加热至100℃ 25分钟。然后，将混合物浓缩，再溶于二_烷(3mL)和35％氨水(3mL)中。混合物在密封管中加热至120℃ 24小时，然后混合物浓缩，通过制备性反相HPLC(Hypersil-HS C18，8μm，100_，25cm；5％乙腈-0.1M乙酸铵恒溶剂洗脱5分钟，然后5-100％乙腈-0.1M乙酸铵在30分钟内梯度洗脱，21ml/分钟)分离标题化合物。在真空中除去乙腈，接着将含水混合物冷冻干燥。

                                                                        ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.08(d，1H)，7.7(d，2H)，7.46(t，2H)，7.16-7.25(m，5H)，6.99(d，1H)，6.26(bs，2H)；Rt＝2.67min(条件a)，MS m/e：304(M+H)⁺.

                        实施例1208

7-[(1E)-3-(二乙氨基)丙-1-烯基]-3-(4-苯氧基苯基)异_唑并[4，5-c]吡啶-4-胺

                        实施例1208A

7-碘-3-(4-苯氧基苯基)异_唑并[4，5-c]吡啶-4-胺

3-(4-苯氧基苯基)异_唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.11g，0.36mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(0.098g，0.43mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中在环境温度下搅拌30分钟。将混合物放到硅胶柱上，用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脱，得到标题化合物(100mg)。

                                                                             ¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.26(s，1H)，7.71(d，2H)，7.46(t，2H)，7.15-7.25(m，5H)，6.45(bs，2H)；Rt＝3.78min(条件a)，MS m/e：430(M+H)⁺

                       实施例1208B

7-[(1E)-3-(二乙氨基)丙-1-烯基]-3-(4-苯氧基苯基)

异_唑并[4，5-c]吡啶-4-胺

在1，2-二甲氧基乙烷(4mL)和水(2mL)中的7-碘-3-(4-苯氧基苯基)异_唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.100g，0.233mmol)与2-[(E)-3，3-二乙氧基-1-丙烯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(0.09g，0.35mmol)、碳酸钠(0.05g，0.47mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.02g，0.014mmol)在90℃反应18小时。在真空中除去溶剂，残余物溶于丙酮/水95∶5(10mL)中，然后加入对甲苯磺酸。混合物在环境温度下搅拌18小时，然后蒸发，残余物溶于1，2-二氯乙烷(4mL)中。加入二乙胺(100mg)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)。将混合物搅拌18小时，然后浓缩，通过制备性反相-HPLC(Rainin C18，8mm，100_，25cm；20％乙腈-0.1M乙酸铵恒溶剂洗脱5分钟，然后20-80％乙腈-0.1M乙酸铵在30分钟内梯度洗脱，21ml/分钟)提纯，接着用二氧化硅-碳酸酯处理并冷冻干燥。

                ¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ8.08(s，1H)，7.7(d，2H)，7.46(t，2H)，7.16-7.25(m，5H)，6.6(d，1H)，6.49(m，1H)，6.33(bs，2H)，3.25(d，2H)，2.50(q，4H)，1.0(t，6H)；Rt＝2.90min(条件a)，MS m/e：413(M-H)^-.

                         实施例1209

N-[4-(4-氨基-7-氰基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

将N-[4-(4-氨基-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(A-796259.0，100mg，0.36mmol)、氰化亚铜(I)(65mg，0.72mmol)、四乙基氰化铵(28mg，0.18mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(7mg，0.007mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(16mg，0.029mmol)在1，4-二_烷(2ml)中吹扫并加热至110℃ 16小时。混合物在真空中蒸发，用二氯甲烷/甲醇(95∶5，50ml)稀释，用氨水(8％水溶液，8ml)洗涤。水层用二氯甲烷/甲醇(95∶5，10mL)洗涤，合并的有机物在真空中蒸发，用二甲基甲酰胺(2.5ml)稀释，接着过滤。沉淀在乙酸(3ml)中研磨，过滤，得到标题化合物(20mg，25％收率)。

                                                                           ¹H NMR(DMSO，400MHz)δ9.49(s，1H)，8.44(s，1H)，8.03(d，1H)，7.76(s，1H)，7.70(d，1H)，7.56(d，1H)，7.05-7.33(m，5H)，4.01(s，3H)，3.89(s，3H)；RP-HPLC(Conditionsi)R_t 24.9min.MS：452.2MH-.

                         实施例1210

N-(4-{4-氨基-7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(4-羟基哌啶-1-基)丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(130mg，0.23mmol)、乙醇(25mL)和乙酸(0.65mL)在氢化容器中混合，吹扫，加入氢氧化钯/炭(45mg，50重量％的油分散体，0.16mmol)。用50Psi氢气氢化16小时。将混合物过滤，通过反相-HPLC提纯，冷冻干燥，得到标题化合物(35mg，25％收率)。

                                                                    ¹H NMR(DMSO，400MHz)δ9.50(s，1H)，7.98(d，1H)，7.70-7.72(m，2H)，5.59(d，1H)，7.54(s，1H)，7.07-7.35(m，3H)，5.34(bs，2H)，4.58(bs，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，2.71(t，2H)，2.28(t，2H)，1.97(t，2H)，1.90(s，3H)，1.82(t，2H)，1.70(m，1H)，1.40(q，2H)；RP-HPLC(条件i)R_t10.0min.MS：568.3MH-.

                          实施例1211

N-{4-[4-氨基-7-(3-羟基丙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

在氮气氛中，向N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-羟基丙-1-烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(110mg，0.228mmol)、甲醇(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中加入硼氢化钠(26.9mg，0.684mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，然后用1M碳酸钠(5mL)处理，接着用二氯甲烷(3×5mL)萃取。分离有机层，用硫酸镁干燥，接着过滤，在减压下除去溶剂。产物通过快速色谱法纯化，得到浅黄色粉末形式的标题化合物(21.1mg，0.0434mmol)：LCMS(Thermoquest AQA single-quad MS，Genesis C18柱，3mm粒径，33×4.6mm；70％ 50mM乙酸铵水溶液→95％乙腈在4.5min内，0.8mL/min)。

                         MH+＝487 RT＝3.23分钟；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.51(1H)，7.99(1H)，7.70(2H)，7.60(1H)，7.55(1H)，7.32-7.35(2H)，7.21(1H)，7.15(1H)，7.07(1H)，5.34(2H)，4.04(3H)，3.91(3H)，3.47(2H)，2.75(2H)，1.83(4H).

本领域熟练技术人员可以理解，本发明并不局限于上述举例说明性的实施例，在不脱离本发明基本特征的前提下，本发明还包括其它特定形式。因此，所述的实施例无论从哪一点来看都被认为是举例说明性的而非限制性的，本发明要求保护的是所附的权利要求而不是上述实施例，本发明包括与权利要求等同的含义和范围的所有变化。

Claims (28)

1.式(I)的化合物

或其治疗上可接受的盐，其中

X选自O和S；

Z选自C和N；

R¹选自氢、链烯基、烷氧炔基、烷氧羰基、烷氧羰基链烯基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基炔基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳烷基、芳基炔基、芳氧基烷基、芳氧基炔基、芳硫基烷基、芳硫基炔基、芳基磺酰氧基链烯基、羧基、羧基链烯基、羧基烷基、羧基炔基、氰基、氰基链烯基、氰基烷基、氰基炔基、环烷基、环烷基烷氧基炔基、环烷基链烯基、环烷基炔基、甲酰基链烯基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基炔基、杂芳基羰基、杂芳基羰基链烯基、杂芳基羰基烷基、杂环基、杂环基链烯基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基炔基、杂环基羰基、杂环基羰基链烯基、杂环基羰基烷基、杂环氧基链烯基、羟基链烯基、羟烷基、羟炔基、NR^aR^b、(NR^aR^b)链烯基、(NR^aR^b)烷基、(NR^aR^b)炔基、(NR^aR^b)羰基、(NR^aR^b)羰基链烯基、(NR^aR^b)羰基烷基、(NR^aR^b)羰基炔基、硝基、硝基链烯基、硝基烷基和硝基炔基；

R²不存在或选自氢和烷基；

R³选自卤素、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述的芳基、杂芳基和杂环基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、羟烷基、LR⁴和NR^aR^b；条件是所述三个取代基中的至少两个不是LR⁴；

L选自O、(CH₂)_mC(O)NR⁵、NR⁵C(O)(CH₂)_m、NR⁵SO₂、SO₂NR⁵、(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n和(CH₂)_mN(R⁵)C(S)N(R⁶)(CH₂)_n，其中m和n独立地是0或1，以及其中每个基团在它的右边与R⁴相连；

R⁴选自芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；

R⁵和R⁶独立地选自氢和烷基；

R^a和R^b独立地选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷硫基烷基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧羰基、芳基烷氧基羰基烷基、芳烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基磺酰基、羟基烷氧基烷基、羟烷基、(NR^cR^d)烷基、(NR^cR^d)烷基羰基、(NR^cR^d)羰基和(NR^cR^d)羰基烷基，其中所述的芳基、所述芳基烷氧羰基、芳基烷氧羰基烷基、芳烷基、芳基羰基和芳基磺酰基的芳基部分，所述的环烷基、所述的环烷基烷基的环烷基部分，所述的杂芳基、所述的杂芳基烷基和杂芳基羰基的杂芳基部分，所述的杂环基和所述杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分，可以进一步任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基所取代，该取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、硝基、NR^cR^d、(NR^cR^d)烷基、(NR^cR^d)烷基羰基、(NR^cR^d)羰基、(NR^cR^d)羰基烷基、氧代和螺杂环基，其中所述的芳基和所述芳烷基的芳基部分可以被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、硝基和氧代的取代基所取代；

R^c和R^d独立地选自氢、烷氧基、烷基、芳基、羧基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷氧基烷基、羟基烷基和(NR^eR^f)烷基，其中所述的芳基、杂芳基和杂环基可以任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自链烯基、烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和硝基的取代基所取代；和

R^e和R^f独立地选自氢和烷基。

2.权利要求1的化合物，其中R³选自卤素、杂芳基和杂环基。

3.权利要求1的化合物，其中R³是芳基。

4.权利要求3的化合物，其中R³是芳基，其中所述的芳基是未取代的或被一个或两个取代基所取代，所述的取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b。

5.权利要求3的化合物，其中R³是芳基，其中所述的芳基被LR⁴取代并且任选被一个或两个其它取代基所取代，所述的其它取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟烷基和NR^aR^b。

6.权利要求5的化合物，其中L是O。

7.权利要求6的化合物，其中R¹选自杂环基链烯基、杂环基羰基链烯基、(NR^aR^b)链烯基和(NR^aR^b)羰基链烯基。

8.权利要求6的化合物，其中R¹选自氢、烷氧羰基链烯基、羧基链烯基、杂芳基和羟基链烯基。

9.权利要求5的化合物，其中L选自NR⁵C(O)(CH₂)_m和NR⁵SO₂。

10.权利要求9的化合物，其中R¹是(NR^aR^b)链烯基。

11.权利要求9的化合物，其中R¹选自杂环基链烯基、杂环基烷基和(NR^aR^b)羰基链烯基。

12.权利要求9的化合物，其中R¹选自氢、烷氧羰基链烯基、羧基链烯基、甲酰基链烯基和杂芳基。

13.权利要求9的化合物，其中R¹选自烷氧炔基、芳基炔基、羧基炔基、环烷基炔基、卤素、杂芳基炔基、杂环基烷基、杂环基炔基、羟基炔基和(NR^aR^b)炔基。

14.权利要求5的化合物，其中L是(CH₂)_mN(R⁵)C(O)N(R⁶)(CH₂)_n。

15.权利要求14的化合物，其中R¹选自炔基、芳基炔基、芳氧基炔基、芳硫基炔基、氰基炔基、杂芳基炔基、羟基炔基和(NR^aR^b)炔基。

16.权利要求14的化合物，其中R¹选自烷氧羰基链烯基、羧基链烯基、杂芳基羰基链烯基、杂环基羰基链烯基和(NR^aR^b)羰基链烯基。

17.权利要求14的化合物，其中R¹选自芳基和杂芳基。

18.权利要求14的化合物，其中R¹选自烷氧羰基烷基、羧基烷基、杂环基烷基、羟烷基、(NR^aR^b)烷基和(NR^aR^b)羰基烷基。

19.权利要求14的化合物，其中R¹选自氢、卤素、硝基和NR^aR^b。

20.化合物(2E)-3-[4-氨基-3-(3-苯氧基-1-丙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺。

21.化合物，选自

N-{4-[4-氨基-7-(3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；

N-{4-[4-氨基-7-(2-甲氧基-5-嘧啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；

N-{4-[4-氨基-7-(5-嘧啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；

N-(4-{4-氨基-7-[3-(二乙氨基)-1-丙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；

N-(4-{4-氨基-7-[3-(甲基氨基)-1-丙炔基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；

N-{4-[4-氨基-7-(3-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

N-{4-[4-氨基-7-(1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；

N-{4-[4-氨基-7-((1E)-3-{4-[3-(二甲氨基)丙基]-1-哌嗪基}-1-丙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]-2-甲氧基苯基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；

1-{(2E)-3-[4-氨基-3-(3-甲氧基-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-2-丙烯基}-4-哌啶羧酸；

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[反-(4-氨基环己基)氨基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(4-氨基-1-哌啶基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-7-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；

N-{4-[4-氨基-7-(3-吡啶基乙炔基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；和

N-[4-(4-氨基-7-吡啶-3-基呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲。

22.化合物，选自

N-{4-[4-氨基-7-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

N-{4-[4-氨基-7-(4-吡啶基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

N-(4-{4-氨基-7-[(1E)-3-(4-羟基-1-哌啶基)-1-丙烯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；

(2E)-3-[4-氨基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基]-N-甲基丙烯酰胺；和

N-[4-(4-氨基-7-{(1E)-3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-1-丙烯基}噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。

23.药物组合物，包含权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐以及治疗上可接受的载体。

24.一种为确认需要抑制一种或多种蛋白激酶这种治疗的患者抑制一种或多种蛋白激酶的方法，包括给予所述患者治疗上可接受量的权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐。

25.权利要求24的方法，其中所述的蛋白激酶选自KDR、Ckit、CSF-1R、PDGFRβ、PDGFRα、Flt-1、Flt-3、Flt-4、Tie-2、Lck、Src、Fyn、Lyn、Blk、Hck、Fgr、Cot和Yes。

26.权利要求25的方法，其中所述的蛋白激酶选自KDR和Lck。

27.为患者治疗病症的方法，包括给予所述患者治疗上有效量的权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，其中所述病症选自眼病症、心血管疾病、癌症、Crow-Fukase(POEMS)综合征、糖尿病、镰状细胞性贫血、慢性炎症、全身性狼疮、肾小球肾炎、滑膜炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、移植排斥、莱姆病、脓毒症、脑视网膜血管瘤病、类天疱疮、牛皮癣、佩吉特病、多囊性肾病、纤维化、肉状瘤病、肝硬变、甲状腺炎、高粘滞综合征、奥-韦-郎病、慢性阻塞性肺病、哮喘或下列状况后的水肿：烧伤、创伤、辐射、中风、缺氧、局部缺血、卵巢过度刺激综合征、先兆子痫、月经过多、子宫内膜异位、或由单纯疱疹、带状疱疹、人类免疫缺陷病毒、类痘病毒、原生动物和弓形体病引起的感染。

28.权利要求27的方法，其中所述病症是癌症。