CN1845926A - 取代的噻吩并咪唑、其制备方法、其作为药物或诊断剂的用途和包含它们的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)或(II)的取代的噻吩并咪唑，其中R1至R4具有权利要求所给出的含义。包含这类化合物的药物可用于预防或治疗不同的疾病。发现这些化合物尤其可用于治疗呼吸病症和打鼾，改善呼吸过程，治疗慢性和急性肾和肠疾病、由缺血和/或再灌注事件导致的疾病、增殖性或纤维变性疾病，治疗或预防中枢神经系统疾病、脂质代谢障碍、糖尿病、血凝固和寄生物侵袭。

Description

取代的噻吩并咪唑、其制备方法、 其作为药物或诊断剂的用途和包含它们的药物
本发明涉及取代的咪唑。包含这类化合物的药物可用于预防或治疗各种病症。例如，这些化合物的一些用途包括治疗呼吸病症和打鼾，也用于增强呼吸动力，治疗肾与肠的急性和慢性病症、由缺血和/或再灌注事件引起的和由增殖或纤维变性事件引起的病症，治疗或预防中枢神经系统病症、脂质代谢障碍和糖尿病、血凝固和寄生物侵袭。
本发明涉及式I或II化合物
Figure A20048002565600091
其中
R1是在2-和6-位被原子团R5和R6取代的苯基；
R5和R6
各自独立地是氢、甲基、乙基、具有3、4或5个碳原子的环烷基、乙烯基、乙炔基、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、SF5、甲氧基、硝基或-X-R7；
R7是具有1、2或3个碳原子的烷基、三氟甲基或CH2-CF3；
X是CH2、O、NH或S(O)n；
n是0、1或2；
其中R5和R6不同时都是氢；
或者
R1是在2-和4-位被原子团R5和R6取代的3-噻吩基；
R5和R6
各自独立地是氢、甲基、乙基、具有3、4或5个碳原子的环烷基、乙烯基、乙炔基、氟、氯、溴、碘、CN、NO2、三氟甲基、SF5、甲氧基或-X-R7；
R7是具有1、2或3个碳原子的烷基、三氟甲基或CH2-CF3；
X是CH2、O、NH或S(O)n；
n是0、1或2；
其中R5和R6不同时都是氢；
R2和R3
各自独立地是氢、氟、氯、溴、甲基、CN、OH、-O-CH3、NO2、NH2、-CF3或-Y-R8；
R8是甲基、三氟甲基或CH2-CF3；
Y是CH2、O、NH或S(O)m；
m是0、1或2；
R4是氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基或CH2-CF3；
以及它们药学上可接受的盐和它们的三氟乙酸盐。
优选这样的式I化合物，
其中
R1是在2-和6-位被原子团R5和R6取代的苯基；
R5和R6
各自独立地是氢、甲基、乙基、具有3、4或5个碳原子的环烷基、乙烯基、乙炔基、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、SF5、甲氧基、硝基或-X-R7；
R7是具有1、2或3个碳原子的烷基、三氟甲基或CH2-CF3；
X是CH2、O、NH或S(O)n；
n是0、1或2；
其中R5和R6不同时都是氢；
或者
R1是在2-和4-位被原子团R5和R6取代的3-噻吩基；
R5和R6
各自独立地是氢、甲基、乙基、具有3、4或5个碳原子的环烷基、乙烯基、乙炔基、氟、氯、溴、碘、CN、NO2、三氟甲基、SF5、甲氧基或-X-R7；
R7是具有1、2或3个碳原子的烷基、三氟甲基或CH2-CF3；
X是CH2、O、NH或S(O)n；
n是0、1或2；
其中R5和R6不同时都是氢；
R2和R3
各自独立地是氢、氟、氯、溴、甲基、CN、OH、-O-CH3、NO2、NH2、-CF3或-Y-R8；
R8是甲基、三氟甲基或CH2-CF3；
Y是CH2、O、NH或S(O)m；
m是0、1或2；
R4是氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基或CH2-CF3；
以及它们药学上可接受的盐和它们的三氟乙酸盐。
特别优选这样的式I化合物，
其中
R1是在2-和6-位被原子团R5和R6取代的苯基；
R5和R6
各自独立地是氢、甲基、乙基、氟、氯、溴或三氟甲基；
其中R5和R6不同时都是氢；
或者
R1是在2-和4-位被原子团R5和R6取代的3-噻吩基；
R5和R6
各自独立地是氢、甲基、乙基、氟、氯、溴或三氟甲基；
其中R5和R6不同时都是氢；
R2、R3和R4
各自是氢；
以及它们药学上可接受的盐和它们的三氟乙酸盐。
一个实施方案涉及这样的式I和II化合物，其中R5和R6各自独立地是氢、甲基、乙基、氟、氯、溴或三氟甲基，但是R5和R6不同时都是氢；优选这样的化合物，其中R5和R6各自独立地是氢、甲基、氟、氯或三氟甲基，但是R5和R6不同时是氢。
另一个实施方案涉及这样的式I和II化合物，其中R5和R6不都是氢。
另一个实施方案涉及这样的式I和II化合物，其中R2和R3各自独立地是氢、甲基、乙基、氟、氯、溴或三氟甲基；优选这样的化合物，其中R2和R3各自独立地是氢和甲基；非常特别优选这样的化合物，其中R2和R3都是氢。
另一个实施方案涉及这样的式I和II化合物，其中R4是氢、甲基或乙基；优选这样的化合物，其中R4是氢。
尤其优选选自下组的式I化合物：
2-(4-甲基-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-(2-氯-4-甲基-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-(2-三氟甲基苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-(2，6-二甲基苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-(2，6-二氟苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-(2-氯-6-甲基苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-(2，4-二氯-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
和
2-(2-氯-4-甲基-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
以及它们的药学上可接受的盐和它们的三氟乙酸盐。
特别尤其优选选自下组的式I化合物：
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-(2-氯-4-甲基-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
和
2-(2，4-二氯-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
以及它们的药学上可接受的盐和它们的三氟乙酸盐。
当式I或II化合物含有一个或多个不对称中心时，它们可以各自独立地具有S或R构型。这些化合物可以以旋光异构体、非对映体、外消旋物或其任意比例的混合物的形式存在。
本发明包括式I和II化合物的所有互变异构形式。
式I和II化合物可以与酸结合生成盐。有用的酸加成盐特别是所有药理学上可接受的酸的盐，例如卤化物、特别是盐酸盐、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、己二酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、马来酸盐和扑姆酸盐，还有三氟乙酸盐。
烷基原子团可以是直链或支链的。这也适用于它们带有取代基或者作为其他原子团的取代基存在的情况，例如在烷氧基原子团、烷基氨基原子团和烷基磺酰基原子团中。烷基原子团的实例有甲基、乙基、正丙基或异丙基(＝1-甲基乙基)。优选的烷基原子团是甲基或乙基，更优选甲基。在烷基原子团中，一个或多个、例如1、2或3个氢原子可以被氟原子代替。这类氟代烷基原子团的实例有三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。取代的烷基原子团可以在任意位置被取代。
环烷基原子团的实例有环丙基、环丁基或环戊基。取代的环烷基原子团可以在任意位置被取代。环烷基原子团也可以以其他原子团的取代基形式存在，例如以环丙基甲基形式存在。
本发明还提供了制备式I和/或II化合物的方法，如下所述。
本发明涉及制备式I或II化合物和/或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括
a)使式III或IV的二胺与式V的氰酸酯反应，得到式VI或VII的脲衍生物，
b)将式VI或VII的脲衍生物环化，得到式Ia或IIa的化合物，
和
c)为了制备其中R4不是氢的式I或II化合物，将式Ia或IIa的化合物衍生化，得到式I或II的化合物
Figure A20048002565600141
其中R1、R2、R3和R4各自如上文所定义，其中Z是氧或者优选地是硫。
例如，式I或II的物质可以从式Va的异硫氰酸酯
                        R1-N＝C＝S
                            Va
和适当的式III或IV的二胺制备。为此，首先使式III或IV的二胺在惰性溶剂、例如醚、如四氢呋喃中与适当的式Va的异硫氰酸酯反应，一般在0℃至100℃的温度下进行操作，例如在室温下。式Va的异硫氰酸酯如果不是可商购获得的，则可以通过本领域技术人员已知的方法从适当的苯胺制备，例如通过用硫光气(J.Med.Chem.，1975，18，90-99)或硫代羰基二咪唑(thiocarbonyldiimidazole)(Justus Liebigs Ann.Chem.，1962，657，104)处理来制备。作为中间体生成的硫脲衍生物可以在适合的溶剂、例如醇、如乙醇中、例如借助甲基碘(Synthesis，1974，41-42)或碳二亚胺(Synthesis，1977，864-865)的作用、在0℃至100℃的温度、例如在溶剂的沸点或室温下进行环化，得到相应的式Ia或IIa化合物。其他环化方法包括磺酰氯、例如甲苯磺酰氯与所生成的硫脲衍生物在惰性溶剂、例如醚、如四氢呋喃中于0℃至100℃的温度、例如在室温下相互作用，优选于碱例如NaOH或KOH存在下进行。
除了上述式Va的异硫氰酸酯以外，式Vb的异氰酸酯
                      R1-N＝C＝O
                          Vb
也可以与式II或II类型的二胺反应，得到式Ia或IIa化合物。在这种情况下，作为中间体生成的脲衍生物环化为相应的式Ia或IIa化合物，优选地用磷酰氯。
适当的式Vb的异氰酸酯和式III或IV的二胺是可商购获得的，或者可以按照或类似于文献所述的和本领域技术人员已知的方法加以制备。
关于任选的衍生化，首先将通式Ia或IIa的化合物在-30℃至100℃的温度下、优选在RT下用无机碱、例如NaH或有机碱脱质子化，然后在-30℃至100℃的温度下、优选在RT下与适合的亲电试剂、例如卤化物、如甲基碘反应，得到其中R4不是氢的式I或II的衍生物。
产物和/或中间体的后处理和任选地纯化通过常规方法例如萃取、色谱法或结晶和常规干燥法进行。
在本发明中，已经令人惊奇地有可能显示式I和II化合物是钠/质子交换蛋白(NHE)、尤其是3亚型钠/质子交换蛋白(NHE3)的强抑制剂。
迄今已知的NHE3抑制剂是例如从下列化合物衍生得到的：酰基胍类化合物(EP825178)、降冰片基(norbornyl)胺类化合物(WO0144164)、2-胍基喹唑啉类化合物(WO0179186)、苄脒类化合物(WO0121582，WO0172742)或四氢异喹啉类化合物(WO03048129，WO03055880)。按照技术现状，同样被描述为NHE3抑制剂的角鲨胺(M.Donowitz等Am.J.Physiol.276(Cell Physiol.45)：C136-C144)不象式I或II化合物那样直接发挥作用，而是经由间接的机理发挥作用，因而直至1小时后才达到最大作用强度。这类具有不同机理作用类型的NHE3抑制剂适合例如作为本发明化合物的组合搭档。
已知与本发明的化合物不太相关的可乐定是一种弱的NHE抑制剂。但是，它对大鼠NHE3的作用在620μM的半数最大抑制浓度(IC50)下是极其有限的。不过，它对NHE2具有一定的选择性(J.Orlowski等J.Biol.Chem.268，25536)。因此它应当被称为NHE2抑制剂。除了弱的NHE作用以外，可乐定对肾上腺素能α2受体和咪唑啉I1受体具有高亲和性，这导致强降血糖作用(Ernsberger等Eur.J.Pharmacol.134，1，1987)。
DE1941761公开了与可乐定相似、但是具有噻吩而非苯基环的化合物。这里所述的式I或II的结构不同于现有化合物之处在于式I或II中噻吩并原子团与咪唑部分稠合。这种区别使得上述由α-肾上腺素受体作用介导的可乐定样的不需要的心血管效应被消除。同时，作为取代差异的结果，这里所述化合物的NHE-抑制性质增强至微摩尔和亚微摩尔范围，而DE1941761所公开的化合物如果有的话也仅表现出非常微弱的明显NHE-抑制效应。例如，申请DE1941761中所述的降压剂噻美尼定在治疗可用的浓度范围内对所研究的NHE亚型NHE1、NHE2、NHE3和NHE5没有相关的抑制作用。
申请WO03053434提出了咪唑啉类NHE3抑制剂，专利申请WO03101984提出了噻吩类NHE3抑制剂，申请DE10304374提出了咪唑类NHE3抑制剂。WO0246169和DE10304294描述了苯并咪唑类NHE3抑制剂。已经发现，令人惊奇的是，这里所述的式I和II化合物同样是强NHE3抑制剂，也具有有利的药理学和药动学性质。
在各个种类的机体中、优先是在胆囊、肠和肾中发现了NHE3(LarryFliegel等，Biochem.Cell.Biol.76：735-741，1998)，而且在脑中也能检测到NHE3(E.Ma等，Neuroscience 79：591-603)。
由于其NHE-抑制性质，式I和II化合物和它们药学上可接受的盐适合用于预防和治疗由NHE活化或活化的NHE所导致的病症以及NHE-相关损伤是继发原因的病症。
由于NHE抑制剂主要通过对细胞pH调节的影响来发挥作用，它们可以有利地与其他同样调节细胞内pH的化合物组合使用，在这种情况下有用的组合搭档是碳酸酐酶抑制剂、碳酸氢盐离子-转运系统如碳酸氢钠协同转运蛋白(NBC)或钠-依赖性氯化物-碳酸氢盐交换蛋白(NCBE)的抑制剂以及对其他NHE亚型具有抑制作用的NHE抑制剂，因为它们能放大或调控这里所述的NHE抑制剂的药理学相关性pH-调节效应。
本发明化合物的用途涉及在兽医和人类医学中预防和治疗急性和慢性疾病。
式I或II化合物的药理学作用的特征是它们导致呼吸动力增强。因此它们能用于治疗呼吸状态中断，这例如可以发生在下列临床状态和疾病中：中枢性呼吸动力中断(例如中枢性睡眠呼吸暂停、婴儿猝死、术后缺氧)、与肌肉有关的呼吸病症、长期换气后的呼吸病症、高山适应过程中的呼吸病症、阻塞性和混合性睡眠呼吸暂停、伴有缺氧和高碳酸血的急性和慢性肺部疾病。
另外，这些化合物增加上气道的肌紧张，使得打鼾被抑制。因此发现所指化合物可有利地用于制备预防和治疗睡眠呼吸暂停和与肌肉有关的呼吸病症的药物，以及用于制备预防和治疗打鼾的药物。
发现式I或II的NHE抑制剂与碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺)的组合可能是有利的，后者诱发代谢性酸中毒，因而本身增加呼吸活动，使得可以实现作用增强和活性成分的使用减少。
由于其NHE3-抑制作用，本发明的化合物可以保护在中毒和致病事件过程中迅速耗尽并从而引起细胞损伤或细胞死亡的细胞能量储备。在NHE3抑制剂的影响下邻近小管中的能量-加强性ATP-消耗性钠吸收被暂时关闭，细胞因而能够幸免于急性致病性、缺血或毒性情形。因此，这些化合物适合例如作为治疗缺血性病因、例如急性肾衰竭的药物。另外，这些化合物还适合用于治疗由于蛋白质排泄增加而导致慢性肾衰竭的所有慢性肾病和肾炎形式。因此，式I或II的化合物适合用于制备治疗晚期糖尿病损伤、糖尿病肾病和慢性肾病、尤其是与蛋白质/白蛋白排泄增加有关的所有肾炎症(肾炎)的药物。
已经发现，本发明所用的化合物具有轻泻作用，因此也可以有利地用作轻泻药或者用于即将发生便秘的情况。
另外，本发明的化合物也可以有利地用于预防和治疗急性和慢性肠道病症，所述病症例如是由肠部位缺血状态和/或随后的再灌注或者炎性状态与事件所导致的。这类并发症可以例如作为肠蠕动不充分的后果观察到，或者可以例如频繁见于手术干预后、便秘或肠活动大大减少的情况中。
本发明的化合物提供了预防胆结石生成的可能性。
本发明的NHE抑制剂一般适合用于治疗由缺血和由再灌注所诱发的疾病。
由于它们的药理学性质，本发明的化合物适合作为抗心律失常药。
它们的心脏保护作用使得NHE抑制剂非常适合用于梗塞形成的预防和梗塞形成的治疗，还适合用于治疗心绞痛，在这种情况下，它们也预防性地抑制或大大减少其中出现缺血诱发损伤的病理生理学过程，尤其是缺血诱发的心律失常的激发。由于针对病理性缺氧和缺血情形的保护作用，作为抑制细胞Na+/H+交换机理的结果，本发明所用的式I或II化合物可以用作治疗所有急性或慢性的缺血诱发的损伤或由此原发性或继发性诱发的疾病的药物。
本发明还涉及它们作为手术介入用药的用途。例如，本发明的化合物可以用在器官移植中，在这种情况下，这些化合物可以用于在移取之前或移取过程中保护供体器官以及保护移取的器官，例如在用生理浴液处理或在生理浴液中贮存的过程中，和在转移至用式I或II化合物预处理的受体生物体的过程中。
这些化合物还是有价值的药物，其在进行血管成形术手术介入、例如对心脏或者对外周器官和血管进行手术介入时具有保护作用。
由于NHE抑制剂保护人体组织和器官，不仅有效地对抗由缺血和再灌注所导致的损伤，而且有效地对抗药物的细胞毒性作用，正如尤其是在癌症治疗和自身免疫性病症的治疗中所使用的那样，所以与式I或II化合物组合施用适合用于减少或者抑制治疗的细胞毒性效应。作为与NHE抑制剂联合给药的结果，细胞毒性效应、尤其是心脏毒性的降低还使得细胞毒性治疗剂的剂量可以被增加和/或使得用这类药物进行的治疗可以被延长。这类细胞毒性治疗的治疗益处可以通过与NHE抑制剂组合使用而被显著增加。
式I或II化合物尤其适合用于具有不需要的心脏毒性组分的药物疗法。
根据它们对抗缺血诱发的损伤的保护作用，本发明的化合物还适合作为治疗神经系统、尤其是中枢神经系统缺血的药物，它们适合例如用于治疗中风或脑水肿。
式I或II化合物还适合用于治疗和预防由中枢神经系统兴奋性过高所诱发的障碍和破坏，尤其适合用于治疗癫痫性病症、中枢诱发的阵挛性和强直性痉挛、心理性抑郁状态、焦虑状态和精神病。在这些情况下，可能使用本发明的NHE抑制剂，其可以单独使用或者与其他抗癫痫物质或抗精神病活性成分或碳酸酐酶抑制剂、例如与乙酰唑胺组合使用，以及与其他NHE抑制剂或钠-依赖性氯化物-碳酸氢盐交换蛋白(NCBE)抑制剂组合使用。
另外，本发明的式I或II化合物还适合用于治疗各种类型的休克，例如变应性休克、心源性休克、低血容量性休克和细菌性休克。
式I或II化合物还可以用于预防和治疗血栓性病症，因为作为NHE抑制剂，它们本身也能够抑制血小板聚集。另外，它们可以抑制或预防发生在缺血和再灌注之后的炎症与凝固介质、尤其是冯·维勒布兰德因子和血管形成选择蛋白的过量释放。这使得血管形成和炎症-相关因子的致病作用被减少和消除。因此，本发明的NHE抑制剂可以与其他抗凝和/或溶栓活性成分组合使用，例如重组或天然的组织纤溶酶原激活物、链激酶、尿激酶、乙酰水杨酸、凝血酶拮抗剂、Xa因子拮抗剂、具有纤维蛋白溶解活性的药物、血栓烷受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、VIIa因子拮抗剂、氯吡格雷、噻氯匹定等。本发明的NHE抑制剂与NCBE抑制剂和/或与碳酸酐酶抑制剂、例如乙酰唑胺的组合使用是特别有利的。
另外，本发明的NHE抑制剂的一个特征是对细胞增殖、例如对成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞增殖具有强抑制作用。因此，式I或II化合物可用作其中细胞增殖构成原发性或继发性原因的疾病的有价值的治疗剂，因此可以用作抗动脉粥样硬化剂、对抗慢性肾衰竭、癌症的药物。因此，它们还可以用于治疗器官肥大和增生，所述器官例如心脏和前列腺。式I或II化合物因此适合用于预防和治疗心力衰竭(充血性心力衰竭＝CHF)以及用于治疗和预防前列腺增生或前列腺肥大。
NHE抑制剂的另一个特征是延迟或预防纤维变性病症。因此，它们适合作为治疗心脏纤维变性以及肺纤维变性、肝纤维变性、肾纤维变性和其他纤维变性病症的优良药物。
由于NHE在原发性高血压中大大增加，式I或II化合物适合用于预防和治疗高血压和心血管病症。
在这些情况下，它们可以单独使用或者与用于治疗高血压和心血管病症的适合组合和制剂搭档一起使用。例如，一种或多种具有噻嗪样作用的利尿剂、袢利尿剂、醛固酮和伪醛固酮(pseudoaldosterone)拮抗剂例如氢氯噻嗪、吲达帕胺、泊利噻嗪、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、布美他尼、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯或依普利酮(eplerone)可以与式I或II化合物组合使用。另外，本发明的NHE抑制剂可以与钙拮抗剂例如维拉帕米、地尔硫、氨氯地平或硝苯地平组合使用，也可以与ACE抑制剂例如雷米普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利或卡托普利组合使用。其他有利的组合搭档还有β-阻滞剂，例如美托洛尔、沙丁胺醇等；血管紧张素受体及其受体亚型拮抗剂，例如氯沙坦、依贝沙坦、缬沙坦、奥马曲拉、gemopatrilat；内皮缩血管肽拮抗剂；肾素抑制剂；腺苷受体拮抗剂；钾通道的抑制剂和活化剂，例如格列本脲、格列美脲、二氮嗪、cromocalim、米诺地尔和它们的衍生物；线粒体ATP-敏感性钾通道(mitoK(ATP)通道)活化剂；其他钾通道的抑制剂，例如Kv1.5等。
由于它们的消炎作用，本发明的NHE抑制剂可以用作抗炎药。在机理上，是对重要炎症介质释放的抑制。因此，这些化合物可以单独使用或者与消炎剂组合使用，用于预防或治疗慢性和急性炎性病症。所用的组合搭档有利地是甾族和非甾族抗炎药。
还已经发现，NHE抑制剂对血清脂蛋白表现出有益的影响。因此，它们可以用于预防和消退动脉粥样硬化损伤，因为它们消除危险致病因素。这些不仅包括原发性高脂血症，还包括某些继发性高脂血症，例如发生在糖尿病中的高脂血症。另外，NHE抑制剂导致由代谢异常所诱发的梗塞的明显减少，尤其是导致所诱发的梗塞大小及其严重性显著降低。
因此，发现式I或II的NHE抑制剂可有利地用于制备治疗高胆固醇血症的药物；制备预防动脉粥样化形成的药物；制备预防和治疗动脉粥样硬化的药物；制备预防和治疗由胆固醇水平增加所诱发的疾病的药物；制备预防和治疗由内皮功能障碍所诱发的疾病的药物；制备预防和治疗动脉粥样硬化-诱发的高血压的药物；制备预防和治疗动脉粥样硬化-诱发的血栓形成的药物；制备预防和治疗高胆固醇血症-和内皮功能障碍-诱发的缺血性损伤和缺血后再灌注损伤的药物；制备预防和治疗心脏肥大和心肌病和充血性心力衰竭(CHF)的药物；制备预防和治疗高胆固醇血症-和内皮功能障碍-诱发的冠状血管痉挛和心肌梗塞的药物；与降血糖物质、优选与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂组合制备治疗所述疾患的药物。式I或II的NHE抑制剂与降低血脂水平的活性成分、优选与HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀或普伐他汀)的组合构成了具有增强的作用或活性成分的使用减少的有利组合，在这种情况下，后者诱导降血脂作用，从而增加式I或II的NHE抑制剂的降血脂性质。
例如，NHE抑制剂引起针对各种起因的内皮损伤的有效保护作用。这种针对内皮功能障碍综合征的血管保护作用使NHE抑制剂成为有价值的药物，用于预防和治疗冠状血管痉挛、外周血管疾病、尤其是间歇性跛行、动脉粥样化形成和动脉粥样硬化、左心室肥大和扩张型心肌病和血栓性病症。
NHE抑制剂还适合用于治疗非胰岛素-依赖性糖尿病(NIDDM)，其中例如抗胰岛素性被抑制。为了增强本发明化合物的抗糖尿病活性和作用质量，在这种情况下可能有利的是将它们与以下物质组合使用：双胍，例如二甲双胍；抗糖尿病的磺酰脲，例如格列本脲、格列美脲、甲苯磺丁脲等；葡糖苷酶抑制剂；PPAR激动剂，例如罗格列酮、吡格列酮等；不同施用形式的胰岛素产品；DB4抑制剂；胰岛素增敏剂；或者氯茴苯酸类。
除了急性抗糖尿病效应以外，NHE抑制剂还可抵抗糖尿病晚期并发症的发生，因此可以用作预防和治疗糖尿病晚期并发症的药物，所述并发症例如糖尿病肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性心肌病和其他作为糖尿病的后果而发生的病症。在这种情况下，它们可以有利地与上文NIDDM治疗下所述的抗糖尿病药组合使用。与有利的施用形式的胰岛素的组合在这种情况中可能是特别有效的。
除了针对急性缺血事件和随后同样应激的再灌注事件的保护效应以外，NHE抑制剂还表现出针对全体哺乳动物生物体的疾病和病症的直接的治疗上可用的作用，所述疾病和病症与慢性进行性衰老过程的表现有联系，也可以独立于急性灌注不足状态而发生，还可以在正常非缺血条件下发生。这些在长期衰老过程中所诱发的病理性的年龄相关性表现例如病患、伤残和死亡(最近已经可用NHE抑制剂治疗)是其主要原因为重要器官及其功能的与衰老有关的改变并且在日渐衰老的生物中变得日益显著的那些疾病和病症。
与器官的功能减退、年龄相关性损耗表现有联系的病症有例如血管对收缩和舒张反应的响应和反应性不充分。这种年龄相关性的血管对收缩和舒张刺激的反应性的降低(其是心血管系统、因而是生命和死亡的重要过程)可以被NHE抑制剂显著消除或减少。血管反应性的重要功能和维持措施是阻滞或延迟年龄相关性进行性内皮功能障碍，这可以被NHE抑制剂非常显著地消除。因此，NHE抑制剂非常适合用于治疗和预防年龄相关性进行性内皮功能障碍，尤其是间歇性跛行。NHE抑制剂还非常适合用于治疗和预防心力衰竭、充血性心力衰竭(CHF)，还适合用于治疗、尤其是预防年龄相关性形式的癌症。在这种情况下，有用的组合是与降压药例如与ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、Ca+2拮抗剂等的组合或者与代谢-正常化药物例如降胆固醇血药物的组合。因此，式I或II化合物适合用于预防年龄相关性组织改变，和用于延长寿命，同时维持高生活质量。
本发明的化合物是有效的细胞钠-质子反向转运蛋白(Na/H交换蛋白)的抑制剂，所述反向转运蛋白在大量病症(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)中以及在容易测量的那些细胞例如红细胞、血小板或白细胞中升高。因此，本发明所用的化合物适合作为优良的和简单的科学工具，例如它们作为诊断剂用于确定和区分高血压以及动脉粥样硬化、糖尿病和糖尿病晚期并发症、增殖性病症等的不同形式。
另外，NHE3抑制剂适合用于治疗(人和兽)的由细菌和由原生动物所诱发的障碍。由原生动物所诱发的疾病特别是人类疟疾和家禽球虫病。
这些化合物还适合作为在人类与兽医学中控制吮吸性寄生物(suckingparasite)的手段，也适合用在农作物保护中。在这种情况中，优选作为对抗人类与兽医学中的吸血性寄生物的药物。
还要求保护用于人、兽或植物保护用途的治疗性组合物，其包含单独的或者与其他药理学活性成分或药物组合的有效量的式I和II化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体和添加剂。
包含式I或II化合物或其药学上可接受的盐的药物可以例如口服、胃肠外、肌内、静脉内、直肠、鼻、吸入、皮下施用或通过适合的透皮形式施用，优选的施用取决于病症的具体特征。式I或II化合物可以单独使用或者与药用赋形剂一起使用，用于兽医学和人类医学以及农作物保护。药物一般以每个剂量单位0.01mg至1g的量包含式I和II的活性成分和/或其药学上可接受的盐。
根据他们的专业知识，本领域技术人员熟知哪些赋形剂适合用于所需的药物制剂。除了溶剂、成凝胶剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其他活性成分载体以外，还可能使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂或染料。
就口服施用形式而言，将活性化合物与适合于此目的的添加剂混合，例如载体、稳定剂或惰性稀释剂，通过常规方法转化为适合的施用形式，例如片剂、包衣片、硬明胶胶囊剂、水性、醇性或油性溶液。有用的惰性载体包括例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。配制也可以以干颗粒或湿颗粒的形式实现。有用的油性载体或溶剂有例如植物或动物油，例如葵花油或鱼肝油。
就皮下、经皮或静脉内施用而言，将所用的活性化合物、如果需要的话还有常规于此目的的物质例如增溶剂、乳化剂或其他赋形剂转化为溶液剂、混悬剂或乳剂。有用的溶剂有例如水、生理盐水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，另外还有糖溶液，例如葡萄糖或甘露醇溶液，或者所述的不同溶剂的混合物。
用于以气雾剂形式施用的适合的药物制剂有例如式I或II的活性成分在药学上可接受的溶剂、特别是乙醇或水或这类溶剂的混合物中的溶液、混悬液或乳液。
如果需要，制剂也可以包含其他药用赋形剂，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及抛射气体。这类制剂通常含有浓度为约0.1至10重量％、特别是约0.3至3重量％的活性成分。
所施用的式I或II的活性成分的剂量和施用频率取决于所用化合物的效力和作用持续时间；另外还取决于待治疗的疾病的性质和严重性，以及待治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和个体响应性。
平均而言，在患者体重约75kg的情况下，式I或II化合物的日剂量为至少0.001mg/kg体重，优选从0.1mg/kg体重至至多30mg/kg体重，优选1mg/kg体重。在急性情形中，例如在高山呼吸暂停状态后不久，例如在高山呼吸暂停状态后立刻，也可能需要甚至更高的剂量。尤其是在静脉内施用的情况下，例如在重症监护室中的梗塞患者的情况下，可能需要高达300mg/kg/天的剂量。所述日剂量可以被分为一个或多个、例如至多4个分剂量。
实验说明和实施例：
实施例1：2-(4-甲基-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
Figure A20048002565600251
a)N-(3-氨基-4-噻吩基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲
将1.87g 3，4-二氨基噻吩二盐酸盐、60ml无水四氢呋喃(THF)与2.58gN-乙基-N，N-二异丙基胺的混合物在室温下搅拌30分钟，然后与1.5g异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯混合。搅拌大约18小时后，蒸馏除去溶剂，将残余物与水混合，反复用乙酸乙酯萃取。将有机相合并并用活性炭处理后，将其用硫酸钠干燥，再次蒸馏除去溶剂。得到N-(3-氨基-4-噻吩基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲，为无定形泡沫状固体。
为了进一步鉴别，将在20ml乙酸乙酯中的0.15g N-(3-氨基-4-噻吩基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲用氯化氢气体-饱和的醚溶液调至强酸性，滤出固体。
吸湿性产物，分解点始于110℃。
b)2-(4-甲基-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
将5.05g甲基碘加入到1.2g N-(3-氨基-4-噻吩基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲在40ml无水乙醇中的混悬液中，使混合物在回流下沸腾5小时。在旋转蒸发器上蒸馏除去溶剂后，将残余物与水混合，用饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性，反复用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，用活性炭处理，在旋转蒸发器上蒸馏除去溶剂。然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用10体积份二氯甲烷与1体积份甲醇的混合物洗脱，再次蒸馏除去溶剂后，在二异丙醚下结晶。棕色固体，分解点105℃。
实施例2：2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
Figure A20048002565600261
a)N-(3-氨基-4-噻吩基)-N’-(2，6-二氯苯基)硫脲
将1.87g 3，4-二氨基噻吩二盐酸盐、60ml无水THF与2.58g N-乙基-N，N-二异丙基胺的混合物在室温下搅拌30分钟，然后与2.04g异硫氰酸2，6-二氯苯基酯混合。将混合物加热至40℃达10分钟后，在室温下搅拌大约18小时，蒸馏除去溶剂，将残余物与水混合，反复用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用活性炭处理后，将其用硫酸钠干燥，再次蒸馏除去溶剂。得到结晶性固体，与少量乙酸乙酯一起搅拌后，滤出。M.p.165℃。
b)2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
将2.5g甲基碘加入到0.951g N-(3-氨基-4-噻吩基)-N’-(2，6-二氯苯基)硫脲在40ml无水乙醇中的混悬液中，在回流冷凝器上使混合物沸腾6小时。在旋转蒸发器上蒸馏除去溶剂后，将残余物与水混合，用饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性，反复用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，用活性炭处理，在旋转蒸发器上蒸馏除去溶剂。然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用10体积份二氯甲烷与1体积份甲醇的混合物洗脱。蒸馏除去溶剂后，得到棕色油性-无定形产物。将其溶于少量乙酸乙酯，用氯化氢气体-饱和的醚溶液调至强酸性，加入少量丙酮后，沸腾直至完全结晶。M.p.＞300℃。
实施例3：2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，6-二甲基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
Figure A20048002565600271
a)N-(3-氨基-2，5-二甲基-4-噻吩基)-N’-(2，6-二氯苯基)硫脲
将0.5g 3，4-二氨基-2，5-二甲基噻吩二盐酸盐、30ml无水THF与0.49g三乙胺的混合物在室温下搅拌30分钟，然后与0.569g异硫氰酸2，6-二氯苯基酯混合。将混合物加热至40℃达30分钟后，在室温下搅拌大约18小时，蒸馏除去溶剂，将残余物与水混合，滤出沉淀，通过硅胶柱色谱纯化，用由等体积份甲苯与乙酸乙酯组成的混合物洗脱。蒸馏除去溶剂后，得到泡沫状无定形产物，m.p.143-148℃，将其熔化后再次固化，新的m.p.＞300℃。
b)2-(2，6-二氯苯基氨基)-4，6-二甲基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
将0.664g甲基碘加入到0.27g N-(3-氨基-2，5-二甲基-4-噻吩基)-N’-(2，6-二氯苯基)硫脲在30ml无水乙醇中的溶液中，使混合物在回流条件下沸腾大约10小时。在旋转蒸发器上蒸馏除去溶剂后，将残余物与水混合，反复用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上蒸馏除去溶剂。然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用20体积份乙酸乙酯、10体积份正庚烷、3体积份冰乙酸的混合物洗脱。蒸馏除去溶剂后，将残余物溶于少量乙酸乙酯，用氯化氢气体-饱和的乙醚溶液调至强酸性，通过加热使无定形沉淀完全结晶。M.p.270-273℃。
实施例4：2-(4-甲基-3-噻吩基氨基)-4，6-二甲基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
a)N-(3-氨基-2，5-二甲基-4-噻吩基)-N′-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲
将1g 3，4-二氨基-2，5-二甲基噻吩二盐酸盐、60ml无水THF与1.05g三乙胺的混合物在室温下搅拌30分钟，然后与0.902g异硫氰酸4-甲基-3-噻吩基酯混合。将混合物加热至35-40℃达15分钟后，搅拌大约18小时，蒸馏除去溶剂，将残余物与水混合，反复用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相蒸馏除去溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用等份甲苯与乙酸乙酯的溶剂混合物洗脱。在减压下蒸馏除去溶剂后，得到半结晶性油状物，其不经进一步纯化即可使用。
b)2-(4-甲基-3-噻吩基氨基)-4，6-二甲基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
将0.97g甲基碘加入到0.34g N-(3-氨基-2，5-二甲基-4-噻吩基)-N′-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲在40ml无水乙醇中的混悬液中，使混合物在回流下沸腾6小时。在旋转蒸发器上蒸馏除去溶剂后，将残余物与水混合，用饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性，反复用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，用活性炭处理，在旋转蒸发器上蒸馏除去溶剂。然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用20体积份乙酸乙酯、10体积份正庚烷与3体积份冰乙酸的混合物洗脱。蒸馏除去溶剂后，在二异丙醚下研磨，得到棕色结晶性产物，m.p.159-164℃。
将产物溶于少量乙酸乙酯，用氯化氢气体-饱和的乙醚溶液调至强酸性，加热至沉淀出棕色结晶性终产物。M.p.230-232℃。
实施例5：2-(2-氯-4-甲基-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
a)4-甲基-3-三氟乙酰基氨基噻吩
将609mg(＝0.83ml)三乙胺和(搅拌10分钟后)464mg(＝0.307ml)三氟乙酸酐加入到300mg 3-氨基-4-甲基噻吩在20ml无水THF中的混悬液中。放热反应减弱后，将混合物在室温下再搅拌2小时，放置过夜。蒸馏除去溶剂后，将油性残余物溶于乙酸乙酯，将有机相用水洗涤一次，用稀盐酸洗涤一次，再用水洗涤一次，将有机相用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。
以深色油性-无定形产物形式获得的4-甲基-3-三氟乙酰基氨基噻吩不经进一步纯化即可用于下一步骤。
b)2-氯-4-甲基-3-三氟乙酰基氨基噻吩
将3.2g N-氯琥珀酰亚胺在50ml冰乙酸中的溶液滴加到5g 4-甲基-3-三氟乙酰基氨基噻吩在70ml冰乙酸中的混合物中，然后将混合物在室温下搅拌30分钟，在50℃下再搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，将残余物与水混合，用2N NaOH调至pH10。将混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，得到深色油性产物，将其通过硅胶色谱纯化，用10体积份甲苯与2体积份正庚烷的混合物洗脱。蒸馏除去溶剂后，得到产物，为浅黄色油状物。
c)3-氨基-2-氯-4-甲基噻吩盐酸盐
将400mg 2-氯-4-甲基-3-三氟乙酰基氨基噻吩与1.5ml水合肼混合，然后在50℃下搅拌1小时。将混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取该溶液，将有机相用稀乙酸洗涤一次，再用水洗涤一次。有机相经硫酸钠干燥后，用氯化氢-饱和的乙醚调至强酸性，在减压下，在旋转蒸发器上蒸馏除去溶剂。在很大程度上蒸馏除去溶剂后，将混合物再次与乙酸乙酯混合，再次蒸馏除去溶剂，在此过程中分离出棕色晶体。迅速滤出固体，转移至干燥器中，用五氧化二磷干燥。
棕色结晶性吸湿性固体。升华点：120℃。
d)异硫氰酸2-氯-4-甲基-3-噻吩基酯
在15分钟内，将由0.5g 3-氨基-2-氯-4-甲基噻吩盐酸盐、8ml二氯甲烷和0.2ml水制备的混合物滴加到由0.57g碳酸氢钠在6ml水中的溶液、20ml二氯甲烷和0.34g硫光气制备的混合物中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后取出有机相，将水相再用二氯甲烷萃取一次。合并有机相，再用水洗涤一次，经硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。由于它的敏感性，以这种方式得到的深色油状物形式的异硫氰酸酯不经进一步纯化即用于进一步的反应。
e)N-(4-氨基-3-噻吩基)-N’-(2-氯-4-甲基-3-噻吩基)硫脲
将0.55g 3，4-二氨基噻吩二氢溴酸盐加入到0.51g N-乙基-N，N-二异丙基胺在30ml无水THF中的溶液中，将混合物在室温下搅拌大约5分钟，然后将该溶液与0.4g异硫氰酸2-氯-4-甲基-3-噻吩基酯在5ml THF中的混合物混合。将反应混合物在室温下搅拌3小时，在40℃下搅拌10分钟。放置过夜后，蒸馏除去溶剂，将残余物用水处理，用乙酸乙酯萃取。滤出不溶部分，将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，将产物通过硅胶柱色谱纯化，用1体积份甲苯与1体积份乙酸乙酯的混合物洗脱，蒸馏除去溶剂后，得到N-(4-氨基-3-噻吩基)-N’-(2-氯-4-甲基噻吩基)硫脲，为结晶性固体。
M.p.：132-135℃。
f)2-(2-氯-4-甲基-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
将108.4mg对-甲苯磺酰氯在5ml无水THF中的溶液滴加到由157mgN-(4-氨基-3-噻吩基)-N’-(2-氯-4-甲基噻吩基)硫脲在15ml THF中的溶液和51.08mg NaOH在2ml水中的溶液制备的混合物中。将所得的深色溶液在室温下搅拌2小时，蒸馏除去溶剂，将残余物与水混合。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用20体积份乙酸乙酯、10体积份正庚烷、3体积份冰乙酸的混合物作为洗脱剂，然后在减压下蒸馏。得到粘性无定形产物，将其溶于乙酸乙酯，用氯化氢气体-饱和的乙醚调至强酸性。通过刮擦使所分离的无定形盐酸盐结晶。M.p.：＞300℃。
实施例6：2-(2-三氟甲基苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
Figure A20048002565600301
a)N-(3-氨基-4-噻吩基)-N’-(2-三氟甲基苯基)硫脲
将0.8g 3，4-二氨基噻吩二氢溴酸盐加入到0.74g N-乙基-N，N-二异丙基胺在40ml无水THF中的混合物中，将混合物在室温下搅拌10分钟，然后与0.58g异硫氰酸2-三氟甲基苯基酯混合。将混合物在室温下搅拌3小时，在40℃下再搅拌10分钟，在室温下放置过夜。蒸馏除去溶剂后，将残余物与水混合，用乙酸乙酯萃取，滤出不溶部分。将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1体积份甲苯与1体积份乙酸乙酯的混合物洗脱。
结晶性固体，m.p.122-128℃。
b)2-(2-三氟甲基苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
将165.3mg对-甲苯磺酰氯在5ml THF中的溶液滴加到由250mg N-(3-氨基-4-噻吩基)-N’-(2-三氟甲基苯基)硫脲在15ml THF中的溶液和77.8mgNaOH在3ml水中的溶液制备的混合物中。在室温下搅拌2小时，蒸馏除去溶剂，将残余物与水混合，用乙酸乙酯萃取。洗涤后，将有机相用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用20体积份乙酸乙酯、10体积份正庚烷与3体积份冰乙酸的混合物洗脱。蒸馏除去经LC-MS技术鉴别的部分的溶剂后，将残余物溶于少量乙酸乙酯，用氯化氢气体的乙醚溶液调至强酸性，放置过夜后滤出晶体。结晶性固体，m.p.194-196℃。
实施例7：2-(2，6-二甲基苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
Figure A20048002565600311
a)N-(3-氨基-4-噻吩基)-N’-(2，6-二甲基苯基)硫脲
按照与实施例6a)所述方法相似的方式通过使由在40ml THF中的0.74g N-乙基-N，N-二异丙基胺、0.8g 3，4-二氨基噻吩二氢溴酸盐和0.47g异硫氰酸2，6-二甲基苯基酯制备的混合物反应得到标题化合物。
结晶性固体，M.p.188-191℃。
b)2-(2，6-二甲基苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
按照与实施例6b所述方法相似的方式由380mg N-(3-氨基-4-噻吩基)-N’-(2，6-二甲基苯基)硫脲、135.4mg NaOH和287.3mg对-甲苯磺酰氯得到标题化合物。结晶性物质，M.p.＞310℃。
实施例8：2-(2，6-二氟苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
Figure A20048002565600321
a)N-(3-氨基-4-噻吩基)-N’-(2，6-二氟苯基)硫脲
按照与实施例6a)所述方法相似的方式通过使由在40ml THF中的0.74g(＝1.01ml)N-乙基-N，N-二异丙基胺、0.8g 3，4-二氨基噻吩二氢溴酸盐和0.496g异硫氰酸2，6-二甲基苯基酯制备的混合物反应得到标题化合物。结晶性固体，M.p.135-140℃。
b)2-(2，6-二氟苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
按照与实施例6b所述方法相似的方式由335mg N-(3-氨基-4-噻吩基)-N’-(2，6-二甲基苯基)硫脲、81.36mg NaOH和172.7mg对-甲苯磺酰氯得到标题化合物。结晶性物质，M.p.296℃。
实施例9：2-(2-氯-6-甲基苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
Figure A20048002565600322
a)N-(3-氨基-4-噻吩基)-N’-(2-氯-6-甲基苯基)硫脲
按照与实施例6a)所述方法相似的方式使由在40ml THF中的0.74g(＝1.01ml)N-乙基-N，N-二异丙基胺、0.8g 3，4-二氨基噻吩二氢溴酸盐和0.473g异硫氰酸2-氯-6-甲基苯基酯制备的混合物反应得到标题化合物。结晶性固体，M.p.168-170℃。
b)2-(2-氯-6-甲基苯基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
按照与实施例6b所述方法相似的方式由170mg N-(3-氨基-4-噻吩基)-N’-(2-氯-6-甲基苯基)硫脲、56.4mg NaOH和119.7mg对-甲苯磺酰氯得到标题化合物。结晶性物质。M.p.＞310℃。
实施例10：2-(2，4-二氯-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
Figure A20048002565600331
a)3-乙酰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯
通过使471g 3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯与226.64ml乙酸酐在500ml甲苯中反应得到标题化合物。无色结晶性产物，M.p.94-95℃。
b)3-乙酰基氨基-4，5-二氯噻吩-2-甲酸甲酯
通过以下方法获得标题化合物：使在100ml氯仿中的19.9g 3-乙酰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯与在120ml氯仿中的17.9ml磺酰氯(SO2Cl2)在搅拌下于40℃下反应2小时，随后在回流条件下沸腾15分钟。蒸馏除去溶剂后，使残余物在乙酸乙酯中结晶。结晶性固体，M.p.136-138℃。
c)3-乙酰基氨基-4-氯噻吩-2-甲酸甲酯
通过以下方法获得标题化合物：将在300ml甲醇中的25g 3-乙酰基氨基-4，5-二氯噻吩-2-甲酸甲酯与9.5g三乙胺的混合物在室温和760mmHg柱(标准压力条件)下用10g披钯炭催化氢化。计算量的氢被吸收后，滤出催化剂，在旋转蒸发器上蒸馏除去溶剂，在水下使产物结晶。
无色结晶性物质，M.p.143-147℃。
d)3-氨基-4-氯噻吩-2-甲酸甲酯
通过以下方法获得标题化合物：将7g 3-乙酰基氨基-4-氯噻吩-2-甲酸甲酯在50ml甲醇与50ml浓盐酸混合物中的溶液在60℃下搅拌4小时，在室温下搅拌2天。将混合物过滤，蒸馏溶剂至原始体积的约1/3，加入大约100ml水，在室温下搅拌后滤出晶体。结晶性产物，62-64℃。
e)3-氨基-4-氯噻吩
通过以下方法获得标题化合物：将19.9g 3-氨基-4-氯噻吩-2-甲酸甲酯在16.4g氢氧化钾在150ml水中的溶液中于回流条件下加热90分钟。将混合物冷却至60℃，小心滴加大约170ml 2N HCl水溶液，同时进行搅拌和维持该温度，在此过程中作为脱羧基作用的结果发生剧烈的发泡。将混合物再搅拌30分钟，冷却，滤出棕色沉淀，将滤液用NaOH调至pH11-12，用二氯甲烷萃取3-4次。合并有机相，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂后，得到棕色油状物，其不经进一步纯化即可使用，贮存在氩保护气体下。
f)4-氯-3-三氟乙酰基氨基噻吩
通过以下方法得到标题化合物：将2.29g三氟乙酸酐加入到2g 3-氨基-4-氯噻吩与4.54g三乙胺在40ml无水THF中的溶液中。放热反应。然后将混合物在室温下搅拌3小时，蒸馏除去溶剂，将残余物与水混合，用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤、随后经硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。得到所需产物，为油性物，其不经进一步纯化即可进行进一步加工。
g)2，4-二氯-3-三氟乙酰基氨基噻吩
在搅拌的同时，将1.4g N-氯琥珀酰亚胺在25ml冰乙酸中的溶液滴加到2.3g 4-氯-3-三氟乙酰基氨基噻吩在60ml冰乙酸中的溶液中，将混合物在40-45℃下再搅拌35分钟，蒸馏除去溶剂。将残余物与水混合，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用10体积份甲苯与2体积份正庚烷的混合物洗脱，除去仍未转化的一氯化合物。结晶性化合物，M.p.56-58℃。
h)3-氨基-2，4-二氯噻吩
将0.26g 2，4-二氯-3-三氟乙酰基氨基噻吩与2.0ml 80％水合肼溶液的混合物在50℃下搅拌1小时，在室温下放置过夜后，与水混合。将混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，将有机相用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。结晶性固体，M.p.：50-52℃。
i)异硫氰酸2，4-二氯-3-噻吩基酯
将0.66g 3-氨基-2，4-二氯噻吩在15ml二氯甲烷中的溶液历经15分钟滴加到8ml二氯甲烷、溶于6ml水的0.825g碳酸氢钠与0.496g硫光气的混合物中。在室温下搅拌2-3小时后，取出有机相，将水相再用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。得到异硫氰酸酯，为深色产物，由于它的敏感性，其不经纯化操作即用于进一步的反应。
j)N-(4-氨基-3-噻吩基)-N’-(2，4-二氯-3-噻吩基)硫脲
按照与实施例5e所述方法相似的方式通过使0.84g 3，4-二氨基噻吩二氢溴酸盐与0.8g异硫氰酸2，4-二氯-3-噻吩基酯和0.49g N-乙基-N，N-二异丙基胺在THF中反应得到标题化合物。结晶性产物，M.p.110-115℃。
k)2-(2，4-二氯-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐
将108.4mg对-甲苯磺酰氯在5ml无水THF中的溶液滴加到由157mgN-(4-氨基-3-噻吩基)-N’-(2，4-二氯噻吩基)硫脲在15ml THF中的溶液和51.08mg NaOH在2ml水中的溶液制备的混合物中。将所得的深色溶液在室温下搅拌2小时，蒸馏除去溶剂，将残余物与水混合。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用20体积份乙酸乙酯、10体积份正庚烷、3体积份冰乙酸作为洗脱剂，然后在减压下蒸馏。得到粘性无定形产物，将其溶于乙酸乙酯，用氯化氢气体-饱和的乙醚调至强酸性。通过刮擦使无定形盐酸盐结晶。M.p.：＞300℃。
实施例11：2-(2-氯-4-甲基-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
通过以下方法得到标题化合物：将饱和碳酸氢钠溶液加入到306mg2-(2-氯-4-甲基-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑盐酸盐(实施例5)在40ml水中的混悬液中，在此过程中pH确立为10。将混悬液在室温下搅拌1小时后，滤出固体，反复用水洗涤，在空气流中干燥产物。无色结晶性产物，分解点始于180℃。
药理学数据：
NHE抑制作用的测定
试验说明：
本试验测定了酸化后细胞内pH(pHi)的恢复，该恢复发生在功能性NHE的情况下，甚至在无碳酸氢盐条件下也是如此。为此，利用pH-敏感性荧光染剂BCECF(Calbiochem，使用BCECF-AM前体)测定pHi。首先将细胞加载BCECF。在Ratio Fluorescence Spectrometer(PhotonTechnology International，South Brunswick，N.J.，USA)中测定BCECF荧光，激发波长为505和440nm，发射波长为535nm，通过校准曲线转化为pHi。在BCECF加载过程中，细胞已经在NH4Cl缓冲液(pH7.4)中温育过(NH4Cl缓冲液：115mM NaCl，20mM NH4Cl，5mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgSO4，20mM Hepes，5mM葡萄糖，1mg/ml BSA；用1M NaOH确立pH7.4)。通过向在NH4Cl缓冲液中温育的25μl细胞等分试样中加入975μl无NH4Cl缓冲液(见下)诱导细胞内酸化。记录随后的pH恢复速率，就NHE1而言在2分钟时记录，就NHE2而言在5分钟时记录，就NHE3而言在3分钟时记录。关于供试物质抑制效力的计算，首先在完全或绝对没有pH恢复发生的缓冲液中研究细胞。就完全pH恢复(100％)而言，在含Na+缓冲液(133.8mM NaCl，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mM MgCl2，0.97mM Na2HPO4，0.23mM NaH2PO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖，用1MNaOH确立pH7.0)中温育细胞。就0％值的测定而言，在无Na+缓冲液(133.8mM氯化胆碱，4.7mM KCl，1.25mM CaCl2，1.25mM MgCl2，0.97mMK2HPO4，0.23mM KH2PO4，5mM Hepes，5mM葡萄糖，用1M NaOH确立pH7.0)中温育细胞。将供试物质溶于含Na+缓冲液。用最大恢复的百分比表示所述物质的每种供试浓度下的细胞内pH恢复。通过Sigma-Plot程序用pH恢复百分比计算特定物质关于各个NHE亚型的IC50值。
结果：
  实施例   IC50(NHE3)
  实施例2   0.22μM
  实施例5   0.15μM
  实施例6   6.51μM
  实施例9   1.43μM
  实施例10   0.32μM

Claims (15)

1.式I或II的化合物
Figure A2004800256560002C1
其中
R1是在2-和6-位被原子团R5和R6取代的苯基；
R5和R6
各自独立地是氢、甲基、乙基、具有3、4或5个碳原子的环烷基、乙烯基、乙炔基、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、SF5、甲氧基、硝基或-X-R7；
R7是具有1、2或3个碳原子的烷基、三氟甲基或CH2-CF3；
X是CH2、O、NH或S(O)n；
n是0、1或2；
其中R5和R6不同时都是氢；
或者
R1是在2-和4-位被原子团R5和R6取代的3-噻吩基；
R5和R6
各自独立地是氢、甲基、乙基、具有3、4或5个碳原子的环烷基、乙烯基、乙炔基、氟、氯、溴、碘、CN、NO2、三氟甲基、SF5、甲氧基或-X-R7；
R7是具有1、2或3个碳原子的烷基、三氟甲基或CH2-CF3；
X是CH2、O、NH或S(O)n；
n是0、1或2；
其中R5和R6不同时都是氢；
R2和R3
各自独立地是氢、氟、氯、溴、甲基、CN、OH、-O-CH3、NO2、NH2、-CF3或-Y-R8；
R8是甲基、三氟甲基或CH2-CF3；
Y是CH2、O、NH或S(O)m；
m是0、1或2；
R4是氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基或CH2-CF3；
以及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐。
2.权利要求1所述的式I化合物，
其中
R1是在2-和6-位被原子团R5和R6取代的苯基；
R5和R6
各自独立地是氢、甲基、乙基、具有3、4或5个碳原子的环烷基、乙烯基、乙炔基、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、SF5、甲氧基、硝基或-X-R7；
R7是具有1、2或3个碳原子的烷基、三氟甲基或CH2-CF3；
X是CH2、O、NH或S(O)n；
n是0、1或2；
其中R5和R6不同时都是氢；
或者
R1是在2-和4-位被原子团R5和R6取代的3-噻吩基；
R5和R6
各自独立地是氢、甲基、乙基、具有3、4或5个碳原子的环烷基、乙烯基、乙炔基、氟、氯、溴、碘、CN、NO2、三氟甲基、SF5、甲氧基或-X-R7；
R7是具有1、2或3个碳原子的烷基、三氟甲基或CH2-CF3；
X是CH2、O、NH或S(O)n；
n是0、1或2；
其中R5和R6不同时都是氢；
R2和R3
各自独立地是氢、氟、氯、溴、甲基、CN、OH、-O-CH3、NO2、NH2、-CF3或-Y-R8；
R8是甲基、三氟甲基或CH2-CF3；
Y是CH2、O、NH或S(O)m；
m是0、1或2；
R4是氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基或CH2-CF3；
以及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐。
3.权利要求1或2所述的式I化合物，
其中
R1是在2-和6-位被原子团R5和R6取代的苯基；
R5和R6
各自独立地是氢、甲基、乙基、氟、氯、溴或三氟甲基；
其中R5和R6不同时都是氢；
或者
R1是在2-和4-位被原子团R5和R6取代的3-噻吩基；
R5和R6
各自独立地是氢、甲基、乙基、氟、氯、溴或三氟甲基；
其中R5和R6不同时都是氢；
R2、R3和R4
各自是氢；
以及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐。
4.权利要求1、2和3中一项或多项所述的式I化合物，其选自：
2-(4-甲基-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-(2-氯-4-甲基-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-(2-三氟甲基苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-(2，6-二甲基苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-(2，6-二氟苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-(2-氯-6-甲基苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-(2，4-二氯-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
和
2-(2-氯-4-甲基-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，以及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐。
5.权利要求1、2、3和4中一项或多项所述的式I化合物，其选自：
2-(2，6-二氯苯基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-(2-氯-4-甲基-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
和
2-(2，4-二氯-3-噻吩基氨基)-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，以及其药学上可接受的盐和三氟乙酸盐。
6.用作药物的权利要求1至5中一项或多项所述的式I或II化合物或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1至5中一项或多项所述的式I或II化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸动力病症、睡眠相关性呼吸病症、睡眠呼吸暂停或打鼾，用于治疗或预防急性和慢性肾病症、急性肾衰竭或慢性肾衰竭或者肠功能障碍，或者用于治疗或预防高血压、原发性高血压、中枢神经系统病症、由CNS兴奋性过高引起的病症、癫痫或中枢诱发的惊厥、中枢神经系统病症、焦虑状态、抑郁和精神病，用于治疗或预防由缺血或由再灌注事件导致的器官或组织的急性和慢性损伤、病症和间接后遗症、心律失常、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、细胞增殖构成原发性或继发性原因的疾病、癌症、前列腺肥大和前列腺增生、内脏的纤维变性病症、心力衰竭或充血性心力衰竭、血栓形成、胆功能障碍、外寄生物侵袭、由内皮功能障碍引起的病症、间歇性跛行、原生动物病症、疟疾，用于治疗休克、糖尿病和糖尿病晚期损伤、急性或慢性炎性病症；或者在制备保存和贮存手术用移植物的药物中的用途；在制备手术操作和器官移植中所用的药物中的用途；在制备预防年龄相关性组织改变、保持健康和延长寿命的药物中的用途；或者在制备减少细胞毒性效应或用作诊断助剂的药物中的用途。
8.权利要求1至5中一项或多项所述的式I或II化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他药物或活性成分组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸动力病症、睡眠相关性呼吸病症、睡眠呼吸暂停或打鼾，用于治疗或预防急性和慢性肾病症、急性肾衰竭或慢性肾衰竭或者肠功能障碍，或者用于治疗或预防高血压、原发性高血压、中枢神经系统病症、由CNS兴奋性过高引起的病症、癫痫或中枢诱发的惊厥、中枢神经系统病症、焦虑状态、抑郁和精神病，用于治疗或预防由缺血或由再灌注事件导致的器官或组织的急性和慢性损伤、病症和间接后遗症、心律失常、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、细胞增殖构成原发性或继发性原因的疾病、癌症、前列腺肥大和前列腺增生、内脏的纤维变性病症、心力衰竭或充血性心力衰竭、血栓形成、胆功能障碍、外寄生物侵袭、由内皮功能障碍引起的病症、间歇性跛行、原生动物病症、疟疾，用于治疗休克、糖尿病和糖尿病晚期损伤、急性或慢性炎性病症；或者在制备保存和贮存手术用移植物的药物中的用途；在制备手术操作和器官移植中所用的药物中的用途；在制备预防年龄相关性组织改变、保持健康和延长寿命的药物中的用途；或者在制备减少细胞毒性效应的药物中的用途。
9.权利要求1至5中一项或多项所述的式I或II化合物或其药学上可接受的盐单独或与其他药物或活性成分组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸动力减退、睡眠相关性呼吸紊乱或睡眠呼吸暂停。
10.权利要求1至5中一项或多项所述的式I或II化合物或其药学上可接受的盐单独或与其他药物或活性成分组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防打鼾。
11.权利要求1至5中一项或多项所述的式I或II化合物或其药学上可接受的盐单独或与其他药物或活性成分组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防急性和慢性肾病症、急性肾衰竭或慢性肾衰竭。
12.权利要求1至5中一项或多项所述的式I或II化合物或其药学上可接受的盐单独或与其他药物或活性成分组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肠功能障碍。
13.人、兽或植物保护用治疗组合物，其包含有效量的至少一种权利要求1至5中一项或多项所述的式I或II化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体和添加剂。
14.人、兽或植物保护用治疗组合物，其包含有效量的至少一种权利要求1至5中一项或多项所述的式I或II化合物和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体和添加剂以及与之组合的其他药理学活性成分或药物。
15.制备式I或II化合物和/或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
a)使式III或IV的二胺与式V的氰酸酯反应，得到式VI或VII的脲衍生物，
b)将式VI或VII的脲衍生物环化，得到式Ia或IIa的化合物，和
c)为了制备其中R4不是氢的式I或II化合物，将式Ia或IIa的化合物衍生化，得到式I或II的化合物
其中R1、R2、R3和R4各自如权利要求1至5中所定义，其中Z是氧或者优选地是硫。
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