KR20060069489A - 치환된 티에노이미다졸, 이의 제조방법, 약제 또는진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제 - Google Patents

치환된 티에노이미다졸, 이의 제조방법, 약제 또는진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제 Download PDF

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KR20060069489A
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KR1020067004685A
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한스-요헨 랑
우베 하이넬트
클라우스 비르트
토마스 리허
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사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I 또는 II의 치환된 티에노이미다졸에 관한 것이다. 이러한 타입의 화합물을 포함하는 약제는 다양한 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 당해 화합물은 무엇보다도 호흡 장애 및 코골이의 치료, 호흡 과정의 개선, 신장 및 장의 만성 및 급성 질환, 허혈성 및/또는 재관류 장애로 인한 질환, 증식성 또는 섬유증 질환의 치료, 중추신경계, 지방대사, 당뇨병, 혈액 응고 및 기생충 공격성 질환의 치료 및 예방에 사용할 수 있다.
화학식 I
Figure 112006016213665-PCT00018
화학식 II
Figure 112006016213665-PCT00019
위의 화학식 I 및 II에서, R1 내지 R4는 청구항에서 정의된 바와 같다.
티에노이미다졸, NHE3 억제제, 호흡 구동, 신장 질환, 섬유증

Description

치환된 티에노이미다졸, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제{Substituted thienoimidazoles, method for production and use thereof as medicament or diagnostic and medicaments comprising the same}
본 발명은 치환된 이미다졸에 관한 것이다. 이러한 타입의 화합물을 포함하는 약제는 다양한 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 예를 들면, 당해 화합물의 일부 용도는 호흡 장애 및 코골이의 치료; 호흡 구동의 개선; 신장 및 장의 급성 및 만성 질환, 허혈성 및/또는 재관류 장애 및, 증식성 및 섬유증 장애로 인한 질환의 치료; 중추신경계, 지방대사 및 당뇨병 질환, 혈액 응고 및 기생충 감염의 치료 및 예방을 포함한다.
본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 트리플루오로아세트산 염에 관한 것이다.
Figure 112006016213665-PCT00001
Figure 112006016213665-PCT00002
위의 화학식 I 및 II에서,
R1은 2- 및 6-위치가 라디칼 R5 및 R6으로 치환된 페닐이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸; 탄소수가 3, 4 또는 5인 사이클로알킬; 비닐, 에티닐, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 트리플루오로메틸, SF5, 메톡시, 니트로 또는 -X-R7이고;
R7은 탄소수가 1, 2 또는 3인 알킬; 트리플루오로메틸 또는 CH2-CF3이고;
X는 CH2, O, NH 또는 S(O)n이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
여기서 R5 및 R6은 둘다 동시에 수소가 아니거나;
R1은 2- 및 4-위치가 라디칼 R5 및 R6로 치환된 3-티에닐이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸; 탄소수가 3, 4 또는 5인 사이클로알킬; 비닐, 에티닐, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, CN, NO2, 트리플루오로메틸, SF5, 메톡시 또는 -X-R7이고;
R7은 탄소수가 1, 2 또는 3인 알킬; 트리플루오로메틸 또는 CH2-CF3이고;
X는 CH2, O, NH 또는 S(O)n이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
여기서 R5 및 R6은 둘다 동시에 수소가 아니고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 메틸, CN, OH, -O-CH3, NO2, NH2, -CF3 또는 -Y-R8이고;
R8은 메틸, 트리플루오로메틸 또는 CH2-CF3이고;
Y는 CH2, O, NH 또는 S(O)m이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 또는 CH2-CF3이다.
R1이 2- 및 6-위치가 라디칼 R5 및 R6으로 치환된 페닐이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸; 탄소수가 3, 4 또는 5인 사이클로알킬; 비닐, 에티닐, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 트리플루오로메틸, SF5, 메톡시, 니트로 또는 -X-R7이고;
R7이 탄소수가 1, 2 또는 3인 알킬; 트리플루오로메틸 또는 CH2-CF3이고;
X가 CH2, O, NH 또는 S(O)n이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
여기서 R5 및 R6이 둘다 동시에 수소가 아니거나;
R1이 2- 및 4-위치가 라디칼 R5 및 R6로 치환된 3-티에닐이고
R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸; 탄소수가 3, 4 또는 5인 사이클로알킬; 비닐, 에티닐, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, CN, NO2, 트리플루오로메틸, SF5, 메톡시 또는 -X-R7이고;
R7이 탄소수가 1, 2 또는 3인 알킬; 트리플루오로메틸 또는 CH2-CF3이고;
X가 CH2, O, NH 또는 S(O)n이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
여기서 R5 및 R6이 둘다 동시에 수소가 아니고;
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 메틸, CN, OH, -O-CH3, NO2, NH2, -CF3 또는 -Y-R8이고;
R8이 메틸, 트리플루오로메틸 또는 CH2-CF3이고;
Y가 CH2, O, NH 또는 S(O)m이고;
m이 0, 1 또는 2이고;
R4가 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 또는 CH2-CF3인 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 트리플루오로아세트산 염이 바람직하다.
R1이 2- 및 6-위치가 라디칼 R5 및 R6으로 치환된 페닐이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 플루오르, 염소, 브롬 또는 트리플루오로메틸이고;
여기서 R5 및 R6이 둘다 동시에 수소가 아니거나;
R1이 2- 및 4-위치가 라디칼 R5 및 R6로 치환된 3-티에닐이고
R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 플루오르, 염소, 브롬 또는 트리플루오로메틸이고;
여기서 R5 및 R6이 둘다 동시에 수소가 아니고;
R2, R3 및 R4가 각각 수소인 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 트리플루오로아세트산 염이 특히 바람직하다.
하나의 양태는 R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 플루오르, 염소, 브롬 또는 트리플루오로메틸이지만, R5 및 R6이 둘다 동시에 수소가 아닌 화학식 I 및 II의 화합물에 관한 것이고; R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 플루오르, 염소 또는 트리플루오로메틸이지만, R5 및 R6이 둘다 동시에 수소가 아닌 화합물이 바람직하다. 추가의 양태는 R5 및 R6가 둘다 수소가 아닌 화학식 I 및 II의 화합물에 관한 것이다. 추가의 양태는 R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 플루오르, 염소, 브롬 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I 및 II의 화합물에 관한 것이고; R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 및 메틸인 화합물이 바람직하고; R2 및 R3이 둘다 수소가 아닌 화합물이 특히 바람직하다. 추가의 양태는 R4가 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I 및 II의 화합물에 관한 것이고; R4가 수소인 화합물이 바람직하다.
2-(4-메틸-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
2-(2,6-디클로로페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
2-(2-클로로-4-메틸-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
2-(2-트리플루오로메틸페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
2-(2,6-디메틸페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
2-(2,6-디플루오로페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
2-(2-클로로-6-메틸페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
2-(2,4-디클로로-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 및
2-(2-클로로-4-메틸-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 트리플루오로아세트산 염이 특히 바람직하다.
2-(2,6-디클로로페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
2-(2-클로로-4-메틸-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 및
2-(2,4-디클로로-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 트리플루오로아세트산 염이 매우 특히 바람직하다.
화학식 I 및 II의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 이들은 각각 독립적으로 S 또는 R 배위를 갖을 수 있다. 화합물은 광학 이성체, 디아스테레오머, 라세미체 또는 임의의 비율의 이의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명은 화학식 I 및 II의 화합물의 모든 토오토머 형태를 포함한다.
화학식 I 및 II의 화합물은 산과 결합하여 염을 형성할 수 있다. 유용한 산 첨가 염은 특히 모든 약리학적으로 허용되는 산의 염, 예를 들면, 할로겐화물, 특 히 하이드로클로라이드, 락테이트, 설페이트, 시트레이트, 타르타레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 아디페이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세롤 포스페이트, 벤조에이트, 옥살레이트, 말레에이트 및 파모에이트 뿐만 아니라 트리플루오로아세테이트이다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 또한, 이들이 치환체를 포함하거나 다른 라디칼, 예를 들면, 알콕시 라디칼, 알킬아미노 라디칼 및 알킬설포닐 라디칼의 치환체로서 발생할 경우에도 이들은 유지된다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필(=1-메틸에틸). 바람직한 알킬 라디칼은 메틸 또는 에틸, 보다 바람직하게는 메틸이다. 알킬 라디칼에서, 하나 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 플루오르 원자에 의해 교체될 수 있다. 이러한 플루오로알킬 라디칼의 예는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 치환된 알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이다. 치환된 사이클로알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 또한, 사이클로알킬 라디칼은 다른 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필메틸의 치환체로서 발생할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 기재된 화학식 I 및/또는 II의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은
a) 화학식 III 또는 IV의 디아민을 화학식 V의 시아네이트와 반응시켜 화학 식 VI 또는 VII의 유레아 유도체를 수득하고,
b) 화학식 VI 또는 VII의 유레아 유도체를 환형화하여 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물을 수득하고,
c) 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물을 유도체화시켜 화학식 I 또는 II의 화합물을 수득함으로써 R4가 수소가 아닌 화학식 I 또는 II의 화합물을 제조함을 포함하는, 화학식 I 또는 II의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006016213665-PCT00003
위의 화학식 I, Ia, II, IIa, III, IV, V, VI 및 VII에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 상기 기재된 바와 같고,
Z는 산소 또는 바람직하게는 황이다.
예를 들면, 화학식 I 또는 II의 물질을 화학식 Va의 이소티오시아네이트 및 화학식 III 또는 IV의 적절한 디아민으로부터 제조할 수 있다.
R1-N=C=S
이를 위해, 화학식 III 또는 IV의 디아민을 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 중에서 화학식 Va의 적절한 이소티오시아네이트와 반응시키고, 반응은 일반적으로 0 내지 100℃의 온도, 예를 들면, 실온에서 수행된다. 화학식 Va의 이소티오시아네이트는 시중에서 구입할 수 없는 경우 당해 기술에 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로, 예를 들면, 티오포스젠[참조: J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99] 또는 티오카보닐디이미다졸[참조: Justus Liebigs Ann. Chem., 1962, 657, 104]로 처리함으로써 적절한 아닐린으로부터 제조할 수 있다. 중간체로서 형성된 티오유레아 유도체는 적합한 용매, 예를 들면, 에타올과 같은 알코올 중 0 내지 100℃의 온도, 예를 들면 용매가 끓는 온도 또는 실온에서 요오드화메틸[참조: Synthesis, 1974, 41-42] 또는 카보디이미드[참조: Synthesis, 1977, 864-865]를 사용하여 상응하는 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물로 환형화된다. 추가의 환형화 방법은 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 중 0 내지 100℃의 온도, 예를 들면, 실온에서 형성된 티오유레아 유도체 상의 염화설포닐, 예를 들면, 염화톨루엔설포닐 작용으로 이루어지고, 염기, 예를 들면, NaOH 또는 KOH의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
상기 기재된 화학식 Va의 이소티오시아네이트 이외에, 화학식 Vb의 이소시아네이트를 화학식 II 또는 III 타입의 디아민과 반응시켜 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물을 수득할 수 있다.
R1-N=C=O
이 경우, 중간체로서 형성된 유레아 유도체는, 바람직하게는 옥시염화인으로, 화학식 Ia 또는 IIa의 상응하는 화합물로 환형화된다.
화학식 Vb의 적절한 이소시아네이트 및 화학식 III 또는 IV의 디아민은 시중에서 구입하거나 문헌에 기재되고 당해 분야의 숙련자들에게 알려진 방법에 따라 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다.
임의의 유도체화를 위하여, 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물을 초기에 -30 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 무기 염기, 예를 들면, NaH, 또는 유기 염기로 탈양성자화시킨 후, 적합한 친전자체, 예를 들면, 요오드화메틸과 같은 할로겐화물과 -30 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 반응시켜 R4가 수소가 아닌 화학식 I 또는 II의 유도체를 수득한다.
후처리 및 생성물 및/또는 중간체의 임의의 정제는 통상적인 방법, 예를 들면, 추출, 크로마토그래피 또는 결정화 및 통상적인 건조법에 의해 수행된다.
본 발명에서, 놀랍게도 화학식 I 및 II의 화합물이 나트륨/양성자 교환(NHE), 특히 서브타입 3 나트륨/양성자 교환(NHE3)의 강력한 억제제를 구성함을 나타낼 수 있었다.
여기에서 알려진 NHE3 억제제는, 예를 들면, 아실구아니딘 타입(제EP 825178호), 노르보닐아민 타입(제WO 0144164호), 2-구아니디노퀴나졸린 타입(제WO 0179186호), 벤자미딘 타입(제WO 0121582호 및 제WO 0172742호) 또는 테트라하이드 로이소퀴놀린 타입(제WO 03048129호 및 제WO 03055880호)의 화합물로부터 유도된다. 통상적인 지식 수준에 따라, NHE3 억제제로서 기재된 바와 같은 스쿠알라민[참조: M. Donowitz et al. Am. J. Physiol. 276(Cell Physiol. 45): C136-C144]은 화학식 I 및 II의 화합물과 같이 직접적으로 작용하지 않지만, 간접적인 메카니즘을 통하기 때문에 1시간이 경과할 때까지 작용의 최대 강도에 도달하지 못한다. 이러한 상이한 타입의 메카니즘 작용을 갖는 NHE3 억제제는, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 배합 파트너로서 적합하다.
본 발명의 화합물과 거리가 먼 클로니딘은 약한 NHE 억제제로 알려져 있다. 그러나, 랫트의 NHE3에 대한 이의 작용은 620mM의 반-최대 억제 농도(IC50)에서 극도로 완화될 수 있다. 대신, 이는 NHE2에 대한 특정한 감응성을 갖는다[참조: J. Orlowski et al., J. Biol. Chem. 268, 25536]. 따라서, 이는 오히려 NHE2 억제제로 언급되어야 한다. 약한 NHE 작용 이외에, 클로니딘은 강한 혈당저하 작용을 야기하는 아드레날린 작용성 알파2 수용체 및 이미다졸린 I1 수용체에 대한 강한 친화력을 갖는다[참조: Ernsberger et al., Eur. J. Pharmacol. 134, 1, 1987].
클로니딘과 유사하지만 페닐 환 대신 티오펜을 갖는 화합물이 제DE 1941761호에 기재되어 있다. 이 문헌에 존재하는 화합물과 달리 본원에 기재된 화학식 I 또는 II의 구조는 화학식 I 또는 II의 이미다졸 잔기에 티에노 라디칼이 융합되어 있는 점이 상이하다. 이러한 구별점은 알파-아드레노수용체 작용에 의해 매개되는 상기 기재된 클로니딘-유사 목적하지 않는 심혈관 효과를 제거한다. 동시에, 상이한 치환의 결과로, 본원에 기재된 화합물의 NHE-억제성은 마이크로몰 및 서브마이 크로몰 범위로 낮아져 강화되는 반면, 제DE 1941761호에 기재된 화합물은 어떠한 경우에도 매우 약하게 현저한 NHE-억제 효과를 나타낸다. 예를 들면, 치료학적 유효량 범위의, 독일 특허원 제1941761호에 기재된 혈압강하제인 티아메니딘은 조사된 NHE 서브타입인 NHE1, NHE2, NHE3 및 NHE5에 대한 관련된 억제 작용을 갖지 않는다.
국제공개공보 제WO 03053434호에는 이미다졸린 타입의 NHE3 억제제가 제안되어 있고, 국제특허공개공보 제WO 03101984호에는 티오펜 타입의 NHE3 억제제가 기재되어 있고, 독일 특허원 제10304374호에는 이미다졸 타입의 NHE3 억제제가 기재되어 있다. 벤즈이미다졸 타입의 NHE3 억제제가 제WO 0246169호 및 제DE 10304294호에 기재되어 있다. 놀랍게도, 본원에 기재된 화학식 I 및 II의 화합물이 NHE3의 강력한 억제제를 구성할 뿐만 아니라 이로운 약리학적 및 약물동력학적 성질을 갖고 있음이 밝혀졌다.
NHE3은 다양한 종의 몸체, 바람직하게는 쓸개, 장 및 신장에서 찾을 수 있지만[참조: Larry Fliegel et al., Biochem. Cell. Biol. 76: 735-741, 1998], 또한 뇌에서도 검출될 수 있다[참조: E. Ma et al., Neuroscience 79: 591-603].
NHE-억제성의 결과, 화학식 I 및 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 NHE 활성화 또는 활성화된 NHE에 의해 야기된 질환 및 NHE-관련 손상이 2차 원인인 질환의 예방 및 치료에 적합하다.
NHE 억제제가 주로 세포 pH 조절에 대한 영향을 통해 작용하기 때문에, 이들은 세포내 pH를 조절하는 다른 화합물과 배합되는 것이 바람직할 수 있고, 이러한 경우 유용한 배합 파트너는 탄산탈수효소의 효소 그룹의 억제제, 중탄산나트륨 코트랜스포터(cotransporter)(NBC) 또는 나트륨-의존 클로라이드-바이카보네이트 교환기(NCBE)와 같은 바이카보네이트 이온-수송 시스템의 억제제 및, 또한 다른 NHE 서브타입에 억제 작용을 하는 NHE 억제제인데, 이는 이들이 본원에 기재된 NHE 억제제의 약리학적 관련 pH-조절 효과를 확장하거나 조절할 수 있기 때문이다.
본 발명의 화합물의 용도는 수의학 및 의학에서의 급성 및 만성 질환의 예방 및 치료에 관한 것이다.
화학식 I 및 II의 화합물의 약리학적 작용의 특징은 이들이 호흡 구동에서의 개선을 야기하는 것이다. 따라서, 이들을, 예를 들면, 하기 진료상태 및 질환에서 일어날 수 있는 붕괴된 호흡 상태의 치료에 적용할 수 있다: 붕괴된 중추 호흡 구동(예를 들면, 중추 수면무호흡증, 영아 급사 및 수술 후 저산소증), 근육-관련 호흡 장애, 장기간 환기 후 호흡 장애, 고도 적응 중 호흡 장애, 수면무호흡증의 폐색 및 혼합된 타입, 저산소증 및 고탄산증을 동반하는 급성 및 만성 폐질환. 또한, 당해 화합물은 상 기도의 근육 긴장을 증가시키기 때문에 코골이가 억제된다. 따라서, 당해 화합물은 이롭게는 수면무호흡증 및 근육-관련 호흡 장애의 예방 및 치료용 약제를 제조하고 코골이의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위해 사용된다.
화학식 I 또는 II의 NHE 억제제와 탄산탈수효소 억제제(예를 들면, 아세타졸아미드)와의 배합물은 유리하게는 후자가 대사산증을 유도하여 호흡 작용을 증가시키고, 따라서 활성 성분의 강화된 작용 및 감소된 사용이 달성될 수 있다.
이들의 NHE3-억제 작용의 결과로, 본 발명의 화합물은 독성 및 병원성 장애 중 빠르게 고갈되어 세포 손상 또는 세포 사멸을 야기하는 세포 에너지 보존물을 보호한다. 근위 세관의 에너지-집중 ATP-소비 나트륨 흡수는 NHE3 억제제의 영향하에 일시적으로 멈추고, 따라서 세포는 급성 병원성, 허혈성 또는 독성 상황을 견딜 수 있다. 따라서 당해 화합물은, 예를 들면, 급성 신부전의 허혈성 병독 치료용 약제로서 적합하다. 또한, 당해 화합물은 모든 만성 신장 질환 및 증가된 단백질 분비의 결과 만성 신부전을 야기하는 신장염 형태를 치료하는데 적합하다. 따라서, 화학식 I 및 II의 화합물은 지연성 당뇨병 손상, 당뇨병 신장병증 및 만성 신장질환, 특히 단백질/알부민 분비 증가와 관련된 모든 신장 염증(신장염)의 치료용 약제를 제조하는데 적합하다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물은 온화한 완화제 작용을 하고, 따라서 유리하게는 완화제로서 또는 급성 변비의 경우에 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 유리하게는 장 부위의 허혈 상태 및/또는 후속적인 재관류 또는 염증성 상태 및 장애에 의해 야기되는 장관의 급성 또는 만성 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 이러한 합병증은, 예를 들면, 변비 또는 크게 감소된 장 운동의 경우에 불충분한 장 연동의 결과로서, 예를 들면, 외과 시술 후 자주 관찰할 수 있다.
본 발명의 화합물은 담석 형성 예방의 가능성을 제공한다.
본 발명의 억제제는 일반적으로 허혈 및 재관류에 의한 질환을 치료하는데 적합하다.
약리학적 성질 때문에, 본 발명의 화합물은 항부정맥 약제로서 적합하다. 이들의 심장보호 성분은 NHE 억제제를 경색증 예방 및 경색증 치료, 및 또한 협심증 치료에 뛰어나게 적합하게 만들고, 이 경우 이들은 또한 특히 허열성으로 유도된 심부정맥의 유도 상에서 허혈성으로 허유된 손상이 증가하는 병리 생리학 과정을 예방적으로 억제하거나 매우 감소시킬 수 있다. 병리학적 저산소증 및 허혈 상태에 대한 보호 작용 때문에, 본 발명에 따라 사용되는 화학식 I 및 II의 화합물은 세포 Na+/H+ 교환 메카니즘의 억제의 결과로 모든 급성 또는 만성 허혈-유도된 손상 또는 이에 의해 1차 또는 2차 유도된 질환의 치료용 약제로서 사용될 수 있다.
또한, 이는 외과 시술용 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 장기 이식에 사용될 수 있고, 이러한 경우, 당해 화합물은 제거 전 및 제거 중 수여자의 장기의 보호 및, 예를 들면, 생리학적 욕조 액체로 처리되거나 이에 저장 중, 및 화학식 I 또는 II의 화합물로 전처리된 수령 개체로의 이식 중 제거된 기관의 보호를 위해서 사용될 수 있다.
당해 화합물은 이와 같이, 예를 들면, 심장 또는 말초 기관 및 관에서 혈관성형 외과 시술을 수행할 때, 보호 작용을 갖는, 가치있는 약제이다.
NHE 억제제가 허혈 및 재관류로부터 야기된 손상 뿐만 아니라 암 치료 및 자가면역 질환의 치료에서 특히 사용되는 것으로 밝혀진 약제의 세포독성 작용으로부터 인간 조직 및 기관을 효과적으로 보호하기 때문에, 화학식 I 또는 II의 화합물과 배합된 투여는 치료의 세포독성 효과를 감소시키거나 억압하는데 적합하다. NHE 억제제와의 공동 치료의 결과로서, 특히 심장독성에서 세포독성 효과의 감소는 또한 증가되는 세포독성 치료의 투여량 및/또는 연장되는 이러한 약제의 치료를 허 용한다. 이러한 세포독성 치료의 치료학적 이점은 NHE 억제제와의 배합으로 인해 매우 증가될 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물은 특히 목적하지 않는 심장독성 성분을 갖는 약제에 의한 치료에 적합하다.
이들의 허혈성으로 유도된 손상에 대한 보호 작용 때문에, 본 발명의 화합물은 또한 신경계, 특히 중추신경계의 허혈 치료용 약제로서 적합하고, 예를 들면, 발작 또는 뇌부종 치료에 적합하다.
또한, 화학식 I 및 II의 화합물은 중추신경계의 과긴장으로 인한 질환 및 분열의 치료 및 예방, 특히 간질성 질환, 중추적으로 유도된 간대성 및 긴장성 연축, 심리적 우울 상태, 불안 상태 및 정신병의 치료에 적합하다. 이들 경우, 본 발명의 NHE 억제제를 단독으로 또는 다른 항간질성 물질 또는 항정신병성 활성 성분, 또는 탄산탈수효소 억제제, 예를 들면, 아세타졸아미드 및 추가의 NHE 또는 나트륨-의존 클로라이드-바이카보네이트 교환기(NCBE)의 억제제와 배합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 I 및 II의 화합물은 이와 같이 쇼크 타입, 예를 들면, 알레르기쇼크, 심장쇼크, 혈액량감소증 및 박테리아쇼크의 치료에 적합하다.
화학식 I 및 II의 화합물은 이와 같이 NHE 억제제로서 또한 혈소판 응집을 억제할 수 있기 때문에, 혈전 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이들은 허혈 및 재관류 후 발생하는 염증 및 응고 매개체, 특히 폰빌레브란트(von Willebrand) 인자 및 트롬보겐 선택 단백질의 과도한 방출을 억제하거나 방지할 수 있다. 이는 트롬보겐 및 염증-관련 인자의 병원성 작용을 감소시키고 제거한다. 따라서, 본 발명의 NHE 억제제는 추가의 항응고성 및/또는 혈전용해 활성 성분, 예를 들면, 재조합 또는 천연 조직 플라스미노겐 활성제, 스트렙토키나아제, 우로키나아제, 아세틸살리실산, 트롬빈 길항제, 인자 Xa 길항제, 섬유소용해 활성을 갖는 약제, 트롬복산 수용제 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 인자 VIIa 길항제, 클로피도그렐, 티클로피딘 등과 배합될 수 있다. 본 발명의 NHE 억제제와 NCBE 억제제 및/또는 탄산탈수효소 억제제, 예를 들면, 아세타졸아미드의 배합이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 NHE 억제제는 세포 증식, 예를 들면, 섬유모세포 세포 증식 및 민무늬 혈관 근육 세포 증식에 대한 강한 억제 작용을 특징으로 한다. 따라서, 화학식 I 및 II의 화합물은 세포 증식이 1차 또는 2차 원인이 되는 질환의 가치있는 치료제로서 유용하고, 따라서 항 죽상경화증제, 항 만성 신부전제, 항암제로서 사용될 수 있다. 따라서, 이들은 또한, 예를 들면, 심장 및 전립선의 조직 비대증 및 증식증을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I 및 II의 화합물은 심부전(울형성 심부전=CHF), 전립선 증식증 또는 전립선 비대증의 예방 및 치료에 적합하다.
NHE 억제제의 추가의 특징은 섬유증 질환의 지연 또는 예방이다. 따라서, 이들은 심장의 섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증 및 다른 섬유증 질환의 치료를 위한 탁월한 제제로서 적합하다.
NHE가 본태성 고혈압에서 매우 증가하기 때문에, 화학식 I 및 II의 화합물은 고혈압 및 심혈관 질환의 예방 및 치료에 적합하다. 이 경우, 이들은 단독으로 또는 고혈압 및 심혈관 질환 치료에 적합한 배합 및 제형 파트너와 사용될 수 있다. 예를 들면, 티아지드-유사 작용을 갖는 하나 이상의 이뇨제, 고리 이뇨제, 알도스테론 및 슈도알도스테로 길항제, 예를 들면, 하이드로클로로-티아지드, 인다파미드, 폴리티아지드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 부메타니드, 아밀로리드, 트리암테렌, 스피로노락톤 또는 에플레론이 화학식 I 및 II의 화합물과 배합될 수 있다. 또한, 본 발명의 NHE 억제제는 칼슘 길항제, 예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬, 암로디핀 또는 니페디핀 및 ACE 억제제, 예를 들면, 라미프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 포시노프릴 또는 캅토프릴과 배합되어 사용될 수 있다. 추가의 바람직한 배합 파트너는 또한 β-차단제, 예를 들면, 메토프롤롤, 알부테롤 등, 안지오텐신 수용체 및 이의 수용체 서브타입의 길항제, 예를 들면, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄, 오마파트릴래트, 게모파트릴래트, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 아데노신 수용체 길항제, 칼륨 채널의 억제제 및 활성제, 예를 들면, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 디아족시드, 크로모칼림, 미녹시딜 및 이의 유도체, 미노콘드리얼 ATP-감응성 칼륨 채널[mitoK(ATP) 채널]의 활성제, 추가의 칼륨 채널의 억제제, 예를 들면, Kv1.5 등이다.
이들의 소염제 작용의 결과로, 본 발명의 NHE 억제제는 항-염증성 약물로서 사용될 수 있다. 기계학적으로, 염증 매개체의 방출의 억제가 주목할 만하다. 따라서, 당해 화합물은 단독으로 또는 소염제와 배합물로서 만성 및 급성 염증 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 사용되는 배합 파트너는 유리하게는 스테로 이드계 및 비스테로이드계 항염증성 약물이다.
또한, NHE 억제제가 혈청 지질단백질에 유리한 작용을 나타냄이 밝혀졌다. 따라서, 이들이 원인이 되는 위험 인자를 제거하기 때문에 이들은 죽상경화증 손상의 예방 및 회귀에 사용될 수 있다. 이들은 1차적인 고지질혈증 뿐만 아니라, 예를 들면, 당뇨병에서 발생하는 2차적인 고지질혈증을 포함한다. 또한, NHE 억제제는 대사이상에 의해 유도된 경색증의 뛰어난 감소 및 유도된 경색증 크기 및 심각도에서의 탁월한 감소를 야기한다. 따라서, 화학식 I 또는 II의 NHE 억제제는 유리하게는 과콜레스테롤혈증의 치료용 약제의 제조, 죽종발생의 예방용 약제의 제조, 죽상경화증 예방 및 치료용 약제의 제조, 증가된 콜레스테롤 수치에 의해 유도된 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조, 내피 기능장애에 의해 유도된 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조, 죽상경화증-유도된 고혈압의 예방 및 치료용 약제의 제조, 예방 및 치료용 약제의 제조 죽상경화증-유도된 혈전증, 과콜레스테롤혈증- 및 내피 기능장애-유도된 허혈성 손상 및 허혈 후 재관류 손상의 예방 및 치료용 약제의 제조, 심장 비대증 및 심근병증 및 울형성 심부전(CHF)의 예방 및 치료용 약제의 제조, 과콜레스테롤혈증- 및 내피 기능장애-유도된 심장 혈관경련수축 및 심근경색증의 예방 및 치료용 약제의 제조, 혈당-저하 물질, 바람직하게는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 수용체 길항제와 배합되어 언급된 조건의 치료용 약제의 제조에 사용된다. 화학식 I 또는 II의 NHE 억제제와 혈중 지질 농도-저하 활성 성분, 바람직하게는 HMG-CoA 환원효소 억제제(예를 들면, 로바스타틴 파라바스타틴)의 배합물은 작용이 강화되고 활성 성분의 사용이 감소된 바람직한 배합물 을 구성하고, 이 경우 후자가 지질감소 작용을 유도하여 화학식 I 또는 II의 NHE 억제제의 지질감소 성질을 증가시킨다.
예를 들면, NHE 억제제는 다양한 기관을 내피 손상으로부터 효과적으로 보호한다. 이러한 내피 기능장애 증후군으로부터의 혈관 보호는 NHE 억제제가 심장 혈관경련수축, 말초혈관 질환, 특히 간헐 파행, 죽종발생 및 죽상경화증, 좌심실 비대증 및 확장심근병증, 및 혈전 질환을 예방 및 치료하기 위한 가치있는 약제가 되도록 한다.
또한, NHE 억제제는, 예를 들면, 인슐린 저항이 억제되는 비인슐린 의존 당뇨병(NIDDM)을 치료하는데 적합하다. 본 발명의 화합물의 작용의 항당뇨병 활성 및 질을 강화하기 위하여, 이 경우 바이구아니드, 예를 들면, 메트포르민; 항당뇨병 설포닐유레아, 예를 들면, 글리부리드, 글리메피리드, 톨부타미드 등; 글루코시다아제 억제제; PPAR 효능제, 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존 등; 상이한 투여형의 인슐린 생성물; DB4 억제제; 인슐린 민감제 또는 메글리티니드와 배합하는 것이 바람직할 것이다.
급성 항당뇨병 효과 이외에, NHE 억제제는 당뇨병 지연성 합병증의 발달을 방해하고, 따라서 당뇨병 지연성 합병증, 예를 들면, 당뇨병 신장병증, 당뇨병 신경병증, 당뇨병 망막병증, 당뇨병 심근병증 및 당뇨병의 결과로서 발생하는 다른 질환의 예방 및 치료용 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 경우, 이들은 유리하게는 NIDDM 치료하에 상기 기제된 항당뇨병 약제와 배합될 수 있다. 인슐린의 바람직한 투여형과의 배합물이 본원에서 특히 바람직하다.
급성 허혈성 장애 및 후속적인 동등하게 급성으로 긴장성인 재관류 장애 이외에, NHE 억제제는 또한 만성적으로 진행되는 노화 과정의 표현과 관련되고 또한 급성 과관류 상태 및 또한 정상적인, 비허혈 조건하에 독립적으로 발생할 수 있는 모든 포유류 개체의 질병 및 질환에 대해 직접적으로 치료학적으로 유용한 작용을 나타낸다. 최근 NHE 억제제의 치료를 받을 수 있는, 이들 장기간 노화로 유도된 병리학적 노화-관련 증상, 예를 들면, 병, 무력 및 죽음은 살아있는 기관 및 이들의 기능에서 노화-관련 증상에 필수적인 원인인 질병 및 질환이고 이들은 노화되는 개체에서 뚜렷이 증가하게 된다.
기능 장애 및 기관 마모의 노화-관련 증상과 연관된 질환은, 예를 들면, 수축 및 이완 반응에 대한 혈관의 불충분 반응 및 반응성이다. 심혈관계에 필수적인 과정이고 따라서 생명 및 건강에 필수적인 과정인 수축 및 이완 자극에 대한 혈관 반응성에서의 노화-관련 질환은 NHE 억제제에 의해 뚜렷하게 제거되거나 감소될 수 있다. 혈관반응성의 유지의 중요한 기능 및 척도는 NHE 억제제에 의해 매우 뚜렷하게 제거될 수 있는 노화-관련 점진적인 내피 기능장애의 차단 및 지연이다. 따라서, NHE 억제제는 노화-관련 점진적인 내피 기능장애, 특히 간헐 파행의 치료 및 예방에 매우 적합하다. 또한, NHE 억제제는 신부전, 울형성 심부전(CHF) 의 치료 및 예방에 매우 적합하고, 또한 암의 노화-관련 형태의 치료 및, 특히 예방에 매우 적합하다.
이 경우, 유용한 배합은 고열합 약제, 예를 들면, ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 이뇨제, Ca+2 길항제 등 또는 대사-정상화 약제, 예를 들면, 콜레스 테롤저하제와의 배합이다. 따라서, 화학식 I 및 II의 화합물은 노화-관련 조직 변화 방지 및 양질의 삶을 유지하는 생명 연장에 적합하다.
본 발명의 화합물을 다수의 질환(본태성 고혈압, 죽상경화증, 당뇨병 등) 중에 증가되어 있고 또한 용이하게 측정될 수 있는 세포, 예를 들면, 적혈구, 혈소판 또는 백혈구 중의 세포 나트륨-양성자 안티포터(antiporter)(Na/H 교환기)의 효과적인 억제제이다. 따라서, 본 발명에 사용되는 화합물은 뛰어나고 단순한 과학적 도구, 예를 들면, 고혈압 뿐만 아니라 죽상경화증, 당뇨병 및 당뇨병 지연성 합병증, 증식 질환 등의 상이한 형태의 측정 및 분화를 위한 진단제로서 사용에 적합하다.
또한, NHE3 억제제는 박테리아 또는 원충에 의해 유도된 질환을 치료(의학 및 수의학)하는데 적합하다. 원충에 의해 유도된 질환은 특히 사람의 말라리아 질환 및 가금류의 콕시디아증이다.
또한, 당해 화합물은 의학 및 수의학, 및 또한 작물 보호에서 흡입 기생충을 방제하는 수단으로서 유용하다. 본원에서 의학 및 수의학에서 흡혈 기생충에 대한 제제로서 사용이 바람직하다.
또한, 화학식 I 및 II의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을, 약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제와 함께, 단독으로 또는 다른 약리학적 활성 성분 또는 약제와 배합하여 포함하는, 의학, 수의학 또는 식물보호용 의약 조성물이 청구된다.
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제는, 예를 들면, 경구적으로, 비경구적으로, 근육 내로, 정맥 내로, 직장을 통해, 코를 통해, 흡입하여, 피하적으로 또는 적합한 경피 투여형으로 투여될 수 있고, 바람직한 투여는 질환의 특정한 특성에 따라 좌우된다. 화학식 I 및 II의 화합물은 단독으로 또는 약제학적 부형제와 함께, 수의학, 의학 및 작물 보호에서 사용될 수 있다. 약제는 일반적으로 화학식 I 및 II 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 활성 성분을 단위 투여량 당 0.01mg 내지 1g의 양으로 포함한다.
목적하는 약제 제형에 적합한 부형제는 전문 지식을 기초로 하여 당해 분야의 숙련가들에게 잘 알려져 있다. 용매, 겔형성제, 좌제 베이스, 정제 부형제 및 다른 활성 성분 담체 이외에, 예를 들면, 항산화제, 분산제, 유화제, 감미제, 보존제, 용해제 또는 염료를 사용할 수 있다.
경구 투여형을 위하여, 활성 화합물을 이 목적에 적합한 첨가제, 예를 들면, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고, 통상적인 방법에 의한 적합한 투여 형태, 예를 들면, 당의정, 강질 젤라틴 캡슐제, 수성, 알코올성 또는 유성 용액으로 전환시킨다. 유용한 불활성 담체는, 예를 들면, 아라비아검, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오스, 포도당 또는 전분, 특히 옥수수 전분을 포함한다. 유용한 유성 담체 또는 용매는, 예를 들면, 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면, 해바라기유 또는 생선간유이다.
피하, 경피 또는 정맥 투여를 위하여, 사용된 활성 성분은, 경우에 따라 이 목적에 통상적인 물질, 예를 들면, 용해제, 유화제 또는 추가의 부형제에 의해 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 전환된다. 유용한 용매는, 예를 들면, 물, 생리 식 염 용액 액 또는 알코올, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 글리세롤, 및 추가로 당 용액, 예를 들면, 포도당 또는 만니톨 용액, 또는 그밖의 언급된 상이한 용매의 혼합물이다.
에어로졸 형태로 투여하기 위한 적합한 약제학적 제형은, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 용매, 특히 에탄올 또는 물, 또는 이러한 용매의 혼합물 중에 화학식 I 또는 II의 활성 성분의 용액, 현탁액 또는 에멀젼이다.
경우에 따라, 제형은 또한 다른 약제학적 부형제, 예를 들면, 계면활성제, 유화제 및 안정화제, 및 추진제 기체를 포함할 수 있다. 이러한 제형은 일반적으로 활성 성분을 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 함유한다.
투여되는 화학식 I 또는 II의 활성 성분의 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 화합물의 작용력 및 작용 기간; 임의로, 치료되는 질환의 상태 및 심각성, 및 치료되는 포유류의 성별, 연령, 체중 및 개별적인 민감성에 따라 좌우된다.
평균적으로, 화학식 I 또는 II의 화합물의 일일 투여량은 환자 체중이 약 75kg인 경우 체중의 0.001mg/kg 이상, 바람직하게는 0.1mg/kg 내지 30mg/kg, 바람직하게는 1mg/kg 이하이다. 또한, 급성 상태, 예를 들면, 고도에서의 무호흡 상태를 경험한 직후, 예를 들면, 고도에서 무호흡 상태를 경험한 바로 직후에는 더 높은 투여량이 필요할 수 있다. 특히 정맥내 투여의 경우, 예를 들면, 극도의 보호 단위의 경색증 환자의 경우, 일당 300mg/kg 이하가 필요할 수 있다. 일일 투여량은 1회 이상, 예를 들면, 4회 이하의 개별적인 투여량으로 분리될 수 있다.
실험 설명 및 실시예:
실시예 1: 2-(4-메틸-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클로라이드
Figure 112006016213665-PCT00004
a) N-(3-아미노-4-티에닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오유레아
3,4-디아미노티오펜 디하이드로클로라이드 1.87g, 무수 테트라하이드로푸란(THF) 60㎖ 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 2.58g 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트 1.5g과 혼합하였다. 약 18시간 동안 교반한 후, 용매를 증류시키고, 잔여물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 빠르게 추출하였다. 배합된 유기 상을 활성 탄소로 처리한 후, 이들을 황산나트륨 상에 건조시키고 용매를 다시 한번 증류시켰다. N-(3-아미노-4-티에닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오유레아를 무정형 발포성 고체로서 수득하였다. 추가 특징화를 위하여, 에틸 아세테이트 20㎖ 중의 N-(3-아미노-4-티에닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오유레아 0.15g을 염화수소 기체-포화된 에테르 용액을 사용하여 강한 산성으로 만들고 고체를 여과하였다.
흡습성 생성물, 분해 온도: 110℃.
b) 2-(4-메틸-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클로라이 드
요오드화메틸 5.05g을 무수 에탄올 40㎖ 중의 N-(3-아미노-4-티에닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오유레아 1.2g 현탁액에 가하고 혼합물을 환류하에 5시간 동안 끓였다. 용매를 회전증발기(Rotavapor)에서 증류시킨 후, 잔여물을 물과 혼합하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 빠르게 추출하였다. 배합된 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고 활성 탄소로 처리하고, 용매를 회전증발기에서 증류시켰다. 그 후, 잔여물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 10용적부 및 메탄올 1용적부의 혼합물 사용)로 정제하고, 다시 용매를 증류시킨 후, 디이소프로필 에테르하에 결정화시켰다.
갈색 고체, 분해 온도: 105℃.
실시예 2: 2-(2,6-디클로로페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클로라이드
Figure 112006016213665-PCT00005
a) N-(3-아미노-4-티에닐)-N'-(2,6-디클로로페닐)티오유레아
3,4-디아미노티오펜 디하이드로클로라이드 1.87g, 무수 THF 60㎖ 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 2.58g의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2,6-디클로로페닐 이소티오시아네이트 2.04g과 혼합하였다. 혼합물을 40℃에서 10분 동안 가열한 후, 실온에서 약 18시간 동안 교반하고, 용매를 증류시키고, 잔여물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 빠르게 추출하였다. 배합된 유기 상을 활성 탄소로 처리한 후, 황산나트륨 상에 건조시키고 용매를 다시 증류시켰다. 결정 고체를 수득하고, 소량의 에틸 아세테이트와 교반한 후, 여과하였다.
M.p. 165℃.
b) 2-(2,6-디클로로페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클로라이드
요오드화메틸 2.5g을 무수 에탄올 40㎖ 중의 N-(3-아미노-4-티에닐)-N'-(2,6-디클로로페닐)티오유레아 0.951g 현탁액에 가하고 혼합물을 끓이고 환류 농축기 상에서 6시간 동안 끓였다. 용매를 회전증발기에서 증류시킨 후, 잔여물을 물과 혼합하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 빠르게 추출하였다. 배합된 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고 활성 탄소로 처리하고, 용매를 회전증발기에서 증류시켰다. 그 후, 잔여물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 10용적부 및 메탄올 1용적부의 혼합물 사용)로 정제하였다. 용매를 증류시킨 후, 갈색 유성-무정형 생성물을 수득하였다. 이를 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화수소 기체-포화된 에테르 용액을 사용하여 강산성으로 만들고, 소량의 아세톤을 가한 후, 결정화가 완료될 때까지 끓였다.
M.p. > 300℃.
실시예 3: 2-(2,6-디클로로페닐아미노)-4,6-디메틸-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이 드로클로라이드
Figure 112006016213665-PCT00006
a) N-(3-아미노-2,5-디메틸-4-티에닐)-N'-(2,6-디클로로페닐)티오유레아
3,4-디아미노-2,5-디메틸티오펜 디하이드로클로라이드 0.5g, 무수 THF 30㎖ 및 트리에틸아민 0.49g 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2,6-디클로로페닐 이소티오시아네이트 0.569g과 혼합하였다. 혼합물을 40℃에서 30분 동안 가열한 후, 실온에서 약 18시간 동안 교반하고, 용매를 증류시키고, 잔여물을 물과 혼합하고 침전물을 여과하고 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(톨루엔 및 에틸 아세테이트가 동일 용적부로 이루어진 혼합물을 사용)로 정제하였다. 용매를 증류시킨 후, 발포성, 무정형 생성물(M.p. 143-148℃)을 수득하고, 용융시킨 후 다시 고체화하였다(M.p. > 300℃).
b) 2-(2,6-디클로로페닐아미노)-4,6-디메틸-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클로라이드
요오드화메틸 0.664g을 무수 에탄올 30㎖ 중의 N-(3-아미노-2,5-디메틸-4-티에닐)-N'-(2,6-디클로로페닐)티오유레아 0.27g 용액에 가하고 혼합물을 환류 조건하에 약 10시간 동안 끓였다. 용매를 회전증발기에서 증류시킨 후, 잔여물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 빠르게 추출하였다. 배합된 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고 용매를 회전증발기에서 증류시켰다. 그 후, 잔여물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 20용적부, n-헵탄 10용적부 및 빙 아세트산 3용적부 혼합물 사용)로 정제하였다. 용매를 증류시킨 후, 잔여물을 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화수소 기체-포화된 디에틸 에테르 용액를 사용하여 강산성으로 만들고, 무정형 친점물을 가열하여 완전하게 결정화하였다.
M.p. 270-273℃.
실시예 4: 2-(4-메틸-3-티에닐아미노)-4,6-디메틸-1H-티에노[3,4-d]-이미다졸 하이드로클로라이드
Figure 112006016213665-PCT00007
a) N-(3-아미노-2,5-디메틸-4-티에닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오유레아
3,4-디아미노-2,5-디메틸티오펜 디하이드로클로라이드 1g, 무수 THF 60㎖ 및 트리에틸아민 1.05g 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트 0.902g과 혼합하였다. 혼합물을 35-40℃에서 15분 동안 가열한 후, 이를 약 18시간 동안 교반하고, 용매를 증류시키고 잔여물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 빠르게 추출하였다. 배합된 유기 상의 용매를 증류시키고, 잔여물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(동일 용적부의 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 용매 혼합물을 사용)로 정제하였다. 용매를 증류시킨 후 감압하에, 반결정 오일을 수득하고 추가 정제없이 사용하였다.
b) 2-(4-메틸-3-티에닐아미노)-4,6-디메틸-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클로라이드
요오드화메틸 0.97g을 무수 에탄올 40㎖ 중의 N-(3-아미노-2,5-디메틸-4-티에닐)-N'-(4-메틸-3-티에닐)티오유레아 0.34g 현탁액에 가하고, 혼합물을 환류하에 6시간 동안 끓였다. 용매를 회전증발기에서 증류시킨 후, 잔여물을 물과 혼합하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 빠르게 추출하였다. 배합된 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고 활성 탄소로 처리하고, 용매를 회전증발기에서 증류시켰다. 그 후, 잔여물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 20용적부 및 n-헵탄 10용적부 및 빙 아세트산 3용적부의 혼합물 사용)로 정제하였다. 용매를 증류시킨 후, 디이소프로필 에테르하에 분쇄하여 갈색 결정 생성물을 수득하였다.
M.p. 159 내지 164℃.
생성물을 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화수소 기체-포화된 디에틸 에테르 용액을 사용하여 강산성으로 만들고 가열하여 갈색 결정 최종 생성물을 침전시켰다.
M.p. 230-232℃.
실시예 5: 2-(2-클로로-4-메틸-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드 로클로라이드
Figure 112006016213665-PCT00008
a) 4-메틸-3-트리플루오로아세틸아미노티오펜
트리에틸아민 609mg(=0.83㎖) 및, 10분 동안 교반한 후, 무수 트리플루오르아세트산 464mg(=0.307㎖)을 무수 THF 20㎖ 중의 3-아미노-4-메틸티오펜 300mg 현탁액에 가하였다. 일단 발열반응이 감소되고, 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하고 밤새 정치시켰다. 용매를 증류시킨 후, 유성 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기상을 물로 1회, 희석된 염산으로 1회, 다시 물로 1회 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고 용매를 증류시켰다. 짙은색 유성-무정형 생성물로서 수득된 4-메틸-3-트리플루오로아세틸아미노티오펜을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 2-클로로-4-메틸-3-트리플루오로아세틸아미노티오펜
빙 아세트산 50㎖ 중의 N-클로로석신이미드 3.2g 용액을 빙 아세트산 70㎖ 중의 4-메틸-3-트리플루오로아세틸아미노티오펜 5g 혼합물에 적가하고, 그 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 50℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔여물을 물과 혼합하고 2N NaOH로 pH 10로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에 건조시킨다. 용매를 증류시킨 후, 짙은색 유성 생성물을 수득하고 실리카 겔 상 크로마토 그래피(톨루엔 10용적부 및 n-헵탄 2용적부의 혼합물로 용리)로 정제하였다. 용매를 증류시킨 후, 담황색 오일로서 생성물을 수득하였다.
c) 3-아미노-2-클로로-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드
2-클로로-4-메틸-3-트리플루오로아세틸아미노티오펜 400mg을 히드라진 수화물 1.5㎖와 혼합한 후, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 혼합하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 희석된 아세트산으로 1회, 물로 1회 세척하였다. 유기 상은 황산나트륨 상에 건조시킨 후, 이를 염화수소-포화된 디에틸 에테르를 사용하여 강산성으로 만들고, 용매를 회전증발기에서 감압하에 증류시켰다. 상당한 양으로 증류시킨 후, 혼합물을 다시 에틸 아세테이트와 혼합하고 용매를 다시 증류시켜 갈색 결정을 분리해냈다. 고체를 빠르게 여과하고 오산화이인 상의 건조기로 옮겨 건조시켰다.
갈색, 결정, 흡습성 고체. 승화점: 120℃
d) 2-클로로-4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트
3-아미노-2-클로로-4-메틸티오펜 하이드로클로라이드 0.5g, 염화메틸렌 8㎖ 및 물 0.2㎖ 혼합물을 15분 동안 물 6㎖ 중의 탄산수소나트륨 0.57g 용액, 염화메틸렌 20㎖ 및 티오포스젠 0.34g 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 유기상을 제거하고 수성 상을 염화메틸렌으로 1회 이상 추출하였다. 배합된 유기 상을 물로 1회 이상 세척하고 황산나트륨 상에 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 이의 민감성때문에, 이 방법으로 짙은색 오일로서 수득된 이소티오시아네이트는 추가의 정제없이 추가의 반응에서 사용하였다.
e) N-(4-아미노-3-티에닐)-N'-(2-클로로-4-메틸-3-티에닐)티오유레아
3,4-디아미노티오펜 디하이드로브로마이드 0.55g을 무수 THF 30㎖ 중의 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 0.51g 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 약 5분 동안 교반한 후, 용액을 THF 5㎖ 중의 2-클로로-4-메틸-3-티에닐 이소티오시아네이트 0.4g 혼합물과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 40℃에서 10분 동안 교반하였다. 이를 밤새 정치시킨 후, 용매를 증류시키고, 잔여물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 불용성 분획을 여과하고, 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에 건조시킨다. 용매를 증류시킨 후, 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(톨루엔 1용적부 및 에틸 아세테이트 1용적부 혼합물 사용)로 정제하고, 용매를 증류시킨 후, N-(4-아미노-3-티에닐)-N'-(2-클로로-4-메틸티에닐)티오유레아를 결정 고체로서 수득하였다.
M.p.: 132-135℃.
f) 2-(2-클로로-4-메틸-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클로라이드
무수 THF 5㎖ 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드 108.4mg 용액을 THF 15㎖ 중의 N-(4-아미노-3-티에닐)-N'-(2-클로로-4-메틸티에닐)티오유레아 157mg 용액 및 물 2㎖ 중의 NaOH 51.08mg 용액 혼합물에 적가하였다. 수득된 짙은 색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증류시키고 잔여물을 물과 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에 건조시킨다. 용매를 증류시킨 후, 잔여물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 20용적부, n-헵탄 10용적부 및 빙 아세트산 3용적부 혼합물을 용리액으로서 사용)로 정제한 후, 감압하에 증류시켰다. 점성이 있는 무정형 생성물을 수득하고 에틸 아세테이트에 용해시키고 염화수소 기체-포화된 디에틸 에테르를 사용하여 강산성으로 만들었다. 분리시킨 무정형 염산 염의 결정을 스크래칭으로 수득하였다.
M.p.: > 300℃.
실시예 6: 2-(2-트리플루오로메틸페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클로라이드
Figure 112006016213665-PCT00009
a) N-(3-아미노-4-티에닐)-N'-(2-트리플루오로메틸페닐)티오유레아
3,4-디아미노티오펜 디하이드로브로마이드 0.8g을 무수 THF 40㎖ 중의 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 0.74g 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 2-트리플루오로메틸페닐 이소티오시아네이트 0.58g과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 40℃에서 추가 10분 동안 교반하고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 용매를 증류시킨 후, 잔여물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 불용성 분획을 여과하였다. 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에 건조시키고, 용매를 증류시키고 잔여물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(톨루엔 1용적부 및 에틸 아세테이트 1용적부의 혼합물 사용)로 정제하였다.
결정 고체, M.p. 122-128℃.
b) 2-(2-트리플루오로메틸페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클로라이드
THF 5㎖ 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드 165.3mg 용액을 THF 15㎖ 중의 N-(3-아미노-4-티에닐)-N'-(2-트리플루오로메틸페닐)티오유레아 250mg 용액 및 물 3㎖ 중의 NaOH 77.8mg 혼합물에 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증류시키고, 잔여물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 세척 후, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 용매를 증류시키고 및 잔여물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 20용적부, n-헵탄 10용적부 및 빙 아세트산 3용적부의 혼합물 사용)로 정제하였다. LC-MS 기술로 확인한 용매 분획을 증류시키고, 잔여물을 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 염화수소 기체 용액을 사용하여 강산성으로 만들고, 결정을 밤새 정치시킨 후 여과하였다.
결정 고체, M.p. 194-196℃.
실시예 7: 2-(2,6-디메틸페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클로라이드
Figure 112006016213665-PCT00010
a) N-(3-아미노-4-티에닐)-N'-(2,6-디메틸페닐)티오유레아
표제 화합물을 THF 40㎖ 중의 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 0.74g, 3,4-디아미노티오펜 디하이드로브로마이드 0.8g 및 2,6-디메틸페닐 이소티오시아네이트 0.47g로부터 제조된 혼합물을 반응시킴으로써 실시예 6a)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 수득하였다.
결정 고체. M.p. 188-191℃.
b) 2-(2,6-디메틸페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클로라이드
표제 화합물을 N-(3-아미노-4-티에닐)-N'-(2,6-디메틸페닐)티오유레아 380mg, NaOH 135.4mg 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 287.3mg으로부터 실시예 6b에 기재된 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
결정 물질. M.p. > 310℃.
실시예 8:2-(2,6-디플루오로페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클로라이드
Figure 112006016213665-PCT00011
a) N-(3-아미노-4-티에닐)-N'-(2,6-디플루오로페닐)티오유레아
표제 화합물을 THF 40㎖ 중의 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 0.74g(=1.01㎖) , 3,4-디아미노티오펜 디하이드로브로마이드 0.8g 및 2,6-디메틸페닐 이소티오시아 네이트 0.496g으로부터 제조된 혼합물을 반응시킴으로써 실시예 6a)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 수득하였다.
결정 고체. M.p. 135-140℃
b) 2-(2,6-디플루오로페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클로라이드
표제 화합물을 N-(3-아미노-4-티에닐)-N'-(2,6-디메틸페닐)티오유레아 335mg, NaOH 81.36mg 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 172.7mg으로부터 실시예 6b에 기재된 방법과 유사한 방법으로 수득하였다. 결정 물질. M.p. 296℃.
실시예 9: 2-(2-클로로-6-메틸페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클로라이드
Figure 112006016213665-PCT00012
a) N-(3-아미노-4-티에닐)-N'-(2-클로로-6-메틸페닐)티오유레아
표제 화합물을 THF 40㎖ 중의 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 0.74g(=1.01㎖), 3,4-디아미노티오펜 디하이드로브로마이드 0.8g 및 2-클로로-6-메틸페닐 이소티오시아네이트 0.473g로부터 제조된 혼합물을 반응시킴으로써 실시예 6a)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 수득하였다.
결정 고체. M.p. 168-170℃.
b) 2-(2-클로로-6-메틸페닐)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클로라이드
표제 화합물을 N-(3-아미노-4-티에닐)-N'-(2-클로로-6-메틸페닐)티오유레아 170mg, NaOH 56.4mg 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 119.7mg으로부터 실시예 6b에 기재된 방법과 동일한 방식으로 수득하였다.
결정 물질. M.p. > 310℃.
실시예 10: 2-(2,4-디클로로-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클로라이드
Figure 112006016213665-PCT00013
a) 메틸 3-아세틸아미노티오펜-2-카복실레이트
표제 화합물을 메틸 3-아미노티오펜-2-카복실레이트 471g과 톨루엔 500㎖ 중의 무수 아세트산 226.64㎖를 반응시켜 수득하였다.
무색 결정 생성물. M.p. 94-95℃.
b) 메틸 3-아세틸아미노-4,5-디클로로티오펜-2-카복실레이트
표제 화합물을 메틸 클로로포름 100㎖ 중의 3-아세틸아미노티오펜-2-카복실레이트 19.9g과 클로로포름 120㎖ 중의 설포닐 클로라이드(SO2Cl2) 17.9㎖를 40℃에서 2시간 동안 교반한 후, 환류 조건하에 15분 동안 끓여 반응시킴으로써 수득하였다. 용매를 증류시킨 후, 잔여물을 에틸 아세테이트 중에서 결정화시켰다.
결정 고체. M.p. 136-138℃.
c) 메틸 3-아세틸아미노-4-클로로티오펜-2-카복실레이트
표제 화합물을 메탄올 300㎖ 중의 메틸 3-아세틸아미노-4,5-디클로로티오펜-2-카복실레이트 25g, 트리에틸아민 9.5g 및 탄소 상 팔라듐 10g 혼합물을 실온 및 760mmHg 컬럼(표준압 조건)에서 촉매적으로 수소화시킴으로써 수득하였다. 수소의 계산된 양이 흡수된 후, 촉매를 여과하고, 용매를 회전증발기에서 증류시키고 생성물을 물에서 결정화시켰다.
무색 결정 물질. M.p. 143-147℃.
d) 메틸 3-아미노-4-클로로티오펜-2-카복실레이트
표제 화합물을 메탄올 50㎖ 및 농축 염산 50㎖ 혼합물 중의 메틸 3-아세틸아미노-4-클로로티오펜-2-카복실레이트 7g을 60℃에서 4시간 동안, 실온에서 2일 동안 교반함으로써 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 출발 용적의 약 1/3로 증류시키고, 물 약 100㎖를 가하고 실온에서 교반한 후 촉매를 여과하였다.
결정 생성물. M.p. 62-64℃.
e) 3-아미노-4-클로로티오펜
표제 화합물을 물 150㎖ 중의 수산화칼륨 16.4g 용액 중에서 메틸 3-아미노-4-클로로티오펜-2-카복실레이트 19.9g을 환류 조건하에 90분 동안 가열함으로써 수득하였다. 혼합물을 60℃로 냉각하고 그 온도를 유지하면서 수성 2N HCl 약 170㎖를 교반하면서 적가하고 그 동안 탈카복실화의 결과로 강력한 발포체가 형성된다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고 냉각시키고, 갈색 친점물을 여과하고, 여과물을 NaOH를 사용하여 pH 11-12로 조절하고 염화메틸렌으로 3 내지 4회 추출하였다. 배합된 유기 상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에 건조시키고, 용매를 증류시킨 후, 갈색 오일을 수득하고 추가의 정제없이 사용하고 보호 기체로서 아르곤하에 저장하였다.
f) 4-클로로-3-트리플루오로아세틸아미노티오펜
표제 화합물을 무수 트리플루오르아세트산 2.29g을 무수 THF 40㎖ 중의 3-아미노-4-클로로티오펜 2g 및 트리에틸아민 4.54g 용액에 가함으로써 수득하였다. 발열 반응. 그 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 증류시키고, 잔여물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에 건조시킨 후, 용매를 증류시켰다. 목적하는 생성물을 유성 물질로서 수득하고 추가의 정제없이 추가 과정을 수행하였다.
g) 2,4-디클로로-3-트리플루오로아세틸아미노티오펜
표제 화합물을 빙 아세트산 25㎖ 중의 N-클로로석신이미드 1.4g 용액을 교반하에 빙 아세트산 60㎖ 중의 4-클로로-3-트리플루오로아세틸아미노티오펜 2.3g 용액에 적가하고, 혼합물을 40 내지 45℃에서 추가 35분 동안 교반하고 용매를 증류시켰다. 잔여물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(톨루엔 10용적부 및 n-헵탄 2용적부 혼합물 사용)로 정제하고, 여전히 전환되지 않은 모노클로로 화합물을 제거하였다.
결정 화합물. M.p. 56-58℃.
h) 3-아미노-2,4-디클로로티오펜
표제 화합물을 2,4-디클로로-3-트리플루오로아세틸아미노티오펜 0.26g 및 80% 히드라진 수화물 용액 2.0㎖ 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 정치시킨 후, 물과 혼합하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고 용매를 증류시켰다.
결정 고체. M.p.: 50-52℃.
i) 2,4-디클로로-3-티에닐 이소티오시아네이트
표제 화합물을 염화메틸렌 15㎖ 중의 3-아미노-2,4-디클로로티오펜 0.66g 용액을 15분 동안 염화메틸렌 8㎖, 물 6㎖에 용해된 탄산수소나트륨 0.825g 및 티오포스젠 0.496g 혼합물에 적가하였다. 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반한 후, 유기상을 제거하고 수성 상을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 배합된 유기 상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 이소티오시아네이트를 짙은색 생성물로서 수득하고, 이의 민감성 때문에, 정제 과정없이 추가로 반응시켰다.
j) N-(4-아미노-3-티에닐)-N'-(2,4-디클로로-3-티에닐)티오유레아
표제 화합물을 3,4-디아미노티오펜 디하이드로브로마이드 0.84g을 THF 중의 2,4-디클로로-3-티에닐 이소티오시아네이트 0.8g 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 0.49g과 반응시킴으로써 실시예 5e에 기재된 방법과 유사한 방식으로 수득하였다.
결정 생성물. M.p. 110-115℃.
k) 2-(2,4-디클로로-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클 로라이드
무수 THF 5㎖ 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드 108.4mg 용액을 157mg THF 15㎖ 중의 N-(4-아미노-3-티에닐)-N'-(2,4-디클로로티에닐)티오유레아 용액 및 물 2㎖ 중의 NaOH 51.08mg 용액으로부터 제조된 혼합물에 적가하였다. 수득된 짙은색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증류시키고 잔여물을 물과 혼합하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에 건조시킨다. 용매를 증류시킨 후, 잔여물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 20용적부, n-헵탄 10용적부 및 빙 아세트산 3용적부 혼합물을 용리액으로 사용)로 정제한 후, 감압하에 증류시켰다. 점성이 있는 무정형 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고 염화수소 기체-포화된 디에틸 에테르를 사용하여 강산성으로 만들었다. 무정형 염산 염의 결정을 스크래칭으로 수득하였다.
M.p.: > 300℃.
실시예 11: 2-(2-클로로-4-메틸-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸
Figure 112006016213665-PCT00014
표제 화합물을 포화 탄산수소나트륨 용액을 물 40㎖ 중의 2-(2-클로로-4-메틸-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 하이드로클로라이드(실시예 5) 306mg 현탁액에 가함으로써 수득하고, 이 동안 pH는 10으로 조절하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고 물로 빠르게 세척하고, 생성물을 공기 스트림에서 건조시켰다.
무색 결정 생성물, 분해 온도: 180℃.
약리학적 데이타:
NHE 억제 측정
실험 설명:
이 시험은 산성화 이후의 세포내 pH(pHi)의 회복을 측정하였고, 이 회복은 심지어 바이카보네이트-무함유 조건하에 관능성 NHE의 경우에서도 발생한다. 이 때문에, pHi를 pH-감응성 형광 염료 BCECF[제조사: 칼바이오켐(Calbiochem), BCECF-AM 전구체 사용]를 사용하여 측정하였다. 세포를 초기에 BCECF에 충전하였다. BCECF 형광을 레이쇼 플루오레센스 스펙트로미터(Ratio Fluorescence Spectrometer)[제조사: 포톤 테크놀로지 인터내셔날(Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA)]를 사용하여 여기파장 505 및 440nm 및 방출파장 535nm으로 측정하고, 교정곡선을 사용하여 pHi로 전환하였다. BCECF 충전(NH4Cl 버퍼: 115mM NaCl, 20mM NH4Cl, 5mM KCl, 1mM CaCl2, 1mM MgSO4, 20mM Hepes, 5mM 포도당, 1mg/ml BSA; 1M NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정) 동안, 세포를 이미 NH4Cl 버퍼(pH 7.4)에서 배양하였다. NH4Cl-무함유 버퍼(상기 참조) 975㎖를 NH4Cl 버퍼에서 배양한 세포의 25㎖ 분취량에 가함으로써 세포내 산성화를 유도하였다. 그 후 pH 회복 속도는 NHE1 2분, NHE2 5분 및 NHE3 3분으로 기록되었다. 시험된 물질의 억제력을 계산하기 위하여, 완전하게 또는 절대적으로 pH 회복이 발생하지 않는 버퍼에서 세포를 초기 조사하였다. 완전한 pH 회복(100%)을 위하여, 세포를 Na+-함유 버퍼(133.8mM NaCl, 4.7mM KCl, 1.25mM CaCl2, 1.25mM MgCl2, 0.97mM Na2HPO4, 0.23mM NaH2PO4, 5mM Hepes, 5mM 포도당, 1M NaOH를 사용하여 pH 7.0로 적정)에서 배양하였다. 0% 수치를 측정하기 위하여, 세포를 Na+-무함유 버퍼(133.8mM 염화콜린, 4.7mM KCl, 1.25mM CaCl2, 1.25mM MgCl2, 0.97mM K2HPO4, 0.23mM KH2PO4, 5mM Hepes, 5mM 포도당, 1M KOH를 사용하여 pH 7.0로 정립). 시험되는 물질을 Na+-함유 버퍼에서 제조하였다. 물질의 각 시험되는 농도에서 세포내 pH 회복을 최대 회복에 대한 백분율로 표현하였다. pH 회복의 백분율을 프로그램 시그마-플롯(Sigma-Plot)을 사용하여 개별적인 NHE 서브타입에 대한 특정 물질의 IC50 수치를 측정하는데 사용하였다.
결과:
실시예 IC50(NHE3)
실시예 2 0.22μM
실시예 5 0.15μM
실시예 6 6.51μM
실시예 9 1.43μM
실시예 10 0.32μM

Claims (15)

  1. 화학식 I 또는 II의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 트리플루오로아세트산 염.
    화학식 I
    Figure 112006016213665-PCT00015
    화학식 II
    Figure 112006016213665-PCT00016
    위의 화학식 I 및 II에서,
    R1은 2- 및 6-위치가 라디칼 R5 및 R6으로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸; 탄소수가 3, 4 또는 5인 사이클로알킬; 비닐, 에티닐, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 트리플루오로메틸, SF5, 메톡시, 니트로 또는 -X-R7이고;
    R7은 탄소수가 1, 2 또는 3인 알킬; 트리플루오로메틸 또는 CH2-CF3이고;
    X는 CH2, O, NH 또는 S(O)n이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    여기서 R5 및 R6은 둘다 동시에 수소가 아니거나;
    R1은 2- 및 4-위치가 라디칼 R5 및 R6로 치환된 3-티에닐이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸; 탄소수가 3, 4 또는 5인 사이클로알킬; 비닐, 에티닐, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, CN, NO2, 트리플루오로메틸, SF5, 메톡시 또는 -X-R7이고;
    R7은 탄소수가 1, 2 또는 3인 알킬; 트리플루오로메틸 또는 CH2-CF3이고;
    X는 CH2, O, NH 또는 S(O)n이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    여기서 R5 및 R6은 둘다 동시에 수소가 아니고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 메틸, CN, OH, -O-CH3, NO2, NH2, -CF3 또는 -Y-R8이고;
    R8은 메틸, 트리플루오로메틸 또는 CH2-CF3이고;
    Y는 CH2, O, NH 또는 S(O)m이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 또는 CH2-CF3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 2- 및 6-위치가 라디칼 R5 및 R6으로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸; 탄소수가 3, 4 또는 5인 사이클로알킬; 비닐, 에티닐, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 트리플루오로메틸, SF5, 메톡시, 니트로 또는 -X-R7이고;
    R7이 탄소수가 1, 2 또는 3인 알킬; 트리플루오로메틸 또는 CH2-CF3이고;
    X가 CH2, O, NH 또는 S(O)n이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    여기서 R5 및 R6이 둘다 동시에 수소가 아니거나;
    R1이 2- 및 4-위치가 라디칼 R5 및 R6로 치환된 3-티에닐이고
    R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸; 탄소수가 3, 4 또는 5인 사이클로알킬; 비닐, 에티닐, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, CN, NO2, 트리플루오로메틸, SF5, 메톡시 또는 -X-R7이고;
    R7이 탄소수가 1, 2 또는 3인 알킬; 트리플루오로메틸 또는 CH2-CF3이고;
    X가 CH2, O, NH 또는 S(O)n이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    여기서 R5 및 R6이 둘다 동시에 수소가 아니고;
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 메틸, CN, OH, -O-CH3, NO2, NH2, -CF3 또는 -Y-R8이고;
    R8이 메틸, 트리플루오로메틸 또는 CH2-CF3이고;
    Y가 CH2, O, NH 또는 S(O)m이고;
    m이 0, 1 또는 2이고;
    R4가 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 또는 CH2-CF3인 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 트리플루오로아세트산 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 2- 및 6-위치가 라디칼 R5 및 R6으로 치환된 페닐이고;
    R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 플루오르, 염소, 브롬 또는 트리플루오로메틸이고;
    여기서 R5 및 R6이 둘다 동시에 수소가 아니거나;
    R1이 2- 및 4-위치가 라디칼 R5 및 R6로 치환된 3-티에닐이고
    R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 플루오르, 염소, 브롬 또는 트리플루오로메틸이고;
    여기서 R5 및 R6이 둘다 동시에 수소가 아니고;
    R2, R3 및 R4가 각각 수소인 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 트리플루오로아세트산 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    2-(4-메틸-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
    2-(2,6-디클로로페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
    2-(2-클로로-4-메틸-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
    2-(2-트리플루오로메틸페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
    2-(2,6-디메틸페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
    2-(2,6-디플루오로페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
    2-(2-클로로-6-메틸페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
    2-(2,4-디클로로-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 및
    2-(2-클로로-4-메틸-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 트리플루오로아세트산 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    2-(2,6-디클로로페닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
    2-(2-클로로-4-메틸-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸 및
    2-(2,4-디클로로-3-티에닐아미노)-1H-티에노[3,4-d]이미다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 트리플루오로아세트산 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 호흡 구동 장애, 수면-관련 호흡 장애, 수면무호흡증 또는 코골이의 치료 또는 예방용, 급성 및 만성 신장질환, 급성 또는 만성 신부전, 또는 장기능장애의 치료 또는 예방용, 고혈압, 본태성 고혈압, 중추신경계질환, 중추신경계(CNS)의 과긴장성 간질 또는 중추적으로 유도된 경련으로 인한 질환, 및 불안증, 우울증 및 정신병의 치료 또는 예방용, 허혈 또는 재관류 장애로 인한 기관 또는 조직의 질환, 또는 기관 또는 조직에 대한 급성 및 만성 손상, 또는 이의 간적접인 후유증 질환, 부정맥, 죽상경화증, 과콜레스테롤혈증, 세포 증식이 1차 또는 2차 원인인 질환, 암, 전립선 비대증 및 전립선 증식증, 내부 장기의 섬유증 질환, 심부전 또는 울형성 심부전, 혈전증, 담기능 장애, 외부기생충 감염, 내피 기능장애로 인한 질환, 간헐 파행, 원충성 질환, 말라리아의 치료 또는 예방용, 쇼크, 당뇨병 및 당뇨병의 지연성 손상, 급성 또는 만성 염증질환의 치료용, 외과 측정을 위한 이식물의 보존 및 저장용, 외과 수술 및 장기 이식용, 노화-관련 조직 변화 예방용, 건강 보존 및 수명 연장용 또는 세포독성 효과 감소용, 또는 진단 도구로서의 사용을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  8. 호흡 구동 장애, 수면-관련 호흡 장애, 수면무호흡증 또는 코골이의 치료 또는 예방용, 급성 및 만성 신장질환, 급성 또는 만성 신부전, 또는 장기능장애의 치 료 또는 예방용, 고혈압, 본태성 고혈압, 중추신경계질환, 중추신경계(CNS)의 과긴장성 간질 또는 중추적으로 유도된 경련으로 인한 질환, 및 불안증, 우울증 및 정신병의 치료 또는 예방용, 허혈 또는 재관류 장애로 인한 기관 또는 조직의 질환, 또는 기관 또는 조직에 대한 급성 및 만성 손상, 또는 이의 간적접인 후유증 질환, 부정맥, 죽상경화증, 과콜레스테롤혈증, 세포 증식이 1차 또는 2차 원인인 질환, 암, 전립선 비대증 및 전립선 증식증, 내부 장기의 섬유증 질환, 심부전 또는 울형성 심부전, 혈전증, 담기능 장애, 외부기생충 감염, 내피 기능장애로 인한 질환, 간헐 파행, 원충성 질환, 말라리아의 치료 또는 예방용, 쇼크, 당뇨병 및 당뇨병의 지연성 손상, 급성 또는 만성 염증질환의 치료용, 외과 측정을 위한 이식물의 보존 및 저장용, 외과 수술 및 장기 이식용, 노화-관련 조직 변화 예방용, 건강 보존 및 수명 연장용 또는 세포독성 효과 감소용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 약제 또는 활성 성분과 배합되는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  9. 호흡 구동장애, 수면-관련호흡장애 또는 수면무호흡증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 단독의 또는 다른 약제 또는 활성 성분과 배합된, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  10. 코골이의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 단독의 또는 다른 약제 또 는 활성 성분과 배합된, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  11. 급성 및 만성 신장질환, 급성 신부전 또는 만성 신부전의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 단독의 또는 다른 약제 또는 활성 성분과 배합된, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  12. 장기능장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 단독의 또는 다른 약제 또는 활성 성분과 배합된, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  13. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 하나 이상의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제와 함께 포함하는, 의학, 수의학 또는 식물보호용 치료 조성물.
  14. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 하나 이상의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제와 함께 다른 약리학적 활성 성분 또는 약제와의 배합물로서 포함하는, 의학, 수의학 또는 식물보호용 치료 조성물.
  15. a) 화학식 III 또는 IV의 디아민을 화학식 V의 시아네이트와 반응시켜 화학식 VI 또는 VII의 유레아 유도체를 수득하고,
    b) 화학식 VI 또는 VII의 유레아 유도체를 환형화하여 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물을 수득하고,
    c) 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물을 유도체화시켜 화학식 I 또는 II의 화합물을 수득함으로써 R4가 수소가 아닌 화학식 I 또는 II의 화합물을 제조함을 포함하는, 화학식 I 또는 II의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    Figure 112006016213665-PCT00017
    위의 화학식 I, II, Ia, IIa, III, IV, V, VI 및 VII에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 제1항 내지 제5항에서 정의된 바와 같고,
    Z는 산소 또는 바람직하게는 황이다.
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