CN102964354A - 一类噻吩并咪唑衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类噻吩并咪唑衍生物及其在抑制聚（ADP-核糖）聚合酶活性的应用，其具有式（I）结构。本发明的结构如式（I）所示的化合物对聚（ADP-核糖）聚合酶的半数抑制浓度普遍在10-7mol.L-1左右。该系列化合物可用于肿瘤、局部缺血性疾病、糖尿病、炎症性疾病的预防和治疗。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及一类具有式（I）结构的噻吩并咪唑衍生物及其在抑制聚（ADP-核糖）聚合酶活性的应用，该酶也称聚（ADP-核糖）合成酶或聚ADP-核糖基转移酶，普遍被称为PARP。
背景技术
PARP，poly（ADP-ribose）polymerase，即聚（腺苷酸二磷酸核糖）聚合酶，存在于所有哺乳动物细胞及大多数真核细胞中，是一类蛋白质翻译后的修饰酶，主要负责利用NAD+将ADP核糖单元加成到DNA或各种受体蛋白上，参与聚ADP核糖基化过程，与基因的转录调控、蛋白的降解以及细胞的增殖分化等密切相关。研究发现，PARP在促进DNA修复，控制RNA转录，调节细胞死亡和控制免疫应答等方面发挥着重要作用，这些作用促使利用PARP抑制剂有可能用于一些疾病的治疗，这些疾病包括缺血性再灌注损伤，脓毒性休克，神经毒性，炎性疾病，多发性硬化症，HIV，乙肝，糖尿病，癌症等。治疗癌症是PARP抑制剂的一个非常重要的应用，PARP抑制剂能阻断DNA修复，引起癌细胞的凋亡，使癌症得到有效治疗；PARP还能通过增强癌症治疗中的放疗和化疗的治疗效果，达到协同增效作用；另外，PARP抑制剂在BRCA1或BRCA2缺陷、突变的癌症中有着更好的期待疗效。
目前，已公开了一系列酞嗪酮类PARP抑制剂和一系列苯并咪唑类PARP抑制剂的专利申请，包括WO2002036576、WO2004080976、WO2006021801、WO2006110816、WO2007041357和WO2007059230。但是，在治疗领域中，仍需要开发新的具有更好药效的化合物。这些化合物可用于对患有癌症的受试者进行治疗并且可进一步扩大这些受试者可获得的治疗范围。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上提供一种结构如式（I）所示的噻吩并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
L选自-(CH2)n-，其中n选自0，1；
R1选自氢或C1-C6烷基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C3-C8单环杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C3-C8单环杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基可以进一步被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、羟基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷氧基、含有一个或多个N、O、S杂原子的5至8元杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基的取代基所取代；
进一步，在本发明提供的结构如式（I）所示的化合物、其药学上可接受的等价物或盐中：
R1选自氢或C1-C6烷基，最优选地选自氢或甲基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C3-C8单环杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8单环杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基可以进一步被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、羟基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷氧基、含有一个或多个N、O、S杂原子的5至8元杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基的取代基所取代；
再进一步地，R2最优选地选自：氢、卤素、苯基、甲氧基、
本发明基团中的波浪线表示与其他基团的连接点。
本发明通式（I）所示的化合物优选化合物包括，但不限于：
发明详述
术语“C1-C6烷基”是指具有直链或支链部分并含有1至6个碳原子的饱和一价烃基。此类基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
术语“C1-C6烷氧基”表示-O-（未取代的烷基）和-O（未取代的环烷基），其中烷基含有1至6个碳原子。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
术语“C3-C8全碳单环环烷基”是指具有总共3至8个碳原子的饱和的、单环的环结构。此类基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基。
术语“C6-C10芳基”是指含有6至10个碳原子的衍生至芳烃的基团。此类基团的实例包括但不限于苯基、苄基、萘基。
术语“C5-C10杂芳基”是指在其环中含有5至10个碳原子并含有1至4个各自独立地选自O、S和N的杂原子的芳族杂环基团。条件是所述基团的环上不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。该杂环基团包括苯并稠环体系。C5-C10杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氮杂萘基、异吲哚基、嘌呤基、苯并噻吩基、苯并噻唑基。所述C5-C10杂芳基在可能的情况下可以为C-连接的或N连接的。
术语“C3-C8杂环基”是指非芳族的、单环或多环或螺环基团，该基团在其环体系中具有5至8个碳原子与1至4个各自独立地选自O、S和N的杂原子，条件是所述基团的环 不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。当C3-C8杂环基含有硫原子时，所述硫原子可以被一个或两个氧原子氧化。C5-C8杂环基的实例包括但不限于哌嗪子基指基团 
吗啉代基
哌啶子基吡咯烷基
四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基。
术语“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴、碘。
术语“羟基”是指-OH。
所谓“任选地”的意思是指后续描述的事件或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形发生和不发生两种情况。
在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在指定的原子或基团中的一个、两个、三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。
本发明还提供了上述各化合物的异构体、药学上可接受的等价物或药学上可接受的盐。
某些化合物可以存在一种或多种特定的几何、旋光、对映、非对映、差向异构、立体异构、互变异构、构象或端基异构型，包括但不限于顺式（cis）-与反式（trans）-型；E-与Z-型；c-、t-与r-型；内-与外-型；R-、S-与内消旋-型；D-与L-型；（+）与（-）型；酮基-、烯醇-与烯醇化物-型；顺（syn）-与反（anti）-型；顺错-与反错-型；α-与β-型；轴向与平伏型；船-、椅-、扭曲-、信封-与半椅-型；及其组合，以下统称“异构体”（或“异构型”）。
如果化合物是结晶形式，则它可以存在多种不同的多晶型。
注意，除了下文关于互变异构型的讨论，特别要从本文所用的术语“异构体”中排除在外的是结构（或构造）异构体（也就是在原子之间的连接而非仅仅是原子的空间位置有差别的异构体）。例如，对甲氧基-OCH3的称谓不被解释为对其结构异构体、即羟甲基-CH2OH的称谓。类似地，对邻-氯苯基的称谓不被解释为对其结构异构体、即间-氯苯基的称谓。不过，对一类结构的称谓也可以包括属于这种类别的结构异构体（例如，丙基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-与叔-丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-与对-甲氧基苯基）。
上述排除不涉及互变异构型，例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如下列互变异构对：酮/烯醇、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶 氮和硝基/酸式硝基。
与本发明特别相关的是下述互变异构对：
注意：在术语“异构体”中特别包括具有一个或多个同位素取代的化合物。例如：H可以是任意同位素形式，包括1H、2H（D）、3H(T)；C可以是任意同位素形式，包括12C、 13C和14C；O可以是任意同位素形式，包括16O和18O；等等。
除非另有指定，对特定化合物的称谓包括全部这样的异构型，包括其（完全或部分）外消旋和其他混合物。制备（例如不对称合成）和分离（例如分步结晶和色谱手段）这类异构型的方法是本领域已知的，或者以已知方式调整本文所教导的方法或已知方法而容易获得。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
（1）与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
（2）存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
本发明还涉及一种药用组合物，包含本发明提供的通式（I）所示的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性 和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖（例如乳糖、甘露醇等）、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药（剂）学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
本发明涉及的药用组合物，同样包含如上所述的通式（I）所示的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明涉及的通式（I）所示的化合物提供用在人或动物体治疗方法中。
本发明的另一方面在于提供本发明所定义的通式化合物（I）在制备用于抑制PARP活性的药物中的用途。
本发明的其他方面在于提供如本发明所定义的通式化合物（I）在药物制备中的用途，该药物用于治疗：局部缺血性疾病、糖尿病、炎症性疾病。或者因PARP活性抑制而改善的疾病。
本发明的另一方面在于提供如本发明所定义的通式化合物（I）在药物制备中的用途，该药物用作癌症疗法的辅助手段或者用于强化电离放射或化学治疗剂对肿瘤细胞的治疗。
在本发明的其他方面中，化合物可以用于制备治疗癌症的药物。
以上所述的癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
用途
为了检验本发明提供的化合物对于PARP酶的作用水平，采用生化水平酶活性测试来确定本发明的各种化合物对PARP酶的活性。
PARP是一种转录后修饰酶，DNA损伤可以激活该酶，PARP在体内的催化过程主要是一种NAD+依赖的poly（ADP-ribose）过程，其底物主要是包括PARP在内的一些核蛋白，histone为其中一种，本实验通过测定PARP在NAD+作用下对包被于96孔板中Histonepoly（ADP-ribose）程度，测定PARP活性，相应地测定PARP抑制剂作用后PARP活性，从而评价该类化合物对PARP活性抑制程度。
具体实施方式
本发明公开了一种化合物及该化合物作为聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂的应用，本 领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：关键中间体2-（氯甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酸甲酯D的制备
I）3-（2-氯乙酰胺基）-2-噻吩甲酸甲酯(A)的制备
将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（6.28g，40mmol）加至150ml二氧六环中，冷却至0℃；向其中滴加氯乙酰氯（6.31ml，84mmol），滴加结束后继续搅拌反应1h，TLC检测至无3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（石油醚/乙酸乙酯=5：1）。浓缩除去二氧六环，饱和Na2CO3溶液调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩得黄色固体3-（2-氯乙酰胺基）-2-噻吩甲酸甲酯（A）8.74g，收率：93.5%，HPLC：98.65%，MS:[M+Na]+=255.9。
II）3-（2-氯乙酰胺基）-4-硝基-2-噻吩甲酸甲酯(B)的制备
将3-（2-氯乙酰胺基）-2-噻吩甲酸甲酯(A)（8.41g，36mmol）加到70ml浓硫酸中，冷却至-20℃；将发烟硝酸（2.97ml，72mmol）加至浓硫酸（10ml）中，滴加至反应体系，滴加结束后继续搅拌反应0.5h，TLC检测至无3-（2-氯乙酰胺）-2-噻吩甲酸甲酯（A）（石油醚/乙酸乙酯=5：1）。将反应液倾入冰水中，NaOH水溶液调pH=8左右，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水MgSO4干燥，过滤，滤液经浓缩、柱层析得黄色固体2.22g，收率：22.1%，HPLC：99.49%，MS:[M+H]+=278.8。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.35(s,1H),4.25(s,2H),3.98(s,3H) ppm。
III）3-（2-氯乙酰胺基）-4-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(C)的制备
将铁粉（1.12g，20mmol）、甲醇10mL、浓盐酸0.5mL、水40mL加到100mL三口瓶中，60℃活化1h。向其中加入3-（2-氯乙酰胺基）-4-硝基-2-噻吩甲酸甲酯（B）（556mg，2mmol），升温至回流，反应4h。TLC检测至无原料B（石油醚/乙酸乙酯=5：1），反应液过滤、浓缩、经柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5：1）得固体382.5mg，收率：76.9%，HPLC：95.95%，MS:[M+H]+=249.0.
IV)2-（氯甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酸甲酯（D）的制备
将3-（2-氯乙酰胺基）-4-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（C）（382.5mg，1.54mmol）加至冰醋酸（20ml）中，氮气保护，搅拌、升温至回流，反应2h，TLC检测至无原料化合物（石油醚/乙酸乙酯=5：1），停止反应，浓缩除去冰醋酸，碱化至pH=7左右，二氯甲烷萃取，有机相经柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5：1）得固体333.5mg，收率：93.9%，HPLC：91.97%，MS:[M+H]+=231.0.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.12(br,1H),7.40(s,1H),4.75(s,2H),3.93(s,3H),ppm。
实施例2：2-(吡咯烷-1-甲基)-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酰胺F1的制备
I）2-(吡咯烷-1-甲基)-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酸甲酯（E1）的制备
将2-（氯甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酸甲酯（D）（150mg，0.65mmol）、吡咯烷（231mg，2.79mmol）加到DMF 10ml中，室温搅拌1h，TLC检测至无原料化合物D（二氯甲烷/甲醇=20:1），柱层析（二氯甲烷/甲醇=20:1）得固体141mg，收率：81.76%，HPLC：91.52%，MS:[M+H]+=266.1.
II）2-(吡咯烷-1-甲基)-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酰胺（F1）的制备
将2-(吡咯烷-1-甲基)-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酸甲酯E1（150mg，0.56mmol）加至氨水15ml中，微波130℃反应40min，反应液经萃取、柱层析（二氯甲烷/甲醇=20:1） 后得固体73mg，收率：52.08%，HPLC：99.87%，MS:[M+H]+=251.1.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.27(br,1H),7.46(s,2H),7.27(s,1H),3.76(s,2H),2.56(s,2H),1.74(s,2H)ppm。
实施例3：2-（（二乙胺基）甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酰胺（F2）的制备
I）2-（（二乙胺基）甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酸甲酯（E2）的制备
将2-（氯甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酸甲酯（D）（230mg，1mmol）、二乙胺（365mg，5mmol）加到DMF 10ml中，室温搅拌反应1h，TLC检测至无原料化合物（D）（二氯甲烷/甲醇=20:1），经柱层析（二氯甲烷/甲醇=20:1）提纯得固体141mg，收率：52.74%，HPLC：98.3%，MS:[M+H]+=268.0.
II）2-（（二乙胺基）甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酰胺（F2）的制备
将2-（（二乙胺基）甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酸甲酯（E2）（247mg，0.92mmol）加至氨水15ml中，微波130℃反应40min，反应液经萃取、柱层析（二氯甲烷/甲醇=20:1）后得固体50mg，收率：21.54%，HPLC：99.5%，MS:[M+H]+=253.2.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.05(br,1H),7.50(s,1H),7.25(s,2H),3.76(s,2H),2.60(d,4H),1.03(t,6H)ppm。
实施例4：2-（哌啶-1-基甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]-咪唑-4-甲酰胺（F3）的制备
I）2-（哌啶-1-甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酸甲酯（E3）的制备
将2-（氯甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酸甲酯D（230mg，1mmol）、哌啶（425mg，5mmol）加到DMF 10ml中，室温搅拌1h，TLC检测至无原料化合物D（二氯甲烷/甲醇=20:1），柱层析（二氯甲烷/甲醇=20:1）得固体240mg，产率：85.91%，HPLC：99.13%，MS:[M+H]+=280.2.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),7.60(s,1H),3.82(s,3H),3.58(s,2H),2.51(t,4H),1.50(m,4H),1.37(d,2H)ppm。
II）2-（哌啶-1-甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酰胺（F3）的制备
将2-（哌啶-1-甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4–甲酸甲酯E3（240mg，0.86mmol）加至氨水15ml中，微波130℃反应40min，停止反应后反应液经萃取、柱层析（二氯甲烷/甲醇=20:1）后得固体92mg，产率：34.80%，HPLC：95.08%，MS:[M+H]+=265.1.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.20(br,1H),7.53(s,2H),7.18(s,1H),3.62(s,2H),2.50(s,4H),1.53(m,4H),1.38(t,2H)ppm。
实施例5：2-（甲氧基甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酰胺F4的制备
I）甲基-2-（甲氧基甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酸甲酯E4的制备
将2-（氯甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酸甲酯（D）（230mg，1mmol）、甲醇钠（8ml）、三乙胺（0.5ml）加到甲醇8ml中，室温搅拌24h，TLC检测至无原料化合物D（二氯甲烷/甲醇=40:1），柱层析（二氯甲烷/甲醇=60:1）得固体225mg，产率：99.56%，HPLC：93.15%，MS:[M+H]+=227.0.
II）2-（甲氧基甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酰胺F4的制备将甲基-2-（甲氧基甲基）-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酸甲酯E4（225mg，1mmol）加至氨水15ml中，微波130℃反应40min，反应液经萃取、柱层析（二氯甲烷/甲醇=20:1）后得固体30mg，产率：14.20%，HPLC：95.06%，MS:[M+H]+=212.1.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),7.49(m,2H),7.25(s,1H),4.59(s,2H),3.41(s,3H)ppm。
实施例6：2-苯基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酰胺（F5）的制备
1）3–苯甲酰胺基-2-噻吩甲酸甲酯（B5）的制备
将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（2.2g，14mmol）、三乙胺（2.4ml，16.8mmol）加到二氯甲烷18ml中，滴加苯甲酰氯（2ml，16.8mmol），TLC检测至无原料化合物（石油醚/乙酸乙酯=15:1），柱层析（石油醚/乙酸乙酯=15:1）得固体2.25g，产率：61.51%，HPLC：99.13%，MS:[M+H]+=262.1.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.11(d,1H),7.99(d,1H),7.96(s,1H),7.94(t,1H),7.68(m,1H),7.62(m,2H),3.88(s,3H)ppm。
2）4-硝基-3-苯甲酰胺基-2-噻吩甲酸甲酯（C5）的制备
将3-苯甲酰胺基-2-噻吩甲酸甲酯（B5）（2.19g，8.4mmol）加至浓硫酸8ml中，降温至-20℃，将浓硝酸（748μl，16.0mmol）加至浓硫酸4ml中，并滴加至反应液中，滴加结束继续搅拌反应0.5h，TLC检测至无3-苯甲酰胺基-2-噻吩甲酸甲酯（石油醚/乙酸乙酯=10：1）。将反应液倾入冰水中，碱化至pH=8左右，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水MgSO4干燥过滤，滤液柱层析得固体1.24g，收率：48.24%，HPLC：93.12%，MS:[M+H]+=307.2。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),9.00(s,1H),7.99(m,2H),7.67(m,1H),7.59(m,2H),3.85(s,3H)ppm。
3）4-氨基-3-苯甲酰胺基-2-噻吩甲酸甲酯（D5）的制备
将4-硝基-3-苯甲酰胺基-2-噻吩甲酸甲酯（C5）（1.24g，4mmol）、六水合氯化镍（0.14g，0.6mmol）加至甲醇150ml中，降温至0℃，将硼氢化钠（1.5g，40mmol）加至反应液中，继续搅拌反应0.5h，TLC检测至无4硝基-3-苯甲酰胺基-2-噻吩甲酸甲酯（石油醚/乙酸 乙酯=10：1）。将反应液过滤，滤液柱层析得固体1.02g，产率：92.28%，HPLC：91.20%，MS:[M+H]+=277.5。
4）2-苯基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酸甲酯（E5）的制备
将4–氨基-3-苯甲酰胺基-2-噻吩甲酸甲酯（D5）（1.02g，3.69mmol）加至冰醋酸15ml中，氩气保护，升温至120℃，反应2h。将反应液浓缩碱化，萃取，柱层析得固体0.48g，产率：50%，HPLC：94.59%，MS:[M+H]+=259.0，[M-H]-256.9。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ8.25(m,2H),7.71(s,1H),7.57(t,3H),3.87(s,3H)ppm。5）2-苯基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酰胺（F5）的制备
将2-苯基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酸甲酯（0.48g，1.86mmol）加至氨水5ml中，微波130℃反应40min，反应液经萃取、柱层析（石油醚/乙酸乙酯=2:1）后得固体70mg，
产率：15.59%，HPLC：96.3%，MS:[M+H]+=244.0.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.66(br,1H),8.19(d,2H),7.58(m,4H),7.38(s,2H)ppm。
实施例7：2-甲基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酰胺（F6）的制备
1）3-乙酰氨基-2-噻吩甲酸甲酯（B6）的制备
将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（16g，0.1mol）加至冰醋酸100ml中，室温反应18h，反应液浓缩后得固体19.9g，MS:[M+H]+=200.1.
2）4-硝基3-乙酰胺基-2-噻吩甲酸甲酯（C6）的制备
将3-乙酰氨基-2-噻吩甲酸甲酯（10g，50mmol）溶于浓硫酸25ml中，降温至-30℃；将发烟硝酸（4.5ml，100mmol）加至浓硫酸25ml中，并滴加至反应液中，反应0.5h。将反应液倾入冰中，析出固体，过滤，滤饼干燥后经柱层析提纯得固体4.3g，产率：35.21%，HPLC：93.61%，MS:[M+H]+=245.2。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),8.89(s,1H),3.85(s,3H),2.08(s,3H)ppm。 3）4-氨基-3-乙酰胺基-2-噻吩甲酸甲酯（D6）的制备
将4-硝基-3-乙酰胺基-2-噻吩甲酸甲酯（0.25g，1mmol）、六水合氯化镍（24mg，0.1mmol）加至甲醇40ml中，降温至0℃，将硼氢化钠（0.15g，4mmol）加至反应液中，反应0.5h。将反应液过滤，滤液柱层析得固体0.21g，产率：95.89%，HPLC：93.12%，MS:[M+H]+=215.3。
4）2-甲基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酸甲酯（E6）的制备
将4-氨基-3-乙酰胺基-2-噻吩甲酸甲酯（219mg，1mmol）加至冰醋酸20ml中，氩气保护，升温至120℃，反应2h。将反应液浓缩碱化，萃取，柱层析得固体190mg，收率：96.94%，HPLC：93.25%，MS:[M+Na]+=219.0。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),7.55(s,1H),3.83(s,3H),2.51(s,3H)ppm。5）2-甲基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酰胺（F6）的制备
将2-甲基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酸甲酯（200mg，1mmol）加至氨水15ml中，微波130℃反应40min，反应液经萃取、柱层析（石油醚/乙酸乙酯=2:1）后得固体25mg，收率：13.81%，HPLC：91.6%，MS:[M+H]+=182.1.
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ11.95(br,1H),7.45(s,2H),7.22(s,1H),2.44(s,3H)ppm。
实施例8：1,2-二甲基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酰胺（F7）的制备
将2-甲基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-甲酰胺（F6）（905mg，5mmol）、碳酸钾（691mg，5mmol）、四丁基溴化铵（322mg，1mmol）、氢氧化钠（800mg，20mmol）加至140ml甲苯中，升温至40℃，反应1h。加入硫酸二甲酯（1.26g，10mmol）40℃反应2h，将反应液萃取，柱层析（石油醚/乙酸乙酯=2:1）得固体100mg，收率：10%，HPLC：98.10%，MS:[M+H]+=196.1。
1H-NMR(400M,DMSO-d6)δ7.35(br,2H),7.27(s,1H),3.90(s,3H),2.42(s,3H)ppm。
实施例9：PARP抑制剂生化水平筛选
实验原理：
PARP是一种转录后修饰酶，能够依赖NAD催化自身及其他包括histone在内核蛋白 poly（ADP-ribose），本方法通过测定PARP对底物histone的催化程度，测定化合物的PARP抑制作用。
材料准备：
PBST(0.1%tween-20/PBS)；1%DMSO/H2O；dd H2O；50-200ul排枪及枪头；96孔配药板；加样槽；各量程单道枪及枪头；EP管（1.5-15ml）；TREVIGEN KIT(4677-096-K)。选取阳性药：Olaparib，结构如下：
实验步骤：
1.水化（buffer）50ul/well，30min；
2.加入inhibitor，10ul/well；positive与negative孔加入10ul/well buffer；
3.加入PARP（0.5unit/15ul），RT 10min；
4.加入cocktail&DNA(25ul/well),RT 60min；
5.加入strep-HRP 50ul/well，RT60min；
6.PPST洗涤3次，PBS洗涤3次；
7.于450nM处测定OD值。
结果处理：
药物抑制率的计算：
统计学处理：
IC50采用Prism5.0统计分析。
本发明提供结构如式I所示化合物对PARP酶活性的半数抑制浓度（IC50）见表1：
表1化合物对PARP酶活性的半数抑制浓度（IC50）
| 化合物 | F1 | F2 | F3 | F4 | F5 | F6 | F7 | Olaparib |
| 活性强度 | + | + | + | + | + | ++ | ++ | +++ |
++表示IC50范围为100-500nM;+表示IC50范围为500nM-5μM。
Claims (10)
1.结构如式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐：
其中，
L选自-(CH2)n-，其中n选自0，1；
R1选自氢或C1-C6烷基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C3-C8单环杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C3-C8单环杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基可以进一步被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、羟基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷氧基、含有一个或多个N、O、S杂原子的5至8元杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中，
R1选自氢或甲基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C3-C8单环杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8单环杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基可以进一步被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、羟基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷氧基、含有一个或多个N、O、S杂原子的5至8元杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基的取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中，
R2选自氢、苯基、甲氧基、
4.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
5.根据权利要求1至4任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制PARP活性的药物中的用途。
6.根据权利要求1至4任意一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗因PARP活性抑制而改善的疾病。
7.根据权利要求6的用途，其中所制备的药物用于治疗因PARP活性抑制而改善的以下疾病：局部缺血性疾病、糖尿病、炎症性疾病。
8.根据权利要求1至4任意一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用作癌症疗法的辅助手段或者用于强化电离放射或化学治疗剂对肿瘤细胞的治疗。
9.根据权利要求1至4任意一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗个体的癌症。
10.根据权利要求8或9的用途，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
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