KR20180117697A - 피리디닐아미노피리미딘 유도체의 염, 그의 제조 방법, 및 그의 용도 - Google Patents

피리디닐아미노피리미딘 유도체의 염, 그의 제조 방법, 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20180117697A
KR20180117697A KR1020187028797A KR20187028797A KR20180117697A KR 20180117697 A KR20180117697 A KR 20180117697A KR 1020187028797 A KR1020187028797 A KR 1020187028797A KR 20187028797 A KR20187028797 A KR 20187028797A KR 20180117697 A KR20180117697 A KR 20180117697A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
mesylate salt
present
cancer
Prior art date
Application number
KR1020187028797A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102142796B1 (ko
Inventor
희빙 루오
화용 조우
Original Assignee
상하이 알리스트 파마슈티컬 앤 메디컬 테크놀로지 코퍼레이션스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 상하이 알리스트 파마슈티컬 앤 메디컬 테크놀로지 코퍼레이션스 filed Critical 상하이 알리스트 파마슈티컬 앤 메디컬 테크놀로지 코퍼레이션스
Publication of KR20180117697A publication Critical patent/KR20180117697A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102142796B1 publication Critical patent/KR102142796B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물의 메실레이트 염 및 그의 제조 방법, 상기 염을 함유하는 제약 조성물, 및 포유동물, 특히 인간에서의 활성화된 EGFR 돌연변이- 또는 약물-내성 돌연변이-매개 질환, 특히 암의 치료에서의 상기 염의 용도. 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물의 메실레이트 염은 동물에서 높은 생체이용률을 가지며, 동물에서 이식된 종양의 성장을 더 우수하게 억제할 수 있고, 바람직한 안전성을 나타낸다.

Description

피리디닐아미노피리미딘 유도체의 염, 그의 제조 방법, 및 그의 용도
본 발명은 피리디닐아미노피리미딘 유도체의 염에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 N-{2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-{[4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}피리딘-3-일}아크릴아미드의 메실레이트 염, 그의 제조 방법, 상기 염을 함유하는 제약 조성물, 및 포유동물, 특히 인간에서의 EGFR의 활성화 및 내성 돌연변이에 의해 매개되는 질환, 특히 암의 치료에서의 상기 염의 용도에 관한 것이다.
표피 세포 성장 인자 수용체 (EGFR)는 세포 성장 및 증식을 위한 과정에서의 1종의 중요한 유도 인자인 것으로 확인된다. 표피 세포 성장 인자 수용체 패밀리는 EGFR (Erb-B1), Erb-B2 (HER-2/neu), Erb-B3 및 Erb-B4로 구성된다. 표피 세포 성장 인자 수용체는 대부분의 암, 예컨대 폐암, 결장암, 유방암 등에 대한 과정과 연관되어 있다. EGFR의 과다발현 및 돌연변이는 불량한 예후를 갖는 유방암에 대한 주요 위험 인자인 것으로 입증된 바 있다.
현행 최첨단 연구는 비가역적 제3 세대 EGFR 억제제에 집중되어 있다. 특허 출원 CN201410365911.4는 하기 화학식 (I)의 화합물을 개시하고 있으며, 이러한 화합물은 우수한 선택성, 비교적 낮은 독성 부작용 및 우수한 안전성과 함께, 야생형 EGFR (WT EGFR)에 대한 억제 활성보다 실질적으로 더 높은 EGFR 활성화 돌연변이 (예컨대 엑손 19 결실 활성화 돌연변이 또는 L858R 활성화 돌연변이) 및 T790M 내성 돌연변이에 대한 억제 활성을 갖는다.
Figure pct00001
본 발명에 의해 해결하려는 기술적 과제는 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염, 그의 제조 방법, 상기 염을 함유하는 제약 조성물, 및 포유동물, 특히 인간에서의 EGFR의 활성화 및 내성 돌연변이에 의해 매개되는 질환, 특히 암의 치료에서의 상기 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염을 제공한다.
Figure pct00002
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 용매 중에서 화학식 (I)의 화합물과 메탄술폰산을 직접 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 항종양 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염을 제공한다.
본 발명은 포유동물, 특히 인간에서의 EGFR의 활성화 및 내성 돌연변이에 의해 매개되는 질환, 특히 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염의 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염의 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 포유동물, 특히 인간에서의 EGFR의 활성화 및 내성 돌연변이에 의해 매개되는 질환, 특히 암의 치료에서의, 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염의 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 포유동물, 특히 인간에서의 EGFR의 활성화 및 내성 돌연변이에 의해 매개되는 질환, 특히 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염을 함유하는 제약 조성물의 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염을 함유하는 제약 조성물의 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염, 또는 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 EGFR의 활성화 및 내성 돌연변이에 의해 매개되는 질환, 특히 암을 치료하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염, 또는 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명에 언급된 바와 같은 암은, 예를 들어 폐암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 위암, 결장직장암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비-호지킨 림프종, 간세포성암, 위장 기질 종양 (GIST), 갑상선암, 담관암종, 자궁내막암, 신암, 역형성 대세포 림프종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 다발성 골수종, 및 중피종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히, 본 발명은, 돌연변이가 위치 790에서 트레오닌을 메티오닌으로 대체하는 것인 표피 성장 인자 수용체의 돌연변이를 갖는 암 (EGFR T790M)에 대해 우수한 효과를 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염은 비소세포 폐암 (EGFR T790M)의 치료를 위한 약물로서 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이러한 방법에 대해 특허 출원 번호 CN201410365911.4의 실시예 1에 개시된 바와 같은 방법을 참조하고, 여기서 중간체 1c 및 중간체 2a의 제조에 대해 특허 출원 번호 CN201410365911.4의 실시예를 직접 참조한다.
Figure pct00003
중간체 1c와 중간체 2a를 치환 또는 커플링 반응에 적용하여 화합물 (II)를 생성시킨다. 화합물 (II)의 니트로 기를 환원시켜 화합물 (III)을 생성시킨다. 화합물 (III)과 아크릴로일 클로라이드를 아실화에 적용하여 화합물 (I)을 생성시킨다. 중간체 1c와 중간체 2a의 치환 또는 커플링 반응은 전이 금속 촉매에 의한 촉매작용 하에 수행될 수 있는 반응을 포함하며, 여기서 상기 전이 금속 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐/4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 니트로 기의 환원은, 철 분말, 아연 분말, 황화나트륨, H2/이산화백금을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 널리 공지된 통상적인 환원 촉매를 사용하여 수행된다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염의 제조 방법은 하기와 같다:
Figure pct00004
용매 중에서, 화학식 (I)의 화합물과 메탄술폰산을 염이 형성되도록 직접 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염을 제공한다. 상기 용매는 아세톤과 물의 혼합 용매를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염은 인간을 포함한 포유동물에게 투여될 수 있으며, 경구로, 직장으로, 비경구로 (정맥내로, 근육내로 또는 피하로), 국소로 (예컨대 분말, 연고 또는 점적제의 형태로), 또는 종양내로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염은 약 0.05-50 mg/kg 체중/일, 예를 들어 0.1-45 mg/kg 체중/일, 추가의 예에서 0.5-35 mg/kg 체중/일의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염은, 캡슐, 정제, 환제, 분말, 과립 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로 제제화될 수 있다. 이들 고체 투여 형태에서, 활성 성분으로서의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염은 적어도 1종의 통상적인 불활성 부형제 (또는 담체), 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 혼합되거나, 또는 하기 성분: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산 등; (2) 결합제, 예컨대 히드록시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아라비아 검 등; (3) 함습제, 예컨대 글리세롤 등; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 실리케이트, 및 탄산나트륨 등; (5) 지연제, 예컨대 파라핀 왁스 등; (6) 흡수 증진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물 등; (7) 보습제, 예컨대 세탄올 및 글리세릴 모노스테아레이트 등; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 등; 및 (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 도데실 술페이트 등, 또는 그의 혼합물과 혼합되어 있다. 캡슐, 정제 및 환제는 완충제를 또한 포함할 수 있다.
상기 고체 투여 형태 예컨대 정제, 당 환제, 캡슐, 환제 및 과립은 또한 코팅 및 쉘 물질 예컨대 장용 코팅 및 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질에 의해 코팅 또는 마이크로캡슐화될 수 있다. 이들은 불투명화제를 포함할 수 있으며, 이들 조성물에서의 활성 성분의 방출은 소화관의 특정 부분에서 지연 방식으로 수행될 수 있다. 채택될 수 있는 포매 성분에 대한 예는 중합체계 및 왁스계 물질이다. 필요한 경우에, 활성 성분은 또한 상기 부형제 중 1종 이상과 함께 마이크로캡슐의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염은, 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 팅크제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 경구 투여를 위한 액체 투여 형태로 제제화될 수 있다. 활성 성분으로서의 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 및 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 디메틸 포름아미드, 및 오일, 특히 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일 등, 또는 그의 혼합물 등을 포함할 수 있다. 이들 불활성 희석제 이외에도, 본 발명의 액체 투여 형태는 통상적인 아주반트, 예컨대 보습제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향료 등을 또한 포함할 수 있다.
상기 현탁화제는, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메톡시드 및 한천 등, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염은, 생리학상 허용되는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재용해시키기 위한 멸균 분말을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 비경구 주사를 위한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 적합한 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 다가 알콜 및 그의 적합한 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한, 연고, 분말, 좌제, 점적제, 추진제 및 흡입제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 국소 투여를 위한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 활성 성분으로서의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염은 멸균 하에, 생리학상 허용되는 담체 및 임의적인 보존제, 완충제, 또는 필요한 경우에 추진제와 함께 혼합된다.
본 발명은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 함유하는 제약 조성물을 또한 제공한다. 제약 조성물의 제조 시에, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염은 일반적으로 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된다.
통상적인 제조 방법에 의해, 본 발명의 조성물은 통상적인 제약 제제, 예컨대 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 에멀젼, 현탁액, 분산액, 용액, 시럽, 엘릭시르, 연고, 점적제, 좌제, 흡입제, 추진제 등으로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염은 단독으로 투여되거나, 또는 다른 제약상 허용되는 치료제, 특히 다른 항종양 약물과 조합되어 투여될 수 있다. 치료제는 DNA의 화학적 구조에 대해 작용하는 항종양 약물, 예컨대 시스플라틴, 핵산의 합성에 영향을 미치는 항종양 약물, 예컨대 메토트렉세이트 (MTX), 5-플루오로우라실 (5FU) 등, 핵산의 전사에 영향을 미치는 항종양 약물, 예컨대 아드리아마이신, 에피루비신, 아클라시노마이신, 미트라마이신 등, 튜불린의 합성에 대해 작용하는 항종양 약물, 예컨대 파클리탁셀, 비노렐빈 등, 아로마타제 억제제 예컨대 아미노글루테티미드, 렌타론, 레트로졸, 아나스트로졸 등, 세포 신호 경로의 억제제 예컨대 표피 성장 인자 수용체 억제제 이마티닙, 게피티닙, 에를로티닙 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 조합되는 각각의 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 단일 제제 또는 개별 제제로 투여될 수 있다. 이러한 조합은 본 발명의 화합물과 또 다른 활성 성분의 조합 뿐만 아니라 본 발명의 화합물과 2종 이상의 다른 활성 성분의 조합을 포함한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염의 위내 투여의 절대 생체이용률의 결정 방법은 하기와 같다:
정맥내 투여의 경우: 건강한 SD 래트를 무작위로 군으로 나눈다. 시험 화합물을 특정 투여량 D로 정맥내 투여를 통해 투여한다. 투여 전, 및 투여 후 5분, 15분, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 8.0시간, 12시간 및 24시간에, 혈액 샘플을 안구후 정맥 신경총을 통해 수집하고, 분리하여 혈장을 수득한다. 혈장 중 약물의 농도를 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광측정 방법으로 결정하여 약물 농도-시간 곡선을 수득한다.
위내 투여의 경우: 건강한 SD 래트를 무작위로 군으로 나눈다. 시험 물질을 특정 투여량 D로 위내 투여를 통해 투여한다. 투여 전, 및 투여 후 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10, 12 및 24시간에, 정맥내 혈액 샘플을 안구후 정맥 신경총을 통해 수집하고, 분리하여 혈장을 수득한다. 혈장 중 약물의 농도를 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광측정 방법으로 결정하여 약물 농도-시간 곡선을 수득한다.
투여량 보정 후, 절대 생체이용률 F를 약물 농도-시간 곡선하 면적 (AUC0-t)에 의해 계산한다. 계산식은 하기와 같다:
F = (AUC위내×D정맥내)/(AUC정맥내×D위내)×100%
동물에서 이식된 종양의 성장을 억제하는 면에서의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염의 약역학은 통상적인 방법에 의해 검정될 수 있다. 하나의 바람직한 평가 방법은 인간 폐암 H1975-보유 누드 마우스의 피하 이식된 종양의 성장에 대한 억제 효과를 목적으로 한다. 실험 방법은 하기와 같다: 인간 폐암 H1975 세포주 (5×106개/각 마우스)를 누드 마우스에게 그의 배부 우측에서 피하로 접종한다. 종양이 평균 100-150 mm3으로 성장한 후, 동물을 종양 크기 및 동물 체중에 따라 무작위로 군으로 나눈다. 시험 화합물을 특정 투여량으로 위내 투여에 의해 투여하고, 용매 대조군에게는 동등량의 용매를 위내 투여에 의해 투여하며, 여기서 투여는 연속 21일의 기간 동안 1일에 1회 수행된다. 전체 실험 과정 동안, 동물 체중 및 종양 크기를 1주에 2회 측정하여, 독성 반응이 발생하는지의 여부를 관찰한다.
종양 부피를 하기와 같이 계산한다: 종양 부피 (mm3) = 0.5 × 종양의 긴 직경 × 종양의 짧은 직경 × 종양의 짧은 직경
본 발명에 의해 유발되는 유익한 기술적 효과는 하기를 포함한다:
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염은 동물에서 탁월한 생체이용률을 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염은 동물에서 이식된 종양의 성장을 현저하게 억제하고, 우수한 안전성을 나타낼 수 있다.
도 1은 실시예 2에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염 및 비교예 2의 물질 (즉, 특허 출원 CN201410365911.4의 실시예 16)의 25 mg/kg의 투여량에서의 인간 폐암 H1975-보유 누드 마우스의 피하 이식된 종양에 대한 종양 부피 곡선이다.
도 2는 실시예 2에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염 및 비교예 2의 물질 (즉, 특허 출원 CN201410365911.4의 실시예 16)의 25 mg/kg의 투여량에서의 인간 폐암 H1975-보유 누드 마우스에 대한 체중 곡선이다.
본 발명은 이하에서 구체적 실시예와 관련하여 추가로 설명될 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 단지 예로서 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 것으로 이해되어야 한다. 하기 실시예에서, 조건이 명시되지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건에 따라 수행되거나, 또는 제조업체에 의해 권장된 조건에 기초하여 수행된다. 부 및 백분율은 달리 명시되지 않는 한, 각각 중량부 및 중량 백분율이다.
I. 제조 실시예
실시예 1: N-{2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-{[4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}피리딘-3-일}아크릴아미드
중간체 1c: N2-메틸-N2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-니트로피리딘-2,5-디아민, 그의 제조 방법에 대해 특허 출원 번호 CN201410365911.4에 개시된 실시예 참조
Figure pct00005
중간체 2a: 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌, 그의 제조 방법에 대해 특허 출원 번호 CN201410365911.4에 개시된 실시예 참조
Figure pct00006
화합물 (II): N2-메틸-N2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-N5-[4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-3-니트로피리딘-2,5-디아민의 합성
Figure pct00007
둥근 바닥 플라스크에 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌 (73 mg, 0.3 mmol), N2-메틸-N2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-니트로피리딘-2,5-디아민 (100 mg, 0.3 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (14 mg, 0.015 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (14 mg, 0.03 mmol), 인산칼륨 (127 mg, 0.6 mmol) 및 디옥산 8 ml를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 보호 하에 95℃에서 5시간 동안 반응시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 20:1)에 의해 정제하여 생성물 140 mg을 86%의 수율로 수득하였다. MS m/z: 545 [M+1].
화합물 (III): N2-메틸-N2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-N5-[4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]피리딘-2,3,5-트리아민의 합성
Figure pct00008
둥근 바닥 플라스크에 N2-메틸-N2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-N5-[4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]-3-니트로피리딘-2,5-디아민 (150 mg, 0.27 mmol), 이산화백금 (60 mg) 및 메탄올 10 ml를 첨가하였다. 이어서, 수소를 도입하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 여과하고, 정제용 플레이트 (디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 분리하여 목적 화합물 80 mg을 56%의 수율로 수득하였다. MS m/z: 515 [M+1].
화합물 (I): N-{2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-{[4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}피리딘-3-일}아크릴아미드의 합성
Figure pct00009
둥근 바닥 플라스크에 N2-메틸-N2-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-N5-[4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]피리딘-2,3,5-트리아민 (80 mg, 0.16 mmol) 및 디클로로메탄 5 ml를 첨가하고, 혼합물을 빙수조 내에서 냉각시켰다. 디클로로메탄 중 0.5 N 아크릴로일 클로라이드 용액 (0.5 ml, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빙수조 내에서 1.5시간 동안 반응시키고, 에틸 아세테이트 50 ml로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 플레이트 (디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로의 분리에 의해 정제하여 목적 생성물 20 mg을 23%의 수율로 수득하였다. MS m/z: 569 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.00 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (s, 6H).
화합물 (II), (III) 및 (I)은 특허 출원 CN201410365911.4의 실시예 1을 참조하여 제조되었다.
실시예 2: N-{2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-{[4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}피리딘-3-일}아크릴아미드의 메실레이트 염의 합성
Figure pct00010
3구 플라스크에 N-{2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-{[4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}피리딘-3-일}아크릴아미드 (1 g, 1.76 mmol), 아세톤 (35 ml), 물 (7 ml), 및 메탄술폰산 (169 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 용해될 때까지 50℃에서 가열하고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물에 아세톤을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 초음파로 처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 목적 생성물 685 mg을 59%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 5.02 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
II. 활성 시험 실시예
시험 실시예 1: SD 래트 (스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트)에서의 약물 흡수 실험
정맥내 투여의 경우: 상하이 Sippr-BK 래보러토리 애니멀 캄파니 리미티드(Shanghai Sippr-BK laboratory animal Co. Ltd.)에 의해 제공된 체중 200-280 g의 16마리의 건강한 (절반 수컷 및 절반 암컷) SD 래트를 무작위로 4개의 군에 할당하였다. 상기 실시예 1, 실시예 2, 비교예 1 및 비교예 2의 물질을 하기 표에 제시된 바와 같은 투여량으로 정맥내로 투여하였다. 투여 전, 및 투여 후 5분, 15분, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 8.0시간, 12시간 및 24시간에, 정맥내 혈액 샘플 0.2 ml를 래트의 안구후 정맥 신경총을 통해 수집하고, 분리하여 혈장을 수득하였다. 혈장 중 약물의 농도를 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광측정 방법으로 결정하여 약물 농도-시간 곡선을 수득하였다.
주요 약동학적 파라미터는 하기 표 1에 제시되어 있다:
Figure pct00011
표 1
표 1에서, 비교예 1의 물질 구조는 하기에 제시되어 있으며, 특허 출원 CN201410365911.4의 실시예 2에 따라 제조되었다.
Figure pct00012
비교예 2의 물질 구조는 하기에 제시되어 있으며, 특허 출원 CN201410365911.4의 실시예 16에 따라 제조되었다.
Figure pct00013
T1/2: 제거 반감기; Cmax: 혈장 중 최대 약물 농도; AUC0-t: 약물 농도-시간 곡선하 면적
위내 투여의 경우: 상하이 Sippr-BK 래보러토리 애니멀 캄파니 리미티드에 의해 제공된 체중 200-280 g의 16마리의 건강한 (절반 수컷 및 절반 암컷) SD 래트를 무작위로 4개의 군에 할당하였다. 상기 실시예 1, 실시예 2, 비교예 1 및 비교예 2의 물질을 하기 표에 제시된 바와 같은 투여량으로 위내로 투여하였다. 투여 전, 및 투여 후 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10, 12 및 24시간에, 정맥내 혈액 샘플 0.2 ml를 래트의 안구후 정맥 신경총을 통해 수집하고, 분리하여 혈장을 수득하였다. 혈장 중 약물의 농도를 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광측정 방법으로 결정하여 약물 농도-시간 곡선을 수득하였다.
그의 주요 약동학적 파라미터는 표 2에 제시되어 있다:
Figure pct00014
표 2에서, 비교예 1 및 2의 구조 및 제조 방법은 표 1에서의 것들과 동일하다.
투여량 보정 후, 절대 생체이용률 F를 AUC0-t의 계산에 의해 수득하였다. 계산식은 하기와 같았다:
F = (AUC위내×D정맥내)/(AUC정맥내×D위내)×100%
수득된 절대 생체이용률 F 데이터는 상기 표 2에 제시되어 있다.
결론: 실시예 2의 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염의 위내 투여에 대한 절대 생체이용률은 최고 28.28%이며, 실시예 1에 따른 화학식 (I)의 화합물, 비교예 1 및 비교예 2의 위내 투여에 대한 절대 생체이용률보다 현저하게 더 우수하였다.
시험 실시예 2: 인간 폐암 H1975-보유 누드 마우스의 피하 이식된 종양의 성장에 대한 억제 효과
인간 폐암 H1975-보유 누드 마우스의 피하 이식된 종양에 대한 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염 및 비교예 2의 물질 (비교예 2의 구조는 하기에 제시되어 있으며, 특허 출원 CN201410365911.4의 실시예 16을 참조하여 제조되었음)의 억제 효과를 관찰하였다.
Figure pct00015
세포 배양: H1975를 10% FBS 함유 RPMI-1640 배지에 넣고, 5% CO2 함유 항온 인큐베이터 내에서 37℃에서 배양하였다. 지수 성장기의 세포를 수집하고, 접종을 위해 계수하였다.
시험 동물: 15마리의 BALB/c 누드 마우스, 6주령, 18-20 g, 각 군 내 5마리의 마우스, 상하이 실험 동물 연구 센터(Shanghai Experiment Animal Research Center)로부터 입수가능함.
3개의 시험 군을 확립하였다: 0.5% 소듐 카르복시메틸셀룰로스 용매의 대조군, 실시예 2 (25 mg/kg)의 군 및 비교예 2 (25 mg/kg)의 군.
실험 방법: 인간 폐암 H1975 세포주 (5×106개/각 마우스)를 누드 마우스에게 그의 배부 우측에서 피하로 접종하였다. 종양 성장을 정기적으로 관찰하였다. 이식된 종양의 직경을 버니어 캘리퍼로 측정하였다. 종양이 평균 100-150 mm3으로 성장한 후, 마우스를 종양 크기 및 마우스 체중에 따라 무작위로 군으로 나누었다. 실시예 2 및 비교예 2의 물질을 25 mg/kg의 투여량으로 위내 투여에 의해 투여하고, 용매 대조군에게는 동등량의 용매를 위내 투여에 의해 투여하였으며, 여기서 투여는 연속 21일의 기간 동안 1일에 1회 수행되었다. 전체 실험 과정 동안, 마우스 체중 및 종양 크기를 1주에 2회 측정하여, 독성 반응이 발생하는지의 여부를 관찰하였다.
종양 부피를 하기와 같이 계산하였다: 종양 부피 (mm3) = 0.5 × 종양의 긴 직경 × 종양의 짧은 직경 × 종양의 짧은 직경
3개의 실험군의 종양 성장 곡선은 도 1에 제시되어 있고, 체중 곡선은 도 2에 제시되어 있다.
결론: 본 발명의 실시예 2에 따른 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염은 비교예 2보다 현저하게 더 우수한, 인간 폐암 H1975-보유 누드 마우스의 피하 이식된 종양의 성장에 대해 우수한 억제 효과를 가졌으며, 우수한 안전성을 나타내었다.
본원에 언급된 모든 문헌은 본 출원에 참조로 포함된다. 또한, 본 출원의 상기 언급된 내용을 읽으면, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 본 발명을 변형, 변경 또는 수정할 수 있으며, 이들 등가물이 또한 본 출원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 범주 내임에 유의해야 한다.

Claims (6)

  1. 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염.
    Figure pct00016
  2. 용매 중에서 화학식 (I)의 화합물과 메탄술폰산을 직접 반응시켜 메실레이트 염을 제공하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염을 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 용매가 아세톤과 물의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  5. 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 메실레이트 염의 용도.
  6. 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제4항에 따른 제약 조성물의 용도.
KR1020187028797A 2016-03-07 2017-03-01 피리디닐아미노피리미딘 유도체의 염, 그의 제조 방법, 및 그의 용도 KR102142796B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610126987.0A CN107163026B (zh) 2016-03-07 2016-03-07 吡啶胺基嘧啶衍生物的盐及其制备方法和应用
CN201610126987.0 2016-03-07
PCT/CN2017/000202 WO2017152706A1 (zh) 2016-03-07 2017-03-01 吡啶胺基嘧啶衍生物的盐及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180117697A true KR20180117697A (ko) 2018-10-29
KR102142796B1 KR102142796B1 (ko) 2020-08-10

Family

ID=59790088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187028797A KR102142796B1 (ko) 2016-03-07 2017-03-01 피리디닐아미노피리미딘 유도체의 염, 그의 제조 방법, 및 그의 용도

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10472349B2 (ko)
EP (1) EP3428158B1 (ko)
JP (1) JP6696670B2 (ko)
KR (1) KR102142796B1 (ko)
CN (1) CN107163026B (ko)
CA (1) CA3016826C (ko)
ES (1) ES2818652T3 (ko)
WO (1) WO2017152706A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105315259B (zh) 2014-07-29 2018-03-09 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
CN107163027B (zh) 2016-03-07 2019-11-05 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用
CN110606842B (zh) * 2018-06-15 2021-06-01 上海艾力斯医药科技股份有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物的制备方法及其中间体
CN110606841A (zh) * 2018-06-15 2019-12-24 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物的晶型及其制备方法
CN111747950B (zh) * 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
WO2023035223A1 (zh) * 2021-09-10 2023-03-16 上海艾力斯医药科技股份有限公司 药物组合物及其用途
CN113896716A (zh) * 2021-10-27 2022-01-07 浙江爱索拓科技有限公司 一种放射性同位素碳-14双标记甲磺酸伏美替尼合成方法
WO2024059962A1 (en) * 2022-09-19 2024-03-28 Shanghai Allist Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and use thereof
CN116478138A (zh) * 2023-04-21 2023-07-25 江苏艾力斯生物医药有限公司 一种甲磺酸伏美替尼原料药的结晶方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016015453A1 (zh) * 2014-07-29 2016-02-04 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME02887B (me) 2011-07-27 2018-04-20 Astrazeneca Ab 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati kao egfr modulatori korisni za tretman raka
CN104761544B (zh) * 2014-01-03 2019-03-15 北京轩义医药科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
CN107163027B (zh) * 2016-03-07 2019-11-05 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016015453A1 (zh) * 2014-07-29 2016-02-04 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP3428158A4 (en) 2019-08-07
CN107163026B (zh) 2019-07-02
JP2019507787A (ja) 2019-03-22
US20190100509A1 (en) 2019-04-04
EP3428158B1 (en) 2020-08-05
ES2818652T3 (es) 2021-04-13
EP3428158A1 (en) 2019-01-16
US10472349B2 (en) 2019-11-12
CN107163026A (zh) 2017-09-15
CA3016826A1 (en) 2017-09-14
JP6696670B2 (ja) 2020-05-20
CA3016826C (en) 2022-06-14
WO2017152706A1 (zh) 2017-09-14
KR102142796B1 (ko) 2020-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102142796B1 (ko) 피리디닐아미노피리미딘 유도체의 염, 그의 제조 방법, 및 그의 용도
KR102142797B1 (ko) 피리디닐아미노피리미딘 유도체의 메실레이트 염의 결정질 형태, 그의 제조 방법, 및 그의 용도
EP3584239A1 (en) O-aminoheteroaryl alkynyl-containing compound, preparation method therefor, and use thereof
EP2949647B1 (en) Deuterated phenyl amino pyrimidine compound and pharmaceutical composition containing same
EP3705478B1 (en) Triazine compound and pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3590941B1 (en) Urea-substituted aromatic ring-linked dioxane-quinazoline and -linked dioxane-quinoline compounds, preparation method therefor and use thereof
CN111051300A (zh) 作为组蛋白脱乙酰基酶1和/或2(hdac1-2)的选择性抑制剂的新杂芳基酰胺衍生物
RU2656485C2 (ru) Дейтерированные соединения хиназолинона и содержащие их фармацевтические композиции
CN113045570A (zh) 含螺环的喹唑啉化合物
EP4001276A1 (en) Aurora kinase inhibitor and use thereof
JP2022519081A (ja) ロガラチニブ塩酸塩の一水和物およびその固体状態
JP2018516916A (ja) ガリエララクトンのエーテル類似体
JP2011111433A (ja) ウレイド構造を有するウラシル化合物又はその塩
JP7110335B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピリドキナゾリン誘導体
CN110612289A (zh) 氘代的苯并咪唑化合物和其医药用途
WO2023025164A1 (zh) 芳基磷氧化合物的晶型、制备方法及用途
JP2010018601A (ja) 複素環化合物、その製造法および用途
JP2010031001A (ja) 複素環化合物、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant