CN1845746A - 单独包含去纤苷酸或与其它抗肿瘤剂联合的抗肿瘤制剂 - Google Patents

单独包含去纤苷酸或与其它抗肿瘤剂联合的抗肿瘤制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1845746A
CN1845746A CNA2004800253315A CN200480025331A CN1845746A CN 1845746 A CN1845746 A CN 1845746A CN A2004800253315 A CNA2004800253315 A CN A2004800253315A CN 200480025331 A CN200480025331 A CN 200480025331A CN 1845746 A CN1845746 A CN 1845746A
Authority
CN
China
Prior art keywords
defibrotide
preparation
active component
tumor
antitumor action
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800253315A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100490820C (zh
Inventor
L·I·费罗
M·亚科贝利
P·里查森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gentium SRL
Original Assignee
Gentium SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gentium SRL filed Critical Gentium SRL
Publication of CN1845746A publication Critical patent/CN1845746A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100490820C publication Critical patent/CN100490820C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/711—Natural deoxyribonucleic acids, i.e. containing only 2'-deoxyriboses attached to adenine, guanine, cytosine or thymine and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明描述了去纤苷酸单独或与其它具有抗肿瘤作用的活性成分联合作为抗肿瘤剂的用途。

Description

单独包含去纤苷酸或与其它抗肿瘤剂联合的抗肿瘤制剂
技术领域
本发明的主题是通过向哺乳动物给药有效量的去纤苷酸来治疗受肿瘤侵袭的哺乳动物的方法。
发明背景
术语去纤苷酸(以下称为DF)通常是指通过从动物和/或植物组织提取获得的多聚脱氧核糖核苷酸(1，2)；所述多聚脱氧核糖核苷酸常用形式是一种碱金属盐、通常是钠盐，并且通常分子量是45-50kDa(CAS注册号：83712-60-1)。
使用DF主要是由于它的抗血栓形成活性(3)，尽管它可用于其它应用，例如，治疗急性肾功能不全(4)以及治疗急性心肌局部缺血(5)。DF还用于治疗临床紧急情况，例如，抑制与高剂量化学疗法有关的毒性，特别是肝静脉闭塞综合症(10，11)；已证明DF对氟达拉滨引起的细胞凋亡以及对内皮和上皮细胞的异常激活(alloactivation)具有保护作用，还不改变氟达拉滨的抗白血病效果(12)；也存在着关于DF保护效应的预临床数据，这是在由脂多糖介导的内皮损伤模型中获得的(13)。
在美国专利(6，7)中叙述了生产DF的方法，可以生产的产品具有均一的和明确的物理/化学特征并且还没有可能的不期望的副作用。
发明内容
在下面的研究中，在小鼠EMT-6乳腺癌细胞模型和牛内皮细胞中、在细胞培养物以及使用接受高剂量化疗携带肿瘤的大鼠的实验模型中，检测了DF与抑制生长的细胞毒剂的联合。
在鼠EMT-6乳腺癌细胞与4-氢过氧化环-磷酰胺(4HC)一起培养接触之前和期间、或在培养接触期间和之后，接触50μg/ml浓度的DF都相当地增大了4HC的细胞毒性，以致浓度在50和250μmol之间的4HC对肿瘤细胞的杀死提高2个对数单位的程度(见图1)。接触浓度50μg/ml的DF还导致增大三胺硫磷的细胞毒性，其中依据接触方法不同而存在明显差异。具体地，在与三胺硫磷接触之前和期间使EMT-6细胞接触DF，则浓度在100和250μmol之间的三胺硫磷对肿瘤细胞的细胞毒性增大2个对数单位。出现的一个有意义的数据是在与三胺硫磷接触期间和之后使EMT-6接触DF，导致细胞毒性增大，尽管程度较小，显示出增加的三胺硫磷细胞毒性在0.5和1对数单位之间。类似的结果在卡铂中观察到；然而，在与苯丙氨酸氮芥接触之前和期间、或接触期间和之后接触DF对于苯丙氨酸氮芥对培养的鼠EMT-6乳腺癌细胞的细胞毒性没有表现出任何明显的作用。
另一方面，尽管证明单独的这些抑制生长的烷化剂(AA)对培养的牛内皮细胞的细胞毒性与在EMT-6乳腺癌细胞中观察到的类似，但此类细胞培养模型在与AA和50μg/ml浓度的DF联合接触时显示细胞毒性没有增加。
在使用携带乳腺癌13762的大鼠的实验模型中，在体内测试了单独或与DF联合的肝毒素野百合碱和AA卡氮芥(BCNU)。在此实验模型中，当动物与这些试剂连同DF一起接触时，它们没有表现出附加的毒性，但是观察到显著的肿瘤生长延迟(TGD)(见表1以及图2a和2b)。
表1.在单独使用野百合碱或BCNU或与去纤苷酸(DF)联合治疗后，携带乳腺癌13762的大鼠中的肿瘤生长延迟。在第0天植入肿瘤，并在第8和18天进行化疗。
治疗组  达到500mm3的天数   TGD(天数)   P值
对照  14.6±0.8   -   -
野百合碱(350mg/kg)腹腔注射第8和18天  15.6±1.0   1.0   0.435
DF(200mg/kg)静脉注射每天2次，第8-26天+野百合碱  16.1±0.6   1.5   0.134
DF(200mg/kg)静脉注射每天2次，第10-26天+野百合碱  18.2±1.5   3.6   0.034
BCNU(150mg/kg)腹腔注射第8和18天  18.0±2.5   3.4   0.195
DF(200mg/kg)静脉注射每天2次，第10-26天+BCNU  19.7±1.5   5.1   0.003
DF(200mg/kg)静脉注射每天2次，第10-26天+BCNU  21.3±1.6   6.7   0.0002
业已在同样的实验模型中单独使用野百合碱、BCNU以及环磷酰胺(CTX)或与DF联合重复了这些研究。与对照相比，单独使用DF观察到显著的肿瘤生长延迟(TGD)(p＜0.05)；当DF与CTX和BCNU联合使用时，这种延迟特别显著(p＜0.04)，并明显地大于分别使用每一试剂所获得的结果。出乎意外的是，当单独使用DF时，起初它延迟肿瘤的生长，但是随后肿瘤的生长又变为正常。而且，当DF与AA联合使用时，一终止DF的共同给药，肿瘤的继续生长就变快。这个数据不仅表明了DF的附加抗肿瘤作用而且表明了DF自身直接的抑制生长活性。
无论是否与卡铂联合，与单独的细胞毒疗法相比，当紫杉醇治疗加入DF时，在携带Lewis肺癌的小鼠中还观察到肿瘤生长(TGD)和肺转移量的下降，但是没有显示毒性明显增加(数据未列出)。这些作用潜在的机理有待于解释，但是考虑到细胞粘附在与药物抗性相关的机理中的作用，可能涉及DF的抗粘附特性(8，9)。
还测试了在人多发性骨髓瘤(MM)鼠模型中DF是否具有体内活性。对60只雄性SCID/NOD小鼠(6-8周龄)进行辐照(450拉德)并在24小时后皮下注射5×106MM-1S人MM细胞。一旦形成可触知的肿瘤，即随机地将小鼠分成6个群组(每群组10只小鼠)，每群组接受a)载体；b)DF(静脉注射450mg/kg，每天两次)；c)苯丙氨酸氮芥(MEL)2.5mg/kg，腹腔注射，每周一次；d)环磷酰胺(CTX)50mg/kg，腹腔注射，在第8、10、12、20、22和24天；e)和f)DF(300mg/kg，静脉注射)分别与MEL或CTX联合。q3天监测小鼠体重、潜在毒性、以及基于电子卡尺的肿瘤体积。
在所有组中，DF作为单剂或与MEL或CTX联合，都被很好地耐受而没有出血并发症或体重下降(P＞0.05)。主要的终点效应是a)肿瘤体积的变化和b)总体存活(当肿瘤直径＞2厘米予以处死时的时间)。DF治疗导致肿瘤体积与对照小鼠相比显著更低(通过方差分析和事后检验，所有比较P＜0.05)；DF与MEL或CTX联合诱导的肿瘤体积与各相应的单剂细胞毒化疗相比显著更低(所有比较P＜0.05)。
Kaplan-Meier存活分析显示DF作为单剂或与细胞毒化疗(MEL或CTX)联合给药，分别地与载体处理对照组或MEL或CTX处理组比较，与总体存活有统计学意义的延长相关(所有比较P＜0.001，log-rank检验)。有趣地是，体外研究没有显示出DF针对MM细胞的显著直接的体外细胞毒效果，这提示所观察到的体内活性可能是由于它对MM细胞与其局部微环境相互作用的影响。
这些可喜的结果证明DF在这种MM化疗模型中并不赋予肿瘤保护作用，并构成了首要的证据材料，即DF不但具有针对MM的体内抗肿瘤活性，而且增强细胞毒治疗的应答。这个研究提示DF的抗-MM活性可能是由于它对MM细胞与其微环境之间相互作用的影响，并提供了未来DF与其它试剂联合治疗MM和其它瘤形成的临床试验的框架。
由此本发明的一个目标是一种通过给药有效量的DF治疗受肿瘤侵袭的哺乳动物优选人的方法。DF可以与至少另外一种具有抗肿瘤作用的活性成分联合给药。所述其它具有抗肿瘤作用的活性成分可以选自紫杉醇、野百合碱、BCNU、苯丙氨酸氮芥和/或环磷酰胺。
本发明另外的目标是表述为包含DF和至少一种其它具有抗肿瘤作用的活性成分的制剂；所述制剂优选是水溶液的形式，并且甚至更优选适合静脉给药，而且可以包含本领域公知的赋形剂和共佐剂。
为实现本发明的目的，术语去纤苷酸(DF)因而应理解为任何从动物和/或植物组织特别是哺乳动物器官提取产生的寡核苷酸和/或多核苷酸。优选地，DF将依照本文并入作为参考的美国专利(6，7)中所述的方法生产。
参考书目：
1、US-3,770,720
2、US-3,899,481
3、US-3,829,567
4、US-4,694,134
5、US-4,693,995
6、US-4,985,552
7、US-5,223,609
8、Carlo-Stella，C.，Di Nicola，M.，Magni M.等人，去纤苷酸与粒细胞集落刺激因子联合显著增强小鼠原代和定向外周血祖细胞的募集。《癌症研究》(Cancer Research)，2002，62：6152-6157(2002年11月1日)。
9、Hazlehurst，L.，Damiano，J.，Buyuksal，I.，Pledger，W.J.，Dalton，W.S.，介由b1整联蛋白的纤粘连蛋白的粘附调节p27 kip1水平并促成了细胞粘附介导的药物抗性(CAM-DR)。《致癌基因》(Oncogene)，2000；19：4319-4327。
10、Richardson，P.G.，Elias，A.D.，Krishnan，A.等人，用去纤苷酸治疗重症静脉闭塞病：在高危人群中知情使用产生没有显著毒性的反应。《血液》(Blood)，1998；92：737-44。
11、Richardson，P.，Murakami，C.，Jin，Z.等人，在88名患有重症静脉闭塞病和多系统器官衰竭的患者中经干细胞移植后多机构使用去纤苷酸：在高危人群中没有显著毒性的反应以及可预测结果的因素。《血液》(Blood)，2002；100(13)：4337-4343。
12、Eissner，G.，Multhoff，G.，Gerbitz，A.等人，氟达拉滨在人内皮和上皮细胞中诱导细胞凋亡、激活和异体抗原性：去纤苷酸的保护效应。《血液》(Blood)，2002；100：334-340。
13、Falanga，A.，Vignoli，A.，Marchetti，M.，Barbui，T.，去纤苷酸降低促凝血活性并提高内皮细胞纤维蛋白溶解特性。《白血病》(Leukemia)，2003；待刊。

Claims (20)

1、去纤苷酸在制备具有抗肿瘤作用的制剂中的用途。
2、如权利要求1所述的用途，特征在于去纤苷酸与至少另外一种具有抗肿瘤作用的活性成分联合使用。
3、如权利要求2所述的用途，特征在于所述其它具有抗肿瘤作用的活性成分选自紫杉醇、野百合碱、BCNU、苯丙氨酸氮芥和/或环磷酰胺。
4、如权利要求1-3所述的用途，特征在于所述的哺乳动物是人。
5、如权利要求1-4所述的用途，特征在于所述哺乳动物患有多发性骨髓瘤。
6、如权利要求1-4所述的用途，特征在于所述哺乳动物患有乳腺癌。
7、如权利要求1-6所述的方法，特征在于去纤苷酸静脉给药。
8、一种制剂，包含作为活性剂的去纤苷酸和至少另外一种具有抗肿瘤作用的活性成分。
9、如权利要求8所述的制剂，特征在于其为水溶液。
10、如权利要求8-9所述的制剂，特征在于包含常规的赋形剂和/或佐剂。
11、如权利要求8-10所述的制剂，特征在于其它具有抗肿瘤作用的活性成分选自紫杉醇、野百合碱、BCNU、苯丙氨酸氮芥和/或环磷酰胺。
12、如权利要求8-11所述的制剂，由两种可以分开给药的不同制剂组成，一种含有去纤苷酸，而另一种含有具有抗肿瘤作用的其它活性成分。
13、如权利要求8-11所述的制剂，作为同时、分开或序贯给药的联合制剂。
14、一种治疗受肿瘤侵袭的哺乳动物的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的去纤苷酸。
15、如权利要求14所述的方法，其中去纤苷酸与至少另外一种具有抗肿瘤作用的活性成分联合给药。
16、如权利要求15所述的方法，其中所述其它具有抗肿瘤作用的活性成分选自紫杉醇、野百合碱、BCNU、苯丙氨酸氮芥和/或环磷酰胺。
17、如权利要求1-16所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
18、如权利要求1-17所述的方法，其中所述哺乳动物患有多发性骨髓瘤。
19、如权利要求1-17所述的方法，其中所述哺乳动物患有乳腺癌。
20、如权利要求1-19所述的方法，其中去纤苷酸静脉给药。
CNB2004800253315A 2003-09-05 2004-08-27 单独包含去纤苷酸或与其它抗肿瘤剂联合的抗肿瘤制剂 Expired - Fee Related CN100490820C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001714A ITMI20031714A1 (it) 2003-09-05 2003-09-05 Formazioni ad azione antitumorale.
ITMI2003A001714 2003-09-05
US60/539,344 2004-01-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1845746A true CN1845746A (zh) 2006-10-11
CN100490820C CN100490820C (zh) 2009-05-27

Family

ID=37064585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800253315A Expired - Fee Related CN100490820C (zh) 2003-09-05 2004-08-27 单独包含去纤苷酸或与其它抗肿瘤剂联合的抗肿瘤制剂

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8551967B2 (zh)
EP (1) EP1660100B1 (zh)
JP (1) JP4671962B2 (zh)
KR (1) KR20060061367A (zh)
CN (1) CN100490820C (zh)
AT (1) ATE399558T1 (zh)
AU (1) AU2004269896B2 (zh)
BR (1) BRPI0414114A (zh)
CA (1) CA2537226C (zh)
DE (1) DE602004014787D1 (zh)
DK (1) DK1660100T3 (zh)
ES (1) ES2308223T3 (zh)
IL (1) IL173785A0 (zh)
IS (1) IS8334A (zh)
IT (1) ITMI20031714A1 (zh)
MX (1) MXPA06002489A (zh)
NO (1) NO20061402L (zh)
PT (1) PT1660100E (zh)
RS (1) RS20060154A (zh)
RU (1) RU2348413C2 (zh)
UA (1) UA83500C2 (zh)
WO (1) WO2005023273A1 (zh)
ZA (1) ZA200601852B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106361763A (zh) * 2008-03-19 2017-02-01 真蒂奥姆责任有限公司 合成磷酸二酯寡核苷酸及其治疗用途

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2598072C (en) * 2005-03-03 2016-05-03 Massimo Iacobelli Formulations with anti-tumour action
EP1872787A1 (en) * 2006-06-27 2008-01-02 Gentium S.p.A. Use of defibrotide for the inhibition of heparanase
US8980862B2 (en) 2010-11-12 2015-03-17 Gentium S.P.A. Defibrotide for use in prophylaxis and/or treatment of Graft versus Host Disease (GVHD)
BR112014031934B1 (pt) 2012-06-22 2021-05-04 Gentium S.R.L. método com base em euglobulina para determinar a atividade biológica de defibrotide
EP3026122A1 (en) 2014-11-27 2016-06-01 Gentium S.p.A. Cellular-based method for determining the potency of defibrotide
US10380734B2 (en) * 2017-02-27 2019-08-13 Aniket Bharat Parikh System, method and computer program product for security analysis of jewelry items
CA3071544A1 (en) * 2017-08-03 2019-02-07 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Formulations comprising a nucleic acid in a high concentration
KR20210008478A (ko) 2018-04-12 2021-01-22 재즈 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 면역고갈과 관련된 사이토카인 방출 증후군 및 신경독성의 예방 및 치료를 위한 데피브로타이드
WO2020118165A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Subcutaneous delivery of high concentration formulations
EP4110287A1 (en) 2020-02-28 2023-01-04 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Delivery of low viscosity formulations
TW202308659A (zh) 2021-05-06 2023-03-01 愛爾蘭商爵士製藥愛爾蘭有限責任公司 用於急性呼吸窘迫症候群之治療及預防的去纖維蛋白多核苷酸

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3899481A (en) * 1970-11-03 1975-08-12 Crinos Industria Farmaco Process for the controlled partial degradation of deoxyribonucleic acid extracted from animal organs
DE2154279A1 (de) * 1970-11-03 1972-05-25 Crinos Industria Farmaco Medikamente für das fibrinolytische System
IT1043823B (it) * 1970-11-03 1980-02-29 Prephar Procedimento per l estrazione di acidi nucleici da organi animali
US4853221A (en) * 1980-11-13 1989-08-01 Warner-Lambert Company Method for treating non-small cell lung cancer, head and neck cancers and breast cancer
IT1170214B (it) * 1983-09-12 1987-06-03 Crinos Industria Farmaco Composizione farmaceutica per la cura delle arteriopatie periferiche
IT1206341B (it) * 1984-02-16 1989-04-14 Crinos Industria Farmaco Composizione farmaceutica per il trattamento dell'ischemia acuta del miocardio.
US4694134A (en) * 1985-05-28 1987-09-15 Ajax Magnethermic Corporation Apparatus for overheating edges of skelp for the production of compression welded pipe
IT1190313B (it) * 1986-04-17 1988-02-16 Crinos Industria Farmaco Procedimento per l'ottenimento di polidesossiribonucleotidi chimicamente definiti e riproducibili e prodotto farmacologicamente attivo risultante
US5223609A (en) * 1986-04-17 1993-06-29 Crinos Industria Farmacobiologica S.P.A. Process for obtaining chemically defined and reproducible polydeoxyribonucleotides
US6699985B2 (en) * 1991-08-21 2004-03-02 Arsinur Burcoglu Method of treating HIV infection and related secondary infections thereof
US5977083A (en) * 1991-08-21 1999-11-02 Burcoglu; Arsinur Method for using polynucleotides, oligonucleotides and derivatives thereof to treat various disease states
IT1252174B (it) * 1991-12-09 1995-06-05 Crinos Industria Farmaco Oligodesossimibonucleotidi ad attivita' antiischemica e procedimenti per il loro ottenimento
DE9202745U1 (de) 1992-03-02 1992-04-30 Howmedica Gmbh, 2314 Schoenkirchen Vorrichtung zum Verspannen von Wirbeln der menschlichen Wirbelsäule
US5578716A (en) * 1993-12-01 1996-11-26 Mcgill University DNA methyltransferase antisense oligonucleotides
AU754242B2 (en) * 1997-04-28 2002-11-07 Arsinur Burcoglu Method of treating HIV infection and related secondary infections thereof
EP0985035A2 (en) 1997-05-30 2000-03-15 McGILL UNIVERSITY Dna methyltransferase genomic sequences and antisense oligonucleotides
US6177545B1 (en) 1997-09-02 2001-01-23 Insight Strategy & Marketing Ltd. Heparanase specific molecular probes and their use in research and medical applications
DE19740384A1 (de) 1997-09-08 1999-03-11 Max Delbrueck Centrum Antisense Oligodesoxynukleotide (ODN) gegen Proteinkinase C (PKC)-Isoformen, ihre Verwendung und pharmazeutische Zubereitungen dieser ODN
WO2000074634A2 (en) * 1999-06-03 2000-12-14 Au Jessie L S Methods and compositions for modulating cell proliferation and cell death
EP1406930A4 (en) * 2000-12-29 2007-01-10 Savient Pharmaceuticals Inc "ISOLATED MOLECULES WITH SULFATED GROUPING CONTAINING EPITOPES, ANTIBODIES AGAINST SUCH EPITOPES AND USES THEREOF"
US6770753B2 (en) 2001-07-05 2004-08-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Phosphorothioate antisense heparanase oligonucleotides
WO2003027313A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SUPPRESSORS OF CpG OLIGONUCLEOTIDES AND METHODS OF USE
US20050032882A1 (en) * 2002-03-06 2005-02-10 Sophie Chen Botanical extract compositions and methods of use
RS102504A (en) * 2002-05-31 2006-12-15 Universitat Regensburg Method for the protection of endothelial and epithelial cells during chemotherapy
BR0312483A (pt) * 2002-07-01 2005-08-09 Savient Pharmaceuticals Inc Anticorpos e seus usos
JP4483581B2 (ja) 2002-08-06 2010-06-16 東レ株式会社 腎疾患治療又は予防剤及び腎疾患の診断方法
DE10244453A1 (de) 2002-09-24 2004-04-01 Phenomiques Gmbh Hemmung der Proteinkinase C-alpha zur Behandlung von Krankheiten
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
CA2598072C (en) 2005-03-03 2016-05-03 Massimo Iacobelli Formulations with anti-tumour action
EP1872787A1 (en) 2006-06-27 2008-01-02 Gentium S.p.A. Use of defibrotide for the inhibition of heparanase
EP1982722A1 (en) 2007-04-16 2008-10-22 Gentium S.p.A. Use of oligotide for the treatment of renal diseases

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106361763A (zh) * 2008-03-19 2017-02-01 真蒂奥姆责任有限公司 合成磷酸二酯寡核苷酸及其治疗用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA2537226A1 (en) 2005-03-17
DK1660100T3 (da) 2008-11-10
ITMI20031714A1 (it) 2005-03-06
NO20061402L (no) 2006-03-28
JP4671962B2 (ja) 2011-04-20
ATE399558T1 (de) 2008-07-15
ZA200601852B (en) 2007-06-27
US20140005256A1 (en) 2014-01-02
ES2308223T3 (es) 2008-12-01
RS20060154A (en) 2008-08-07
RU2348413C2 (ru) 2009-03-10
EP1660100B1 (en) 2008-07-02
KR20060061367A (ko) 2006-06-07
US20060211646A1 (en) 2006-09-21
CN100490820C (zh) 2009-05-27
EP1660100A1 (en) 2006-05-31
IL173785A0 (en) 2006-07-05
AU2004269896B2 (en) 2009-11-19
AU2004269896A1 (en) 2005-03-17
RU2006109210A (ru) 2007-10-10
IS8334A (is) 2006-02-28
PT1660100E (pt) 2008-10-14
US8551967B2 (en) 2013-10-08
JP2007504194A (ja) 2007-03-01
UA83500C2 (uk) 2008-07-25
BRPI0414114A (pt) 2006-10-31
MXPA06002489A (es) 2006-06-20
CA2537226C (en) 2016-05-03
DE602004014787D1 (de) 2008-08-14
WO2005023273A1 (en) 2005-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kou et al. Chitosan: A review of molecular structure, bioactivities and interactions with the human body and micro-organisms
US20060211646A1 (en) Formulations with anti-tumour action
JP6603216B2 (ja) 殺腫瘍性および抗菌性の組成物ならびに方法
US20030166617A1 (en) Combination therapies with vascular damaging activity
AU2001242581A1 (en) Combination therapies with vascular damaging activity
CN1833644B (zh) 青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯在制药中的应用
US20120065158A1 (en) Fucoidan having antitumor activity
Aquib et al. A review on the chemotherapeutic role of fucoidan in cancer as nanomedicine
CN110279862B (zh) 一种抗癌组合物及其在制备治疗骨肉瘤的药物中的应用
CN1272060A (zh) 使用硫酸化寡糖作为心血管疾病的抑制剂
CZ20023231A3 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující činidla poąkozující cévy
CN110876803B (zh) 一种包含乳蛋白和油酸的药物组合物
CA2485449A1 (en) Method for preventing mucositis during cancer therapy
CN107496441B (zh) 环糊精在治疗和/预防脓毒症中的应用
JPH07267867A (ja) 抗内毒素作用を有する治療用薬剤
JP2024523679A (ja) 抗癌特性を有する低分子量ｈｅ８００エキソ多糖誘導体及びその使用
RU2279277C2 (ru) Лечение разделенными дозами агентов с сосудоразрушающей активностью
JPS5933222A (ja) 合成デオキシリボ核酸を有効成分とする抗腫瘍剤
JP2024519172A (ja) 進行固形腫瘍を治療する薬物の製造のためのミトキサントロン塩酸塩リポソームの用途
CN116731218A (zh) 一种菌菇多糖提取物及其制备方法和用途
CN114302729A (zh) 癌化学疗法支持剂、食品及药品
CZOP et al. Glucans and Immunomodifiers (I)
ZA200207108B (en) Divided dose therapies with vascular damaging activity.
NZ526800A (en) Formula for preparation of complex fungal polysaccharides

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090527

Termination date: 20210827