CN1840056A - 六味地黄药剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药六味地黄的药剂，其中包括六味地黄提取物、由油脂性物质组成的药物载体系统和表面活性剂系统。本发明的六味地黄的药剂不但具有符合药剂质量要求的良好物理稳定性和化学稳定性，以及具有高的药物溶出性能，同时还具有更快的药物吸收速度和更高的吸收程度。

Description

六味地黄药剂及其制备方法

技术领域

本发明属中药药剂领域，具体地说，本发明涉及一种六味地黄药剂，及其制备方法。

背景技术

六味地黄丸方最早出现于宋代，系由钱氏将东汉医圣张仲景《金匮要略》中的肾气丸，减去附子、桂枝等制成，是中药宝库中的经典方。其中的六味中药及其大致的比例为：熟地黄160份、山茱萸(制)80份、牡丹皮60份、山药80份、茯苓60份、泽泻60份。

目前由六味地黄的六味中药制成的制剂有多种，已经由中国药政部门审核，并载入相关药品标准的有六味地黄丸、六味地黄颗粒、六味地黄冲剂、六味地黄片、六味地黄胶囊、六味地黄膏剂、六味地黄口服液、六味地黄软胶囊等剂型。

近年来在针对六味地黄系列制剂的开发方面研究较多，主要是围绕剂型小型化、制剂速效化及高效化等方面。从剂型小型化方面看，现有上市剂型中要属六味地黄软胶囊的剂型较小，每次3粒(约合药液1.14g)。

但是，已上市药剂的药物体内行为方面，却并没有得到人们的足够关注。

有关六味地黄相关制剂的药物体内行为已在一些药物新制剂的研究中有所报道。中国专利申请CN1466970公开了一种六味地黄纳米口服液的制备方法，尽管该发明认为其疗效更显著或缩短治疗时间，但并未给出具体的试验结果。中国专利CN141371公开了一种六味地黄胶囊的生产工艺，它将规定的药材分别进行提取、浓缩，利用大孔树脂等进行提取，将有效成分充分的留置下来，尽管该发明的生产方法工艺简单、易行，药品进一步浓缩、精炼了，但其药效学行为并没有公开。滴丸剂也是近年发展较快的一种制药新技术，中国专利申请CN1544042公开了一种六味地黄滴丸及制备方法，尽管滴丸剂具有药物释放快、药物生物利用度高等优点，但遗憾的是，该专利并没有公开其生物学方面的有益效果。口腔崩解片出是一种发展较快的药物新剂型。江西天施康中药股份有限公司在其申请的专利(CN1569191)公开了一种六味地黄口腔崩解片及其制备方法，口腔崩解片适用于剂量较小的药物制剂，基本的要求是药物崩解快、口感好，但是该发明并没有公开这些基本的有益效果。

本发明的目的在于，(1)提供一种含有六味地黄的药剂，它具有较小的体积；(2)这种药剂具有良好的药物体内行为，即具有吸收快、生物利用度高的特点。

本发明人在对六味地黄制剂研究过程中，令人惊喜地发现，通过往六味地黄提取物中加入药学上可接受的由油脂性物质组成的溶剂载体系统和表面活性剂系统，制成六味地黄药剂，产品不但具有较小的体积，而且该药剂具有良好的物理稳定性和化学稳定性，更令人惊喜的是，本发明六味地黄的药剂经口服后显示出主成份吸收快、生物利用度高的积极效果。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种用药体积小、主要成分吸收快、生物利用度高，药剂及主成分稳定的六味地黄药剂。

本发明另一个要解决的技术问题是提供一种在遇水性溶媒的情况下，会自发形成乳状液的六味地黄药剂。

本发明所定义的“六味地黄”是指熟地黄、山茱萸(制)、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻六味中药。

本发明所定义的“六味地黄”中的六味中药(或其中的一味或几味)的配比允许有小的波动范围，即本发明定义的六味地黄原药材的处方配比可以为：

熟地黄            128~192份

山茱萸(制)        64~96份

牡丹皮            48~72份

山药              64~96份

茯苓              48~72份

泽泻              48~72份。

本发明所定义的“六味地黄”的六味中药的优选配比可以为：熟地黄160份、山茱萸(制)80份、牡丹皮60份、山药80份、茯苓60份、泽泻60份。

本发明是含有六味地黄的药剂，其中的生理活性成分是由上述六味中药经提取得到的提取物，即“六味地黄提取物”。

本发明的术语“六味地黄提取物”，指的是以上六味中药及其配比，经通用的、现有技术所公开的中药提取方法，特别是六味地黄制剂提取方法，所得到的提取物。也就是说，六味中药在提取方法方面是按公知技术提取的，不受限制的。

所述的六味地黄提取物中，含有生理活性物质丹皮酚(Paeonol，4-甲氧基水杨酮，C₉H₁₀O₃)，以下可以将丹皮酚以Pae表示。所述的丹皮酚对动物，特别是哺乳动物可产生生理效应，这些生理效应已经在本发明申请日前的相关文献中作了报道。

这样，本发明中药六味地黄药剂具有用药体积小，主要成分吸收快、生物利用度高，药剂及主成分稳定的特点，其特征在于，该药剂中含有：

(a)六味地黄提取物；

(b)由一种或多种油脂性物质组成的药物载体系统；

(c)由一种或多种亲水亲油平衡值为9~18的表面活性剂组成的表面活性剂系统。

所述的六味地黄提取物是由六味中药熟地黄、山茱萸(制)、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻提取所得，其中含有具有生理效应的物质丹皮酚。

所述六味地黄的六味中药及其配比是：

熟地黄                 128~192份

山茱萸(制)             64~96份

牡丹皮                 48~72份

山药                   64~96份

茯苓                   48~72份

泽泻                   48~72份。

更优选的，所述六味地黄的六味中药及其配比是：熟地黄160份、山茱萸(制)80份、牡丹皮60份、山药80份、茯苓60份、泽泻60份。

本发明的六味地黄药剂中的六味地黄提取物的制备方法，可以采用的方法可以包括：水提取法、醇提取法、水蒸气蒸馏法、超微粉碎法、树脂吸附法、超临界萃取法、煎煮提取法、浸渍提取法、渗漉提取法、回流提取法、连续逆流提取法等方法中的一种或多种的组合。其他公知的提取方法也是可行的。

本发明的六味地黄药剂中的六味地黄提取物的制备方法可以按包括以下步骤的方法进行：将熟地黄、山茱萸(制)、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻六味中药，加水煎煮，合并煎液，滤过，静置，取上清液减压浓缩成清膏，干燥，粉碎成细粉，测定其中的丹皮酚含量，即得六味地黄提取物。

本发明的六味地黄药剂中的六味地黄提取物的制备方法可以按包括以下步骤的方法进行：将熟地黄、山药、泽泻，加水煎煮，合并煎液，滤过，静置，取上清液减压浓缩成清膏，喷雾干燥成浸膏细粉；山茱萸(制)、牡丹皮、茯苓粉碎成细粉，与浸膏细粉混合均匀，测定其中的丹皮酚含量，即得六味地黄提取物。

本发明的六味地黄药剂中的六味地黄提取物的制备方法可以按包括以下步骤的方法进行：将30％~40％重量的茯苓粉碎成细粉，其余部分加水煎煮，煎液浓缩成稠膏；山茱萸加乙醇提取，提取液浓缩成膏，药渣备用；牡丹皮用水蒸气蒸馏，馏出液中加盐酸溶液析出结晶；蒸馏后的水溶液及牡丹皮药渣、山茱萸药渣与熟地黄、山药、泽泻加水煎煮，滤液用大孔树脂吸附，乙醇洗脱，回收乙醇并浓缩成膏，加入茯苓稠膏、山茱萸膏及茯苓细粉，混合，干燥，粉碎成细粉，与牡丹皮提取物混合均匀；测定其中丹皮酚的含量，即得六味地黄提取物。

本发明的六味地黄药剂中的六味地黄提取物的制备方法，可以包括以下步骤：

(a)取六味药材，熟地黄128～192份、山茱萸(制)64～96份、牡丹皮48～72份、山药64～96份、茯苓48～72份、泽泻48～72份；

(b)牡丹皮蒸馏，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；

(c)山茱萸用45～95％乙醇回流提取，提取液滤过，滤液备用；

(d)熟地黄、山药、泽泻加水煎煮，煎液滤过，滤液与上述(b)项水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.05～1.30(50℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达50～90％，静置，取上清液与上述(c)项山茱萸提取液合并，减压回收乙醇至无醇味，备用；

(e)茯苓加水煮沸后，于50~90℃温浸，浸出液滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.30(50℃)的清膏，与上述(d)项备用液合并，浓缩至相对密度为1.2～1.4(50℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，与牡丹皮挥发油混匀；

(f)测定其中丹皮酚的含量，即得六味地黄提取物。

测定六味地黄提取物中的丹皮酚含量对本发明的下一步制剂工艺和本发明叙述是有益的，其测定方法可以参考现有的六味地黄有关制剂的中国国家药品标准。

本发明的六味地黄药剂中的六味地黄提取物的制备方法还可以采用其他已有技术载明的方法，这些方法是不受限制的，因为本发明的精髓在于将六味地黄提取物与油性药物载体系统及表面活性剂系统混合后，形成的六味地黄药剂具有在遇水性介质时产生自乳化的特征，从而提高药物的吸收速度和生物利用率。

上述的由一种或多种油脂性物质组成的药物载体系统，所述的油脂性物质选自植物油、不饱和脂肪酸、中等链长的脂肪酸甘油酯、脂肪酸和一级醇酯化所形成的化合物、或它们的混合物的油。其中的植物油可列举出，但不限制的有大豆油、花生油、棉籽油等。

上述的一种或多种亲水亲油平衡值(HLB值)为9～18的表面活性剂组成的表面活性剂系统，所述的表面活性剂包括药剂学上可接受的任何一种HLB值为9～18之间的表面活性剂，及它们的商品化形式。这种性质的表面活性剂对于本发明六味地黄药剂在遇水性溶媒时自乳化形成乳剂是有益的，即形成一种水包油型的、高度分散的稳定的乳剂。

上述的表面活性剂可优选自聚氧乙烯植物油类、聚氧乙烯氢化植物油类、聚山梨醇酯类、聚氧乙烯烷基醚类、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯单脂肪酸酯类、Pluronic类、泊洛沙姆、杏仁油PEG-6酯。

上述的表面活性剂更优的可选自聚氧乙烯植物油类、聚氧乙烯氢化植物油类、聚山梨醇酯类、Brij类、聚乙二醇月桂酸酯类、聚氧乙烯单月桂酸酯类、Pluronic类、泊洛沙姆、杏仁油PEG-6酯。

其中的聚山梨醇酯类即吐温，可列举出的有吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、吐温-81等。

本领域技术人员公知的是，某些油脂性的药物载体系统，如脂肪酸甘油酯等，还有一定的乳化作用，但这并不影响到它作为药物载体系统的主要作用。

进一步地，本发明的六味地黄药剂中含有：

(a)六味地黄提取物，其中含有1重量份的丹皮酚；

(b)10～2500重量份的药物载体系统，由一种或多种油脂性物质组成；

(c)10～2500重量份的表面活性剂系统，由一种或多种亲水亲油平衡值(HLB值)为9~18的表面活性剂组成。

优选地，本发明的六味地黄药剂中含有：

(a)六味地黄提取物，其中含有1重量份的丹皮酚；

(b)50～2000重量份的药物载体系统，由一种或多种选自植物油、不饱和脂肪酸、中等链长的脂肪酸甘油酯、脂肪酸和一级醇酯化所形成的化合物、或它们的混合物组成；

(c)50～2000重量份的表面活性剂系统，由一种或多种选自聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80、吐温-60、吐温-81、杏仁油PEG-6酯组成。

所说的脂肪酸和一级醇酯化所形成的化合物是肉豆蔻异丙酯、软脂酸异丙酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯、或它们的混合物。

所说的中等链长的脂肪酸甘油酯是有C₈-C₁₂链长的脂肪酸与甘油形成的一酯、二酯、或三酯，或这些酯的混合物。

本发明六味地黄药剂中，还可以进一步含有一种或多种辅助表面活性剂，选自甘油、1，2-丙二醇、异丙醇、分子量为200～600的PEG、二甲基1，4：3，6-二脱水山梨醇、乙醇等。

所述的辅助表面活性剂相对于1重量份的丹皮酚而言，其用量是1～2500重量份。

本发明的六味地黄药剂中还可以进一步含有增粘剂，以增加药液的粘度。如上述的辅助表面活性剂PEG就有一定的增粘作用，高分子量的PEG的增粘效果更好。

本发明的六味地黄药剂在水性溶液的存在下会发生自乳化形成乳剂。

本发明的六味地黄药剂的自乳化过程是发生在胃肠液的存在下。

本发明的六味地黄药剂，即由六味地黄提取物、药物载体系统、表面活性剂系统三种基本组份组成，形成一种均匀的六味地黄药液，这是一种口服液形式的六味地黄药剂，可以直接供患者口服。

上述的六味地黄药液，还可以装入软体胶囊壳中，即形成一种软胶囊形式六味地黄药剂，这种软胶囊可以方便地供患者服用。

上述的软体胶囊壳通常由甘油、明胶组成，还可以加入其他药学上可接受的辅剂，如着色剂、防腐剂、增塑剂等。

本发明的六味地黄药剂的制备方法，包含以下步骤：

(a)制备六味地黄提取物；

(b)将含有丹皮酚的六味地黄提取物、油脂性物质组成的药物载体系统、表面活性剂系统按任意的顺序混合均匀，得到一种均匀的药液，即本发明的六味地黄药剂。

上述(b)中的混合顺序可以任意，这并不会对本发明产品的质量产生大的影响，因为这种混合过程是非常容易实现的。

上述的制备方法中，还可以进一步包括将所得的药剂经包封，装入软体胶囊壳中，制成软胶囊型的六味地黄药剂。

因此本发明的六味地黄药剂，既可以是药液的形式，还可以是口服液的形式或软胶囊的形式。本发明的核心在于由(1)六味地黄提取物，(2)药物载体系统，和(3)表面活性剂系统组成的药液。这种药液可以延及其他剂型，如口服液、软胶囊剂等，这并不是受限制的。也就是说，本发明六味地黄的药剂是延及本发明所制备的药液、口服液、软胶囊剂及其他剂型的。

本发明制备的六味地黄药剂，其药液是一种匀质的透明溶液，该溶液在水性溶液，特别是在模拟的胃液或肠液中，具有自我乳化的特性，形成的乳粒多数粒子在4μm左右。这一点非常重要，因为形成这种微小乳粒后，药物活性成分高度分散，广泛分布在胃肠道中，微小乳粒的巨大比表面积，可以增加药物的吸收速度和吸收程度，即可以提高药物的生物利用率。这可以从本发明说明书后面的有关药物的体外溶出试验和动物体内行为研究实验中得到证实。

而且，六味中药通过精制后，活性成分得到了纯化，减小了制剂的体积，所加入的油性载体系统和表面活性剂系统等辅料总体上并不多，制成的六味地黄药剂可以直接用定量吸管取用，也可装入软体胶囊中，供患者服用，与现有上市的六味地黄制剂每服用量相比大大减少，每服可以控制在10g以下，较优的每服可以控制在5g以下，更优的可以控制在2g以下。

更为令人惊喜的是，本发明的六味地黄药剂，装入软体胶囊中后，具有药学上可以接受的良好的物理稳定性和化学稳定性。由于软胶囊的囊壳的稳定性并不比玻璃等材质的药瓶好，因此，可以预见，本发明的六味地黄药剂装在玻璃瓶中时，具有更好的稳定性。

附图说明

以下附图是用来说明本发明所具有的有益效果的。

图1是本发明的六味地黄药剂装入软胶囊后，与市售制剂六味地黄软胶囊的体外溶出曲线图。

图2是本发明的六味地黄药剂与市售制剂六味地黄软胶囊血药浓度—时间曲线关系图。

其中的市售制剂六味地黄软胶囊系江苏康缘药业有限公司的产品，按其中所含的丹皮酚计算，两种药剂给予狗服用的剂量相等。

具体实施方式

以下实施例是为了有助于对本发明的理解而作的进一步描述，但并不是为了限制本发明。

实施例1——六味地黄提取物的制备

原药材用量如下：

熟地黄                160份

山茱萸(制)            80份

牡丹皮                60份

山药                  80份

茯苓                  60份

泽泻                  60份。

制法：以上六味，牡丹皮蒸馏，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；山茱萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(50℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70％，静置48小时，取上清液与上述山茱萸提取液合并，减压回收乙醇至无醇味，备用；茯苓加水煮沸后，于80℃温浸二次，每次1.5小时，合并浸出液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(50℃)的清膏，与上述备用液合并，浓缩至相对密度为1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入牡丹皮挥发油，混匀成均匀的混合物，测定其中丹皮酚的含量，即得六味地黄提取物。

多次制备结果表明，丹皮酚的含量为8.36％±1.47％(n＝4，重量百分数)。

实施例2——六味地黄提取物的制备

原药材用量如下：

熟地黄                128g

山茱萸(制)            96g

牡丹皮                72g

山药                  96g

茯苓                  72g

泽泻                  72g。

制法：将熟地黄、山茱萸(制)、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻六味中药，加水煎煮，合并煎液，滤过，静置，取上清液减压浓缩成清膏，干燥，粉碎成细粉，测定其中的丹皮酚含量，即得六味地黄提取物。

多次制备结果表明，丹皮酚的含量为11.32％±1.24％(n＝5，重量百分数)。

实施例3——六味地黄提取物的制备

原药材用量如下：

熟地黄                192g

山茱萸(制)            64g

牡丹皮                48g

山药                  64g

茯苓                  48g

泽泻                  48g。

制法：将30％~40％重量的茯苓粉碎成细粉，其余部分加水煎煮，煎液浓缩成稠膏；山茱萸加乙醇提取，提取液浓缩成膏，药渣备用；牡丹皮用水蒸气蒸馏，馏出液中加盐酸溶液析出结晶；蒸馏后的水溶液及牡丹皮药渣、山茱萸药渣与熟地黄、山药、泽泻加水煎煮，滤液用大孔树脂吸附，乙醇洗脱，回收乙醇并浓缩成膏，加入茯苓稠膏、山茱萸膏及茯苓细粉，混合，干燥，粉碎成细粉，与牡丹皮提取物混合均匀；测定其中丹皮酚的含量，即得六味地黄提取物。

多次制备结果表明，丹皮酚的含量为2.07％±0.41％(n＝4，重量百分数)。

实施例4——六味地黄药剂

按以下配比制备六味地黄药剂：

实施例1的六味地黄提取       含Pae10mg

物

辛酸/癸酸甘油三酯           0.4g

吐温-80                     0.1g

聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油      0.3g

1，2-丙二醇                 0.1g。

制备方法：将六味地黄提取物与精制大豆油混合均匀，再将吐温-80和聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油加到上面所得的混合物中，混合均匀，再加入丙二醇，充分混合均匀，即得六味地黄药剂。

用现有技术测定该液体药剂中的丹皮酚含量为1.0152％(w/w)，即每1g药液中含有丹皮酚10.152mg。

实施例5——六味地黄药剂

按以下配比制备六味地黄药剂：

实施例1的六味地黄提取           含Pae10mg

物

油酸                        0.1g

杏仁油PEG-6酯               25g

PEG400                      0.1g。

制备方法：将六味地黄提取物与油酸混合均匀，再将和聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油加到上面所得的混合物中，混合均匀，再加入PEG400，充分混合均匀，即得六味地黄药剂。

用现有技术测定该药剂中的丹皮酚含量为0.0395％(w/w)，即每1g药液中含有丹皮酚0.396mg。

实施例6——六味地黄药剂

按以下配比制备六味地黄药剂：

实施例1的六味地黄提取            含Pae10mg

物

肉豆蔻异丙酯                     1g

辛酸/癸酸甘油三酯                24g

吐温-80                          0.1g

杏仁油PEG-6酯                    0.1g。

制备方法：将六味地黄提取物与肉豆蔻异丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯混合均匀，再将吐温-80和杏仁油PEG-6酯加到上面所得的混合物中，充分混合均匀，即得六味地黄药剂。

用现有技术测定该液体药剂中的丹皮酚含量为0.03922％(w/w)，即每1g药液中含有丹皮酚0.392mg。

实施例7——六味地黄药剂

按以下配比制备六味地黄药剂：

实施例1的六味地黄提取物            含Pae10mg

菜籽油                             0.15g

吐温-60                            0.01g

聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油             0.25g

二甲基1，4：3，6-二脱水山梨        0.05g。

醇

制备方法：将六味地黄提取物与菜籽油混合均匀，再将吐温-60和聚氧乙烯氢化蓖麻油加到上面所得的混合物中，混合均匀，再加入丙二醇，充分混合均匀，即得六味地黄药剂。

用现有技术测定该液体药剂中的丹皮酚含量为2.013％(w/w)，即每1g药液中含有丹皮酚20.13mg。

实施例8——六味地黄药剂

按以下配比制备六味地黄药剂：

实施例2的六味地黄提取物      含Pae10mg

精制大豆油                   0.4g

吐温-80                      0.2g

聚氧乙烯-40-蓖麻油           0.3g

PEG400                       0.1g。

制备方法：将六味地黄提取物与精制大豆油混合均匀，再将吐温-80和聚氧乙烯氢化蓖麻油加到上面所得的混合物中，混合均匀，再加入PEG400，充分混合均匀，即得六味地黄药剂。

用现有技术测定该液体药剂中的丹皮酚含量为0.8952％(w/w)，即每1g药液中含有丹皮酚8.952mg。

实施例9——六味地黄药剂

按以下配比制备六味地黄药剂：

实施例3的六味地黄提取            含Pae10mg

物

精制花生油                       2g

吐温-80                          0.5g

聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油           1.8g

甘油                             0.4g。

制备方法：将六味地黄提取物与精制花生油混合均匀，再将吐温-80和聚氧乙烯氢化蓖麻油加到上面所得的混合物中，混合均匀，再加入甘油，充分混合均匀，即得六味地黄药剂。该药剂可以进一步分装在口服液瓶中，制得六味地黄口服液。

用现有技术测定该液体药剂中的丹皮酚含量为0.1786％(w/w)，即每1g药液中含有丹皮酚1.786mg。

实施例10——六味地黄软胶囊药剂的制备

按甘油：明胶的重量比0.33∶1配制软胶囊皮的胶液，用压制法在软胶囊机上将实施例4的六味地黄药剂压制成软胶囊，每粒含内容物0.4g(内含丹皮酚约为4mg)，即得本发明的六味地黄软胶囊剂。

实施例11——六味地黄药剂的溶出性、崩解时限、乳粒子径考察

供试品：实施例10的六味地黄软胶囊剂。

市售品：六味地黄软胶囊，江苏康缘药业有限公司产品。

考察目标成分：丹皮酚。

试验方法：照《中国药典2000年版二部附XC》中的第三法(小杯法)进行，介质水，200ml，37℃，搅拌桨速50rpm，每个试验样品各试验6粒。

结果计算：按高效液相色谱法测定供试品和市售品每粒软胶囊中丹皮酚的总含量，各取样时间点溶出量与该总量的比值的百分数，即为试验样品中丹皮酚的溶出度。

试验结果：两种试验样品的溶出度曲线见图1，从图可见，本发明的六味地黄软胶囊药剂中主药成份的溶出速度远比市售六味地黄软胶囊快，本发明软胶囊在30min时溶出度达85％以上，而市售软胶囊在30min时的溶出度不足45％。

崩解时限：照《中国药典2000年版二部附录XA》进行本发明供试品和市售品两种软胶囊的崩解时限检查，结果表明，本发明实施例10的软胶囊的崩解时限为10.7min(n＝6)，而市售软胶囊的崩解时限为10.2min(n＝6)，两者无明显的差别。

乳粒粒径：采用显微镜观察溶出试验20min时溶液中的乳粒子的粒径，结果本发明实施例10的六味地黄软胶囊剂的大部分粒子直径为4μm。

实施例12——六味地黄药剂的稳定性考察

供试品：实施例10的六味地黄软胶囊剂。

试验方法：将样品置于铝塑包装中密封，于30℃，相对湿度60％的恒温恒湿器中放置，分别在0月、1月、2月、3月、6月、9月取样考察稳定性。

考察指标：

1.外观：肉眼观察，其形状、胶囊完整性等。

2.内容物性状：打开囊壳，肉眼观察内容物性状。

3.崩解时间：按《中国药典2000年版二部附录XA》进行(n＝6)。

4.自乳化性能：按实施例11中的溶出性考察方法进行，观察20min时的自乳化均匀性。

5.溶出度：按实施例11中的溶出度考察方法进行，测定各样品在30min时的丹皮酚溶出度(n＝6)。

6.丹皮酚含量：用高效液相色谱法，测定各取样时间点药剂中丹皮酚含量(n＝6)，即测定丹皮酚占内容物重量的百分数。

试验结果见表1。

表1六味地黄软胶囊剂(实施例10样品)的稳定性考察结果

取样时间	外观	内容物性状	崩解时间	自乳化性能	溶出度	丹皮酚含量
							0月	橄榄形，外形完整	淡黄色均匀液体	10.7min	形成均匀乳状液	90.2％	1.0566％
1月	橄榄形，外形完整	淡黄色均匀液体	9.9min	形成均匀乳状液	91.7％	1.0510％
							2月	橄榄形，外形完整	淡黄色均匀液体	11.2min	形成均匀乳状液	89.4％	1.0548％
3月	橄榄形，外形完整	淡黄色均匀液体	10.6min	形成均匀乳状液	90.8％	1.0614％
							6月	橄榄形，外形完整	淡黄色均匀液体	9.6min	形成均匀乳状液	91.1％	1.0506％
9月	橄榄形，外形完整	淡黄色均匀液体	9.4min	形成均匀乳状液	90.4％	1.0584％

从上表中的结果可见，本发明六味地黄药剂，即使制成软胶囊药剂，仍具有良好的物理稳定性和化学稳定性。这对于药品的质量控制是非常重要的。

实施例13——六味地黄药剂的动物体内行为考察

供试品：实施例10的六味地黄软胶囊药剂，含丹皮酚1.0152％(10.152mg/g)。

市售品：六味地黄软胶囊，江苏康缘药业有限公司产品，其内容物中的丹皮酚含量经本发明人测定，为0.4048％(4.048mg/g)。

考察目标成分：丹皮酚。

试验动物：比格犬，体重8.5~10.2kg。

分组：均分为供试品组和市售品组，每组3只。经一周清洗后将两组动物交叉给药试验。

试验方法：实验前禁食12小时，于给药前各犬均采血3ml作为空白试液，待测。每只比格犬灌胃供试品或市售品，剂量折算成丹皮酚，均为20mg。分别于0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、9h、12h、24h采血3ml，抗凝，离心，待测。测定方法可参考现有技术文献，如文献(孙言才，等，中国医院药学杂志，2004，24(1)：7-9)等进行血样中丹皮酚的测定。

试验结果：实验测得的血药浓度—时间曲线见图2。按中国药学会数学药理专业委员会提供的药代动力学计算程序3P87，以加权非线性最小二乘法曲线拟合，药代动力学参数见表2。

表2  本发明制剂和市售六味地黄软胶囊的生物利用率

参数	本发明供试品(A)		市售品对照药(B)		P(A/B)
						M±SD	RSD％	M±SD	RSD％
	Tmax(hr)	M＝1.08		M＝1.56						0.69
Cmax(ng/ml)						2887±681	23.6％	1518±693	45.7％		1.90
	AUC(ng·hr/ml)	11280±3271	29.0％	6484±2448	37.8％					1.74

表中：

T_max＝血药浓度达峰值的时间

C_max＝峰浓度

AUC＝血药浓度—时间曲线下面积

P(A/B)＝供试品平均值对于市售品平均值的比值。

从表中及图2中的试验结果可见，本发明的六味地黄药剂比市售的六味地黄软胶囊在C_max和AUC方面均有增加，分别增加1.90倍和1.74倍，说明本发明制剂在生物利用率方面与市售品有提高。而本发明制剂的T_max提前，即药物吸收速度加快，这一结果与实施例11中的体外药物溶出试验吻合。

这也印证了本发明六味地黄的药剂的有益效果。

Claims (10)

1.一种中药六味地黄药剂，其特征在于该药剂中含有：含有1重量份丹皮酚的六味地黄提取物；10～2500重量份的由一种或多种油脂性物质组成的药物载体系统；10～2500重量份的由一种或多种亲水亲油平衡值为9～18的表面活性剂组成的表面活性剂系统；药剂是在水性溶液的存在下会发生自乳化形成乳剂的药剂。

2.根据权利要求1所述的药剂，其特征在于该药剂中的六味地黄提取物是由熟地黄、山茱萸(制)、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻六味中药提取所得，其中含有具有生理效应的物质丹皮酚。

3.根据权利要求1所述的药剂，其特征在于该药剂中的油脂性物质选自植物油、不饱和脂肪酸、脂肪酸和一级醇酯化所形成的化合物、中等链长的脂肪酸甘油酯。

4.根据权利要求3所述的药剂，其特征在于油脂性物质中的脂肪酸和一级醇酯化所形成的化合物是肉豆蔻异丙酯、软脂酸异丙酯、亚油酸乙酯或油酸乙酯之一或多种的混合物。

5.根据权利要求3所述的药剂，其特征在于中等链长的脂肪酸甘油酯是有C₈-C₁₂链长的脂肪酸与甘油形成的一酯、二酯或三酯之一或多种的混合物。

6.根据权利要求1所述的药剂，其特征在于该药剂中的表面活性剂选自聚氧乙烯植物油类、聚氧乙烯氢化植物油类、聚山梨醇酯类、聚氧乙烯烷基醚类、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯单脂肪酸酯类、Pluronic类、泊洛沙姆、杏仁油PEG-6酯。

7.根据权利要求1或2所述的药剂，其特征在于该药剂中还步含有一种或多种辅助表面活性剂。

8.根据权利要求1所述的药剂，其特征在于该药剂中还包括包裹药液的软胶囊皮。

9.权利要求1～8任一项所述的药剂的制备方法，其特征在于该制备方法包含以下步骤：

(a)制备六味地黄提取物；

(b)将含有丹皮酚的六味地黄提取物、由油脂性物质组成的药物载体系统、表面活性剂系统按任意的顺序混合均匀，形成一种均匀的药液，即六味地黄药剂。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于该制备方法还进一步包括将所形成的药液装入软体胶囊中。