CN1836724A - 一种治疗更年期综合症的药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗更年期综合症的药物，由郁金、熟地黄、制何首乌、钩藤、五味子、首乌藤、酸枣仁、远志、浮小麦、栀子、琥珀、百合、胆南星按一定配比制成；本发明用于情志不畅，阴虚阳亢所致更年期综合症出现的心烦焦虑，失眠健忘，潮热汗出，眩晕耳鸣，血压增高等症状的药物。该配方共奏舒肝解郁，滋阴潜阳，安神定志之功，对更年期综合症出现的心烦焦虑、失眠健忘、潮热汗出、眩晕耳鸣治疗有殊功。

Description

一种治疗更年期综合症的药物

技术领域

本发明涉及一种治疗更年期综合症的药物。

背景技术

女性更年期综合症是女性卵巢功能逐渐衰退至完全消失的过渡期内，由于生理和心理改变而出现的一系列临床症状，除月经失调外，烘热汗出是典型的临床症状，可伴有烦燥易怒、心悸失眠、胸闷头痛、情志异常、记忆力减退、血压波动、腰腿酸痛等。中医辩证分为阴虚内热证、阴虚精亏证、阴虚肝旺证、肝肾阴虚证、阴虚血燥证、心肾不交证、脾肾阳虚证。临床上以阴虚内热证为主，主要症状为烘热汗出，潮热面红、手足心热、口干便秘、心烦不宁、失眠多梦、月经先期、量少，舌红少苔，脉细数。由于卵巢功能衰退，内分泌失调，下丘脑-垂体-卵巢的反馈系统失常，导致植物神经功能紊乱，出现烘热汗出，潮热面红、失眠、心烦等症状，95％患者存在植物神经功能失调，且以交感神经功能偏亢为特征。

西药对症治疗药物有安定、多虑平、谷维素、维生素E等；雌激素替代疗法有口服己烯雌酚、尼尔雌醇、雌-孕激素联合，这些治疗虽部分缓解症状，但由于药物的长期服用产生毒副作用，特别是担忧雌激素诱发乳腺肿瘤，更增加了患者的疑虑，使临床应用受到严格限制。

多年来中医对更年期综合症的治疗基于肾虚为本的共同认识，形成补肾为主的治疗方法，有更年安症、更年康片、更年宁丸、补肾宁片、坤宝丸、更年灵胶囊、更年舒片、妇宁康片、舒服神灵等。目前市场上无治疗女性更年期综合症阴虚内热证的中成药。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于避免上述现有技术中的不足，而提出一种具有疏肝解郁，滋阴潜阳，安神定志功效的治疗更年期综合症的药物。

本发明所提供的技术方案是：一种治疗更年期综合症的药物，该药物由下述重量配比的原料制成：

郁金    5-15％    熟地黄  10-20％    制何首乌  1-10％

钩藤    5-15％    五味子  1-10％     首乌藤    1-10％

酸枣仁  10-20％   远志    1-10％     浮小麦    5-15％

栀子    1-10％    琥珀    1-5％      百合      1-10％

胆南星  1-10％。

进一步地，其中各原料的重量配比是：

郁金    8-13％     熟地黄  12-18％    制何首乌  5-10％

钩藤    8-15％     五味子  3-8％      首乌藤    3-8％

酸枣仁  12-18％    远志    3-8％      浮小麦    8-15％

栀子    3-8％      琥珀    2-5％      百合      5-10％

胆南星  3-8％。

进一步地，其中各原料的重量配比是：

郁金    10％    熟地黄  14％    制何首乌  7％

钩藤    10％    五味子  5％     首乌藤    5％

酸枣仁  14％    远志    5％     浮小麦    10％

栀子    5％     琥珀    3％     百合      7％

胆南星  5％。

本发明有如下优点：用于情志不畅，阴虚阳亢所致更年期综合症出现的心烦焦虑，失眠健忘，潮热汗出，眩晕耳鸣，血压增高等症状的药物。该配方共奏舒肝解郁，滋阴潜阳，安神定志之功，对更年期综合症出现的心烦焦虑、失眠健忘、潮热汗出、眩晕耳鸣治疗有殊功。

具体实施方式

下面结合具体实施例来详细说明本发明。

实施例1：

一种治疗更年期综合症的药物，由下述配比的原料制成：

郁金    220g    熟地黄  308g    制何首乌  154g

钩藤    220g    五味子  110g    首乌藤    110g

酸枣仁  308g    远志    110g    浮小麦    220g

栀子    110g    琥珀    60g     百合      154g

胆南星  110g

该配方的制备过程如下：

(1)以上十三味，取琥珀粉、20％的钩藤粉碎成细粉，备用；

(2)剩余钩藤、五味子、酸枣仁、制何首乌粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用60％乙醇作溶剂浸渍48小时后，缓缓进行渗漉，收集漉液，回收乙醇，减压干燥成干膏，粉碎，备用；

(3)其余郁金等8味加水煎煮两次，每次2小时，合并煎液，滤过(分子膜过滤)，截留液浓缩至一定程度，加乙醇使含醇量达70％，静置过夜，滤取上清液，回收乙醇，滤液浓缩成稠膏，加入钩藤、琥珀细粉及干浸膏粉，混匀，减压干燥成干膏，加适量辅料，用乙醇制粒，压片，制成1000片，包薄膜衣，即得。

实施例2：

治疗更年期综合征药物配方2：

郁金    176g    熟地黄  286g    制何首乌  110g

钩藤    176g    五味子  88g     首乌藤    88g

酸枣仁  286g    远志    88g     浮小麦    176g

栀子    88g     琥珀    55g     百合      110g

胆南星  88g

制备工艺及过程同实施例1。

实施例3：

治疗更年期综合征药物配方：

郁金    264g    熟地黄  352g    制何首乌  176g

钩藤    264g    五味子  132g    首乌藤    132g

酸枣仁  352g    远志    132g    浮小麦    264g

栀子    132g    琥珀    70g     百合      176g

胆南星  132g

制备工艺及过程同实施例1。

实验实施例：

一、稳定性试验

本实验对治疗更年期综合症药物进行了稳定性考察，实施例1、实施例2、实施例3的样品批号分别为：991201、991202、991203，考察条件为常温下放置0、1、2、3、6、12、18、24个月，密封放置。考察结果表明，该药物在常温放置24个月，其外观及含量等均未发生明显变化。

                表1、治疗更年期综合症药物的长期稳定性试验结果(一)

样品批号：991201                                生产日期：1999年12月

		0月	1月	2月	3月	6月	12月	18月	24月
										性状		本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩
薄层鉴别	何首乌首乌藤薄层鉴别	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
										五味子薄层鉴别	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
	酸枣仁薄层鉴别	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
										栀子薄层鉴别	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
	检查	崩解时限(min)	38	42	41	38	40	40	37										39
卫生学检查										细菌(＜10000个/g)	100	150	150	200	180	180	200	200
	霉菌(＜100个/g)	＜10	＜10	＜10	＜10	＜10	＜10	＜10	＜10
										大肠杆菌	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出
	活螨	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出

                表2、治疗更年期综合症药物长期稳定性试验结果(二)

样品批号：991202                                            生产日期：1999年12月

		0月	1月	2月	3月	6月	12月	18月	24月
										性状		本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩
薄层鉴别	何首乌首乌藤薄层鉴别	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
										五味子薄层鉴别	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
	酸枣仁薄层鉴别	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
										栀子薄层鉴别	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
	检查	崩解时限(min)	34	38	37	32	36	36	35										32
卫生学检查										细菌(＜10000个/g)	80	90	100	150	140	160	200	220
	霉菌(＜100个/g)	＜10	＜10	＜10	＜10	＜10	＜10	＜10	＜10
										大肠杆菌	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出
	活螨	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出

                 表3、治疗更年期综合症药物长期稳定性试验结果(三)

样品批号：991203                                        生产日期：1999年12月

		0月	1月	2月	3月	6月	12月	18月	24月
										性状		本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩	本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕褐色；味微酸、微涩
薄层鉴别	何首乌首乌藤薄层鉴别	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
										五味子薄层鉴别	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
	酸枣仁薄层鉴别	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
										栀子薄层鉴别	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
	检查	崩解时限(min)	40	43	39	37	42	41	44										40
卫生学检查										细菌(＜10000个/g)	120	130	110	160	150	200	200	210
	霉菌(＜100个/g)	＜10	＜10	＜10	＜10	＜10	＜10	＜10	＜10
										大肠杆菌	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出
	活螨	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出	未检出

二、主要药效学与毒理学研究

主要药效学研究

试验目的：验证本发明治疗更年期综合症药物的主要药效作用，为临床用药提供依据。

本发明治疗更年期综合症药物是以郁金、熟地、酸枣仁等多味中药组成的复方制剂，具有舒肝解郁、滋阴潜阳、安神定志功能，临床用于治疗情志不畅，阴虚阳亢所致更年期综合症。为验证其主要药理作用，我们以更年安片为阳性对照药，观察了本品对戊巴比妥钠所致睡眠的协同作用及小鼠自主活动的影响，对去势大鼠激素水平的影响等项试验，结果如下：

1、镇静试验

对小鼠自主活动次数的影响

取18-20g昆明种小鼠60只，按体重随机分成5组，每组12只，分别为本发明治疗更年期综合症药物高中低剂量组，给药量为：8.8g生药/Kg，4.4g生药/Kg及2.2g生药/Kg，相当于人用剂量的20、10、5倍(以公斤体重计算)，用更年安片0.9g/Kg做阳性对照药，空白对照组给水0.5ml/只，每日给药一次，连续7天，于末次给药1小时后将小鼠按拉丁方顺序排列，放入XZ-4型小鼠自主活动仪内记录5分钟内小鼠自主活动次数，进行统计学计算。

试验结果表明：小鼠灌胃本发明治疗更年期综合症药物8.8g生药/Kg，4.4g生药/Kg及2.2g生药/Kg，对小鼠自主活动次数有一定的抑制作用，与空白对照组比较差异有显著性意义(p＜0.01)。

对戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用的影响

用昆明种小鼠，按体重随机分为5组，每组10只，每天灌胃给药，连续7天，于末次给药1小时后，腹腔注射0.5％戊巴比妥钠50mg/Kg(阈下催眠剂量)以给药后15分钟内小鼠翻正反射消失达1分钟以上的小鼠作为入睡的指标，记录睡眠动物个数，用卡方检验，进行统计学计算。

试验结果表明：小鼠灌胃本发明治疗更年期综合症药物，在8.8g生药/Kg剂量下，对戊巴比妥钠阈下催眠剂量有一定的协同作用，睡眠百分率为80％，与空白对照组比较差异有显著性意义。

对戊巴比妥钠催眠作用的影响

用昆明种小鼠，按体重随机分为5组，每组10只，每日灌胃给药，连续7天，于末次给药后1小时，腹腔注射0.5％戊巴比妥钠75mg/Kg(动物产生翻正反射消失的催眠剂量)，观察小鼠睡眠潜伏期(从给药开始至翻正反射消失的时间)和维持时间，与空白对照组比较，进行统计学计算。

试验结果表明：小鼠灌胃本发明治疗更年期综合症药物7天后，对戊巴比妥钠催眠剂量有一定的协同作用，可缩短小鼠睡眠时间，与空白对照组比较差异有显著性意义。

2、抗焦虑试验：

(1)、吗啡引起举尾反应的影响

用昆明种小鼠，按体重随机分为6组，每组10只，每日灌胃给药，连续7天，于末次给药1小时后，肌肉注射盐酸吗啡20mg/Kg，观察小鼠由兴奋、紧张引起的竖尾反应潜伏期(以注射吗啡后出现竖尾反应症状的时间为竖尾反应潜伏期)，与空白对照组比较，进行统计学计算。

试验结果表明：小鼠灌胃本发明治疗更年期综合症药物7天后，能延长吗啡引起的小鼠竖尾反应潜伏期，与模型组比较差异有显著性意义。

(2)、失望和不动行为的影响——尾悬挂法

取昆明种小鼠，按体重随机分为6组，每组10只，每日灌胃给药，连续7天，于末次给药1小时后，将小鼠尾尖部用胶布固定于台架边缘，使小鼠头向下悬挂，小鼠出现不动时记录时间，累计记录6分钟内小鼠不动的时间，比较各组间的差异。

试验结果表明：小鼠灌胃本发明治疗更年期综合症药物7日后，小鼠悬挂不动的时间影响不明显(P＞0.05)。

3、对动物激素水平的影响

(1)对小鼠性器官发育的影响

取体重10-12g离乳小鼠75只，按体重随机分为5组，每组15只，每天灌胃给药，连续给药15天，于末次给药1小时后，将小鼠处死，解刨取子宫，称重，计算子宫的脏器系数，比较各组间的差异。

试验结果表明：雌性幼鼠灌胃本发明治疗更年期综合症药物，对幼鼠子宫有明显增重作用，与空白对照组比较有显著性意义(P＜0.01)。

(2)对去势雌性大鼠激素水平的影响

取180-190g雌性大鼠，用40mg/Kg戊巴比妥钠麻醉，切除双侧卵巢，按体重随机分为5组，分别为模型组，本发明治疗更年期综合症药物大、中、小剂量组，给药量为：8.8g生药/Kg，4.4g生药/Kg及2.2g生药/Kg，用更年安片0.9g生药/Kg作阳性对照药，另设假手术组为空白对照组，空白对照组与模型组给同体积水，每日给药一次，连续给药30天，于末次给药1小时后，每组眼眶静脉丛取血，测血清中雌二醇含量及睾酮含量，进行统计学计算。

试验结果表明：雌性大鼠经切除双侧卵巢有血清雌二醇含量明显下降，经服用本发明治疗更年期综合症药物血清雌二醇含量明显升高。

4、结论

本发明治疗更年期综合症药物是以郁金、熟地、酸枣仁等多味中药组成的复方制剂，具有舒肝解郁、滋阴潜阳、安神定志作用，临床上用于治疗更年期综合症。动物实验表明：

(1)本发明治疗更年期综合症药物有一定的镇静、催眠作用，在8.8g生药/Kg剂量下，对戊巴比妥钠阈下及催眠剂量有一定的协同作用，可缩短小鼠的睡眠潜伏期。延长小鼠睡眠时间，对小鼠自主活动次数有一定的抑制作用，与空白对照组比较差异有显著性意义(P＜0.01)，提示本品有一定的镇静催眠作用。

(2)本发明治疗更年期综合症药物有一定的抗焦虑作用，能延长吗啡引起的小鼠竖尾反应潜伏期，与模型组比较有显著性意义(P＜0.05)。

(3)本发明治疗更年期综合症药物有提高动物雌激素水平的作用，雌性幼鼠灌胃本发明治疗更年期综合症药物，对幼鼠子宫有明显增重作用，与空白对照组比较差异有显著性意义(P＜0.01)，雌性大鼠经切除双侧卵巢有血清雌二醇含量明显降低，服用本发明治疗更年期综合症药物，可使血清雌二醇含量明显升高，提示本品有提高动物激素水平的作用。

综上所述，本发明治疗更年期综合症药物具有一定的镇静、抗焦虑、提高低下的激素水平等作用，用于治疗更年期综合症与临床药理作用取得一致的结果。

毒理学研究

1、急性毒性试验

本试验用选体重18-20g昆明种小鼠20只，每只小鼠以0.88g/ml浓度，0.8ml/20g体积灌胃给药，一日1次。累积剂量为35.2g/kg(277.02g生药/kg，临床日用最大剂量为0.3g生药/kg)，相当于临床用量的629倍。给药后即刻观察动物反应，并连续观察7天，结果小鼠全部存活，体重增加，肉眼观察未见明显毒性反应。

2、长期毒性试验

观察连续灌胃本发明治疗更年期综合症药物90天，对大鼠所产生的毒性反应，首先出现的症状和严重程度，毒副反应的靶器官及其恢复和发展情况。确定无毒反应剂量，为拟订临床人用安全剂量提供参考。

试验结果：

(1)一般状况

给药90天及停药14天期间，无一例死亡，各组大鼠的自主活动、饮水、摄食、排泄等均未见异常反应。各组动物体重增加，与空白对照组比较，差异无显著性意义(P＞0.05)。

(2)血液学指标

给药90天后及停药14天后，各给药组大鼠血液学指标(RBC、HB、PLT、WBC及分类)均在正常值范围内，与空白对照组比较，差异无显著性意义(P＞0.05)

(3)血液生化学指标

给药90天后及停药14天后，各给药组血液生化学指标(AST、ALT、ALP、BUN、TP、ALB、GLU、T-BiL、C rea、T-CHO)均在正常值范围内，与空白对照组比较，差异无显著性意义(P＞0.05)。

脏器系数

给药90天及停药14天后，各给药组大鼠的脏器系数与空白对照组比较，差异无显著性意义(P＞0.05)

病理组织学检查

给药90天及停药14天后，肉眼观察各给药组主要脏器未见明显改变，病理组织学检查也未见明显异常。

试验结论

本发明治疗更年期综合症药物的药粉按35.2、17.6、8.8g生药/kg剂量给予大鼠灌胃，连续90天，大鼠一般状况、血液学指标、血液生化学指标、脏器系数及病理组织学检查均未见异常。提示该药在上述剂量下，未表现明显的毒性反应。

临床研究

本发明治疗更年期综合症药物是纯中药制剂，由郁金、熟地、制何首乌、钩藤、五味子，夜交藤酸枣仁、远志、浮小麦、栀子、琥珀粉、百合、胆南星等中药组成，具有舒肝解郁、滋阴潜阳、安神定惊之功效，临床适用于情志不畅、阴虚肝旺所致的更年期综合症的治疗。

根据《中药新药临床研究指导原则》，采用单盲随机试验方法，对所选病例进行平行配对，随机分组。设计观察总例数400例，其中治疗组300例，对照组100例，对照药物选择天津乐仁堂制药厂生产的更年安片。临床验证医院按验证计划要求，统一表格，作出详细记录，认真写好病历。门诊观察注意控制可变因素，注意观察不良反应和未预料到的毒副作用，追踪随访。临床资料处理：等级资料采用RIDIT分析，计量资料采用T检验，计数资料采用卡方检验，在总疗效、症状、体症、舌象、脉象及病情、病程、理化检验与疗效关系等方面作出组内和组间比较，进行统计学处理和评价。对每个病例进行为期一个月的随访。

临床验证结果表明，本发明治疗更年期综合症药物治疗更年期综合症具有和更年安片相似的疗效，且疗效满意，结论如下：

1、本发明治疗更年期综合症药物治疗更年期综合症疗效确切。其显愈率为62.33％，有效率为90.33％。与更年安片比较，疗效相似。

2、本发明治疗更年期综合症药物对不同病情程度更年期综合症患者的疗效相似。

3、本发明治疗更年期综合症药物对不同病程更年期综合症患者的疗效相似。

4、本发明治疗更年期综合症药物可有效缓解更年期综合症引起的烦躁不安、面红潮热、易汗、眩晕、失眠、耳鸣、腰膝酸痛等主要症状，对月经失调有一定的调节作用。

5、本发明治疗更年期综合症药物对更年期限综合症患者的舌脉象有较好的改善作用。

6、本发明治疗更年期综合症药物治疗更年期综合症近期疗效满意。

7、本发明治疗更年期综合症药物治疗更年期综合症无明显毒副作用。

8、本发明治疗更年期综合症药物剂型合理，携带使用方便。

综上所述，本发明治疗更年期综合症药物治疗更年期综合症适应证明确，组方科学，疗效确切，无副作用，可在临床推广使用。

Claims (3)

1、一种治疗更年期综合症的药物，其特征在于：该药物由下述重量配比的原料制成：

郁金    5-15％    熟地黄  10-20％    制何首乌  1-10％

钩藤    5-15％    五味子  1-10％     首乌藤    1-10％

酸枣仁  10-20％   远志    1-10％     浮小麦    5-15％

栀子    1-10％    琥珀    1-5％      百合      1-10％

胆南星  1-10％。

2、根据权利要求1所述的治疗更年期综合症的药物，其特征在于：其中各原料的重量配比是：

郁金    8-13％    熟地黄  12-18％    制何首乌  5-10％

钩藤    8-15％    五味子  3-8％      首乌藤    3-8％

酸枣仁  12-18％   远志    3-8％      浮小麦    8-15％

栀子    3-8％     琥珀    2-5％      百合      5-10％

胆南星  3-8％。

3、根据权利要求2所述的治疗更年期综合症的药物，其特征在于：其中各原料的重量配比是：

郁金    10％      熟地黄  14％       制何首乌  7％

钩藤    10％      五味子  5％        首乌藤    5％

酸枣仁  14％      远志    5％        浮小麦    10％

栀子    5％       琥珀    3％        百合      7％

胆南星  5％。