CN1829735B - 显象剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，和它们作为与和血管生成相关的受体结合的靶向载体的用途。因此这样的化合物可以用于例如恶性疾病，心脏疾病，子宫内膜异位，与炎症有关的疾病，类风湿性关节炎和卡波西肉瘤的诊断或治疗。

Description

显象剂
本发明涉及新的以肽为基础的化合物和它们用于诊断成象技术，例如单光子发射断层显象(SPECT)或正电子发射断层显象(PET)的用途。更具体地，本发明涉及使用这样的以肽为基础的化合物作为和与诊断相关的受体结合的靶向载体的用途，特别是整联蛋白受体，例如αv β3整联蛋白受体。因此这样的化合物可以用于例如恶性疾病，心脏疾病，子宫内膜异位，与炎症有关的疾病，类风湿性关节炎和卡波西肉瘤的诊断或治疗。
新血管能通过两种不同机理形成：血管发生或血管生成。血管生成是通过存在的血管分支而形成的新的血管。该过程的主要刺激可能是对组织中的细胞不适当供应营养和氧(氧不足)。细胞可能对分泌的血管生成因子有反应，有很多种；一个经常提到的例子是血管内皮生长因子(VEGF)。这些因子启动蛋白水解酶的分泌，蛋白水解酶分解基膜蛋白质以及限制这些可能有害的酶的作用的抑制剂。血管生成因子另一个显著作用是引起内皮细胞移行和分裂。在腔对侧上血管周围形成连续平面的与基膜连接的内皮细胞不进行有丝分裂。血管生成因子的受体的附着和信号的丧失的组合作用引起内皮细胞运动，自身繁殖并重排，最后在新血管周围合成基膜。
血管生成在组织生长和改型中是显著的，包括伤口愈合和炎症病变。当肿瘤达到毫米大小时为了保持它们的生长速度，肿瘤一定开始血管生成。
血管生成伴随内皮细胞及其环境中的特征变化。在迁移准备中这些细胞的表面改造，并且当除了影响和控制蛋白水解中涉及的各种各样的蛋白质之外基膜退化时暴露隐蔽结构。肿瘤情况下，得到的血管网络通常瓦解，形成明显纽结还有动静脉分路。还认为血管生成的抑制是抗肿瘤治疗的有希望的策略。伴随血管生成的变形对于诊断也是非常有希望的，一个例子是恶性病，但是该概念也表现出对炎症和各种各样的与炎症有关的疾病非常有希望，包括动脉粥样硬化，早期动脉粥样硬化损害的巨噬细胞是血管生成因子的潜在的来源。
细胞粘连中涉及的很多配体包含三肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)。RGD序列表现出作为呈递还序列的配体和细胞表面上的受体之间的主要识别位点而起作用。普遍相信配体和受体之间的第二相互作用增强相互作用的特异性。这些第二相互作用可能发生在配体和受体的紧临RGD序列或者远离RGD序列位点的那些部分之间。
因此与体内血管生成相关的整联蛋白受体的有效靶向和成像要求选择性的高亲合性RGD为基础的化学稳健和稳定的载体。此外，当为了减小背景问题而设计显象剂时，排泄途径是重要因素。
WO 03/006491描述了瞄向与血管生成相关的整联蛋白受体的以肽为基础的化合物。然而，对于具有用于诊断成像技术例如SPECT和PET以及治疗性疗法用途的其他这样的以肽为基础的化合物仍存在需要。特别地，对于对用来引入指示部分例如放射性核素的反应条件具有较大稳定性的以肽为基础的化合物存在需要。
因此，根据本发明的第一方面，提供式(I)的化合物：
其中R2是
其中b是0至10的整数；
R3是C1-4亚烷基或C2-4亚烯基桥；
W1不存在或者代表一个间隔基部分，其是任选地包括1至10个选自氧，氮，和硫的杂原子的，并且优先从戊二酸和/或琥珀酸和/或以聚乙二醇为基础的单元和/或下式单元衍生的C1-30烃基：
Figure G2004800220449D00023
Z1是一种抗肿瘤剂，螯合剂或指示部分。
合适的螯合剂，Z1包括式A的那些
Figure G2004800220449D00031
其中：各R1A，R2A，R3A和R4A独立地是RA基团；
各RA基团独立地是H或C1-10烷基，C3-10烷基芳基，C2-10烷氧基烷基，C1-10羟基烷基，C1-10烷基胺，C1-10氟代烷基，或2个或多个RA基团，它们和它们连接的原子一起形成碳环，杂环，饱和或不饱和环，
或者Z1能代表式(i)，(ii)，(iii)，或(iv)给出的螯合剂
Figure G2004800220449D00032
式(v)代表优选的螯合剂的例子。
室温下，接近中性pH含水条件下，能对包括式A的螯合剂的式(I)的化合物进行放射性标记，得到好的放射化学纯度(RCP)。
间隔基部分W1的作用是使Z1与肽成分活性位点间隔一定距离。例如，间隔基部分W1可以距离肽活性位点庞大抗肿瘤剂或螯合剂。
合适的Z1的其他例子公开在US-A-4647447，WO89/00557，US-A-5367080，US-A-5364613，此外包括表1定义的那些。
表1
Figure G2004800220449D00051
Figure G2004800220449D00061
在本发明的一个方面中，Z1代表抗肿瘤剂。在这个方面，式(I)的化合物瞄向与癌症相关的血管生成位点并且将抗肿瘤剂带给病变区。抗肿瘤剂可以是环磷酰胺，苯丁酸氮芥，白血福恩，甲氨喋呤，阿糖胞苷，氟尿嘧啶，长春花碱，帕尼特西，阿霉素，柔红霉素，依托泊苷，替尼泊苷，顺铂，安吖啶，多西他赛，但是也可以使用各种各样的其他抗肿瘤剂。
式(I)的化合物中指示部分(Z1)可以是能在体内诊断程序中直接或间接检测的任何部分。优选的是发射或可以引起发射可检测射线的指示部分(例如，放射性核素，例如正电子发射放射性核素)。
对于核磁共振(MR)成像，指示部分或者是非零核自旋同位素(例如19F)或者有没配对的电子自旋因此有增强的顺磁性，超顺磁性，亚铁磁性或铁磁体性能的材料；对于光成像，指示部分是光散射体(例如有色或无色颗粒)，光吸收剂或光发射体；对于磁量成像，指示部分具有可检测磁性；对于电阻抗成像，指示部分影响电阻抗；对于闪烁照相法，SPECT，PET，等，指示部分是放射性核素。
概括来说，指示部分可以是(1)如上定义的螯合剂，与金属或包含多原子金属离子(即TcO，等)螯合，其中金属是高原子数金属(例如原子数大于37)，顺磁性物质(例如过渡金属或镧系金属)，或放射性同位素，(2)是没有配对的电子位点的共价结合非金属物质(例如持续自由基中的氧或碳)，高原子数非金属，或放射性同位素，(3)含有高原子数原子，表现出共同作用磁性行为(例如超顺磁性，铁氧体磁性或铁磁性)或者包含放射性同位素的多原子簇或晶体。
螯合金属指示部分优选选自：90Y，99mTc，111In，47Sc，67Ga，68Ga，51Cr，177mSn，62Cu，167Tm，97Ru，188Re，177Lu，199Au，203Pb和141Ce，并且与如上定义的螯合基团螯合。
将存在的任何螯合剂金属化的方法在本领域技术人员水平之内。通过三种普遍方法中的任何一种能将金属掺入螯合剂：直接掺入，模板合成和/或金属转移作用。直接掺入是优选的。
因此希望金属离子容易地与螯合剂络合，例如仅通过含有螯合剂部分的水溶液与优选具有大约4至大约11范围内pH的水溶液中的金属盐接触或混合。所述盐可以是任何盐，但是优选地，盐是金属的水溶性盐，例如卤素盐，更优选选择这样的盐，使得不干扰金属离子与螯合剂结合。含有螯合剂部分优选在大约5和大约9之间的pH，更优选大约6和大约8之间的pH的水溶液中。含有螯合剂部分能与缓冲剂盐混合，例如柠檬酸盐，碳酸盐，乙酸盐，磷酸盐和硼酸盐，产生最佳pH。优选地，选择缓冲剂盐使得不干扰下面的金属离子与螯合剂的结合。
下面的同位素或同位素对能用于成像和治疗而不改变放射性标记方法或螯合剂：47Sc21；141Ce58；188Re75；177Lu71；199Au79；47Sc21；131I53；67Cu29；131I53和123I53；188Re75和99mTc43；90Y39和87Y39；47Sc21和44Sc21；90Y39和123I53；146Sm62；和153Sm62；和90Y39和111In49。
优选非金属原子指示剂包括放射性同位素，例如123I，131I和18F以及非零核自旋原子，例如19F，和重原子，例如I。
在本发明一个优选方面中，式(I)的化合物中Z1包括作为修复基团插入的或者通过取代或加成反应，或者通过螯合作用插入的正电子发射放射性核素。为此目的的合适的正电子发射放射性核素包括11C，18F，15O，13N，75Br，122I，124I，82Rb，68Ga，和62Cu，其中11C和18F是优选的。因此可以在正电子发射断层显象(PET)成像中使用得到的式(I)的化合物。
因此，根据本发明的优选方面，提供式(Ia)的化合物：
其中R1是一个键或者是
其中a是1至30的整数；
R2是
Figure G2004800220449D00083
其中b是0至10的整数；
R3是C1-4亚烷基或C2-4亚烯基桥；连接体是任选地包括1-10个杂原子的C1-30烃基。
在式(Ia)的化合物中：R3优选是C1-4亚烷基，更优选是-CH2-；a优选是1-10的整数，最优选5；b优选是1。
在式(Ia)中，连接体是任选地包括1-10个象氧或氮这样的杂原子的C1-30烃基，并且可以选择以提供好的体内药动学，例如良好的排泄特征。合适的连接体基团包括烷基，链烯基，炔烃基链，芳香的，多芳香，和杂芳香环，和包含乙二醇，氨基酸，或碳水化合物亚基的聚合物。连接体优选选自(II)，(III)和(IV)：
-(CH2CH2O)n-(CH2)m-       (II)
-(CH2)p-                  (III)
其中：
n是1-20的整数；
m是1-10的整数；
p是1-20的整数；
q是0-4的整数；
r是1-10的整数。
在式(II)中，n典型地是2-6，合适地是3，并且m典型地是1-4，合适地是2。
在式(III)中，p典型地是1-6，合适地是3。
在式(IV)中，基团-(CH2)q-适当地连接在相对于酰胺基团的对位，q典型地是0-4，合适地是1，并且r典型地是1-4，合适地是2。
如下文体外竞争结合测定所示，式(I)和(Ia)的化合物结合与血管生成相关的受体。因此这些化合物用于与血管生成相关的疾病和病症的治疗，体内诊断和显象。
术语″与血管生成相关的疾病和病症″包括下面指出的那些疾病和病症。有关这方面的参考见WO 98/47541。
与血管生成相关的疾病和病症包括不同形式的癌症和转移灶，例如乳房癌，皮肤癌，结肠癌，胰腺癌，前列腺癌，肺癌或卵巢癌。
与血管生成相关的其他疾病和病症是炎症(例如，慢性炎症)，动脉粥样硬化，类风湿性关节炎和龈炎。
与血管生成相关的其他疾病和病症是动静脉共形成，星形细胞瘤，绒毛膜癌，成胶质细胞瘤，神经胶质瘤，血管瘤(儿童期，毛细管)，肝细胞瘤，增生子宫内膜，心肌局部缺血，子宫内膜异位，卡波济氏肉瘤，斑变性，黑素瘤，成神经细胞瘤，闭合外周动脉病，骨关节炎，牛皮癣，视网膜病(糖尿病患者性，增生性)，硬皮病，精原细胞瘤和渍疡性结肠炎。
因此，根据本发明的另一方面，提供式(I)或(Ia)的化合物在医学，特别是在与血管生成相关疾病或病症的例如PET体内诊断或显象中的用途。
另一方面，提供了与血管生成相关疾病或病症的体内诊断或显象方法，包括下面的步骤：对人或动物体施用式(I)或(Ia)的化合物，接着对所速身体的部分或全部产生成像，适当地是PET成像。此外，提供了与血管生成相关疾病或病症的治疗方法，包括下面的步骤：对人或动物体施用治疗有效量的式(I)的化合物。
优选在放射药物制剂中施用式(I)或(Ia)的化合物。“放射药物制剂”在本发明中定义为适合对哺乳动物例如人施用的形式的含有式(I)或(Ia)的化合物的制剂。优选通过注射水溶液放射药物制剂进行给药。这样的放射药物制剂可以任选地还含有其他成分，例如缓冲剂，药学可接受增溶剂(例如环糊精或表面活性剂，例如Pluronic，Tween，或磷脂)，药学可接受稳定剂或抗氧化剂(例如抗坏血酸，龙胆酸或对氨基苯甲酸)或用于冻干法的膨胀剂(例如氯化钠或甘露糖醇)。考虑到要研究的疾病或病症的性质，患者大小，以及对于本领域技术人员显而易见的这样的其他因素，以给出可靠图像的量施用放射药物制剂。指示部分包含金属的情况下，每公斤患者体重0.001至5.0毫摩尔螯合的显象金属的剂量一般对于实现可靠成像是有效的。对于PET，式(I)或(Ia)的化合物的合适量是0.1-100mCi，优选1-20mCi。
因此，在本发明的另一方面中，提供了含有式(I)或(Ia)的化合物和一种或几种药学可接受赋形剂的放射药物制剂。本发明进一步提供含有治疗有效量的式(I)的化合物或其盐，和一种或几种药学可接受佐剂，赋形剂，或稀释剂的药物制剂。
式(I)的化合物的有效治疗剂量取决于要治疗的症状和患者，但是一般在1pmol/kg至1mmol/kg体重范围内。
利用有机合成方法可以制备式(I)的化合物，包括应用自动肽合成仪的Merrifield固相法(J.Am.Chem.Soc.，85：2149(1964))和与WO03/006491描述的那些类似的方法。利用高效液相色谱法(HPLC)可以纯化式(I)的化合物。
从相应的式(V)的化合物可以制备式(Ia)的化合物：
Figure G2004800220449D00111
其中R1，R2，和R3和对于式(I)的化合物定义的一样，而X是选自氯，溴，和碘的离去基团，并且优选氯；通过与合适的式(VI)的化合物反应：
18F-(连接体)-SH(VI)
其中连接体和对于式(I)的化合物定义的一样。
式(V)的化合物是新的，因此代表本发明的另一方面。
应用国际专利申请WO 03/080544中描述的方法可以进行式(V)和(VI)的化合物的反应。一般来说，在合适的溶剂中，例如在5-11pH范围的含水缓冲液中，在5-70℃非极端温度下，优选在室温下，进行该反应。
通过标准肽合成方法可以制备式(V)的化合物，例如，固相肽合成，例如Atherton，E.和Sheppard，R.C.；″Solid Phase Synthesis″；IRLPress：Oxford，1989中描述的。WO03/006491也描述了相似肽合成，并且该观点在此引作参考。桥接基团的掺入可以通过含有两个自由巯基的相应的肽与相关的二氯烷或二氯亚烷(例如当R3是亚甲烷时是二氯甲烷)反应来进行。在式(V)的化合物中插入基团″X-CH2C(O)-″可以通过在肽键形成的标准条件下，肽的N-末端或者含有胺的氨基酸，优选赖氨酸，与式(VII)的试剂反应而实现：
X-CH2C(O)Z    (VII)
其中X和对于式(V)的化合物定义的一样，并且Z是-OH或合适的活化基团，例如氯，溴，氟，-OC(O)CH2-X，其中X和对于式(V)的化合物定义的一样，或者当Z是-OH时，可以原位使用象下面的试剂将酸活化：例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲翁六氟磷酸盐(HBTU)或N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲烷胺翁六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)。
式(VI)的化合物可以通过例如国际专利申请WO 03/080544中描述的那些标准方法来制备，例如从相应的式(Via)的化合物：
L-(连接体)-SR       (VIa)
其中L是离去基团，例如对-甲苯磺酸根，三氟甲磺酸根，或甲磺酸根，连接体和对于式(VI)的化合物定义的一样并且R是氢或巯基保护基团；通过在合适的溶剂例如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，或二甲亚砜中，一般在高温例如60-120℃下，与回旋加速器产生的适当地通过从碱(例如，从四丁基铵或K2CO3/Kryptofix-222)蒸发预先活化的含水[18F]-氟反应，接着利用标准方法去除所有的巯基保护基。
从相应的式(VIb)的化合物可以制备其中连接体是式(II)的式(VII)的化合物：
L-(CH2CH2O)n-(CH2)m-SR    (VIb)
其中L是离去基团，例如对-甲苯磺酸根，三氟甲磺酸根，或甲磺酸根，而n和m和对于式(II)定义的一样，并且R是氢或巯基保护基；通过在合适的溶剂例如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，或二甲亚砜中，一般在高温例如60-120℃下，与回旋加速器产生的适当地通过从碱(例如，从四丁基铵或K2CO3/Kryptofix-222)蒸发预先活化的含水[18F]-氟反应，接着利用标准方法去除所有的巯基保护基。
从相应的式(VIc)的化合物可以制备其中连接体是式(III)的式(VI)的化合物：
L-(CH2)p-SR        (VIc)
其中L是离去基团，例如对-甲苯磺酸根，三氟甲磺酸根，或甲磺酸根，而p和对于式(III)定义的一样，并且R是氢或巯基保护基；通过在合适的溶剂例如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，或二甲亚砜中，一般在高温例如60-120℃下，与回旋加速器产生的适当地通过从碱(例如，从四丁基铵或K2CO3/Kryptofix-222)蒸发预先活化的含水[18F]-氟反应，接着利用标准方法去除所有的巯基保护基。
从相应的式(VId)的化合物可以制备其中连接体是式(IV)的式(VI)的化合物：
其中L′是离去基团，例如碘，对-甲苯磺酸根，三氟甲磺酸根，或甲磺酸根，并且当q＝0时，L′可以是硝基或碘翁或铵盐，并且q和r和对于式(IV)定义的一样，并且R是氢或巯基保护基；通过在合适的溶剂例如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，或二甲亚砜中，一般在高温例如60-120℃下，与回旋加速器产生的适当地通过从碱(例如，从四丁基铵或K2CO3/Kryptofix-222)蒸发预先活化的含水[18F]-氟反应，接着利用标准方法去除所有的巯基保护基。
在式(VIa)，(VIb)，(VIc)，和(VId)中，合适的巯基保护基包括(苯基)3C-(三苯甲基)以及Protecting Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，JohnWiley & Sons Inc.出版，中描述的那些。通过标准方法可以进行这样的巯基保护基的去除，例如Greene描述的那些。例如，当R是三苯甲基时，通过用稀酸处理可以形成自由巯基，例如用氯化溶剂例如二氯甲烷中的三氟乙酸处理。
在优选的一方面，式(VIa)，(VIb)，(VIc)，和(VId)的化合物可以与固体载体键合，例如聚合物小球或或包层，例如三苯甲基或氯代三苯甲基树脂。在这个方面，通过洗涤，可以从聚合物结合的产物分离放射性氟化作用反应的过量试剂和副产物。利用如上所述的去保护方法，实现式(VI)的化合物从固体载体上裂解。这个方法特别适合式(VI)的化合物的自动制备。或者，在反应混合物中不溶的情况下，通过过滤，可以去除巯基去保护作用的副产物。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备式(I)的放射性氟化肽的试剂盒，包括式(VIa)，(VIb)，(VIc)，或(VId)的修复基团和式(V)的活化肽。
在试剂盒的使用中，利用上述方法可以将式(VIa)，(VIb)，(VIc)，或(VId)的化合物转化成相应的式(VI)的化合物。优选地，通过使反应混合物通过固相提取筒而从废弃反应物分离式(VI)的化合物或者其巯基保护母体。SPE筒可以包括石墨垫或C18固定相。通过加入酸例如三氟乙酸，可以去除所有的巯基保护基。在式(VI)的化合物中的巯基被疏水性基团例如三苯甲基保护的情况下，去保护可以方便地在SPE筒上进行，从而使疏水性巯基保护基(例如三苯甲基)保留在固定相上，而式(VI)的标记的修复基团以高纯度和产率洗脱。然后将式(VI)的化合物加给式(V)的化合物或者其可以适当地溶解于含水缓冲液(pH 7-11)。在非极端温度下反应1-60分钟之后，标记的肽可以例如通过SPE纯化并收集。
通过下面的实施例详细描述本发明，其中这些缩写自始至终使用：
DCM：二氯甲烷
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
HBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲翁六氟磷酸盐
Boc：叔丁氧羰基
Fmoc：9-芴基甲氧羰基
TIS：三异丙基甲硅烷基
实施例
实施例1：3-氟-丙基硫烷基标记的含有RGD的肽的制备
标题化合物：
Figure G2004800220449D00141
1a)3-三苯甲基硫烷基-丙-1-醇的合成
三苯甲基氯(27.9毫克，0.1毫摩尔)和三乙胺(49微升，0.5毫摩尔)溶解于DCM(2毫升)，然后加入3-巯基-1-丙醇(9微升，0.1毫摩尔)。6小时之后减压蒸发DCM，并且通过反相制备色谱法(Vydac 218TP1022柱；溶剂A＝水/0.1％TFA和B＝CH3CN/0.1％TFA；梯度30-70％B，40分钟；流速10毫升/分钟；在254nm检测)纯化粗产物。得到6毫克纯化材料产率(分析HPLC：柱子phenomenex LunaC18，00B-4251-E0：溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝CH3CN/0.1％TFA；梯度30-70％B，10分钟；流速1.0毫升/分钟；滞留时间7.73分钟，在214和254nm检测)。通过NMR证实结构。
1b)甲磺酸3-三苯甲基硫烷基-丙酯的合成
Figure G2004800220449D00151
甲磺酰氯(6微升，0.075毫摩尔)加给3-三苯甲基硫烷基-丙-1-醇(5毫克，0.015毫摩尔)和三乙胺(32微升，0.23毫摩尔)的THF(1毫升)溶液。30分钟之后减压蒸发THF，并且将粗产物溶解于DCM，用饱和的碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，并且用MgSO4干燥。减压蒸发之后获得10毫克产量(分析HPLC：柱子Luna C18，00B-4251-E0：溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝CH3CN/0.1％TFA；梯度40-80％B，10分钟；流速1.0毫升/分钟；滞留时间7.12分钟，在214和254nm检测)。通过NMR证实结构。
1c)(3-氟-丙基硫烷基)三苯基甲烷的合成
氟化钾(1.4毫克，0.024毫摩尔)和Kryptofix 222(9.0毫克，0.024毫摩尔)溶解于乙腈(0.2毫升)(加热)。加入乙腈(0.2毫升)中的甲磺酸3-三苯甲基硫烷基-丙酯(5毫克，0.012毫摩尔)。反应混合物加热至80℃反应90分钟。通过反相制备色谱法(Vydac 218TP1022柱；溶剂A＝水/0.1％TFA和B＝CH3CN/0.1％TFA；梯度40-90％B，40分钟；流速10毫升/分钟；在254nm检测)纯化粗产物。得到2毫克纯化材料产量(分析HPLC：柱子phenomenex LunaC18，00B-4251-E0：溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝CH3CN/0.1％TFA；梯度40-80％B，10分钟；流速1.0毫升/分钟；滞留时间8.2分钟，在214和254nm检测)。通过NMR证实结构。
(1d)Fmoc-Lys(Boc)-Cys(StBu)-Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-Cys (StBu)-Phe-Cys(Trt)-Rink Amide Am脂的合成
以0.1毫摩尔规格从Rink Amide AM树脂起始，使用1毫摩尔氨基酸筒，在ABI 433A自动肽合成仪上合成标题肽序列。氨基酸偶联之前用HBTU预先活化。
1e)Fmoc-Lys(Boc)-环[Cys(CH 2 )-Arg(Pmc)-Gly-Asp(OtBu)-Cys]- Phe-Cys(Trt)-Rink Amide AM树脂的合成
用346微升三丁基膦，100微升水和2毫升二甲基甲酰胺处理如1d)所述制备的0.05毫摩尔肽基树脂。90分钟之后去除试剂并且用二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤树脂。然后用63毫克氟化四丁基铵和2毫升二氯甲烷溶液处理树脂。2小时之后通过过滤去除试剂并且用二氯甲烷将树脂洗涤几次。
1f)Cl-CH 2 CO-Lys-环[Cys(CH 2 )-Arg-Asp-Cys]-Phe-Cys-NH 2 的合 成
Figure G2004800220449D00161
从1e)的肽基树脂去除9-芴基甲氧羰基并且使用氯乙酸酸酐进行N-末端氯乙酰化。然后在含有2.5％三异丙基甲硅烷基和2.5％水的5毫升三氟乙酸(TFA)中进行从树脂类似去除肽和侧链保护基团，反应1小时40分钟。
后处理之后获得27毫克粗产物肽(分析HPLC：梯度，0-40％B，10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA和B＝CH3CN/0.1％TFA；1毫升/分钟；柱子，Phenomenex Luna3μC18(2)50x 4.6毫米；检测，UV 214nm；产物滞留时间，7.79分钟)。利用电子喷射质谱进行进一步产物表征：预期值，M+H在1018.3，实测值，在1018.3)。
1g)环[CH 2 CO-Lys-环[Cys(CH 2 )-Arg-Gly-Asp-Cys]-Phe-Cys-NH 2 的合成
Figure G2004800220449D00171
根据1f)所述制备的27毫克肽产物溶解于水/乙腈。用氨水溶液将混合物调节至pH8并且搅拌2小时。冻干之后获得26毫克期望的产物。
利用0-30％B，其中A＝H2O/0.1％TFA和B＝CH3CN/0.1％TFA，用40分钟，流速10毫升/分钟对粗产物进行制备HPLC(Phenomenex Luna5μC18(2)250x 21.20毫米柱子)纯化。冻干之后获得9毫克纯产物(分析HPLC：梯度，0-30％B，10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA和B＝CH3CN/0.1％TFA；流速1毫升/分钟；柱子，Phenomenex Luna3μC18(2)50x 4.6毫米；检测，UV 214nm；产物滞留时间，7.00分钟)。利用电子喷射质谱进行进一步产物表征：预期值，M+H在982.4，实测值，在982.3)。
1h)环[-CH 2 CO-Lys(Cl-CH 2 CO-氨基-PEG)-环[Cys(CH 2 )-Arg-Gly- Asp-Cys]-Phe-Cys-NH 2 的合成
根据1g)所述制备的9毫克肽，34毫克Boc-氨基-PEG酸酐和7微升N-甲基吗啉溶解于1毫升二甲基甲酰胺并且将混合物搅拌30分钟。通过加入25微升N-甲基吗啉和2毫升水(pH大约9)中止反应。将混合物搅拌2小时之后蒸发至干。用含有2.5％三-异丙基甲硅烷和2.5％水的5毫升TFA溶液处理残余物1小时。真空蒸发TFA，向残余物加二乙醚，用二乙醚洗涤得到的沉淀物并且空气风干。沉淀物和8毫克氯乙酸酸酐和9微升N-甲基吗啉一起溶解于3毫升二甲基甲酰胺，将混合物再搅拌60分钟。将反应混合物蒸发至干。
利用5-50％B，其中A＝H2O/0.1％TFA和B＝CH3CN/0.1％TFA，用40分钟，流速10毫升/分钟对粗产物进行制备HPLC(Phenomenex Luna5μC18(2)250x 21.20毫米柱子)纯化。冻干之后获得5毫克纯产物(分析HPLC：梯度，5-50％B，10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA和B＝CH3CN/0.1％TFA；流速1毫升/分钟；柱子，Phenomenex Luna3μC18(2)50x 4.6毫米；检测，UV 214nm；产物滞留时间，7.08分钟)。利用电子喷射质谱进行进一步产物表征：预期值，M+H在1436.5，实测值，在1436.0)。
1i)与氯乙酰基修饰的肽的定位连接
Figure G2004800220449D00181
在TIS(10微升和水(10微升)存在下用TFA(100微升)从1c)所述的(3-氟-丙基硫烷基)三苯基甲烷(2.0毫克，0.006毫摩尔)裂解三苯甲基(5分钟)。用250微升水和250微升乙腈稀释混合物，然后加入500微升水和500微升乙腈中1h)的c[CH2CO-Lys(ClCH2CO-氨基-PEG)-c[Cys(CH2)-Arg-Gly-Asp-Cys]-Phe-Cys]-NH2(4.0毫克，0.003毫摩尔)的溶液，并且用碳酸钠缓冲液(大约400微升)将pH调节至10。将反应混合物在60℃下加热50分钟。用TFA中止反应混合物并且用反相制备色谱法纯化(Phenomenex，C18，00G-4253-N0柱子；溶剂A＝水/0.1％TFA和B＝CH3CN/0.1％TFA；梯度10-50％B，30分钟；流速5毫升/分钟；在254nm检测)。获得1.1毫克纯产物产量(分析HPLC：柱子Vydac 218TP54：溶剂：A＝水/0.1％TFA和B＝CH3CN/0.1％TFA；梯度10-50％B，10分钟；流速1.0毫升/分钟；滞留时间13.20分钟，在214和254nm检测)。利用质谱进行进一步表征，给出m/z值1494.1。[M-H+]正如对于期望的产物所预期的。
实施例2：3-[ 18 F]-氟-丙基硫烷基标记的含有RGD的肽 标题化合物：
Figure G2004800220449D00191
2a) 18 F合成子：(3-[ 18 F]氟-丙基硫烷基)三苯基甲烷的制备
Figure G2004800220449D00192
向装有222(10毫克)的Wheaton小瓶(2毫升)加入碳酸钾(溶解于50微升水的1毫克)，和乙腈(0.8毫升)和含有氟-18的水(10mCi，1毫升)。通过氮气流下在110℃加热1小时来去除溶剂。加入无水乙腈(0.5毫升)，并且再次如前所述蒸发。将该步骤重复两次。小瓶冷却至室温之后接着注射无水DMSO(0.2毫升)中如实施例2b)所述制备的甲磺酰酯(1毫克)溶液。反应混合物在80℃搅拌5分钟并且通过HPLC分析(梯度1，放射化学产率90％)。
反应混合物用DMSO/水(1∶1v/v，0.15毫升)稀释并且加载到已经调节过(10毫升乙腈，20毫升水)的SepPak-Plus筒(tC18，Waters)上。用水(10毫升)洗涤筒并且用乙腈洗脱产物。放射化学纯度是99％。
2b)与氯乙酰基修饰的肽的定位连接
应用类似于实施例1i)所述的那些方法进行根据2a)所述制备的(3-[18F]氟-丙基硫烷基)三苯基甲烷去保护，并且接着与根据1h)所述制备的氯乙酰基修饰的肽反应。
生物学数据
使用已知表达αvβ3整联蛋白受体的细胞膜制剂，使用125I-锯鳞血抑肽和F标记的肽作为竞争配体进行竞争结合研究。获得结合曲线并且使用PrismTM软件计算Ki′s。
实施例1的化合物具有7nmole的Ki。

Claims (15)

1.式(Ia)的化合物：
Figure F2004800220449C00011
其中
R1是键或者是
其中a是1至30的整数；
R2是
Figure F2004800220449C00013
其中b是0至10的整数；
R3是-CH2-；
连接体选自(II)，(III)和(IV)：
-(CH2CH2O)n-(CH2)m-    (II)
-(CH2)p-               (III)
其中：
n是1-20的整数；
m是1-10的整数；
p是1-20的整数；
q是0-4的整数；
r是1-10的整数。
2.根据权利要求1的式(Ia)的化合物，其中：
a是1-10的整数；和
b是1。
3.根据权利要求1或2的式(Ia)的化合物，其中a是5。
4.根据权利要求1-3任一项的式(Ia)的化合物，其是：
Figure F2004800220449C00021
5.权利要求1-4任一项的式(Ia)的化合物在制备用于与血管生成相关疾病或病症的体内诊断或显像的放射药物制剂方面的应用。
6.根据权利要求5的应用，其中所述体内显像通过PET。
7.含有根据权利要求1-4任一项的式(Ia)的化合物和一种或几种药学可接受赋形剂的放射药物制剂。
8.制备权利要求1-4任一项定义的式(Ia)的化合物的方法，包括相应的式(V)的化合物与合适的式(VI)的化合物反应：
Figure F2004800220449C00022
其中R1、R2和R3的定义与权利要求1-4任一项所述的式(Ia)化合物中的定义相同，而X是选自氯，溴，和碘的离去基团，
18F-(连接体)-SH    (VI)
其中连接体的定义与权利要求1-4任一项所述的式(Ia)化合物中的定义相同。
9.根据权利要求8的方法，其中X是氯。
10.如权利要求8定义的式(V)的化合物。
11.用于制备根据权利要求1-4任一项的式(Ia)的放射性氟化肽的试剂盒，包括：
(i)式(VIa)的化合物
L-(连接体)-SR    (VIa)
其中
L是离去基团，
连接体的定义与权利要求1-4任一项所述的式(Ia)化合物中的定义相同；
R是氢或巯基保护基团；
和
(ii)如权利要求8定义的式(V)的活化肽。
12.根据权利要求11的试剂盒，其中所述L是对-甲苯磺酸根，三氟甲磺酸根或甲磺酸根。
13.根据权利要求11的试剂盒，包括：
(i)(VIb)，(VIc)，或(VId)的化合物：
L-(CH2CH2O)n-(CH2)m-SR    (VIb)
L-(CH2)p-SR    (VIc)
Figure F2004800220449C00031
n是1-20的整数；
m是1-10的整数；
p是1-20的整数；
q是0-4的整数；
r是1-10的整数；
L是离去基团；
L′是离去基团，
并且当q是0时，L′可以是硝基或碘鎓或铵盐，
R是氢或巯基保护基；和
(ii)如权利要求8定义的式(V)的活化肽。
14.根据权利要求13的试剂盒，其中所述L是对-甲苯磺酸根，三氟甲磺酸根或甲磺酸根。
15.根据权利要求13或14的试剂盒，其中所述L′是碘，对-甲苯磺酸根，三氟甲磺酸根或甲磺酸根。
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