CN1814272A - 一种治疗哮喘的中药贴膏剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗哮喘的中药贴膏剂及制法，该贴膏剂由原药和基质组成其中原药由人工麝香、辛夷、细辛、元胡、甘遂、白芥子、生姜所制成；其中基质由聚乙二醇、甘油、尼泊金乙酯和氮酮所制成。制法是：由原料药的提取物挥发油，经HP－β－环糊精包合和浸膏粉及人工麝香混合制成药膏，采用PEG₆₀₀₀和适量甘油和尼泊金乙酯添加适量氮酮制成基质，将药膏加入基质中，边加边搅拌，充分混匀，经分装压制成药库型中药贴剂。本产品具有给药剂量准确、使用方便、可随时揭贴、患者应用的依从性较好，特别适宜于儿童哮喘患者给药等优点。

Description

一种治疗哮喘的中药贴膏剂及其制备方法

一、技术领域

本发明涉及一种中药贴膏剂及其制备方法，特别是涉及一种治疗哮喘的中药贴膏剂及其制备方法。

二、背景技术

1.理论依据：本方采用传统医学内病外治之法，根据经络与脏腑相络属之理论，使药性得以充分发挥，对哮喘及临床治疗、预防和延缓发作发挥很好的作用。

2.前期研究积累：自1987年以来，在临床适宜穴贴定喘膏治疗8000人以上，其中系统观察101名，对照组31例。疗程，每5-7天进行贴敷一次，3次为1疗程。临床疗效为治疗组临床控制73例(72％)，显效4例(3.96％)，有效14例(13.9％)，无效10例(9.9)，总有效率90.7％，临床显控率76％。实验室检查，治疗组治疗前PEFR(L/min)224.4±111.3，治疗后339.35±151.06，治疗前后比p＜0.05。嗜酸细胞计数(×10⁹/L)治疗前0.387±0.07，治疗后0.262±0.20，治疗前后比p，0.05。血清IgE治疗前16.4±6.68，治疗后13.4±6.87(统计用变量变化法处理)，治疗前后比p＜0.05。与对照组相比均有显著性差异。远期随访疗效令人满意，随访57例，一年未发10例(治愈例18％)，显效19例(显效率33％)，有效12例(有效率21％)，总有效率72％，无效16例。此外，在苏州中医院系统观察了治疗组30例，对照组10例，结果见治疗组有效22例，显效2例，无效6例，总有效率80％。对照组有效5例，无效5例，总有效率50％。但前期临床研究所用剂型为软膏剂，使用不够方便，难以产品化，且用药剂量难于控制。

三、发明内容

本发明的目的在于克服现有的软膏剂的缺陷，而提供一种使用方便、用药量容易控制、而适宜工业化生产的中药贴膏剂及其制备方法。

一种治疗哮喘的中药贴膏剂，由原药和基质组成，其特征在于其中的原药由下列重量份配比的原料所制成：人工麝香0.01-0.5份、辛夷2-20份、细辛1-6份、元胡0.1-6份、甘遂0.1-6份、白芥子0.1-6份、生姜0.2-10份；其中的基质由下列重量份配比的原料所制成：聚乙二醇₆₀₀₀5-15份，甘油2-8份，尼泊金乙酯0.01-0.05份，氮酮0.5-1份。

一种治疗哮喘的中药贴膏剂，由原药膏和基质组成，其特征在于其中的原药膏由原药的提取物浸膏粉和挥发油用环糊精包合物以及人工麝香按下列重量份配比所制成：挥发油HP-β-环糊精包合物2-8份，浸膏粉10-15份，人工麝香0.2-0.5份；其中的基质由下列重量份配比的原料制成：聚乙二醇₆₀₀₀5-15份，甘油2-8份，尼泊金乙酯0.01-0.05份，氮酮0.5-1份。

一种治疗哮喘的中药贴膏剂的制备方法，其制备步骤如下：

(1)贴膏剂原药的制备：

取原料药材按照人工麝香∶辛夷∶细辛∶元胡∶白芥子∶甘遂∶生姜＝1-5∶1000-1500∶500-1000∶10-50∶10-50∶10-50∶150-200的比例混合得制备贴膏剂的原药，备用；

(2)贴膏剂基质的制备：

取聚乙二醇₆₀₀₀5-15份在80-90℃下加热熔融，然后加入甘油2-8份，尼泊金乙酯0.01-0.05份，氮酮0.5-1份，使熔融，稍冷，备用；

(3)含药贴膏剂的制备：

将贴膏剂原药缓解加入贴膏剂基质中，边加边搅拌，直至充分混合均匀，经分装压制成药库型中药贴膏剂。

一种治疗哮喘的中药贴膏剂的方法，其制备步骤如下：

(1)药膏的制备：

(a)取辛夷、细辛加水，浸泡，水蒸气蒸馏提取，得挥发油，将挥发油用HP-β-环糊精进行包合，备用；

(b)取鲜生姜洗净、切片、榨汁、收集生姜汁，得率为50-60％；

(c)将辛夷水蒸气蒸馏后的药渣与甘遂、元胡、白芥子以及生姜药渣合并用乙醇回流提取，滤过，合并乙醇提取液，并与生姜汁一起合并，减压回收乙醇后，转移至恒重后的蒸发皿中，在70℃的水浴上常压浓缩成浸膏，再经真空干燥成浸膏粉；

(d)将挥发油HP-β-环糊精包合物2-8份，浸膏粉10-15份，人工麝香0.2-0.5份混合得制备贴膏剂的原药膏，备用；

(2)基质的制备：取聚乙二醇₆₀₀₀5-15份加热80-90℃熔融，然后加入甘油2-8份，尼泊金乙酯0.01-05份，氮酮0.5-1份，使熔融，稍冷，备用；

(3)含药贴膏剂的制备：

将上述步骤(1)制得的原药膏加入步骤(2)制得的基质中，边加边搅拌，直至混合均匀，经分装后压制成药库型中药贴膏剂。

有益效果：本发明的治疗哮喘的中药贴膏剂具有给药剂量准确，使用方便、可随时揭贴、患者应用的依从性较好，特别适宜儿童哮喘患者使用等优点。

四、具体实施方式

实施例1治疗哮喘的中药贴膏剂由下列重量份配比的原料和基质所制成：

原药：人工麝香0.2份、辛夷10份、细辛3份、元胡2份、甘遂2份、白芥子2份、生姜3份；

基质：聚乙二醇10份，甘油5份，尼泊金乙酯0.02份，氮酮0.6份。

实施例2治疗哮喘的中药贴膏剂由下列重量配比的原药提取物挥发油经HP-β-环糊精包含、浸膏粉和人工麝香组成的药膏以及基质所制成：其中

药膏：挥发油HP-β-环糊精包合物5份，浸膏粉12份，人工麝香0.3份；

基质：聚乙二醇12份，甘油6份，尼泊金乙酯0.04份，氮酮0.8份。

实施例3治疗哮喘的中药贴膏剂的制备方法，其制备步骤如下：

(1)贴膏剂原药的制备：

取原料药按人工麝香∶辛夷∶细辛∶元胡∶白芥子∶甘遂∶生姜＝3∶1200∶800∶35∶35∶35∶180的比例混合制得；备用；

(2)贴膏剂基质的制备：

取聚乙二醇10份加热90℃熔融、然后加入甘油5份、尼泊金乙酯0.02份，氮酮0.6份，使熔融，稍冷，备用；

(3)含药贴膏剂的制备：

将贴膏剂原药缓缓加入贴膏剂基质中，边加边搅拌、直至混合均匀，经分装压制成药库型中药贴膏剂。

实施例4治疗哮喘的中药贴膏剂的制备方法，其制备步骤如下：

1.贴膏剂药膏的制备

a、按下述比例人工麝香∶辛夷∶甘遂∶细辛∶白芥子∶延胡索∶生姜＝1∶240∶4∶120∶8∶8∶32，取药材共20.65kg，以上七味，取辛夷粉碎得粗粉，辛夷、细辛分别加6倍水浸泡2小时，水蒸气蒸馏6小时提取挥发油，挥发油共400ml，所得挥发油加HP-β-环糊精400g研磨混合，备用；

b、辛夷药渣备用，细辛药渣弃去，水蒸气蒸馏后的水提液浓缩至相对密度1.10(60℃)，冷却，加入乙醇使含醇量达到70％，冷藏24小时，滤过，滤液备用；鲜生姜切片，榨汁，汁液减压浓缩得浓缩液，药渣备用；

c、白芥子、甘遂、元胡，合并辛夷提挥发油后的药渣和生姜榨汁后的药渣，加70％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量6倍量，每次提取时间2小时，合并乙醇提取液和辛夷、细辛提油后的水提醇沉液，减压回收乙醇(0.08Mpa，60℃)并浓缩至相对密度1.38～1.40(60℃)浸膏；

d、将上述浸膏真空干燥(0.08Mpa，60℃)，粉碎得浸膏粉，总浸膏粉重2300g；d将人工麝香和浸膏粉混和均匀后，加入挥发油Hp-β环糊精包合物，碾磨均匀制得贴膏剂的药膏，备用；

2.贴膏剂基质的制备：称取聚乙二醇₆₀₀₀2700g，先加热在80℃，使聚乙二醇₆₀₀₀熔融，然后加入氮酮180ml，甘油700ml，尼泊金乙酯5g，使溶解混合，冷却至40℃，备用；

3.含药贴膏剂的制备：将贴膏剂药膏缓缓加入贴膏剂基质中，边加边向同一个方向搅拌，直至充分混合均匀，再经分装压制成药库型贴膏剂。

实施例5治疗哮喘的中药贴膏剂的制备方法，其制备步骤如下：

1.按下述比例人工麝香∶辛夷∶甘遂∶细辛∶白芥子∶延胡索∶生姜＝1∶400∶8∶400∶16∶8∶32，取药材共21.625kg，以上七味，取辛夷粉碎得粗粉，辛夷、细辛分别加8倍水浸泡3小时，水蒸气蒸馏8小时提取挥发油，挥发油得率436.7ml，所得挥发油加HP-β-环糊精450g研磨混合，备用。辛夷药渣备用，细辛药渣弃去，水蒸气蒸馏后的水提液浓缩至相对密度1.10(60℃)，冷却，加入乙醇使含醇量达到70％，冷藏24小时，滤过，滤液备用。鲜生姜切片，榨汁，汁液减压浓缩得浓缩液，药渣备用。白芥子、甘遂、元胡，合并辛夷提挥发油后的药渣和生姜榨汁后的药渣，加70％的乙醇回流提取3次，每次乙醇用量6倍量，每次提取时间2小时，合并乙醇提取液和辛夷、细辛提油后的水提醇沉液，减压回收乙醇(0.08Mpa，60℃)并浓缩至相对密度1.38～1.40(60℃)浸膏。将上述浸膏真空干燥(0.08Mpa，60℃)，粉碎得浸膏粉，总浸膏粉重2807g。将人工麝香和浸膏粉混和均匀后，加入挥发油环糊精混合包合物，碾磨均匀，制得贴膏剂的药膏，备用；

2.称取PEG₆₀₀₀3000g，加热80℃，使PEG₆₀₀₀熔融，然后加入氮酮200ml，甘油800ml，尼泊金乙酯6g，使溶解混合，冷却至40℃，制得贴膏剂的基质，备用；

3.将贴膏剂的药膏缓缓加入贴膏剂的基质中，边加边向同一个方向搅拌，直至充分混合均匀，经分装压制成药库型中药贴膏剂。

实施例6治疗哮喘的中药贴膏剂的制备方法，其制备步骤如下：

1.按下述比例人工麝香50g，辛夷14000g，甘遂200g，细辛7000g，白芥子200g，延胡索200g，生姜1200g，取药材共22.85kg，以上七味，取辛夷粉碎得粗粉，辛夷、细辛分别加8倍水浸泡2小时，水蒸气蒸馏8小时提取挥发油，挥发油得率343.5ml，所得挥发油加HP-β-环糊精350g研磨混合，备用。辛夷药渣备用，细辛药渣弃去，水蒸气蒸馏后的水提液浓缩至相对密度1.10(60℃)，冷却，加入乙醇使含醇量达到70％，冷藏24小时，滤过，滤液备用。鲜生姜切片，榨汁，汁液减压浓缩得浓缩液，药渣备用。白芥子、甘遂、元胡，合并辛夷提挥发油后的药渣和生姜榨汁后的药渣，加70％的乙醇回流提取2次，每次乙醇用量6倍量，每次提取时间1小时，合并乙醇提取液和辛夷、细辛提油后的水提醇沉液，减压回收乙醇(0.08Mpa，60℃)并浓缩至相对密度1.38～1.40(60℃)浸膏。将上述浸膏真空干燥(0.08Mpa，60℃)，粉碎得浸膏粉，总浸膏粉重2553g。将人工麝香和浸膏粉混和均匀后，加入挥发油环糊精混合包合物，碾磨均匀，制得贴膏剂的药膏，备用；

2.称取PEG₆₀₀₀2000g，加热80℃，使PEG₆₀₀₀熔融，然后加入氮酮175ml，甘油750ml，尼泊金乙酯6g，使溶解混合，冷却至40℃，制得贴膏剂的基质，备用；

3.将贴膏剂药膏缓缓加入贴膏剂的基质中，边加边向同一个方向搅拌，直至充分混合均匀，将分装压制成药库型中药贴膏剂。

实施例7 贴膏剂治疗支气管哮喘的实验研究：

本实验经药理试验证明，穴贴定喘膏0.25，0.5，1.0g/kg三个剂量组能显著延长“乙酰胆碱+组胺”所致的豚鼠引喘潜伏期，具有较明显的平喘作用；穴贴定喘膏0.5，1.0g/kg二个剂量组均能显著延长卵清蛋白所致的豚鼠哮喘潜伏期，具有较明显的抗过敏性哮喘的作用；穴贴定喘膏0.25，0.5，1.0g/kg三个剂量对肺溢流量增加持续时间与空白对照组比较未见统计学意义(P＞0.05)，但穴贴定喘膏0.5，1.0g/kg二个剂量组均能显著降低肺溢流量值，标明穴贴定喘膏能解除组胺致豚鼠的支气管平滑肌收缩，具有平喘作用。穴贴定喘膏1.0，2.0g/kg两个剂量组能抑制乙酸致小鼠毛细管通透性的增加，表明穴贴定喘膏具有较明显的抗炎作用。穴贴定喘膏1.0，2.0g/kg两个剂量组能明显减轻小鼠耳壳肿胀度及肿胀百分率，表明穴贴定喘膏对抗巴豆油所致的炎症反应，具有抗炎作用。穴贴定喘膏0.25，0.5，1.0g/kg三个剂量组

能减少小鼠3分钟内咳嗽次数，延长小鼠咳嗽潜伏期，表明穴贴定喘膏具有较好的镇咳作用。本发明对皮肤无刺激作用，亦无过敏反应。

实施例8 毒性试验

1.急性毒性试验。穴贴定喘膏2g/只和8g/只分别涂于家兔完整皮肤和/或破损皮肤，在给药期间和给药后7日内家兔皮肤毛发、眼和粘膜、呼吸、行为活动均正常，涂抹部位无红斑和水肿等情况，也未见死亡，与对照组比较无差别。表明穴贴定喘膏皮肤给药无急性毒性反应，安全度较大。

2.长期毒性试验。用穴贴定喘膏2g/只和8g/只二个剂量组分别给完整皮肤和破损皮肤豚鼠连续皮肤用药12周和恢复2周。结果：

(1)豚鼠一般体征良好，体重、摄食量正常，血液学、血液生化指标和脏器系数与对照组比较基本无显著性差异；

(2)组织学检查结果显示：穴贴定喘膏用药后对心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、甲状腺、肾上腺、脑、脑垂体、睾丸、附睾、卵巢、子宫等脏器及给药部位皮肤与赋形剂组相似，未查见因药物引起的实质细胞变性、坏死，间质炎症等毒性病变，停药后也未查见新出现的迟发性病变。

综上所述，穴贴定喘膏皮肤给药对豚鼠基本无长期蓄积性的毒性作用。

实施例9 皮肤过敏性及刺激性试验

1、皮肤过敏性试验显示：穴贴定喘膏对豚鼠皮肤未见红斑、水肿等皮肤过敏反应，也未见豚鼠哮喘、站立不稳或休克等全身过敏反应情况发生。

2、皮肤刺激性试验显示：穴贴定喘膏和赋形剂单次和多次于家兔完整皮肤和破损皮肤处给药后，肉眼未见皮肤红斑、水肿、色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况；组织学检查也显示涂药处表皮无变性、坏死、糜烂、溃疡，真皮或皮下组织内无血管扩张、充血及嗜中性白细胞浸润等炎症性病变。

提示，穴贴定喘膏对皮肤基本无过敏反应和刺激性反应。

实施例10 药效学试验

(一)穴贴定喘膏的平喘作用

1、对“乙酰胆碱-组胺”致豚鼠引喘潜伏期的影响

实验结果显示，穴贴定喘膏0.25、0.5、1.0g/kg三个剂量组均能显著延长“乙酰胆碱+组胺”所致的豚鼠引喘潜伏期，与空白对照组比较具有显著性差异(p＜0.05，0.01)，表明穴贴定喘膏具有较明显的平喘作用。

2、对卵清蛋白致豚鼠过敏性哮喘的影响

实验结果显示，穴贴定喘膏0.5、1.0g/kg二个剂量组均能显著延长卵清蛋白所致的豚鼠哮喘潜伏期，与空白对照组比较具有显著性差异(p＜0.05)，表明穴贴定喘膏具有较明显的抗过敏性哮喘的作用。

3、对豚鼠肺溢流量的影响

实验结果显示，穴贴定喘膏0.25、0.5、1.0g/kg三个剂量组对肺溢流量增加持续时间与空白对照组比较未见统计学意义(P＞0.05)，但穴贴定喘膏0.5、1.0g/kg二个剂量组均能显著降低肺溢流量值，与空白对照组比较具有显著性差异(p＜0.05，0.01)；表明穴贴定喘膏能解除组胺致豚鼠的支气管平滑肌收缩，具有平喘作用。

(二)穴贴定喘膏的抗炎作用

1、对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响

实验结果显示，穴贴定喘膏1.0、2.0g/kg两个剂量组能抑制乙酸致小鼠毛细血管通透性的增加，与空白对照组比较具有显著性差异(p＜0.05，0.01)，表明穴贴定喘膏具有较明显的抗炎作用。

2、对巴豆油所致小鼠耳肿胀的影响

实验结果显示，穴贴定喘膏1.0、2.0g/kg两个剂量组能明显减轻小鼠耳壳肿胀度及肿胀百分率，与空白对照组比较差异显著(p＜0.05)，表明穴贴定喘膏可对抗巴豆油所致的炎症反应，具有抗炎作用。

(三)、穴贴定喘膏的镇咳作用----对氨水致小鼠咳嗽的影响

实验结果显示，穴贴定喘膏0.5、1.0、2.0g/kg三个剂量组能减少小鼠3分钟内咳嗽次数，延长小鼠咳嗽潜伏期，与空白对照组比较具有显著性差异(p＜0.05，0.01)。表明穴贴定喘膏具有良好的镇咳作用。

Claims (6)

1、一种治疗哮喘的中药贴膏剂，由原药和基质组成，其特征在于其中的原药由下列重量份配比的原料所制成：人工麝香0.01-0.5份、辛夷2-20份、细辛1-6份、元胡0.1-6份、甘遂0.1-6份、白芥子0.1-6份、生姜0.2-10份；其中的基质由下列重量份配比的原料所制成：聚乙二醇60005-15份，甘油2-8份，尼泊金乙酯0.01-0.05份，氮酮0.5-1份。

2、一种治疗哮喘的中药贴膏剂，由原药膏和基质组成，其特征在于其中的原药膏由原药的提取物浸膏粉和挥发油环糊精包合物以及人工麝香按下列重量份配比所制成：挥发油HP-β-环糊精包合物2-8份，浸膏粉10-15份，人工麝香0.2-0.5份；其中的基质由下列重量份配比的原料制成：聚乙二醇60005-15份，甘油2-8份，尼泊金乙酯0.01-0.05份，氮酮0.5-1份。

3、一种制备权利要求1所述的治疗哮喘的中药贴膏剂的方法，其制备步骤如下：

(1)贴膏剂原药的制备：

取原料药材按照人工麝香∶辛夷∶细辛∶元胡∶白芥子∶甘遂∶生姜＝1-5∶1000-1500∶500-1000∶10-50∶10-50∶10-50∶150-200的比例混合得制备贴膏剂的原药，备用；

(2)贴膏剂基质的制备：

取聚乙二醇60005-15份在80-90℃下加热熔融，然后加入甘油2-8份，尼泊金乙酯0.01-0.05份，氮酮0.5-1份，使熔融，稍冷，备用；

(3)含药贴膏剂的制备：

将贴膏剂原药缓解加入贴膏剂基质中，边加边搅拌，直至充分混合均匀，经分装压制成药库型中药贴膏剂。

4、一种制备权利要求2所述的治疗哮喘的中药贴膏剂的方法，其制备步骤如下：

(1)药膏的制备：

(a)取辛夷、细辛加水，浸泡，水蒸气蒸馏提取，得挥发油，将挥发油用HP-β-环糊精进行包合，备用；

(b)取鲜生姜洗净、切片、榨汁、收集生姜汁，得率为50-60％；

(c)将辛夷水蒸气蒸馏后的药渣与甘遂、元胡、白芥子以及生姜药渣合并用乙醇回流提取，滤过，合并乙醇提取液，并与生姜汁一起合并，减压回收乙醇后，转移至恒重后的蒸发皿中，在70℃的水浴上常压浓缩成浸膏，再经真空干燥成浸膏粉；

(d)将挥发油HP-β-环糊精包合物2-8份，浸膏粉10-15份，人工麝香0.2-0.5份混合得制备贴膏剂的原药膏，备用；

(2)基质的制备：取聚乙二醇60005-15份加热80-90℃熔融，然后加入甘油2-8份，尼泊金乙酯0.01-0.05份，氮酮0.5-1份，使熔融，稍冷，备用；

(3)含药贴膏剂的制备：

将上述步骤(1)制得的原药膏加入步骤(2)制得的基质中，边加边搅拌，直至混合均匀，经分装后压制成药库型中药贴膏剂。

5、根据权利要求3所述中药贴膏剂的制备方法，其特征在于步骤(1-a)中加水6-10倍，浸泡2-4小时，蒸馏提取4-10小时，得挥发油，其得率为90-95％。

6、根据权利要求3所述中药贴膏剂的制备方法，其特征在于步骤(c)中原药与生姜渣合并后用15-20倍70-80％乙醇回流提取1-3次，每次1-2小时，真空干燥的温度为55-70℃，压力为0.07-0.08MPa。