CN1810252A - 松果菊苷的制药新用途 - Google Patents

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CN1810252A CN 200510002898 CN200510002898A CN1810252A CN 1810252 A CN1810252 A CN 1810252A CN 200510002898 CN200510002898 CN 200510002898 CN 200510002898 A CN200510002898 A CN 200510002898A CN 1810252 A CN1810252 A CN 1810252A
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Abstract

本发明的目的在于公开一种化合物的新制药用途，即松果菊苷在制备治疗痴呆症药物、抗帕金森病药物中的新制药用途。本发明公开了松果菊苷对学习记忆障碍的改善作用、对自主活动和运动的协调性的改善作用以及保护神经元的损伤等作用。

Description

松果菊苷的制药新用途
发明领域
本发明涉及一种化合物的新制药用途，特别涉及松果菊苷的新制药用途。
背景技术
肉苁蓉(Herba Cistanches)为常用的传统补益中药，具有补肾阳、益精血、润肠通便的功效。松果菊苷(图1)是肉苁蓉中含量较高的一种苯乙醇苷类化合物，在以管花肉苁蓉(Cistanche tubulosa)为原料研制的国家级二类新药苯乙醇总苷中其含量高达48％。因此进一步研究松果菊苷单体的活性具有重要的意义。
同时，松果菊苷可以是合成的或天然来源的，具体包括从玄参科、木犀科、唇形科、列当科、车前科、马鞭草科、爵床科、鹿蹄草科等科的植物中提取分离得到的。
发明内容
本发明的目的在于公开一种化合物的新制药用途，特别涉及松果菊苷的新制药用途。
松果菊苷是一种已知的具有药物活性的物质，因此，可以按照常规的制剂方法，将其制备成临床上可适用的任何一种药剂，例如，片剂、胶囊剂、注射剂、口服液体制剂、颗粒剂等。
在制备上述制剂的过程当中，可以将松果菊苷与任何一种适用于制备成临床药剂的赋形剂混合使用，制备成药物制剂。
对本发明药物制剂的药效学部分进行初步研究，结果表明松果菊能够显著改善小鼠的自主活动次数和滚筒运动的协调性；用松果菊苷和阳性药金刚烷胺预处理后，和MPTP模型组相比能明显的增加其活动次数和滚筒运动潜伏期。HPLC-EC实验结果发现，给予松果菊苷和金刚烷胺预处理后，能够改善纹状体内DA的含量；而单用松果菊苷20mg/kg给药组发现，可以增加正常大鼠的DA含量，并显著性的降低DOPAC和HVA的含量，这些结果表明松果菊苷在行为学中的效应可能和改善MPTP损伤的C57小鼠纹状体的DA水平有关；进一步研究表明松果菊苷还能显著的增加DA/DOPAC和DA/HVA的比率，单用松果菊苷组更为显著。用松果菊苷预处理后和模型组相比则能显著增加黑质部位的多巴胺能神经元的数量；给予MPTP后可看到黑质和纹状体部位的TH含量均明显降低，而给予松果菊苷预处理后则可以不同程度的增加TH含量，从而说明松果菊苷能够保护MPTP诱导的黑质和纹状体部位的多巴胺能神经元的损伤。其他实验表明，松果菊苷对脑缺血再灌注所致空间学习记忆障碍小鼠的学习记忆能具有明显的改善作用；对脑神经损伤所致小鼠空间学习记忆障碍有明显的改善作用。
下述实验例用于进一步说明本发明：
实验例1松果菊苷抗帕金森病小鼠模型的神经保护作用研究
1材料
1.1动物
C57BL/6小鼠，雄性，体重20-25g，由北京大学医学部实验动物中心提供，饲养于室温环境下，明暗周期12小时，自由进食，饮水不限。实验前适应环境3天。随机分六组，每组12只，分别为对照组、模型组(30mg/kgMPTP)、以及松果菊苷给药组(10、50mg/kg)+MPTP、阳性药金刚烷胺组(40mg/kg)+MPTP以及单用松果菊苷组(50mg/kg)。连续灌胃给药14天，于第11天开始灌胃给药前1小时腹腔注射MPTP 30mg/kg(对照组和单用松果菊苷组给予等体积的生理盐水)，连续4天，最后一次给药后1天，进行行为学指标测试，3天后脱颈处死测定多巴胺递质含量以及免疫组化染色。
1.2松果菊苷
松果菊苷(echinacoside)由北京华医神农医药科技有限公司自制，纯度达到90％以上。
1.3试剂
1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)，多巴胺(DA)，3，4-二羟苯乙酸(DOPAC)，高香草酸(HVA)，均为Sigma公司产品。辛烷基磺酸钠(SOS)，高氯酸(AR)，半胱氨酸(AR)，Na2EDTA(AR)，柠檬酸(AR)，无水乙酸钠(AR)，磷酸氢二钠(AR)，柠檬酸钾(AR)，三乙胺(AR)，甲醇(AR)等试剂均由北京大学医学部供应科提供。酪氨酸羟化酶(Tyroxinehydroxylase，TH)的多克隆抗体由美国Chemicon International公司提供，HistostainTM-SP Kits以及ECL发光液由北京中山生物技术有限公司提供。
1.4仪器
XZ-4型小鼠自主活动仪，由中国医学科学院药物研究所研制。SD-2型小鼠滚筒仪，北京大学医学部实验仪器厂生产。高效液相电化学检测系统(Princeton Applied Research Model 174A Polarographic Analyzer)，美国Princeton Applied Research Corporation生产。
2方法
2.1行为学实验
2.1.1一般行为学表现
观察小鼠在腹腔给予MPTP造模后的一般行为表现，有无异常反应，比较分析各组之间的差异。
2.1.2自主活动实验
使用XZ-4型小鼠自主活动仪测定小鼠自发活动并记数，将小鼠放入自主活动箱中(高：13cm，直径：25cm)(每次同时测定4只小鼠，每个活动箱中一只)由记录仪自动记录小鼠活动情况，测定每只小鼠5分钟内的活动次数，进行统计学处理。
2.1.3滚筒实验
使用SD-2型小鼠滚筒仪测试小鼠的滚筒行为表现。测试前连续训练3天，每天2次，转速为12转/分钟，训练时间120秒。将小鼠置于滚筒仪的滚筒上，设置转速25转/分钟，测试小鼠从滚筒开始旋转到离开滚筒的时间作为小鼠运动潜伏期，测试时间为60秒。每只小鼠测3次取平均值，通过Mann-WhitneyU-test进行统计学的显著性分析。
2.2高效液相-电化学法(HPLC-EC)分析
使用高效液相电化学检测仪测定纹状体内DA以及其代谢产物DOPAC和HVA的含量。
样品预处理：将小鼠脱颈处死，取小鼠双侧纹状体加入100μl溶液A(0.4M HClO4)冰浴超声匀浆处理，4℃静置1个小时，注意避光保存。然后离心15分钟(15,000×g，4℃)，取上清加入40μl溶液B(20mM柠檬酸钠，300mM K2HPO4和2mM Na2EDTA)，充分混匀后4℃静置1个小时，条件同上。再离心15分钟(15,000×g，4℃)，得到样品上清，-80℃存放备用。
样品测定：将上清过滤(孔径0.22μm)后，取15μl上样。其中流动相配制如下：取柠檬酸10.5073g，乙酸钠5.7400g，Na2EDTA 0.3723g，SOS 0.2576g，NaCl 0.5851g定容至1L，过滤，然后按照175∶10加入乙腈，脱气处理。流速控制为1.0ml/min。电化学检测器工作压0.7v，测定温度37℃。标准品在浓度和峰面积间有良好的线性关系r＞0.99。多巴胺及其代谢物的含量用ng/mg湿组织重表示。
2.3Western blotting实验
样品预处理：将小鼠断头处死，在冰浴培养皿内迅速分离黑质和纹状体，置于Eppendorf管内迅速称重，于-80℃冰箱存放。加入匀浆缓冲液(1g∶5ml)冰浴制备匀浆，匀浆缓冲液为80mM Tris-HCL缓冲液(pH 7.4)，0.1mM PMSF，0.4mM DTT，0.1％SDS(W/V)，2mM Na2EDTA。将匀浆液离心15分钟(15,000×g，4℃)，收集上清，并使用Lawry法测定蛋白浓度。
SDS-PAGE：取样品蛋白加入上样缓冲液，100℃煮沸5分钟，使蛋白质变性。进行7.5％SDS-PAGE电泳。加入电泳缓冲液，80V恒压电泳2h。电泳缓冲液为Tris-甘氨酸缓冲液，包括0.3％Tris，1.44％甘氨酸，0.1％SDS。标准蛋白质包括：兔磷酸化酶B 97.4kDa，牛血清白蛋白66.2kDa，兔肌动蛋白43.0kDa，牛碳酸酐酶31.0kDa，胰蛋白酶抑制剂20.1kDa，鸡蛋清溶菌酶14.4kDa。
转膜电泳，60V过夜，将样品蛋白转移到PVDF膜上。转移液为Towbin液，配制方法如下：取Tris 4.55g，甘氨酸21.62g，SDS 0.3g，甲醇150ml加双蒸水定容至1.5L。然后用PBST洗液冲洗膜，PBST洗液配方：取NaCl 8g，KCl 0.2g，Na2HPO4·12H2O 3.38g，KH2PO4 0.24g，吐温-20 5ml加三蒸水至800ml，以1M HCL调pH值至7.4，定容1000ml。
用5％脱脂奶粉和5％牛血清白蛋白封闭1h。加入酪氨酸羟化酶(Tyroxinehydroxylase，TH)的多克隆抗体(1∶200稀释)，4℃孵育过夜。用PBST冲洗，10分钟×2次，加入生物素标记的二抗(1％BSA-PBS稀释)，1∶300稀释，37℃孵育30分钟。再用PBST冲洗，10分钟×2次，加入辣根酶标记链酶卵白素(1％BSA-PBS稀释)，1∶300稀释，37℃孵育30分钟。用PBST冲洗，10分钟×2次，加入ECL发光液，反应5分钟，X光片显影、定影。
2.4统计学处理
所有数据均以均值±标准差表示。除滚筒实验采用Mann-Whitney U检验外，其余实验的各组间比较采用t-检验和双因素ANOVA检验，P＜0.05为统计学上有显著性差异。
3结果
松果菊苷对抗MPTP损伤的自主活动实验和行为学实验结果分别见图2和图3。结果表明松果菊苷能够显著改善小鼠的自主活动次数和滚筒运动的协调性。MPTP模型组与对照组相比活动次数明显减少(对照组295.2±69.4，模型组63.2±23.0，P＜0.01)，运动潜伏期也明显缩短(对照组57.2±5.6s，模型组21.3±8.6s，P＜0.01)。用松果菊苷和阳性药金刚烷胺预处理后，和MPTP模型组相比能明显的增加其活动次数和滚筒运动潜伏期，5分钟内的自主活动次数分别为松果菊苷5mg/kg组114.9±33.0、20mg/kg组179.0±63.6，金刚烷胺40mg/kg组203.5±77.2，滚筒潜伏期分别为松果菊苷5mg/kg组39.0±4.6s、20mg/kg组48.6±8.3s，金刚烷胺40mg/kg组51.6±8.2s。单用松果菊苷20mg/kg组，其自主活动次数和滚筒运动潜伏期和对照组相比没有显著性差异(P＞0.05)，分别为299.6±50.8和58.5±4.7s。
HPLC-EC实验结果发现，对照组的DA、DOPAC、HVA的含量分别为1.65±0.37、1.96±0.45和0.78±0.25ng/mg，而模型组的含量则分别降低为0.39±0.06、0.54±0.14和0.43±0.13ng/mg(P＜0.01，表1)。给予松果菊苷(5、20mg/kg)和金刚烷胺预处理后，能够改善纹状体内DA的含量(分别为P＜0.05、P＜0.01、P＜0.01)，但对DOPAC和HVA含量的变化影响不大(P＞0.05)。而单用松果菊苷20mg/kg给药组发现，可以增加正常大鼠的DA含量(P＜0.05)，并显著性的降低DOPAC和HVA的含量(P＜0.01)，这些结果表明松果菊苷在行为学中的效应可能和改善MPTP损伤的C57小鼠纹状体的DA水平有关。进一步研究表明松果菊苷还能显著的增加DA/DOPAC和DA/HVA的比率，单用松果菊苷组更为显著。
表1.预防性的给予松果菊苷和金刚烷胺对小鼠脑纹状体内
          DA及其代谢物DOPAC和HVA的影响
处理方法                  纹状体内各递质的含量(ng/mg)
  DA   DOPAC   HVA
  对照组   1.65±0.37**   1.96±0.45**   0.78±0.25*
  模型组(MPTP30mg/kg)   0.39±0.06   0.54±0.14   0.43±0.06
  松果菊苷组(5mg/kg)+MPTP   0.57±0.11*   0.67±0.09   0.53±0.09
  松果菊苷组(20mg/kg)+MPTP   0.86±0.13**   0.93±0.14*   0.57±0.13
  金刚烷胺+MPTP   0.90±0.17**   0.73±0.24   0.59±0.18
  松果菊苷(20mg/kg)   2.06±0.19**#   0.94±0.17*##   0.39±0.14##
所有数据均以均值±标准差表示，n＝6。
和模型组比*P＜0.05，**P＜0.01；和对照组比#P＜0.05，##P＜0.01。
小鼠黑质部位的酪氨酸羟化酶(Tyroxine hydroxylase，TH)是多巴胺合成代谢中的限速酶。通过TH抗体特异性染色，可以明显的观察到多巴胺能神经元。在多巴胺能神经元的胞浆内可明显观察到褐色的阳性反应。给予MPTP后可发现黑质部位的多巴胺能神经元数量与正常对照组相比明显降低，而用松果菊苷预处理后和模型组相比则能显著增加黑质部位的多巴胺能神经元的数量。
小鼠纹状体和黑质部位的TH的Western blotting实验结果如图4所示。结果表明给予MPTP后可看到黑质和纹状体部位的TH含量均明显降低，而给予松果菊苷预处理后则可以不同程度的增加TH含量，从而说明松果菊苷在一定程度上能够保护MPTP诱导的黑质和纹状体部位的多巴胺能神经元的损伤。
实验例2松果菊苷抗痴呆作用的研究
1.松果菊苷对脑血管性痴呆小鼠空间学习记忆能力的影响的实验：
随机将105只小鼠分为六组，伪手术组，脑缺血组，松果菊苷100mg/kg、200mg/kg、400mg/kg组，阳性药喜得镇0.8mg/kg组，连续灌胃给药12天，第13天做脑缺血再灌注手术，手术当天给药1小时后，乌拉坦1g/kg麻醉，行颈中部切口，分离颈总动脉，并将迷走神经分离开，用动脉夹夹闭颈总动脉10分钟，再灌注10分钟，再夹闭10分钟。伪手术组只分离颈总动脉但不夹闭动脉。缝合伤口，手术后肌注青霉素0.1ml/只(4万单位/只)。手术后伪手术组16只小鼠，其它各组分别为12只小鼠。手术后第2天开始水迷宫测试，水迷宫共测试4天，每天给药1小时后进行水迷宫试验，记录小鼠到达终点的游泳时间(T)和错误次数(Ne)。
表2.松果菊苷对脑缺血再灌注所致小鼠空间记忆障碍游泳时间的影响
组别   剂量mg/kg 动物数                                        游泳时间
  第1天   第2天   第3天   第4天
  伪手术   16   36.51±28.01   28.46±20.02**   22.68±18.04*   17.23±10.90*
  脑缺血组   12   57.73±41.39   63.91±44.11   41.39±27.51   43.14±41.19
  松果菊苷   100   12   71.77±43.80   44.90±27.78   34.55±31.93   19.70±14.29
  200   12   69.19±43.67   60.76±36.56   29.72±20.20   23.74±13.85
  400   12   61.02±31.33   46.87±43.97   19.30±9.62*   18.02±6.65*
  喜得镇   0.8   12   65.05±42.06   70.48±31.13   39.28±28.60   17.57±7.33*
P＜0.05，**P＜0.01，与脑缺血模型组比较
表3.松果菊苷对脑缺血再灌注所致小鼠空间记忆障碍错误次数的影响
组别   剂量mg/kg   动物数                                    游泳时间
  第1天   第2天   第3天   第4天
  伪手术   16   2.19±2.48   1.44±1.50**   1.13±1.26*   0.750±1.28*
  脑缺血组   12   4.17±3.69   4.75±3.62   2.50±2.11   2.91±3.18
  松果菊苷   100   12   4.92±3.45   2.67±1.50   2.17±2.33   1.09±0.9969
  200   12   4.67±3.37   4.18±2.64   1.82±1.78   1.17±1.12
  400   12   4.00±2.56   2.17±1.95   0.667±0.651**   0.917±0.900*
  喜得镇   0.8   12   4.36±3.17   4.55±2.25   2.59±2.02   0.833±0.718*
P＜0.05，**P＜0.01，与脑缺血模型组比较
表2和3的试验结果显示，脑缺血再灌注模型小鼠的游泳时间和错误次数明显大于伪手术组，水迷宫第2，3，4天两组之间有显著性差异，第3，4天各给药组小鼠游泳时间和错误次数都小于模型组，特别是松果菊苷400mg/kg和阳性药与模型组比较有显著性差异。由此说明松果菊苷对脑缺血再灌注所致空间学习记忆障碍小鼠的学习记忆能具有明显的改善作用。
2、松果菊苷对东莨菪碱所致小鼠空间学习获得障碍的影响
随机将小鼠分为空白对照组、东莨菪碱模型组、松果菊苷100mg/kg组、200mg/kg组、400mg/kg组、阳性药脑复康组，连续灌胃给药18天，第19天开始水迷宫训练，水迷宫共训练4天，每天训练前1小时给药，第5天开始水迷宫测试，灌胃给药50min后，腹腔注射东莨菪碱3mg/kg，20min后进行水迷宫测试，记录小鼠的错误次数(Ne)和潜伏期(Lp)。
表4松果菊苷对东莨菪碱所致空间记忆获得障碍的影响
组别   剂量mg/kg 动物数   Ne   T
  正常组   13   0.692±0.854*   15.72±8.05*
  东莨菪碱   13   2.38±2.29   31.28±21.20
  松果菊苷   100   11   1.64±1.43   23.85±13.62
  200   11   1.82±2.40   22.84±17.30
  400   11   1.00±0.632   17.45±6.39*
  脑复康   500   13   1.23±0.599   18.33±5.73*
*P＜0.05与模型组比较
表4中试验结果显示，东莨菪碱模型组错误次数和游泳时间都较正常对照组增加，各给药组都有减少模型小鼠错误次数和缩短游泳时间的作用。松果菊苷400mg/kg和阳性药脑复康500每个mg/kg能显著缩短模型小鼠游泳时间。结果表明松果菊苷对东莨菪碱所致的小鼠空间学习记忆获得障碍有明显的改善作用，提示松果菊苷具有抗老年痴呆症作用。
附图说明：
图1松果菊苷的结构
图2对5分钟内小鼠自主活动次数的影响。数据均以均值±标准差表示，n＝10。和MPTP组相比*P＜0.05，**P＜0.01。
图3对小鼠滚筒运动潜伏期的影响，n＝10。和MPTP组比较*P＜0.05，**P＜0.01。用Mann-Whitney U检验进行数据统计。
图4小鼠纹状体和黑质的TH水平的Western blotting实验结果
1.对照；2.MPTP(30mg/kg)；3.松果菊苷(5mg/kg)+MPTP；4.松果菊苷(20mg/kg)+MPTP；5.金刚烷胺+MPTP；6.松果菊苷(20mg/kg)。
实施例1：片芯处方(以1000片计)
松果菊苷              250g
喷雾干燥乳糖          83.3g
微晶纤维素            41.7g
羧甲基淀粉钠          16.7g
交联羧甲基纤维素钠    16.7g
十二烷基硫酸钠        8.3g
硬脂酸镁              2.1g
按上述片芯处方称取各辅料，研磨混合并过80目筛3次，干法制粒两次，使细粉量约占20～30％左右；整粒，加入0.3％的硬脂酸镁混匀后以12mm浅弧冲模压片，并包薄膜衣，采用双铝塑包装。
该片剂每片含主药250mg。每次2粒，每日3次。
实施例2：片芯处方(以1000片计)
松果菊苷              250g
喷雾干燥乳糖          79.3g
交联聚乙烯吡咯烷酮    59.5g
十二烷基硫酸钠        7.9g
硬脂酸镁              1.98g
制备方法同例1
该片剂每片含主药250mg。每次2粒，每日3次。
实施例3：片芯处方(以1000片计)
松果菊苷              250g
微晶纤维素            125g
羧甲基淀粉钠          33.4g
十二烷基硫酸钠        7.9g
硬脂酸镁              1.98g
制备方法同例1
该片剂每片含主药250mg。每次2粒，每日3次。
实施例4：胶囊处方(以1000粒胶囊计)
松果菊苷          250g
淀粉              5g
乳糖              20g
微粉硅胶          3g
硬脂酸镁          0.77g
按上述处方称取各辅料，混匀，过100目筛3遍，灌装一号胶囊，铝塑包装，每板10粒胶囊。
该胶囊每粒含主药250mg，每次2粒，每天3次。
实施例5：颗粒剂处方(以1000袋计)
松果菊苷          500g
糖粉              125g
乳糖              125g
硬脂酸镁          3.6g
按上述处方称取各辅料，充分混匀，过80目筛3遍，采用干法制粒机制粒，整粒，得14目筛颗粒，用铝塑复合膜分装。
该颗粒剂每袋含主药0.5g，温开水冲服，每次1袋，每天3次。
实施例6：注射用松果菊苷处方(以1000支计)
松果菊苷          62.5g
甘露醇            12.5g
注射用水加至1000ml
称取上述各成分置于无菌容器中，加无菌注射用水，搅拌使溶解，然后加配制量的0.02％活性炭，搅拌10分钟，无菌过滤，滤液检验合格后分装于10ml西林瓶中，冷冻干燥24h后无菌分装。
每瓶含松果据苷250mg，肌内注射，一次250mg，每日2次，临用前用生理盐水4ml溶解后注射。

Claims (10)

1、松果菊苷在制备治疗痴呆症药物中的应用。
2、根据权利要求1所述的应用，其特征在于所说的治疗痴呆症是对学习记忆具有改善作用。
3、根据权利要求1所述的应用，其特征在于所说的治疗痴呆症是对脑缺血导致的学习记忆障碍具有改善作用。
4、根据权利要求1所述的应用，其特征在于所说的治疗痴呆症是对脑神经损伤所致学习记忆障碍具有改善作用。
5、松果菊苷在制备治疗帕金森病药物中的应用。
6、根据权利要求5所述的应用，其特征在于所说的治疗帕金森病是改善自主活动次数和运动的协调性。
7、根据权利要求5所述的应用，其特征在于所说的治疗帕金森病是增加脑组织中多巴胺含量，降低二羟基苯乙酸高香草酸的含量。
8、根据权利要求5所述的应用，其特征在于所说的治疗帕金森病是增加脑组织中黑质部位的多巴胺能神经元的数量。
9、根据权利要求5所述的应用，其特征在于所说的治疗帕金森病是指对多巴胺能神经元的损伤具有保护作用。
10、根据权利要求5所述的应用，其特征在于所说的治疗抗帕金森病是保护黑质和纹状体部位的多巴胺能神经元的损伤。
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