CN112587487A - 一种松果菊苷口崩片及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种松果菊苷口崩片，包括松果菊苷和辅料，所述辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，所述填充剂选自赤藓糖醇与微晶纤维素。针对吞咽困难者顺应性差，生物利用度不高，其味苦难以制成口腔制剂等缺点，本发明选用了既能有效改善松果菊苷口感，又能提高生物利用度，同时适合于生产的辅料组合‑填充剂由赤藓糖醇与微晶纤维素的混合物组成，创造性地提供了一种溶出更迅速、质量稳定、患者顺应性强的松果菊苷口崩片。结果表明，本发明所提供口崩片的崩解时限为30～50s。

Description

一种松果菊苷口崩片及制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种松果菊苷口崩片及制备方法。

背景技术

血管性痴呆指脑血管病变引起的脑损害所致的痴呆，是阿尔茨海默症之后的第二常见的痴呆。血管性痴呆一般由于脑血管病的病灶涉及额叶、颞叶及边缘系统，或病灶损害了足够容量的脑组织，导致记忆力、注意力、执行力和语言等高级认知功能的严重受损。血管性痴呆在我国55岁以上人群的发病率为0.8％。且随着年龄的增长逐渐升高，60-80岁的人群当中每增大五岁，患病率就会增长一倍。

药物在使用过程中，为满足不同用药途径、用药效果、用药人群等需求，需要将药物制成不同剂型，如片剂、丸剂，注射剂、气雾剂、膏剂等。

口崩片最早于1986年研发成功，但直到20世纪九十年代，爱的发公司开发的FlashTab(速崩片)才引起人们的关注。但中国内地一直未有涉猎，直至2002年重庆康刻尔药业率先开始研发该类剂型，于2004年成功研制出国内第一只口崩片(治疗哮喘的硫酸沙丁胺醇口崩片)，自此口崩片在我国开始进入研发热潮。

松果菊苷(ECH)又名紫锥花苷、海胆苷英，来源于松果菊属植物的根茎，主要提取自肉苁蓉，是一种苯乙醇苷类化合物。中医认为肉苁蓉具有极高的药用价值，具有补肾阳、益精血、润肠通便等功效。而现代医学研究发现肉苁蓉最主要的有效成分之一为松果菊苷。

现代研究表明松果菊苷能逆转保护鱼藤酮、中动脉闭塞、6-羟多巴胺诱导的多巴胺能神经元损伤。松果菊苷也能自由穿过血脑屏障，有可能用于治疗帕金森病、阿尔茨海默病等神经变性疾病及预防和治疗大脑的缺血性疾病。松果菊苷还可能通过逆转线粒体功能及细胞凋亡、抗TNF-α(肿瘤坏死因子α)诱导人神经母细胞瘤细胞凋亡、促进血管性痴呆鼠脑中胆碱能神经递质水平等途径发挥明显的神经保护效应，可用于干预神经变性疾病。松果菊苷也具备雌激素样的作用可用于治疗雌激素缺乏诱导的绝经后骨质疏松。松果菊苷能保护急性肺损伤，用于治疗急性呼吸窘迫综合征，也能保护由四氯化碳引起的急性鼠肝损伤。并且松果菊苷还具有抗损伤、抗氧化、抗炎、护肤、抗衰老等作用。

人们对松果菊苷的药理及代谢的作用在不断的发掘，从其最初的抗损伤、抗感染、抗氧化、神经保护等作用的研究，到现在的延长寿命、免疫调节、抗肿瘤、抗纤维化等作用都表明了松果菊苷是一个极具潜力的中药提取物。

松果菊苷制剂处方主要用于血管性痴呆，该疾病的发病人员以老年人为主体。然而，近年来，随着生活水平的不断提高，物质条件的改善，我国疾病谱也逐渐发生改变，目前心脑血管疾病、高血压、高血脂等疾病发病率逐年升高，并且随着年龄增长，身体机能不断退化，导致很多老年人出现吞咽困难的情况，这部分人群吞咽困难，无法正常服用药物改善自身身体状况，严重影响了老年的生活质量。为改善老年人服药困难，将松果菊苷制备为口崩片剂型。但是，口崩片需要在口腔内迅速崩解融化，但很多口崩片崩解速度太慢，或者由于崩解的颗粒过大或颗粒数量较多，导致不溶颗粒留存在口腔中产生砂砾感，从而影响口感。并且，在制备口崩片时，原料药量大，不易压成片，且口感苦涩，生物利用率低。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种松果菊苷口崩片及制备方法，本发明提供的松果菊苷口崩片溶出更迅速、质量稳定、患者顺应性强。

本发明提供了一种松果菊苷口崩片，包括松果菊苷和辅料，所述辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂和润滑剂，所述填充剂选自赤藓糖醇与微晶纤维素。

优选的，所述赤藓糖醇与微晶纤维素的质量比为1:3～2:1。

优选的，包括：

35～60重量份的松果菊苷；

25～55重量份的填充剂；

4～10重量份的崩解剂；

0.5～3重量份的粘合剂；

0.5～2重量份的润滑剂

0～5重量份的矫味剂。

优选的，所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠中的一种或多种。

优选的，所述粘合剂选自聚维酮、高取代羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种或多种。

优选的，所述润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种。

优选的，所述矫味剂选自柠檬酸、阿司帕坦、甜菊糖和薄荷脑中的一种或多种。

本发明还提供了一种上述松果菊苷口崩片的制备方法，包括以下步骤：

将松果菊苷、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂和润滑剂，得到混合粉末；

将所述混合粉末直压成片，或者将所述混合粉末制粒后再压制成片，得到松果菊苷口崩片。

优选的，包括以下步骤：

A)将松果菊苷和填充剂混合后，再依次加入崩解剂、粘合剂、矫味剂、部分润滑剂混合，得到混合物料；

B)将所述混合物料制粒后，再加入剩余部分的润滑剂混合；

C)将A)步骤得到的混合物料或B)步骤得到的混合颗粒进行压片，得到松果菊苷口崩片。

优选的，所述混合的转速为3～15rpm/min；

所述松果菊苷口崩片的硬度为6.0～8.0kg。

与现有技术相比，本发明提供了一种松果菊苷口崩片，包括松果菊苷和辅料，所述辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂和润滑剂，所述填充剂选自赤藓糖醇与微晶纤维素。针对吞咽困难者顺应性差，生物利用度不高，其味苦难以制成口腔制剂等缺点，本发明选用了即能有效改善松果菊苷口感，又能提高生物利用度，同时适合于生产的辅料组合-填充剂由赤藓糖醇与微晶纤维素的混合物组成，创造性地提供了一种溶出更迅速、质量稳定、患者顺应性强的松果菊苷口崩片。

结果表明，本发明所提供口崩片的崩解时限为30～50s。

附图说明

图1为配方1～5以及对比例1～7制备的口崩片的溶出曲线图。

具体实施方式

本发明提供了一种松果菊苷口崩片，其特征在于，包括松果菊苷和辅料，所述辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，所述填充剂选自赤藓糖醇与微晶纤维素。

本发明提供的松果菊苷口崩片的填充剂由赤藓糖醇与微晶纤维素的混合物组成，由于松果菊苷原料药的量大，味苦，赤藓糖醇能够很好的改善口感；由于松果菊苷的原料药量大，不易压制成片，赤藓糖醇与微晶纤维素配伍能够使得松果菊苷压制成片。

其中，所述赤藓糖醇与微晶纤维素的质量比为1:3～2:1，优选的，所述赤藓糖醇与微晶纤维素的质量比为1:3、1:2、1:1、1.5:1、2:1或者1:3～2:1范围内的任意值。

在一些具体实施方式中，本发明提供的松果菊苷口崩片，包括：

35～60重量份的松果菊苷；

25～55重量份的填充剂；

4～10重量份的崩解剂；

0.5～3重量份的粘合剂；

0.5～2重量份的润滑剂

0～5重量份的矫味剂。

本发明提供的松果菊苷口崩片包括35～60重量份的松果菊苷，优选为 40～55重量份，进一步优选为45～50重量份。

本发明提供的松果菊苷口崩片还包括25～55重量份的填充剂，优选为 30～50重量份，进一步优选为35～45重量份。

本发明提供的松果菊苷口崩片还包括4～10重量份的崩解剂，优选为6～8 重量份。在本发明中，所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲淀粉钠中的一种或多种，优选为羧甲基纤维素钠。

本发明提供的松果菊苷口崩片还包括0.5～3重量份的粘合剂，优选为 1～2.5重量份，进一步优选为1.5～2重量份。所述粘合剂选自聚维酮、高取代羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种或多种。

本发明提供的松果菊苷口崩片还包括0.5～2重量份的润滑剂，优选为 1.0～1.5重量份。所述润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种，优选为硬脂酸镁。

本发明提供的松果菊苷口崩片还包括0～5重量份的矫味剂，优选为1～2.5 质量份，进一步优选为1～1.5质量份。所述矫味剂选自柠檬酸、阿司帕坦、甜菊糖和薄荷脑中的一种或多种。

本发明还提供了一种上述松果菊苷口崩片的制备方法，包括以下步骤：

将松果菊苷、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂和润滑剂，得到混合粉末；

将所述混合粉末直压成片，或者将所述混合粉末制粒后在压制成片，得到松果菊苷口崩片。

在本发明的一些具体实施方式中，所述松果菊苷口崩片的制备方法包括以下步骤：

A)将松果菊苷和填充剂混合后，再依次加入崩解剂、粘合剂、矫味剂、部分润滑剂混合，得到混合物料；

B)将所述混合物料制粒后，再加入剩余部分的润滑剂混合；

C)将A)步骤得到的混合物料或B)步骤得到的颗粒进行压片，得到松果菊苷口崩片。

具体的，包括以下步骤：

(1)将松果菊苷原料药进行粉碎，控制原料药粒度，粉末过60-150目药典筛，优选为120目药典筛，按处方量称取各原辅料。

(2)将松果菊苷、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、部分润滑剂依次加入三维混合机，转速：3～15rpm/min，优选为5～12rpm/min，最优选为12 rpm/min，时间5～20min，优选为10～15min，最优选为15min。

(3)将混合后物料移入干法制粒机内制备成颗粒，参数为垂直速度：10～40r/min，优选为15～30r/min，最优选为15～20r/min；水平速度： 30-140r/min，优选为50～100r/min，最优选为50r/min；压辊速度：3～12r/min，优选为5～10r/min，最优选为8r/min；压力3～20Mpa，优选为5～15Mpa，最优选为10MPa，细分率控制在15％～20％；

(4)将颗粒置于三维混合机内，加入剩余量润滑剂，转速：3-15rpm/min，优选为5～12rpm/min，最优选为12rpm/min，时间3～10min，优选为5～8min，最优选为5min。

(5)压片：采用压片机压制片剂，硬度控制为6.0～8.0kg，最优选为7.0kg。

或将步骤(3)、(4)省略，混合物料粉末直接进行步骤(5)压片。

针对吞咽困难者顺应性差，生物利用度不高，其味苦难以制成口腔制剂等缺点，本发明选用了既能有效改善松果菊苷口感，又能提高生物利用度，同时适合于生产的辅料组合-填充剂由赤藓糖醇与微晶纤维素的混合物组成，创造性地提供了一种溶出更迅速、质量稳定、患者顺应性强的松果菊苷口崩片。

结果表明，本发明所提供口崩片的崩解时限为30～50s。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的松果菊苷口崩片及制备方法进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

实施例

实施例1～5配方，参见表1

表1

对比例

对比例1～7配方，参见表2

表2

实施例1-2制备方法：

(1)将松果菊苷原料药进行粉碎，控制原料药粒度，粉末过60-150目药典筛(最佳120目药典筛)，按处方量称取各原辅料。

(2)将松果菊苷、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂依次加入三维混合机，转速：3-15rpm/min(最佳12rpm/min)，时间5-20min(最佳15min)。

(3)压片：采用压片机压制片剂，硬度控制为6.0～8.0kg(最佳7.0kg)。

实施例3-5以及对比例1-7制备方法：

(1)将松果菊苷原料药进行粉碎，控制原料药粒度，粉末过60-150目药典筛(最佳120目药典筛)，按处方量称取各原辅料。

(2)将松果菊苷、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、部分润滑剂依次加入三维混合机，转速：3-15rpm/min(最佳12rpm/min)，时间5-20min(最佳15min)。

(3)将混合后物料移入干法制粒机内制备成颗粒，参数为垂直速度： 10-40r/min(最佳15r/min)；水平速度：30-140r/min(最佳50r/min)；压辊速度：3-12r/min(最佳8r/min)；压力3-20MPa(最佳10MPa)，细分率控制在15％-20％；

(4)将颗粒置于三维混合机内，加入剩余量润滑剂，转速：3-15rpm/min (最佳12rpm/min)，时间3-10min(最佳5min)。

(5)压片：采用压片机压制片剂，硬度控制为6.0～8.0kg(最佳7.0kg)。

由表1和表2可知：

配方中加入一定量的赤藓糖醇，使得配方在口内崩解是具有清凉感，并且赤藓糖醇可以遮盖原料药松果菊苷带来的苦味，改善配方的口感。甘露醇及山梨醇虽具有甜味，但是无法遮盖原料药松果菊苷的苦味。赤藓糖醇具有低吸湿性，独自使用赤藓糖醇作为填充剂，使得片子可压性及崩解性较差，因此需与其他填充剂配伍使用。微晶纤维素分子内具有氢键，受压时氢键缔合，具有高度可压性，使得片子硬度适中，且微晶纤维素具有良好的亲水性，遇水后，水分子快速进入片子内部，氢键即刻断裂，片子快速崩解。赤藓糖醇与微晶纤维素的配伍可以改善配方口感，增加患者顺应性，同时可以改善松果菊苷生物利用度低的问题，达到良好的效果。

崩解曲线测定：

方法：照《中国药典》2015年版四部溶出度与释放度测定法(通则0931 第二法浆法)

温度：37℃±0.5℃；溶出介质：水；介质体积：900mL；转速：50转/ 分

取样：1min、3min、5min、10min、15min、30min分别取10mL溶液，以0.45μm聚醚砜膜过滤，弃去2mL，并及时向溶出杯内补充相同温度的水介质。

对照品溶液：采用自身对照法，是对照品内松果菊苷浓度为0.02mg/mL。

供试品溶液：精密移取5mL至50mL容量瓶中，水介质定容，摇匀，备用。

检测方法：紫外分光光度法。检测波长：330nm

平行测定6份，取均值。

测定结果见表3：

表3

组别

1min

3min

5min

10min

15min

30min

配方1

14％

60％

81％

93％

96％

99％

配方2

15％

58％

80％

93％

96％

100％

配方3

20％

67％

85％

93％

97％

100％

配方4

17％

59％

83％

94％

98％

99％

配方5

15％

62％

82％

93％

97％

100％

对比例1

13％

42％

62％

78％

85％

91％

对比例2

6％

34％

56％

73％

79％

86％

对比例3

8％

35％

54％

71％

79％

88％

对比例4

10％

38％

58％

73％

78％

87％

对比例5

9％

36％

56％

70％

76％

87％

对比例6

8％

32％

53％

69％

74％

82％

对比例7

8％

30％

55％

72％

78％

87％

以上数据的溶出曲线图参见图1，图1为配方1～5以及对比例1～7制备的口崩片的溶出曲线图。

将配方1-5与对比例制备的片剂在水介质中进行溶出曲线检测，并将数据进行对比。检测结果及数据见表3及图1。

图1表明配方1-5松果菊苷口崩片与对比例相比，在纯化水介质条件下的溶出曲线，配方1-5的溶出速率及溶出率均明显高于对比例；本发明口崩片在15分钟内的溶出率几乎可达100％，而对比例的溶出率只能达到70-80％左右。表明本专利口崩片有利于提高松果菊苷的生物利用度。

目前市场上没有以松果菊苷为原料的口服固体制剂，该专利弥补了该部分的缺陷，并且解决了松果菊苷口感苦涩，崩解速度慢，生物利用度等问题，改善了片剂口感，增加患者服药顺应性，且提高了松果菊苷的生物利用度。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种松果菊苷口崩片，其特征在于，包括松果菊苷和辅料，所述辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，所述填充剂选自赤藓糖醇与微晶纤维素。

2.根据权利要求1所述的松果菊苷口崩片，其特征在于，所述赤藓糖醇与微晶纤维素的质量比为1:3～2:1。

3.根据权利要求1所述的松果菊苷口崩片，其特征在于，包括：

35～60重量份的松果菊苷；

25～55重量份的填充剂；

4～10重量份的崩解剂；

0.5～3重量份的粘合剂；

0.5～2重量份的润滑剂

0～5重量份的矫味剂。

4.根据权利要求3所述的松果菊苷口崩片，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠中的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的松果菊苷口崩片，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮、高取代羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种或多种。

6.根据权利要求3所述的松果菊苷口崩片，其特征在于，所述润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种。

7.根据权利要求3所述的松果菊苷口崩片，其特征在于，所述矫味剂选自柠檬酸、阿司帕坦、甜菊糖和薄荷脑中的一种或多种。

8.一种如权利要求1～7任意一项所述的松果菊苷口崩片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将松果菊苷、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂和润滑剂，得到混合粉末；

将所述混合粉末直压成片，或者将所述混合粉末制粒后再压制成片，得到松果菊苷口崩片。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

A)将松果菊苷和填充剂混合后，再依次加入崩解剂、粘合剂、矫味剂、部分润滑剂混合，得到混合物料；

B)将所述混合物料制粒后，再加入剩余部分的润滑剂混合；

C)将A)步骤得到的混合物料或B)步骤得到的混合颗粒进行压片，得到松果菊苷口崩片。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述混合的转速为3～15rpm/min；

所述松果菊苷口崩片的硬度为6.0～8.0kg。

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