CN1810108A - 具有压力控制的碳酸化杀菌剂 - Google Patents

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Abstract

本文公开的是将杀菌碳酸氢盐溶液密封于容器中的方法。在一个方面，所述方法可包括将水、碳酸氢盐和在pH7比在pH8更稳定的杀菌剂置于容器，用二氧化碳置换容器中的至少一部分气体，并且在所述将水、碳酸氢盐和杀菌剂置于容器后以及在所述置换气体后，将容器密封。还公开了装有杀菌碳酸氢盐溶液的密封容器。

Description

具有压力控制的碳酸化杀菌剂
                相关申请的交叉参考
本申请是于2003年12月19日提交的题为“杀菌剂的效力增强剂”的U.S.专利申请10/741,529的部分继续专利申请。
                     发明背景
发明领域
本发明的实施方案涉及将杀菌碳酸氢盐溶液密封于容器中的方法，以及包含杀菌碳酸氢盐溶液的密封的容器。
发明背景
在杀菌溶液中包含碳酸盐和/或碳酸氢盐公开于2003年12月19日提交的题为“杀菌剂的效力增强剂”的相关U.S.专利申请10/741,529中。碳酸盐和/或碳酸氢盐可以调整溶液的pH，并有可能提高杀菌剂的效力，这视特定的杀菌剂而定。
碳酸盐、碳酸氢盐和/或能够产生二氧化碳的其它物质可以由于(至少是部分地由于)在溶液被密封于容器中之后从溶液中释放出二氧化碳而导致密封的装有溶液的容器压力增高。这样的压力增高并不总是合乎需要的，并且有可能是使用专用包装和/或在大气压下打开容器时由于沸腾而造成溶液损失的原因。
因此，在某些情况下，影响容器中的压力是适宜的。本发明者们已经发现了影响装有密封于其中的杀菌碳酸氢盐溶液的容器中压力的方法。
                附图的几个视图的简要描述
通过参考下面的描述和用于说明本发明实施方案的附图，可以最好地理解本发明。在附图中：
图1是碳酸盐类即碳酸(H2CO3)、碳酸氢根(HCO3 -)和碳酸根(CO3 2-)在水溶液中的分配与溶液pH之间的关系的曲线图。
图2A显示，按照本发明的一个实施方案，装有密封于其中的碳酸化的苯二醛杀菌溶液和二氧化碳气体的容器。
图2B显示，按照本发明的另一个实施方案，装有密封于其中的碳酸化的苯二醛杀菌溶液和二氧化碳气体的另一容器。
图3显示，按照本发明的一个实施方案，含有苯二醛和至少一种水溶性盐的纳米或微米尺寸级的颗粒。
图4显示，按照本发明的一个实施方案，用于制备密封于防水容器中的杀菌溶液的固体组合物。
图5显示，按照本发明的一个实施方案，用于制备杀菌溶液的示例性杀菌药盒。
图6显示，按照本发明的一个实施方案，用于制备含有苯二醛、苯二醛增强剂和/或其它化学物质的杀菌药盒。
图7显示，按照本发明的一个实施方案，包括容器的示例性杀菌药盒，所述容器具有包含溶剂的第一隔室、包含含有固体苯二醛的组合物的第二隔室和包含用于苯二醛的增强剂或其它化学物质的第三隔室。
图8显示，按照本发明的一个实施方案，杀菌溶液的制备装置。
图9显示，按照本发明的一个实施方案，影响包含碳酸氢盐的容器的压力的方法的流程图解。
                        发明详述
各种基于醛的杀菌组合物在商业上是已知的，并在文献中已有描述。在更为普遍的基于醛的杀菌组合物当中，有包括甲醛、戊二醛或邻苯二醛(也简称为苯二醛)的杀菌组合物。苯二醛具有某些优于甲醛和戊二醛的优点。甲醛是潜在致癌的并具有令人讨厌的气味。戊二醛同样具有令人讨厌的气味，并且在贮存期间是化学不稳定的。苯二醛一般不被认为是致癌的，是基本上无味的，并具有快速的杀菌作用。由于这些或其它优点，因此在本领域中，对含有苯二醛的新的和改进的杀菌组合物存在着普遍需要。
衡量杀菌剂的效能的一项指标是其杀灭芽孢的能力。1990年11月20日授予Bruckner等人的U.S.专利4,971,999部分公开了含有苯二醛的无味灭菌和消毒溶液。据报道该溶液对枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)和产芽孢梭状芽孢杆菌(Clostridium sporogenes)具有杀孢子活性。如其中所报道，含有作为单一活性组分的低浓度苯二醛(例如0.25％)的组合物于20℃温度24小时内，对枯草芽孢杆菌和产芽孢梭状芽孢杆菌具有杀孢子活性。在苯二醛的较高浓度(例如1.0％)下，10小时内可以实现灭菌。
杀菌效力和实现消毒或灭菌的时间通常是杀菌组合物的重要特性。在本领域中普遍需要含有苯二醛的新的和改进的组合物，所述组合物比含有苯二醛作为单一活性组分的组合物具有更高的杀菌效力和更为迅速的杀菌活性。
本文部分描述的是杀菌组合物，用于制备杀菌组合物的药盒和方法，以及使用组合物来消毒或灭菌的方法。还公开了将杀菌碳酸氢盐溶液密封于容器以影响容器中的压力的方法，以及包括杀菌碳酸氢盐溶液的密封容器。在下面的描述中给出了若干具体的详细说明。然而，应当理解，即使没有这些具体的详细说明，本发明的实施方案也是可以实施的。在其它情况下，对众所周知的结构和技术没有予以详细说明，以便不对本发明的理解产生混淆。
I. 苯二醛
本文公开的杀菌组合物包括作为活性组分的苯二醛。苯二醛也称为邻苯二醛或1，2-苯二甲醛，并且是具有下面结构的芳族二醛
Figure A20051012852100071
可以将苯二醛以0.025％-2.0％或0.1％-1％重量的使用浓度用于组合物中。如果需要，也可以使用更高的浓度例如最高达5％的浓度。更高浓度的苯二醛可以被用于将组合物运送到使用地点，然后用水将组合物稀释至所需的使用浓度。苯二醛在水中的溶解度为约5％重量，通过包括可与水混溶或至少是水溶性更强的助溶剂，可以提高苯二醛在水中的溶解度。适宜的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、1，2-乙二醇、四氢呋喃、二甲亚砜和二氧杂环己烷等。
组合物也可以包含一种或多种能够提高苯二醛的杀菌效力的增强剂。如下面部分所详述，本发明者们已经发现卤化物盐(例如碱金属卤化物盐和多烷基铵卤化物盐)、碳酸盐和磷酸盐能够提高苯二醛的杀菌效力。
II. 用卤化物盐提高苯二醛的杀菌效力
本发明者们已经发现卤化物盐可以提高苯二醛的杀菌效力(参见例如实施例3-7)。基于这种发现，本发明者们开发出了与含有单独的苯二醛的组合物相比具有更高效力的改进的杀菌组合物。
在本发明的一个实施方案中，杀菌组合物例如消毒剂组合物或杀菌剂组合物，可以包含苯二醛和提高苯二醛的杀菌效力的效力提高卤化物盐。适宜的效力提高卤化物盐包括但不限于无机金属卤化物盐，例如碱金属卤化物盐。示例性碱金属卤化物盐包括卤化锂、卤化钠、卤化钾和它们的组合。卤化物可以包括氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。本发明者们相信，是盐的卤离子导致苯二醛的杀菌效力得以提高。下面公开了多种示例性卤化物盐，虽然本发明并不限于这些特定的卤化物盐，并且其它能够释放出卤离子的盐或化学物质也可以予以使用。
由本发明者们所进行的试验表明卤化钠能够提高苯二醛的杀菌效力。如实施例4中所示，氟化钠(NaF)、氯化钠(NaCl)、溴化钠(NaBr)和碘化钠(NaI)分别提高了苯二醛的杀菌效力。由苯二醛与卤化钠的混合物所实现的对数减少显著而出人意料地大于当苯二醛和卤化钠单独使用时所达到的对数减少之和。当单独使用时，0.3％(w/v)的苯二醛溶液在24时内对于枯草芽孢杆菌能够达到约2.9的对数减少。卤化钠本身具有非常有限的—如果有的话—杀菌活性。以6-log规模，卤化物一般在24小时内仅能够达到约0.2的对数减少。然而，苯二醛与卤化钠的混合物所达到的对数减少通常显著而出人意料地大于当苯二醛和卤化钠单独使用时所达到的对数减少之和。
举例说明，包含至少0.3％苯二醛和1000mM或更高的NaF的溶液仅在4小时内就有效地实现大于6-log的芽孢全部杀灭。此外，含有相同浓度的苯二醛和1000mM或更高的NaBr或NaI的溶液，仅在8小时内就实现全部杀灭。再者，含有相同浓度的苯二醛和1000mM或更高的NaCl的溶液在24小时内有效地实现芽孢的全部杀灭。
这样显著的对数减少的增加和杀菌效力的增强清楚地表明卤化钠提高了苯二醛的杀菌效力。这种效力的提高可以归因于苯二醛和增强剂的协同作用或联合作用，其结果是混合物的联合效力远大于苯二醛和卤化物盐增强剂的单独效力之和。效力的提高是出人意料而显著的。
再次参照实施例4，结果似乎表明NaF可以比其它卤化物盐更能提高杀菌效力，而NaBr和NaI可以比NaCl更能提高效力。在一个方面，卤化物盐可以包括氟化物盐，例如碱金属氟化物盐。例如，碱金属氟化物盐可以包括氟化锂、氟化钠、氟化钾或它们的组合。
本发明者们进行的其它试验证明了其它碱金属卤化物提高了苯二醛的杀菌效力。如实施例5所示，氟化锂(LiF)和氟化钾(KF)也提高了苯二醛的杀菌效力。含有1000mM KF的0.3％苯二醛溶液仅在4小时内就有效地达到了5.8的对数减少，并且在24小时内有效地实现了大于6-log的杀灭。同样，具有相同苯二醛浓度的1000mM LiF溶液在24小时内有效地达到了大于6-log的芽孢杀灭。
其它适宜的卤化物盐包括但不限于碱金属氯化物、溴化物、碘化物和它们的组合。示例性碱金属氯化物包括氯化锂、氯化钠、氯化钾和它们的组合。示例性碱金属溴化物包括溴化锂、溴化钠、溴化钾和它们的组合。示例性碱金属碘化物包括碘化锂、碘化钠、碘化钾和它们的组合。
也可任选使用其它无机和有机卤化物盐以及能够释放出卤离子的其它材料来提高苯二醛的杀菌效力。虽然不希望束缚于理论，但是据信碱金属卤化物盐的卤离子成分在效力提高中起着重要作用，并且能够释放出卤离子的其它材料也具有效力提高的能力。应该注意的是，虽然本发明不会受到如此限制，但由于其通常的良好溶解度、可获得性和通常的低成本，本发明者们将注意力主要集中在碱金属卤化物上。
本发明者们进行了另外的试验以确定卤化物盐的浓度对提高杀菌效力的作用。实施例3显示，较高的卤化物盐浓度，至少在氟化钠(NaF)的情况下，通常在100-1000mM的范围内提供较大的提高。本发明者们发现，包含0.3％苯二醛和1000mM或更高NaF的溶液在4小时内有效地实现全部杀灭，而包含400mM或更高NaF的溶液在8小时内有效地实现全部杀灭，并且包含100mM或更高NaF的溶液在24小时内有效地了实现芽孢的全部杀灭。
一般情况下，本发明者们考虑在足以达到所需的提高程度的各种浓度下使用卤化物盐增强剂。一般地，卤化物盐增强剂的使用浓度至少为约100mM至饱和浓度。对所有适宜的盐的饱和浓度设置明确的范围是困难的，因为这取决于特定的盐的溶解度、温度和存在或不存在其它物质等因素。然而，饱和浓度可以很容易地由本领域技术人员通过测量确定，而无需过分试验。在一个方面，卤化物盐可以在至少500mM-1000mM或更高的(即2000mM)的使用浓度使用。较高浓度的卤化物盐通常提供较大的效力提高。
对于较低溶解度的化学物质，例如某些有机和无机卤化物盐，效力提高的量多少会受到卤离子的溶解度或浓度的限制。如果需要，可以使用溶解度增强剂来提高至少卤离子的溶解度或浓度。例如，可以加入EDTA或另一种络合或螯合剂以络合卤化物盐的阳离子，并由此使平衡转向有利于增加卤离子的浓度。作为另一种选择，可以使用多种不同的卤化物盐以提供增加的卤离子组合浓度。例如，可以将氯化钙(CaCl2)、氟化镁(MgF2)、氟化铝(AlF3)、氟化四丁基铵[CH3(CH2)3]4NF和氯化四丁基铵[CH3(CH2)3]4NCl组合在一起使用以增加卤离子的总浓度。这样的方法可以有助于提供较高浓度的卤离子，从而一般地提供较大的效力提高。
回顾前面所述，可以将苯二醛在杀菌有效浓度使用，是有帮助的。一般地，苯二醛的使用浓度至少为约0.025％(w/v)至约饱和浓度。通常，苯二醛的使用浓度为约0.1-1％(w/v)。
本发明者们进行了另外的试验来确定pH或碱度对杀菌效力提高的作用。试验表明，杀菌效力的提高随着pH或碱度的增加而增加。如实施例6中所示，至少对于氟化钾(KF)的情况，在pH 6.6-10.1范围内，较高的pH一般能够提高包含碱金属卤化物盐的苯二醛溶液的杀菌效力。在pH 10.0情况下，溶液仅在4小时内就能够实现大于6-log的芽孢全部杀灭。
为了达到良好的消毒或灭菌作用，可以适宜地提供约6-10的使用中pH。通常适宜地提供具有至少6.5、至少7、至少7.5或至少8的使用中pH的组合物，以便达到较高的杀菌效力。甚至也可以使用最高达11的较高pH，虽然这样高的或强碱的pH在消毒或灭菌过程中有可能损害某些材料例如橡胶。在某些情况下，根据具体的应用，可以适宜地保持小于9或更通常小于10的使用中pH，以提供与橡胶和其它材料的较好的相容性。
可任选使用酸、碱、缓冲剂或其它pH调节剂来进行任何所需的pH调节。实施例6中使用的pH调节剂是碱，即氢氧化钠(NaOH)，或酸，例如盐酸，虽然也可以使用其它pH调节剂。可用于杀菌组合物的适宜的pH调节剂或缓冲剂的其它实例包括但不限于硼砂加HCl、碳酸盐加碳酸氢盐、二乙基巴比妥酸盐(佛罗那)和HCl、KH2PO4加硼砂、N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸和NaOH以及磷酸盐。另一种示例性pH调节剂是磷酸盐缓冲剂，例如KH2PO4和Na2PO4磷酸盐缓冲剂，所述缓冲剂能够在约6-7.5的范围内缓冲pH。另一种示例性pH调节剂是游离酸、一盐、二盐、三盐或四盐形式的EDTA(乙二胺四乙酸)，或者包含这样形式的组合的缓冲剂，所述缓冲剂可以在pH约3-10的范围内缓冲。EDTA也可以作为有助于防止沉淀的螯合剂。例如，可以使用其它碱化或酸化剂例如有机羧酸盐(例如柠檬酸钠、乙酸钠、邻苯二甲酸氢钾、柠檬酸钾、乙酸钾)、无机硼酸盐(例如硼酸钾或硼酸钠)和这样物质的混合物。应当理解，这样的缓冲剂也可以任选用于本文所公开的其它组合物中。pH调节剂可以足以产生所需pH值的量例如0.05wt％-2.5wt％的量存在。
本发明者们已经发现，某些卤化物盐和其它盐的组合能够使苯二醛的杀菌效力产生更大程度的提高。如实施例7中所示，某些卤化钠盐例如氯化钠(NaCl)、溴化钠(NaBr)和碘化钠(NaI)以及其它钠盐例如硫酸钠(Na2SO4)可以提高包含苯二醛和氟化钠(NaF)的溶液的杀菌效力。苯二醛、NaF和这些盐的混合组合物的对数减少，即5.6、5.9、5.9及＞6.0分别显著高于当将NaCl、NaBr、NaI和Na2SO4盐分别从组合物中去除时所观察到的4.7的对数减少。如果需要，可以将卤化物盐增强剂与NaCl、NaBr、NaI和Na2SO4当中的一种盐联合或一致用于苯二醛杀菌溶液中以便产生更进一步的提高。
本发明者们已经进行试验来确定包含各种卤化物盐增强剂的杀菌组合物与普通材料的材料相容性。如实施例8中所述，通过目测方式确定，碱金属卤化物例如卤化钠和卤化钾在72小时里与不锈钢和DuPontTM Teflon牌聚四氟乙烯是相容的。不锈钢和Teflon是医疗装置和其它工业中广泛使用的材料。在一个方面，结果证明所公开的组合物可以用来消毒或灭菌包括不锈钢或Teflon在内的表面或装置。例如，所公开的组合物可以用来消毒或灭菌包含不锈钢或Teflon的内窥镜。
包含苯二醛和卤化物盐增强剂的组合物的具体实例公开于实施例18-22中。每一种组合物能够在4小时内实现试验的枯草芽孢杆菌芽孢的全部杀灭。
如果需要，苯二醛加卤化物盐增强剂组合物可以另外含有一种或多种本文公开的其它增强剂。例如，组合物可以包含碳酸氢盐或碳酸盐。如果需要，可以将组合物作为碳酸化的或固体组合物提供，以便有助于在贮存期间保持苯二醛的稳定性，下面将进一步予以说明。也可以将使用的组合物由如下面所公开的药盒制备，其中苯二醛用作第一组合物，其或是固体组合物或者是液体组合物，而卤化物盐增强剂被用作单独的第二组合物。组合物可以包括在独立的容器或隔室中。在固体组合物的情况下，药盒可以任选包含例如分隔在容器或隔室中以帮助溶解固体组合物的溶剂。
III. 用碳酸盐提高苯二醛的杀菌效力
本发明者们已经发现，碳酸盐例如碳酸盐和碳酸氢盐能够提高苯二醛的杀菌效力(参见实施例9-17)。基于这种发现，本发明者们开发出了改进的杀菌组合物，所述组合物比含有苯二醛而无增强剂的组合物具有更高的杀菌效力。
在本发明的一个实施方案中，杀菌组合物例如消毒组合物或灭菌组合物，可以包括含有苯二醛和碳酸盐增强剂的水溶液。适宜的碳酸盐增强剂包括但不限于碳酸盐、碳酸氢盐和它们的组合。
适宜的碳酸盐包括但不限于碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸钙(CaCO3)、碳酸镁(MgCO3)、碳酸锂(Li2CO3)和它们的组合。适宜的碳酸氢盐包括但不限于碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸氢锂(LiHCO3)和它们的组合。像二氧化碳(CO2)和碳酸(H2CO3)之类的物质也是适宜的碳酸盐增强剂的来源，下面将予以进一步说明。
图1是碳酸盐类即碳酸(H2CO3)、碳酸氢根(HCO3 -)和碳酸根(CO3 2-)在水溶液中的众所周知的平衡分配与溶液pH之间的关系的曲线图。将碳酸盐类的分配标绘在y-轴上，而将溶液的pH标绘在x-轴上。碳酸盐类在溶液中以一定的浓度平衡存在，而所述浓度取决于溶液的pH。碳酸在约6.4以下的pH占据主导地位，而碳酸氢根在则在约6.4以上的pH占据主导地位。在高于约8.3以上的pH，碳酸根的浓度开始稳定增加。作为理解曲线图的一个实例，在约pH 7.0，碳酸盐类在水溶液中的分配为约80％碳酸氢根、20％碳酸和小于1％的碳酸根。
曲线图显示了可以用于本发明方面的一些变型，下面将予以进一步描述。二氧化碳引入溶液可以通过水合作用形成碳酸。在一个方面，可以通过提高溶液的pH来将碳酸转化为碳酸氢根和碳酸根。在另一个方面，可以通过降低pH，将一部分碳酸氢根或碳酸根转化为碳酸，从而将碳酸氢盐或碳酸盐溶液碳酸化。可以将碳酸化的溶液密封于容器中以保持碳酸化。
本发明者们进行的试验表明，碳酸盐和碳酸氢盐分别提高苯二醛的杀菌效力。如实施例9中所示，碳酸盐和碳酸氢盐提高了芽孢的杀灭，这由对数减少所证明。提高程度随碳酸氢盐浓度的增加而增加。63mM或更高浓度的碳酸氢钠足以在24小时内达到体现为芽孢全部杀灭的灭菌作用。提高是出人意料而显著的。总体上，在使用无苯二醛的碳酸盐或碳酸氢盐时，本发明者们观察到可忽略不计的对数减少。苯二醛与碳酸盐或碳酸氢盐的混合物所达到的对数减少，通常显著而出人意料地大于苯二醛和碳酸盐单独使用时所达到的对数减少之和。提高是显著而出人意料的。
将上述目前的研究引入到本文中(并帮助读者理解本发明的意义)，有助于简要叙述引导目前理解碳酸盐和碳酸氢盐作用的某些研究。文献中报道的两项新近研究证明，碳酸盐明显不能提高某些醛例如甲醛或丁醛的效力，而它们却能够提高其它醛例如苯二醛的效力。这似乎表明，碳酸盐对各种以醛为基础的杀菌剂的效力的影响具有高度的不可预知性。
E.G.M.Power和A.D.Russell在题为“碱性苯二醛的杀芽孢作用：影响活性的因素和与其它醛的比较”(Journal of AppliedBacteriology，69，pp.261-268，1989)的论文中，部分研究了2％的强碱性苯二醛在室温的杀芽孢作用和其它醛例如甲醛、乙二醛和丁醛以及市场上可以买到的制剂的杀芽孢作用。他们部分报道，碱性苯二醛的杀芽孢效力的提高归因于多种简单的pH效应，而向酸性苯二醛中加入NaOH却不能将杀灭活性提高到加入NaHCO3的相同程度。他们还报道，向乙二醛和丁醛中加入0.3％(w/v)NaHCO3不能够影响它们的杀芽孢作用。没有对苯二醛进行研究。
Joe-Luis Sagripanti和Aulin Bonifacino在题为“盐和血清对液体消毒剂杀芽孢活性的作用”(Journal of AOAC International，10(6)，pp.1198-1207，1997)的论文中部分报道了各种浓度的盐或血清通过戊二醛、次氯酸钠、抗坏血酸铜、过氧化氢、过乙酸、甲醛或苯酚在杀灭枯草芽孢杆菌芽孢中的效应。盐仅影响戊二醛，它的杀芽孢活性随碳酸氢钠或氯化钠浓度的增加而提高。过乙酸、次氯酸钠、过氧化氢和抗坏血酸铜的杀芽孢活性，以及苯酚和甲醛的低杀芽孢活性，不受盐在范围0-1M之间变化的影响。因此，碳酸氢盐和氯化钠影响某些但不是所有的消毒剂，包括某些但不是所有的醛。苯二醛没有包括在研究之中。
再参考本发明的试验，并且特别是参考实施例9，碳酸盐和碳酸氢盐分别是钠盐和钾盐。本发明者们进行的其它试验证明其它碱金属碳酸盐和碳酸氢盐能够提高苯二醛的杀菌效力。如实施例11中所示，其它碱金属碳酸盐例如碳酸锂也是适宜的增强剂。所列的三种不同的溶液仅在4小时内就实现芽孢的全部杀灭。
本发明者们进行的其它试验还证明，例如二氧化碳(CO2)和碳酸(H2CO3)这样的物质也是适宜的碳酸盐增强剂来源。如实施例12中所示，向碱性溶液中通入二氧化碳产生提高苯二醛杀菌效力的适宜的碳酸盐。能够反应产生二氧化碳、碳酸、碳酸盐或碳酸氢盐的其它物质也是适宜的。
再参考实施例9，其中，效力提高随碳酸氢盐或碳酸盐浓度的增加而增加。通常，碳酸盐增强剂的使用中浓度为约10mM至饱和浓度。饱和浓度可以很容易地由本领域的技术人员通过测量确定，而无需过分试验。在一方面，碳酸盐或碳酸氢盐增强剂的使用浓度为约50mM-500mM。在相同pH下进行的试验表明，较高的碳酸盐浓度通常产生较大的效力提高。
本发明者们进行了另外的试验以测定pH或碱度对杀菌效力提高的作用。试验表明，杀菌效力的提高可以随着pH或碱度的增加而增加。如实施例10中所示，较高的或更为碱性的pH，至少在8.2-10.3的范围内，通常提高包含苯二醛和碳酸氢盐的溶液对芽孢的杀灭。
为了实现良好的消毒或灭菌作用，可以适当的提供约6-10的使用中pH。通常，可以适当的提供具有至少6.5、至少7、至少7.5或至少8的使用中pH的组合物，以便达到更高的杀菌效力。甚至最高达11的高pH也是可以使用的，虽然这样高的或碱性的pH在消毒或灭菌过程中会对某些材料例如橡胶造成损害。在某些情况下，根据具体应用，可以适当的将使用中pH保持在9以下或者通常10以下，以提供与橡胶和其它材料的更高的相容性。在一方面，使用中pH可以为约7.5-9以提供良好的效力提高和材料相容性。酸、碱、缓冲剂或其它pH调节剂可以用于任何所需的pH调节。pH调节剂可以足够的量例如0.05wt％-2.5wt％的量存在以产生所需的pH。
本发明者们对另外一些作为苯二醛或苯二醛与碳酸盐的混合物的效力增强剂的盐进行了测定。如实施例13中所示，当与碳酸氢盐一起使用时，磷酸盐提高了苯二醛的芽孢杀灭。在没有碳酸氢盐的情况下，磷酸盐看来似乎只产生很小的提高。
当与碳酸氢盐一起使用时，各种卤化物盐显然也提高苯二醛的芽孢杀灭。作为一个实施例，如实施例14所示，当与碳酸氢盐一起使用时，卤化钾即氯化钾(KCl)、溴化钾(KBr)、碘化钾(KI)或氟化钾(KF)提高了苯二醛的芽孢杀灭。
其它碱金属卤化物例如卤化钠也能提高苯二醛的芽孢杀灭。如实施例15所示，当与或不与碳酸氢盐一起使用时，卤化钠可以提高苯二醛的杀菌效力。甚至在低浓度情况下，当不与碳酸氢盐一起使用时，某些卤化钠即氟化钠(NaF)、溴化钠(NaBr)和碘化钠(NaI)也可以提高苯二醛的芽孢杀灭。同样，在相同的低浓度情况下，当与碳酸氢盐一起使用时，某些卤化钠即氯化钠(NaCl)和氟化钠(NaF)可以提高苯二醛的芽孢杀灭。
实施例16中对氯化钠(NaCl)产生的效力提高予以进一步研究。当与碳酸氢盐一起使用时，氯化钠(NaCl)提高了苯二醛的芽孢杀灭。效力提高在浓度50-100mM时开始变得显著，并且效力提高随浓度增加而增加，而浓度可以增加到至少200mM。
而且，如实施例17所示，当与碳酸氢盐一起使用时，多烷基铵卤化物例如氟化四正丁基铵(Bu4NF)、氯化四正丁基铵(Bu4NCl)、溴化四正丁基铵(Bu4NBr)和碘化四正丁基铵(Bu4NI)提高了苯二醛的微生物杀灭。在相同试验条件下，Bu4NCl和Bu4NBr较之Bu4NF和Bu4NI似乎产生稍微更大的效力提高。
在一方面，可以将一种或多种增强剂即磷酸盐、碱金属卤化物和多烷基铵卤化物包含于苯二醛加碳酸盐或碳酸氢盐的杀菌组合物中，以提高苯二醛的杀菌效力并增进消毒或灭菌作用。作为一个实例，可以将磷酸盐和碳酸氢钠与苯二醛包含于组合物中以提高苯二醛的杀菌效力。这些增强剂的一个可能优点是降低碳酸氢盐或碳酸盐的浓度。在其它目的中，碳酸盐的减少可以有助于简化制备和包装需要，这部分归因于降低了二氧化碳形成的潜能，并且有助于避免硬水的不溶性钙和镁碳酸盐。
IV. 杀灭微生物、消毒和灭菌
杀菌组合物可用作消毒剂或灭菌剂。消毒剂通常指能够杀死所有非-孢子性微生物而不是孢子性微生物的材料。高度的消毒剂通常指能够杀死一些孢子，如枯草杆菌及梭状芽孢杆菌，并杀死非-孢子性微生物的材料。灭菌剂通常指能够杀死所有孢子性和非孢子性的材料。
一种使用该组合物以消毒或灭菌的方法包括使微生物接触该组合物、或其它将组合物用于微生物的方式，在空气中、在表面上或在其它液体内杀死微生物。例如，该组合物可通过喷雾应用于空气中、或通过浸泡、喷雾、涂覆、流动或类似的方法应用于表面上，或通过将组合物与液体混合应用于液体中。通常，该组合物通过将其与表面接触，如浸泡、喷雾、涂覆、流动该组合物一段时间并在一可有效达到消毒或灭菌的温度下可被用于对表面的消毒或灭菌。该组合物可手动使用，如在处理盆内，或用于自动系统，如自动内窥镜再处理仪(AER)。一般而言，该溶液具有使消毒或灭菌不需要昂贵成本灭菌仪器，并易被健康人们使用，且是有效与可信赖等优点。
杀菌剂的有效程度通常受活性成分的使用浓度、处理时间、温度和测试方法所影响。颁布于1990年11月20日的由Bruckner等人的美国专利第.4,971,999号部分揭示了含有至少0.25％重量的苯二醛作为单一活性成分的组合物通过测定它在10分钟内及20℃下杀死牛型结核分支杆菌(Mycobacteriumbovis)BCG的能力可有效达到高度消毒。在大约同样的苯二醛浓度和温度下，此处揭示的组合物，其也包含一或多种苯二醛增强剂者，在甚至更短的时间内可达到高度消毒。
‘999号专利也揭示了含有一低浓度苯二醛(如0.25％)作为单一活性成分的组合物在24小时内及温度20℃下具有杀死枯草杆菌和梭状芽孢杆菌的孢子的活性。在较高浓度的苯二醛(如1.0％)下，灭菌在10小时内完成。发表在‘999号专利的杀菌结果是基于AOAC(官方分析化学家协会)杀孢子试验，如特定的官方分析化学家协会的官方分析方法，第14版，1984。见‘999号专利的实施例8和9。
一些研究人员相信AOAC测试可能不足以定量且在达到消毒或灭菌时会导致高度误差和时间变化。这些研究人员所提出的一个潜在问题是载体上孢子的数目可能有高度变化。例如，Danielson(Penicylinder上枯草杆菌孢子微生物负载的估计，J.AOAC Int，76：355-360，1993)报导了一个载体可含有少至仅500个孢子或约2.7个对数，且符合AOAC的标准。一般可接受的是杀孢子剂的表现可取决于被杀死孢子的数量。这将意味着少量的孢子，如仅500个孢子，比大量的孢子，如至少1,000,000个孢子(至少6-log)，可被更快地杀死。
于此进行的试验，除非另有特定，都是基于6个对数的孢子，且必须提供更精确和更定量的达到消毒或灭菌的时间估计。这意味着很难直接对比‘999号专利报导的基于AOAC测试的消毒或灭菌时间与于此报导的基于改良的悬浮试验的时间。然而，无论如何，在大约相同的苯二醛浓度和温度下，于此揭示的增强的组合物在使用相同的测试条件下比‘999号专利中所揭示的组合物可以达到更有效和更快地消毒或灭菌。
V. 苯二醛的化学稳定性
储存稳定性和产品的易用性是选择灭菌与献消毒溶液时两个重要的考虑点。如美国专利第3,016,328号和第4,971,999讨论的，戊二醛和其它具有α-氢的类似的醛类在碱性pH值下可能自动聚合。含有这些醛类的组合物在碱性pH值下可能经历醛的有效浓度随时间的降低和，因此，可能具有受限制的储存稳定性。为克服这个问题，戊二醛组合物可被包装为2个或更多个组分。醛类可在酸性pH值下被配制成水溶液，且在使用前用碱化剂立即活化，转移pH值到碱性范围。
如‘999号专利进一步计论的，不同于前述醛类，苯二醛不含有α-氢，因此通常在碱性pH值下不会经历自动聚合。更进一步地，‘999号专利计讨论到含有苯二醛的组合物通常以单一组分配制，且在pH值范围3到9中具有优良的稳定性。它们在储存中没有失去其的有效性。
然而，本发明者们已经意识到碱性苯二醛溶液经过较长时间的储存后可能会相对地化学上不稳定，特别是在更为碱性的条件下，是因为苯二醛具有参与公知的坎尼扎罗反应(Cannizzaro reaction)的倾向。
大体上，坎尼扎罗反应通常导致苯二醛的损失和溶液杀菌效果的降低。当pH值从6到10或从7.5到9时，通常会增强苯二醛-碳酸盐溶液的效果，较高或碱性pH通常也促进坎尼扎罗反应。实验表明苯二醛溶液可在pH值7或更低且约40℃室温下储存约11周而没有可注意的苯二醛损失。然而，若同样的溶液在室温下及pH值9时储存11周，会有约14％的苯二醛损失。如果储存期更长、温度更高或pH值高于9，则会有更多的苯二醛会转变。因此，坎尼扎罗反应可明显降低碱性苯二醛溶液在公知的使用储存期限内的效果和降低储存时间。
本发明者们进行了许多在下面章节中揭示的研究使得苯二醛可被储存更长时间而不会明显损失其效果，且可接着作为可增强杀菌效果的具有碱性pH值的杀菌溶液。
VI. 碳酸化杀菌溶液
根据本发明的另一个实施方案，含有苯二醛的碳酸化的杀菌溶液可被密封于容器中。本发明者们发现碳酸化有助于改善苯二醛的化学稳定性。当碳酸化或通入CO2时，杀菌溶液可具有酸性pH值，如pH低于6，其通过有劲于抑制坎尼扎罗反应而促进苯二醛的化学稳定性。其次，当需要时，密封容器可被打开，使溶液变为去-碳酸化。溶液的去-碳酸化可自动提高溶液的pH值，如pH值从约6至10或从7.5至9。这样高的或碱性pH值可增强苯二醛的杀菌效果。
碳酸化通常涉及将二氧化碳引入或注入溶液中。二氧化碳是一种丰富的且相对较节约成本的商业上可用的来源广泛的气体，包括但不限于康涅狄格州丹伯里市(Danbury，Connecticut)的Praxair公司。根据本发明的一个实施方案，一种制造密封容器中加压的杀菌溶液例示的方法，可包括合并苯二醛和其它可选择的成分(如增强剂)在一溶液中，将二氧化碳气体引入溶液中，将该溶液注入容器内，及接着密封容器。苯二醛和二氧化碳可以依任何想要的顺序加入溶液中，且这可在溶液注入容器之前、中、后进行。有关将二氧化碳气体引入液体，包括水，的各种方法已是本领域公知的。在碳酸化水工业上，如起泡、喷射、搅拌或混合的方法常用于改善二氧化碳和水的接触。这类方法可用在将二氧化碳气体引入杀菌溶液中。固体形式的二氧化碳，如干冰，也可被注入溶液中以将二氧化碳气体引入溶液中。
另一将二化碳气体引入或注入溶液中的方法可以包括将碳酸盐或碳酸氢盐与溶液合并。碳酸盐或碳酸氢盐可以被加入酸性溶液，或可与酸化剂一起加入溶液中，以引起盐类反应于溶液中原位生成碳酸和二氧化碳。这种方法可避免操作气态二氧化碳。这种方法生产的碳酸化杀菌溶液的特定实施例如实施例23所示。
一旦被加入，二氧化碳可帮助酸化溶液。在水溶液中，加入的二氧化碳可与水反应生成碳酸。足够的二氧化碳可被加入以达到有助于抑制在储存时的坎尼扎罗反应的pH值。在酸性溶液中，坎尼扎罗反应相对进行较慢，且这种酸性溶液的稳定性明显比中性或碱性溶液稳定性好。一方面，足够的二氧化碳可被引入以降低pH值到小于约8或6。另一方面，溶液可被二氧化碳充分地饱和。若需要，溶液可有选择地被冷却并加压以增加二氧化碳的溶解度。容器中碳酸化的溶液可按照使用点来分配，并将储存到需要时。这类碳酸化溶液实质上比碱性溶液更稳定，且可储存更长时间。
再次回顾水溶液中碳酸盐物种的分布，如图1所示。可见平衡溶液中碳酸盐物种的存在取决于溶液pH值。将二氧化碳引入溶液中可形成碳酸，其倾向于降低溶液pH值。该图也显示了通过提高pH值碳酸可转变为碳酸氢盐或碳酸盐。
当需要时，使用者可从库房得到容器。根据本发明的一个实施方案，一种方法可包括打开容器，将碳酸化的溶液从容器中移出，及通过用碳酸化的溶液接触表面而消毒或灭菌该表面。同碳酸饮料一样，当打开容器后不久，二氧化碳的气泡开始形成并基于在环境压力下较易由碳酸转变为可溶的二氧化碳而从溶液中释出。气泡通过提起或其它从被处理的表面或装置带走污染物，如灰尘、微生物或孢子，可潜在地有助于增强消毒或灭菌。
一般在气泡生成的同时，溶液的pH值开始提高且当碳酸盐和碳酸氢盐形成时可能变成碱性。碳酸化的量、碳酸盐或碳酸氢盐和任何其它pH值调节剂可被平衡以达到去-碳酸化的pH值从约6到10，或从约7.5到9。如上述讨论的，这样高的或碱性pH值会增强苯二醛的效果，并导致改善其消毒或灭菌。通过在杀菌溶液中包括更多的碳酸盐或类似的碱化剂，更高的pH值高达约11也能达到，，虽然这样高的pH值基于在消毒或灭菌时对材料的潜在腐蚀性而通常被避免。
参照图1，当在pH值小于约8及特别是小于约6.5下进行消毒或灭菌时，基于碳酸形成易于释出和逸出的二氧化碳的能力，pH值可能倾向于升高且碳酸盐增强剂可能损失。若需要，可提供高于环境压力的压力，如在加压室中，以帮助抑制二氧化碳的释出并稳定pH值。这可助于维持长期下碳酸盐的增强性。此外，pH值调节剂，如EDTA缓冲液，可被使用来帮助稳定pH值低于7.5。在其它选择下，酸化剂或pH值调节剂，如二氧化碳，可适当地加入溶液中，或基于pH控制以保持pH值低于约7.5。
苯二醛的化学稳定性和溶液的效果可通过检测容器打开时或打开后的压力或气泡来检查或测定。通常，当装有碳酸化溶液的容器被打开时，会有一压力指标，如气体逸出容器的声音，及打开后不久二氧化碳气泡会形成并从容器中逸出。压力和气泡通常指示适当的碳酸化量，相应的低pH值和确定容器并未泄漏或有其它缺陷而使得二氧化碳逸出。如上述讨论的，碳酸化帮助降低pH值并提高苯二醛的化学稳定性。压力和气泡通常确定溶液的效果。相反的，缺乏压力和气泡可能意味着高的或碱性pH值，并可能潜在地指出溶液的效果在储存时因坎尼扎罗反应而受影响，或该溶液在最初就是不足量地碳酸化。
一方面，容器上可粘附着一个标签，其含有具有压力的指示(如容器打开时气体逸出容器的声音)或近期打开容器中气泡的产生或二者都有的所存放溶液的效果或品质相关的信息。该标签可含有指示使用者若压力或气泡不存在则丢弃溶液的信息。例如，标签可必要地叙述“如果打开容器后无气泡形成则丢弃溶液”。杀菌溶液的使用者可阅读此标签，打开容器，并检查压力(如打开容器时听逸出气体的声音)或检查打开容器后溶液的气泡，或两者，作为杀菌溶液的效果或品质的指标。基于该指示性检验，如果压力或气泡被确定，使用者可使用该溶液消毒或灭菌表面，或否则将溶液丢弃。
作为另一种选择，容器可包括一个压力指示器以指示容器内压力是否大于环境压力。例如，容器可具有一个在其表面上形成的外部半球壳体便于使用者测试容器是否受压。在正常储存情况下，外部半球壳体须倾向外部。使用者可对着容器内部将半球壳体压向内部。如果容器内压大于环境压力半球壳体会反向外部；若容器未受压或压力不足，则半球壳体保持向内。一方面，半球壳体反向外部的最低内压可能基于对应溶液pH值的碳酸化程度，以提供在预测定或保证储存期内用于至少预测定苯二醛的最小有效浓度(MEC)的稳定性。其它压力指示器也可潜在地使用，包括但不限于，压力阀、压电装置和其它本领域公知的压力指示器。
作为另一种选择，使用者可测量、测试或其它确定近期已打开的溶液的pH值，以测定pH值是否由于储存中二氧化碳的逸出而不适当的升高。pH值计、pH值试纸或其它pH值敏感材料均可被使用。不适当的高pH值可能意指碳酸化的损耗及基于在碱性pH下促进坎尼扎罗反应而使得苯二醛浓度的潜在性降低。
图2A表示了根据本发明一个实施方案，一个密封有碳酸化的苯二醛杀菌溶液204和二氧化碳气体206的容器202。该容器可以是玻璃、金属(如铝)或特别是塑料容器，且包括一个可以打开以从容器中移走杀菌溶液的盖子208。一方面，该容器包括一透明或半透明材料以利于观察容器内溶液的气泡。一压力指示器210，如半球壳体，在容器表面成型。该容器也有一标签212，上包含关于使用前如何测试溶液的说明。该容器可被设计成可适应内部二氧化碳气体的压力，如在范围从1到50psi或从5到30psi之间。使用图1所示的碳酸盐物种分布图时，二氧化碳的压力可通过如碳酸盐总量、pH值、温度、二氧化碳在溶液中的溶解度、溶液体积和容器内气体体积等因素被估计。
本发明不限于任何已知尺寸或形状的容器。图2B显示了根据本发明另一个实施方案的容器203，其具有不同的形状和更大的尺寸。一阀控制的开口209，如一塞子控制的开口，可被使用于从容器中移走或分配杀菌溶液204。大尺寸和塞子可使所需部分的溶液从容器中移出。由于塞子位于容器最底部，在塞子上面有明显量的液体。塞子上的液体可帮助提供水头或压力以助于保持容器‘密封’，即使在打开容器移走部分溶液后，还有助于保持溶液至少部分碳酸化。因此，容器内未使用的部分溶液可保持酸性pH值，且即使在容器打开之后仍可长期使用。
VII. 酸化杀菌溶液的压力控制
如本文别处所述，二氧化碳和/或一种或多种能够产生二氧化碳的物质例如碳酸(H2CO3)、碳酸氢根(HCO3 -)和碳酸根(CO3 2-)，可以任选包含于杀菌溶液中。不是限制，可以包括二氧化碳和/或能够产生二氧化碳的物质以调节或缓冲溶液的pH和/或潜在地提高杀菌剂例如邻苯二醛的效力。
包含二氧化碳和/或一种或多种能够产生二氧化碳的物质的潜在结果是使其中装有溶液的容器产生压力。最初，容器的液面上空间包括初始气体例如空气，所述空气可以由房间、隔室或容器在其中密封的其它环境进入容器。经过一段时间，二氧化碳会离开溶液并进入容器的液面上空间。这种情况一直发生直到液面上空间二氧化碳的分压与溶液中二氧化碳的浓度基本上达到平衡或至少与之相关联为止。二氧化碳进入液面上空间会增加液面上空间的总压力。水也会进入液面上空间直到建立平衡分压为止。容器中的总压力与初始气体分压加上容器中二氧化碳和水蒸汽的分压的总和成正比或至少与之相关联，所述初始气体的分压大约是容器在此处密封的高度的大气压力。密封后二氧化碳和水蒸汽进入液面上空间引起容器的增压。
实施例26显示，至少部分由于二氧化碳从溶液中的释放，密封的包含碳酸氢盐溶液的容器中的总压力高于大气压力。该实施例还显示，在试验的范围内，增压量随碳酸氢盐浓度的增加、pH降低和温度的升高而增加。
可是，容器的显著增压会产生某些潜在缺陷。一方面，增压需要使用特制的和/或更昂贵的包装材料。另一方面，如果容器在大气压力下打开，增压会由于泡腾作用而潜在引起溶液的损失。
因此，在一定的环境中，可以适当的将容器中的总压力最小化、降低、限制、调节或改变。本发明者们发现了将装有包含碳酸氢盐的杀菌溶液的容器中的压力最小化、降低、限制、调节或改变的方法。
图9显示根据本发明一个实施方案影响包含碳酸氢盐的容器的压力的流程图。在方块910中，该方法包括向容器中加入或引入水、碳酸氢盐和在pH 7比在pH 8更稳定的杀菌剂。在pH 7比在pH 8更稳定的适宜的杀菌剂包括但不限于邻苯二醛和其它易于发生坎尼扎罗反应的醛或二醛。可以本文别处公开的量或浓度引入杀菌剂和碳酸氢盐。在本发明的一个实施方案中，可以足够提供浓度至少为0.025％(w/v)的量引入邻苯二醛，并且可以足够提供浓度至少为20mM的量引入碳酸氢盐。如果需要，也可以将任选将其它任选组分例如一种或多种螯合剂、腐蚀抑制剂、表面活性剂、染料和/或香味剂或它们的组合引入容器。应该清楚，可以将水、碳酸氢盐、杀菌剂和任何所需的任选组分一起、分别或以各种组合并且以任何要求的次序引入容器。作为一个实例，可以将适宜量的碳酸氢盐、杀菌剂和任选所需的任选组分引入水中以形成溶液，然后把溶液引入容器，向溶液中通以二氧化碳直获得适宜的pH为止，然后将溶液密封于容器中。
在方块920中，可以用二氧化碳将初始气体部分例如空气或初始存在于容器中的其它气体置换。在方块920之前进行方块910操作不是必须的，在本发明的另一个实施方案中，全部或部分方块910可以在方块920之后进行。
用二氧化碳置换气体的各种方法是可以考虑的。在本发明的第一个示例性实施方案中，通过用二氧化碳吹洗液面上空间，可以将装有溶液的容器的液面上空间中的全部或至少一部分气体除去并且用二氧化碳置换。在一个方面，可以通过将管、导管、管嘴或其它气体流动道的末端插入液面上空间并使二氧化碳从末端流进液面上空间来吹洗液面上空间。在另一个方面，风扇、鼓风机、压缩机或其它空气输送装置可以被用于将二氧化碳输送到液面上空间中。
在本发明的第二个示例性实施方案中，通过在把溶液引入容器后向溶液中通以二氧化碳，将容器液面上空间的全部或至少一部分气体排除并用二氧化碳置换。在一个方面，通过将管、导管、抽吸器或气体气体流动道的末端插入溶液，例如接近容器的底部，并将二氧化碳由末端引入溶液中，向溶液中通以二氧化碳。
在本发明的第三个示例性实施方案中，通过把碳酸化的溶液引入容器，然后将溶液脱碳酸化一段时间，来排除并用二氧化碳置换容器液面上空间中的全部或至少一部分气体。脱碳酸化过程会在容器内产生二氧化碳，所述二氧化碳从溶液中脱出或释放，并将液面上空间中的气体排除或置换。在一个方面，把碳酸化的溶液引入容器后，将容器部分地密封，然后使溶液脱碳酸化一段时间。例如，可以把盖子宽松地盖在容器的口上。作为另一个实施，可以将盖子或帽部分地或不完全地拧在容器上，以便容器是不密封的从而使容器内部的气体被置换出来。这样部分而不完全密封容器可以将气体从液面上空间置换或排除，同时有助于减少空气或气体气体从周围环境的进入或再进入。在一个方面，为了有助于促进脱碳酸化，至少在气体被从容器中排除的部分时间的过程中，可以例如通过搅拌、摇晃或声波搅动方式对溶液进行搅动。在另一个方面，可以任选引入酸以有助于促进或促使脱碳酸化。
在本发明的第四个示例性实施方案中，通过溶液引入容器前把二氧化碳引入容器，将容器中的全部或至少一部分气体用二氧化碳排除或置换。在一种方法中，在容器引入溶液前将容器用二氧化碳吹洗。在另一种方法中，可以把容器引入房间、隔室或其它环境中。然后，将二氧化碳从环境中加入或引入容器以排除并置换气体。在一个方面，，环境相对于空气是富二氧化碳的。在另一个方面，环境在预先确定的分压下具有二氧化碳，所述压力不同于空气中二氧化碳的分压。然后，把溶液引入容器。在两种方法中，可以在把容器引入环境之前或以后和/或引入二氧化碳以前或以后，将杀菌剂和碳酸氢盐引入容器。
作为变更方法，在本发明的第四个示例性实施方案中，可以将其中装有溶液的容器引入上面所述类型的环境中。然后，将二氧化碳由环境引入液面上空间以排除和置换液面上空间中的全部或至少一部分气体。
作为不同的方法，可以用真空装置将气体从容器或顶部排除。在本发明的一个实施方案中，通过把真空装置施加于容器，然后向容器或顶部引入二氧化碳，将容器或液面上空间中的至少一部分气体用二氧化碳排除或置换。方法包括用附件或密封垫上的螺丝将真空装置与容器连接，然后开动真空装置，排除至少一些气体。
再次参考图9，方块930中，在把水、碳酸氢盐和杀菌剂引入容器后并用二氧化碳置换气体后，将容器密封。密封容器包括把盖或帽安置在容器上或者将容器紧闭密封。容器密封后，根据初始存在量，液面上空间中的部分二氧化碳会溶解于溶液并反应形成碳酸氢盐。这可以稍微降低容器的压力。同时这也会稍微降低溶液的pH。
本发明不限于将任何特定量的或部分气体从容器或其顶部排除或取代。在本发明的实施方案中，基本上可以将除水蒸汽以外的所以气体用二氧化碳排除或取代。如本文所用，基本上排除所有气体意指将气体排除直到除水蒸汽和二氧化碳以外的全部剩余气体的分压小于100mmHg为止。在一个方面，可以将气体排除直到除水蒸汽和二氧化碳以外的全部剩余气体的分压小于50mmHg或更小为止。当空气被排除时，总平衡压力大约等于溶液中的水蒸汽加上二氧化碳的平衡压力，由于二氧化碳平衡溶解于溶液，因而所述压力会低于大气压力。结果是，容器的总压力会低于大气压力。
实施例27显示，通过将初始存在于具有二氧化碳的容器的空气置换，包含碳酸氢盐溶液的密封容器的平衡压力会显著降低。该实施例进一步显示，在试验范围内，容器中的压力随着碳酸氢盐浓度的增加、pH的降低和稳定的升高而倾向于增加。
然而，将全部气体基本排除是不需要的。在各种不同的方面，可以将至少1％、至少10％或至少50％的容器中的空气或其它气体而不是全部气体用二氧化碳排除和置换。也可以将气体任选置换到这样的程度，即在标准温度和压力下，剩余气体的总的分压，包括水蒸汽但忽略二氧化碳，小于600、400、200或100mmHg。
在本发明的一个实施方案中，可以将气体的预先确定的部分或量置换，或者当密封容器时在容器中产生预先确定的气体与二氧化碳的比例，以便设计容器的平衡压力。在一个方面，可以将平衡或稳定的压力设计为在温度20℃下不高于大气压力。如本文所用，除非另有规定，不高于大气压力意指不高于760mmHg。将压力保持在不高于大气压力，可以有助于在大气压力下打开容器时减少溶液的溢出。
实施例28显示，通过用二氧化碳置换容器中的部分空气，对于各种不同的碳酸氢盐浓度和pH，将包含碳酸氢盐溶液的密封容器的压力保持在不高于大气压力是可能的。
将压力严格保持在大气压力以下可以具有一定的潜在优点，但并非需要如此。在一个方面，可以将容器的平衡或稳定的压力设计为在温度20℃下基本上不高于大气压力，本文意指不高于810mmHg。按照一个方面，可以将压力设计为在20℃下基本上等于大气压力，本文意指710-810mmHg。
本发明范围不限于用纯二氧化碳置换气体。按照本发明的实施方案，在本文公开的方法中，可以将气体用包括二氧化碳和一种或多种气体在内的混合气体置换，而不是用纯二氧化碳置换。适宜的气体包括，但不限于，空气、氮气、水蒸汽和它们的组合。其它气体也是适宜的。在一个方面，二氧化碳可以在混合气体中具有预先确定的分压。在一个方面，所述预先确定的分压可以与预计的杀菌溶液中的二氧化碳的浓度相对应或至少有关联。
上面所述方法和那些方法的变化可供生产具有新而有用的特点的密封容器之用，而所述方法的变化对于本领域的技术人员来说是显而易见的，并且是对本公开的利用。按照本发明实施方案，装置可以包括密封的容器、容器中的溶液和容器液面上空间中的气体。溶液包括水、碳酸氢盐和杀菌剂例如在pH 7比在pH 8更加稳定的邻苯二醛。气体包括二氧化碳和一种或多种其它气体，例如水蒸汽和任选空气部分或别的初始气体。
一种或多种其它气体可以具有小于容器被密封的地点的大气压力的总分压力。在某些情况下，一种或多种其它气体的总分压力在标准温度和压力下可以小于600、400、200或100mmHg。大气压力随海拔的上升而变化。在海平面上，大气压力约为760mmhg。在海拔一英里高度上，例如在Denver、Colorado，大气压力约为630mmHg。因为容器是在大气压力下而不是在增压环境中密封的，所以当地大气压力决定了容器或顶部的初始压力。在一个方面，容器的总压力在温度20℃不高于760或810mmHg。在另一个方面，容器的总压力在20℃为710-810mmHg。
在影响包含杀菌溶液容器压力的上下文中已经对本发明实施方案进行了描述，虽然本发明范围不限制于杀菌溶液。在本发明实施方案中，杀菌剂可以被另外的有机化合物例如药物代替。所述药物在酸性pH例如6比在碱性pH例如8具有更高的稳定性。
VIII. 固体组合物
本发明者们发现了含有苯二醛的固体组合物可在使用时分配，储存，及接着用来制备用作消毒或灭菌的杀菌溶液。坎尼扎罗反应在没有可促进该反应的水存在的干燥固体中即使有也通常进行缓慢。因此，固体组合物提供了储存苯二醛的化学稳定环境，即使苯二醛存在于含一般碱性成分，如碳酸盐的组合物中。固体组合物的其它潜在的优点包括基于减少溶剂而降低的运输成本和储存空间。
根据本发明的一个实施方案，固体组合物可包括固体盐和分散或另外稀释在固体盐中的固体苯二醛。将苯二醛在固体中稀释有助于降低苯二醛结块或其它形式的堆积。较佳的盐类可具有比苯二醛高的水溶解度，以助于固体组合物溶解在溶剂中。一方面，该盐类可包括苯二醛的有效增强盐，如碳酸盐、磷酸盐、碱金属卤化盐、聚烷基铵卤化盐或此类盐的组合物。另一方面，高水溶性盐，无论是否增强，如硫酸钠(Na2SO4)，可被使用。可溶的非盐类如淀粉或纤维素也可被选择地使用。
其它可包含在固体组合物中的可选择性成分包括pH值调节剂、螯合剂(如EDTA)、腐蚀抑制剂(如苯并三唑)、表面活性剂、染料和香料。合适的pH值调节剂包括但不限于磷酸盐缓冲液、碳酸氢盐缓冲液、羧酸/盐缓冲液如EDTA缓冲液、HCl和NaOH。这些调节剂可以足量使用来调节杀菌溶液的pH值，例如从6到10或从7.5到9之间的范围。
在固体配制物中，坎尼扎罗反应是极不可能发生，以至于具有高(碱性)固体电位pH值(SPP)的固体可被设计。SPP是指固体组合物溶于水中的电位pH。其优点包含一提供给苯二醛稳定的储存环境的固体组合物，且具有一旦溶于水中可引起高(碱性)pH值的电位，可增强苯二醛效果。类似的，具有低(酸性)SPP的固体酸，如有机酸(如柠檬酸、抗坏血酸等)可与OPA混合以产生低(酸性)SPP固体组合物。这可以提供选择使用加压容器。具有高SPP或低SPP的固体组合物可有不同的应用。二者都可有高稳定性和长的储存期。此对于高温下运输和储存具有特别的优点(如不需空调)。
一般而言，固体组合物可包括微米尺寸或纳米尺寸的颗粒或其它细分部分的苯二醛以加速苯二醛的溶解。一方面，颗粒可包括具有小于约100纳米的纳米颗粒。颗粒或纳米颗粒可通过研磨、磨粉、喷雾干燥或其它本领域公知的方法(如潜在地使用Raleigh喷嘴或旋转圆盘雾化器)制备。颗粒也可通过超临界气流干燥，如超临界二氧化碳干燥，而形成。
在研磨时，苯二醛颗粒或苯二醛粉末可通过在研磨装置中破碎大块固体苯二醛来形成。合适的研磨装置包括但不限于研钵和杵、机械研磨装置、磨粉机、球磨机和气体喷嘴磨粉机。根据一实施方案，制备粉末的方法可包括将固体苯二醛和盐，如碳酸氢钠，放入如含有金属或陶瓷球的笼状旋转装置如球磨机的研磨装置中，接着将固体苯二醛和盐研磨或磨粉形成稀释于盐颗粒中的苯二醛颗粒或纳米颗粒。固体苯二醛和盐的磨粉可助于降低颗粒尺寸，且将苯二醛混合或稀释于盐中有助于降低结饼、结块或其它堆积。
另一方面，含有苯二醛加和任何其它选择性的成分的固体可先被制备，接着磨成颗粒。苯二醛、盐和其它选择性的成分可被溶解于溶液中。接着该溶液可被干燥以形成含有苯二醛、盐和其它选择性的成分的混合物的固体组合物。接着该固体组合物被研磨。这种均一的或接近均一的苯二醛和盐的颗粒的合并可促进颗粒在溶液中的分散和溶解。通过这种方法制备的固体组合物的特别实施例如实施例24所示。
在喷雾干燥时，可形成苯二醛颗粒或含有盐的苯二醛颗粒。根据一实施方案，制备颗粒的方法可包含将含有已溶解的苯二醛的溶液喷雾干燥以形成含有固体苯二醛的颗粒。适合的喷雾干燥方法是本领域公知的。在代表性的喷雾干燥实施例中，含有苯二醛和可选择的盐的溶液可被制备。接着，该溶液在潜在地具有内压的蒸发或干燥室中被喷雾成细的薄雾状或气溶胶状液滴。接着，该溶液中水或其它溶剂可在蒸发室中被移除以形成固体颗粒或纳米颗粒。
一方面，溶解的盐，如增强盐类，可被包含在经喷雾干燥以形成含有固体苯二醛和固体盐的混合物颗粒的溶液中。图3表示根据本发明一个实施方案的含有苯二醛320和至少一水溶性盐322的纳米尺寸或微米尺寸的颗粒。合适的水溶性盐包括前述讨论的增强盐类，以及其它无论是否具有增强效果的水溶性盐类，如硫酸钠(Na2SO4)，及这些盐类的组合。非盐类化合物如淀粉、葡萄糖或纤维素只要是可溶的也可选择性地被使用。该盐类或非盐类可快速溶于水或其它极性溶剂中并可加速颗粒的溶解。按此方法制备固体组合物的特定实施例表示于实施例25中。
喷雾干燥颗粒的尺寸通常取决于液滴尺寸和液滴内所溶解固体的量。一般而言，液滴越小，所溶解固体的量则越少，喷雾干燥形成的颗粒就越小。通过喷雾干燥形成颗粒或纳米颗粒的其它实施例在美国专利第6,565,885号、6,451,349号以及6,001,336号中被讨论。另外，进一步关于喷雾干燥的背景资料，若需要，可获得自喷雾干燥手册，第4版，Keith Masters著，JohnWiley & Sons出版，1985年5月出版，ISBN：0470201517。
固体组合物可以预先确定形状和尺寸的粉末或成型固体而被使用。合适的成型固体包括但不限于块状、小片状、胶囊状、薄片状及类似形状。成型固体可通过在压力机或片状压力机中压缩苯二醛和稀释剂如盐类而形成。常规的水溶性粘结剂材料如那些用在医药片剂或洗衣清洁剂片剂，可被包括以助于增强形状的完整性。此外，通过使用模具成型固体可被成型为各种形状。熔融液体可被注入模具中，冷却，并在其中固化形成模具所定型的成型固体。成型固体可具有足以提供在预先测定的溶液体积中适当的量或浓度的材料如苯二醛的大小。该溶液的体积，可例如可为一升、一加仑或一标准室的体积(如一医院处理盆)。成型固体的盐类可作为分散剂以助于固体于注入溶剂时分散。成型固体潜在的优点可包括更易操作和改善的溶液浓度控制。
固体组合物可置于水蒸气或液体不能渗透或其它可防水的容器如金属(如铝)、外覆薄层金属的塑料或塑料袋或包中，并将其密封在内。防水容器可有助于避免水、湿气的进入，此二者会促进因坎尼扎罗反应而造成的苯二醛损失。铝或其它不透光的材料可适于阻挡光线穿透，从而有助于避免潜在的光化学反应如苯二醛的光二聚化反应。铝或其它防穿透的材料也可适于帮助降低外界物质穿透进入固体组合物。这有助于降低潜在的苯二醛氧化(如下所示)：
Figure A20051012852100291
作为其它选择方案，可以将盒或其它容器填充以氮气、二氧化碳或其它适宜的惰性气体。包含这样的惰性气体可以有助于阻止湿气的穿透并可以有助于保持组合物的干燥。氮气可有助于防止，如果有的话，与包装的化学反应。二氧化碳可以与微量的氢氧根离子(OH-)反应，所述氢氧根离子可以通过水与碳酸氢根的反应形成，如下所示：
Figure A20051012852100292
这有助于消耗包装中的水或湿气。这方面是选择性的。保存的固体组合物可接着依使用点被分配，并储存直至需要时。
图4表示了根据本发明的一个实施方案的用于制备密封于防水容器430中的杀菌溶液的固体组合物432。该固体组合物可包括含有苯二醛和一增强盐如卤化盐或碳酸氢盐的成型固体。
根据本发明的一个实施方案，制备杀菌溶液的方法可包括打开容器，如防水袋或包，从容器中移走含有固体盐和固体苯二醛的固体组合物，将该固体组合物与溶剂如水合并，并将该固体组合物溶于该溶剂中。接着，杀菌溶液即可制得而可用于消毒或灭菌。
IX. 组合物的任选组分
本文公开的组合物可以任选包含螯合剂、腐蚀抑制剂、表面活性剂、染料、香味剂和其它要求的组分。所述组分可以适宜地达到要求的螯合、腐蚀抑制、着色或其它效果的量使用。
可以用于杀菌组合物中适宜的螯合剂的实例包括，但不限于，BDTA(N，N’-1，4-亚丁基二[N-(羧基甲基)]甘氨酸)、EDTA、EDTA的各种电离形式、EGTA(N”-乌索脱氧胆酸-二亚乙基三胺-N，N，N’-三乙酸)、PDTA(N，N’-1，3-亚丙基二[N-(羧基甲基)]甘氨酸)、TTHA(3，6，9，12-四氮杂十四酸，3，6，9，12-四(羧基甲基))、HEDTA三钠(N-[2[二(羧基甲基)氨基]乙基]-N-(2-羟乙基)-甘氨酸，三钠盐)，有时被称作依地烯醇120。本领域已知的若干其它螯合剂也可以任选予以使用。
可以用于杀菌组合物的适宜的腐蚀抑制剂包括，但不限于，抗坏血酸、苯甲酸、苯并咪唑、柠檬酸、1H-苯并三唑、1-羟基-1H-苯并三唑、磷酸盐、膦酸、吡啶和苯甲酸钠。本领域已知的若干其它腐蚀抑制剂也可以任选予以使用。
可以用于杀菌组合物的适宜染料的实例包括，但不限于，1号蓝(亮蓝FCF)如果要求兰色，5号、6号、7号D&C绿如果要求绿色，5号黄如果要求黄色等。本领域已知的若干其它染料也可以任选予以使用。
X. 杀菌药盒
本发明者们开发了可以用于容纳、贮存和分发制备杀菌溶液的组分的容器和药盒。装置可以包括相同容器中的或不同容器中的多个部分。容器可以包括罐、槽、瓶、箱、袋、桶、盒或本领域已知的其它刚性或柔性容器。在各个方面，药盒可以提供固体组合物中的苯二醛以减少由于坎尼扎罗反应造成的损失，或者药盒可以提供不同的部分以便将苯二醛与碳酸盐或其它组分分开，因为碳酸盐或其它组分可以与苯二醛发生消极反应。药盒的潜在优点包括苯二醛的较高的稳定性以及由于省去或减少液体组分而减少了运输成本和贮存空间。
按照本发明的一个实施方案，制备杀菌溶液的药盒可以包含苯二醛、增强剂和任选的溶剂，其中苯二醛、增强剂和溶剂被包含于至少两个隔室或容器中。图5显示，按照本发明的一个实施方案，用于制备杀菌溶液的示例性杀菌药盒540。该药盒包括第一容器542，所述容器包含含有苯二醛的组合物544。所述组合物可以与本文别处所述的其它组合物类似。图示说明的药盒还包括含有帮助溶解固体组合物的溶剂548的任选的第二容器546。可以将溶剂与固体组合物在第一容器、第二容器或别的适宜的容器(例如桶或处理盆)中混合。合适的是，不需要第二容器并且也可以将得自别的来源的溶剂，例如来自水龙头的水，任选用于溶解固体组合物。在另一个方面，可以将苯二醛包含在第一容器，将苯二醛增强剂包含在第二容器中。其它方案是也是可以考虑的。苯二醛、增强剂和/或其它化学物质既可以是液体也可以是固体。而且，图示说明的药盒包括两个独立的容器，虽然具有两个独立隔室的单一容器也是可以任选使用的。
在本发明的另一个实施方案中，药盒可以包括两个或多个独立的容器或单一容器的独立隔室，以便将苯二醛与一种或多种其它组分分隔开来，所述其它组分将会与苯二醛反应或者对苯二醛具有不利影响。按照本发明的一个实施方案，图6显示制备包含苯二醛和苯二醛增强剂或其它化学物质的杀菌溶液的杀菌药盒。该药盒包括具有第一隔室654和第二隔室656的多隔室容器652。药盒的第一组合物658被容纳在第一隔室，药盒的第二组合物660被容纳在第二隔室。第一和第二组合物可以包括液体和固体，以作为适合于特定器具之用。第一隔室与第二隔室是物理意义上独立的，并且在贮存过程中将第一组合物与第二组合物截然分开。容器可以包括第一盖或移取第一组合物的开口和第二盖或移取第二组合物的开口。
第一组合物可以包含苯二醛。可以将苯二醛作为干燥固体提供或者溶解于水或有机溶剂。在溶液的情况下，溶液可以具有足以抑制坎尼扎罗反应并有助于增进苯二醛化学稳定性的低或酸性pH。可以将pH调节剂例如EDTA游离酸或别的碳酸包含于第一组合物以有助于酸化pH。可以包含足够的pH调节剂以产生小于约7.5或小于6的pH。在干燥固体的情况下，坎尼扎罗反应通常进行的非常缓慢。
第二组合物可以包含苯二醛增强剂例如卤化物盐、碱金属卤化物盐、碳酸氢盐等。也可以任选包括其它盐增强剂例如磷酸盐，以及任选pH调节剂(例如缓冲剂)、螯合剂、腐蚀抑制剂、表面活性剂、染料、香味剂和其它要求的组分。通常，可以将对苯二醛具有不利作用的组分包含在第二组合物中。在组合物是溶液的情况下，第二溶液的pH可以是足够高或者是碱性的，这样在与第一组合物混合时所得pH为约6-10或7.5-9。如上面所描述，这样的pH通常能够提高苯二醛的杀菌效力。这样，药盒可以使第一隔室中的苯二醛与第二隔室的碱性环境隔离开来，否则所述碱性环境会由于坎尼扎罗反应而引起苯二醛的损失。
在一个方面，使用药盒制备杀菌溶液的方法可以包括打开容器，并将第一组合物与第二组合物混合。在一个实施例中，由使用者或自动机器例如自动内窥镜处理器(AER)，将隔室的内含物连续移取或倒入处理盆或其它容器。然后，根据要求的苯二醛浓度，把水或别的溶剂置于处理盆进行稀释。或者可以将隔室的内含物在容器内混合。在本发明的一个实施方案中，可以使用具有在打开容器后自动混合第一溶液和第二溶液的机械的容器。这样的容器是本领域已知的。U.S.专利5,540,326公开了适宜的示例性容器。这也可以通过在隔室之间的外壳中设置开口，通过破裂、撕开、打开盖子等将内含物混合来达到。作为另一选择方案，使用者或自动机器例如AER可以预先确定的次序将水连续流过隔室，然后将水和内含物移取到处理盆。在处理盆中制备合适浓度的杀菌溶液后，就可以将其用于消毒、灭菌或用于两者。或者，由使用者或自动机器将水或其它溶剂并联流过隔室。
在另一实施例中，药盒可以包括每一容器具有一个隔室的三个独立容器或者一个单一容器的三个独立隔室，以便将在延长贮存期的过程中相互之间会具有不利作用的组分隔离。图7显示，按照本发明的实施方案，示例性杀菌药盒760，所述药盒包括装有包含溶剂768的第一隔室764、包含含有固体苯二醛的组合物772的第二隔室、和包含与苯二醛一起使用的增强剂和其它化学物质的第三隔室。操作者或者自动机器例如AER可以将容器或隔室的内含物混合。在一个方面，可以将内含物以预先确定的次序混合。例如，自动机器可以首先自动将第一隔室或容器的溶剂与第二隔室或容器的苯二醛混合。在多隔室容器的情况下，可以包括在隔室之间的壁上设置开口。因此，机器可以将溶剂-苯二醛溶液与第三隔室或容器的增强剂或其它化学物质混合。然后机器可以把所得溶液引入处理盆。作为另一选择方案，在图示说明的多隔室容器的情况下，机器可以预先确定的次序将水连续地流过隔室以形成杀菌溶液。
在本发明的另一实施方案中，可以将具有加热能力的容器或隔室用于贮存和加热固体苯二醛组合物。加热能力可以被用于将固体苯二醛组合物加热至高于环境温度以有助于将苯二醛溶解于杀菌溶液中。在一个方面，将固体苯二醛组合物加热至融化苯二醛的融点温度以形成易于在溶剂和水中溶解的液体。适宜的加热能力包括，但不限于，可以被用来将热传导至容器和隔室内部的热传导材料和表面、电阻加热器、放热反应器和本领域已知的其它加热器。如果需要，可以将具有加热能力的容器或隔室包括在具有本文描述的其它容器或隔室的药盒中。
可以使用杀菌溶液制备装置来制备杀菌溶液。图8显示，按照本发明的一个实施方案，杀菌溶液制备870。该制备装置包括接受第一溶液制备组合物873的第一端口872，和接受第二溶液制备组合物875的任选的第二端口874。如果需要，可以包括其它任选端口例如第三端口和第四端口。在一个方面，可以包括三个端口，由包含苯二醛的第一分离组合物，包含与苯二醛一起使用的增强剂或其它化学物质的第二分离组合物，和包含溶剂的第三分离组合物，来制备杀菌溶液。操作者可以将第一或第二组合物提供到合适的端口。例如，操作者可以将组合物倒入端口或者将容器或隔室与端口连接。在一个方面，第一组合物可以包含含有苯二醛的组合物，第二组合物可以包含用于苯二醛的溶剂或效力增强剂。该装置可以包括由端口提供组合物的回流控制机制。如果需要，一个或多个端口可以包括加热能力例如加热器以有助于组合物的溶解或融化。例如，端口可以包括融化苯二醛的加热器。
该装置还包括水878水源、保持制备的杀菌溶液的杀菌溶液保持容器876、控制由组合物和水制备杀菌溶液的杀菌溶液制备逻辑电路888、和用制备的杀菌溶液进行消毒或灭菌的处理容器886。水源是任选的并且可以包括自来水或去离子水。端口、容器和水管分别与导管系统880流体连接。管路系统通常为液体围绕装置流动提供流动通路。
溶液制备逻辑电路888提供了由组合物和水制备杀菌溶液的逻辑电路。所述逻辑电路包括硬件、软件或系统，因而可以确定流率、时间等以达到组合物与水的适宜混合。在图示说明的实施方案中，逻辑电路将信号C1-C5提供给控制器881-885，例如设置在连接端口的管线上的阀门、容器和具有管路系统的水源。逻辑电路可以用控制信号将组合物和水引入保持容器。在一个方面，所述控制可以规定水(thewater)将第一组合物灌注到保持容器，任何将第二组合物灌注到保持容器，然后将适宜量的水加到保持容器以达到苯二醛的要求稀释度。控制信号还可以控制将制备的杀菌溶液从保持容器引入处理盆。此时，可以将杀菌溶液用于消毒或灭菌。在一个方面，可以将该溶液用于医疗器械的消毒和灭菌。例如，就包括自动内窥镜处理器的设备来说，操作者可以将内窥镜置放于设备中。所述设备可以包括导管和接头，将液体流进内窥镜的通道并使内窥镜的表面与杀菌溶液接触，以便消毒或灭菌表面。
由于杀菌溶液是通过设备制备的，而不是在制备环境中借助于质量控制和测试手段进行预先制备，所以包含在使用前设备询问和测试制备的杀菌溶液的任选能力是合适的。在一个方面，设备可以包含杀菌溶液询问或测试系统890，以便在用于消毒灭菌前对杀菌溶液进行询问和测试。例如，设备可以包含紫外线光谱系统或其它浓度测定仪，来测定苯二醛在制备的杀菌溶液中的浓度。OPA浓度的测定可以直接予以测定，或者通过测定OPA与另一化学物质例如甘氨酸的反应产物的浓度来进行间接测定。浓度的测定可以在保持容器、处理容器(如所示)或管路系统的管内进行。基于试验片的其它测试系统等也可以任选予以使用。
XI. 实施例
由于已经进行了一般描述，所以给出下面的实施例作为本发明的特定实施方案，来说明某些特性并证明其实际优点，并且使本领域的技术人员能够使用本发明。人们能够理解，这些实施例应当被解释为仅仅是例证性的而不是限制性的。例如，试验是在0.3％重量苯二醛的浓度下进行的，虽然所述浓度并不是规定的。较低的浓度直至约0.025％重量可以在较长的暴露时间或较高的温度下使用，或者较高的浓度直至高达2％可以在较短的暴露时间下使用。作为另一实例，试验是在大约温度20℃(室温)进行的，以免得进行加热或冷却，虽然所述特定温度并不是规定的。一般情况下，消毒或灭菌是在温度约10℃-80℃或特别是约20℃-60℃之间进行的。温度约20℃-60℃可以通过较短的加热或通过使用热水来达到。通常，较高的温度可以增进杀菌效力。
作为另一实例，试验是用高抗药枯草芽孢杆菌芽孢进行的，虽然这并不是规定的。一般情况下，组合物在较短时间或较低浓度或温度下，能够杀死较低抗药微生物例如分枝杆菌属、nonlipid或小病毒、或真菌界；在较长暴露时间、较高浓度或较高温度下，甚至可以将较高抗药微生物杀死。
                        实施例1
本实施例说明如何制备0.3％(w/v)苯二醛杀菌溶液。溶液的制备是，通过将0.3g苯二醛溶解于去离子水中，然后加入额外的水制得100毫升(mL)溶液。苯二醛得自DSM Chemie Linz，Located at St.Peter Strasse 25，P.O.Box 296，A-4021 Linz/Austria。在适当的情况下，以适于达到具有表中规定浓度的溶液的量，在苯二醛溶液中再包含下面表中所列的组分。
                        实施例2
本实施例说明众所周知的用于测试效力的芽孢悬浮试验方法。在本测试方法中，把9mL被试验的杀菌剂放入试管中，放置到水浴中并使其达到要求的温度。将1mL试验生物，包括至少7logs/mL枯草芽孢杆菌，加到9mL被试验的杀菌剂中。稀释的结果是混合物中的芽孢至少6logs/mL。本领域的技术人员将会预料，通过适当的稀释和计算，其它浓度是可以利用的。
在合适的时间间隔，移取1mL可分量的杀菌剂-细胞悬浮液并直接加到9mL 1％甘氨酸溶液(中和剂)中，并将移取的悬浮液中的杀菌剂彻底中和。甘氨酸溶液是由固体甘氨酸制备的，所述固体甘氨酸可以从VWR Scientifc Products等获得。然后把上面标记的10mL中和的溶液浇注通过具有平均孔径0.45微米的薄膜滤器。然后将滤器用每次至少150mL 1％甘氨酸溶液冲洗两次。然后将滤器放置在琼脂盘上并在37℃温育至少两天。在上面步骤中，如果需要稀释，那么在加入9mL 1％甘氨酸溶液前，将1mL杀菌剂-细胞悬浮液在99mL磷酸盐缓冲液中稀释。磷酸盐缓冲液是DiLu-LoKTM Butterfield’s悬浮液，得自Hardy Diagnostics，Santa Maria，California。
然后计算生存的菌株。将数据绘制为S/So与时间的函数。So是上面10mL溶液中的初始芽孢的数目，其至少为106芽孢/mL，S是得自上面琼脂盘上的滤器的生存芽孢。将试验结果表示为对数减少。对数减少是log(So)与log(S)之间的差数。作为实例，如果log(So)＝6.2，并且如果有100个生存者，那么log(S)＝2，将对数减少记录为4.2。
                        实施例3
对含有1000mM氟化钠(NaF)而无苯二醛的溶液，和含有100mM-1000mM NaF的具有0.3％苯二醛的一些杀菌溶液进行试验，以测定其杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。溶液是在温度20℃并且4、8和24小时暴露时间调节条件下进行的。pH的不同归因于所示化学物质的添加而未对pH进一步加以控制。结果显示于表1。
表1
  [OPA]   [NaF]   pH   对数减少/Ml(20℃)
  4hr   8hr   24hr
  0％   1000mM   7.6   未测试   0.0   0.0
  0.3％   0mM   7.0   0.5   0.6   2.9
  0.3％   100mM   7.3   0.9   1.7   全部杀灭
  200mM   7.5   3.8   4.6   全部杀灭
  400mM   7.6   4.7   全部杀灭   全部杀灭
  800mM   7.7   ＞6.0   未测试   未测试
  1000mM   7.7   全部杀灭   未测试   未测试
结果显示NaF提高了苯二醛的杀菌效力。结果还显示，较高浓度的NaF，至少在100-1000mM范围内，一般产生较大的提高，对于被试验的0.3％苯二醛溶液，1000mM NaF溶液仅在4小时内就有效实现全部杀灭，400mM NaF溶液在8小时内有效实现全部杀灭，100mM和200mM NaF溶液在24小时内有效芽孢的全部杀灭。含有1000mM NaF的无苯二醛溶液在24小时内未能达到大于芽孢的0.0对数减少。这表明1000mM NaF对于芽孢实际上是无杀菌活性的。
                        实施例4
将分别含有卤化钠盐即氟化钠(NaF)、氯化钠(NaCl)、溴化钠(NaBr)和(NaI)的一些溶液进行试验，所述溶液为有和没有苯二醛两种情况，以测定它们的杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。第一组溶液含有1000mM浓度的卤化钠盐，但没有苯二醛。第二组溶液含有1000mM浓度的卤化钠盐并含有0.3％苯二醛。溶液是在温度20℃以及暴露时间4、8和24小时条件下进行的。pH的不同归因于所示化学物质的添加而未对pH进一步加以控制。结果显示于表2。
表2
  [OPA]   1000mM[NaX]   pH   对数减少/ML(20℃)
  4hr   8hr   24hr
  0％   NaF   7.6   未测试   0.0   0.0
  NaCl   7.2   未测试   未测试   0.2
  NaBr   6.2   0.0   未测试   0.1
  NaI   8.3   0.0   0.0   0.1
  0.3％   0mM   7.0   0.5   0.6   2.9
  0.3％   NaF   7.7   全部杀灭   未测试   测试
  NaCl   5.9   未测试   3.3   全部杀灭
  NaBr   6.5   1.9   全部杀灭   全部杀灭
  NaI   7.2   2.8   全部杀灭   全部杀灭
结果显示，卤化钠NaF、NaCl、NaBr和NaI分别提高了苯二醛的杀菌效力。单独的0.3％苯二醛溶液一般只是在4、8和24小时内分别能够达到约0.5、0.6和2.9的对数减少。然而，含有卤化钠的0.3％苯二醛溶液能够达到显著大的对数减少。特别是，含有NaF的0.3％苯二醛溶液仅在4小时内就有效实现全部杀灭，含有NaBr和NaI的溶液在8小时内有效实现全部杀灭，含有NaCl的溶液在8小时内有效达到3.3的对数减少。该结果，联同显示没有苯二醛的卤化钠溶液在24小时内仅具有微不足道的对数减少的数据，表明卤化钠提高了苯二醛的杀菌效力。数据似乎表明NaF对杀菌效力的提高强于其它卤化钠，而NaBr和NaI比NaCl能够更好地提高效力。
                    实施例5
将分别含有无机氟化物盐即氟化钾(KF)或氟化锂(LiF)的一些溶液进行试验，所述溶液为有和没有苯二醛两种情况，以测定它们的杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。第一组溶液含有氟化物盐，但没有苯二醛。第二组溶液含有氟化物盐和0.3％苯二醛。将氟化物盐以足以达到1000mM氟离子(F-)的浓度使用。溶液是在温度20℃以及暴露时间4、8和24小时条件下进行的。pH的不同归因于所示化学物质的添加而未对pH进一步加以控制。结果显示于表3。
表3
  [OPA]   (F-)的浓度   PH   对数减少/ML(20℃)
  4hr   8hr   24hr
  0％   1000mM KF   7.9   未测试   0.0   0.1
  100mM LiF   9.5   未测试   未测试   0.0
  0.3％   0mM   7.0   0.5   0.6   2.9
  0.3％   1000mM KF   8.0   5.8   未测试   ＞6.0
  100mM LiF   9.1   1.8   3.4   ＞6.0
结果显示碱金属卤化物盐KF和LiF提高了苯二醛的杀菌效力。单独的0.3％苯二醛溶液一般只是在4、8和24小时内分别能够达到约0.5、0.6和2.9的对数减少。然而，含有KF和LiF氟化物盐的0.3％苯二醛溶液能够在4小时和8小时内达到显著大的对数减少。特别是，含有KF的0.3％苯二醛溶液仅在4小时内就有效达到5.8的对数减少，并且含有LiF的溶液在4小时和8小时内分别有效达到1.8和3.4的对数减少。相反，没有苯二醛的氟化物盐溶液在24小时内仅具有微不足道的对数减少(小于0.3对数减少)，表明了碱金属氟化物盐与苯二醛的叠加或增强效应。
                    实施例6A
将含有0.3％苯二醛和1000mM氟化钾(KF)的一些溶液在pH 6.6-10.1之间进行试验，以测定它们的杀灭枯草芽孢杆菌芽孢效力。溶液是在温度20℃以及暴露时间4、8和24小时条件下进行的。将pH通过加入NaOH加以调整。结果显示于表4A。
表4A
  [OPA]   [KF]   pH   对数减少/ML(20℃)
  4hr   8hr   24hr
  0.3％   0mM   7.0   0.5   0.6   2.9
  0.3％   1000mM KF   6.6   2.0   未测试   全部杀灭
  7.0   3.5   未测试   全部杀灭
  8.0   5.5   未测试   全部杀灭
  9.0   ＞6.0   未测试   全部杀灭
  10.1   全部杀灭   未测试   全部杀灭
结果显示提高的碱性或较高的pH，至少在pH 6.6-10.1范围内，一般能够提高包含碱金属卤化物盐例如氟化钾的苯二醛溶液的杀菌效力。结果显示，在pH 6.6-10.1范围内，含有1000mM KF的0.3％苯二醛溶液在24小时内有效达到芽孢的全部杀灭。在pH 10.1，溶液仅在4小时内就实现全部杀灭。
                        实施例6B
将含有0.3％苯二醛或2.4％戊二醛的、存在和不存在碱金属卤化物盐的溶液进行试验，以测试它们的杀灭枯草芽孢杆菌芽孢效力。戊二醛是非芳族二醛。试验的特定碱金属卤化物盐包括1000mM KF、1000mM IF和1000mM KF与1000mM IF的混合物。也将具有相同卤化物盐浓度的对照溶液进行试验。试验是在温度20℃、3小时暴露时间和pH 8的条件下进行的。pH归因于化学物质的加入而未对pH加以进一步调整。结果显示于表4B。
表4B
  [KF]   [KI]   [OPA]   [戊二醛]   对数减少/mL(3hr，20℃，pH＝8)
  0   0   0.3％   0   0.10
  0   0   0   0.24％   ＜1.1
  1000mM   0   0   0   0.0
  0   1000mM   0   0   0.0
  1000mM   1000mM   0   0   0.0
  1000mM   0   0   2.4％   4.2
  1000mM   1000mM   0   2.4％   全部杀灭
  1000mM   1000mM   0.3％   0   全部杀灭
结果表明碱金属卤化物盐提高了苯二醛的杀菌效力。没有碱金属卤化物的2.4％苯二醛溶液能够在3小时内达到＜1.1的对数减少。然而，当将1000mM KF与2.4％苯二醛一起包含在溶液中时，达到更高的4.2的对数减少。类似地，当将1000mM KF和1000mM IF与2.4％苯二醛一起包含在溶液中时，仅在3小时内就实现全部杀灭。这些结果可以表明卤化物盐一般能够提高二醛杀菌剂或一般潜在杀菌剂的效力。
                    实施例7
将包含0.3％苯二醛和0或250mM的各种盐(氯化钠(NaCl)、溴化钠(NaBr)、碘化钠(NaI)、硫酸钠(Na2SO4)、KH2PO4/K2HPO4和EDTA·3Na)的有和没有400mM氟化钠(NaF)的一些溶液进行试验，以测定它们的杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。溶液是温度20℃、4小时暴露时间的条件下进行试验的。pH的不同归因于所示化学物质的添加而未对pH进一步加以控制。结果显示于表5。
表5
  [OPA]   盐(250Mm)   [NaF]，0mM   [NaF]，400mM
  pH   对数减少(20℃，4hr)   pH   对数减少(20℃，4hr)
  0.3％   无   7.9   0.4   7.6   4.7
  NaCl   4.8   0.4   7.6   5.6
  NaBr   4.8   0.3   7.7   5.9
  NaI   7.2   0.5   7.7   5.9
  Na2SO4   5.9   0.5   7.8   ＞6.0
结果显示NaCl、NaBr、NaI和Na2SO4提高了含有苯二醛和NaF溶液的杀菌效力。对数减少5.6、5.9、5.9和＞6.0分别显著大于当分别不包含NaCl、NaBr、NaI和Na2SO4时所观察到的对数减少4.7。
                    实施例8
将含有0.3％苯二醛和1000mM卤化钠或卤化钾的一些杀菌溶液进行试验，以测定其与不锈钢和DupontTM Tefoln牌聚四氟乙烯的材料相容性。这些材料通常被用于内窥镜和其它医疗设备。该试验是在温度20℃和72小时暴露时间的条件下进行的。相容性是通过目测检查的。结果显示于表6。
表6
  0.3％OPA+1000Mm(NaX或KX)在20℃72小时
  NaX或KX   不锈钢   Teflon
  NaF   相容   相容
  NaCl   相容   相容
  NaBr   相容   相容
  NaI   相容   相容
  KF   相容   相容
  KCl   相容   相容
  KBr   相容   相容
  KI   相容   相容
结果显示所有溶液都是与不锈钢和Teflon相容的。
                    实施例9
将含有0mM(毫摩尔)-500mM碳酸氢钠(NaHCO3)或0或250mM碳酸钾(K2CO3)的一系列溶液进行试验，以测定它们在温度20℃、2-24小时暴露时间内杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。结果显示于表7。
表7
  [OPA]   [NaHCO3]   [K2CO3]   pH   对数减少/mL(20℃)
  2hr   4hr   6hr   8hr   24hr
  0.3％   0   0   7.7   0.4   0.5   0.7   0.6   2.9
  17   0   8.6   0.4   0.6   0.7   0.7   4.8
  63   0   8.6   0.7   1.5   2.4   3.5   全部杀灭
  125   0   8.7   1.2   3.5   5.1   5.6   全部杀灭
  250   0   8.7   3.4   5.2   5.7   ＞6.0   全部杀灭
  0   250   8.4   未测试   4.7   未测试   未测试   未测试
  500   0   8.4   3.0   5.0   5.8   ＞6.0   全部杀灭
如由对数减少所证明，结果显示碳酸盐和碳酸氢盐提高了芽孢的杀灭效力。效力提高随着碳酸氢盐的增加而增加。63mM或更高的碳酸氢钠浓度足以在24小时内达到由芽孢全部杀灭所表示的灭菌效果。
                    实施例10
将含有250mM碳酸氢钠(NaHCO3)的溶液进行试验，以测试其在pH 8.2、9.2和10.3、温度20℃、以及4小时暴露时间的条件下，杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。通过加入HCl或NaOH保持pH值以达到所列pH。结果显示于表8。
表8
  OPA   NaHCO3   温度   pH   对数减少/mL4小时暴露
  0.3％   250mM   20℃   8.2   5.1
  9.2   5.4
  10.2   5.7
结果显示较高的或更为碱性的pH，至少在8.2-10.3范围内，含有苯二醛和碳酸氢盐的溶液通常能够提高芽孢的杀灭效力。
                    实施例11
将含有63mM磷酸盐和碳酸氢盐或来自不同盐的碳酸根的一些杀菌溶液进行试验，以测试其杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。溶液是在温度20℃、2和4小时暴露时间的条件下进行的。pH的不同归因于所示化学物质的加入而未对pH进一步加以调整。结果显示于表9。
表9
  [OPA]   碳酸根来源   磷酸盐   pH   对数减少/Ml(20℃)
  2hr   4hr
0.3％   250Mm NaHCO3200mM NaCl30g EDTA·3Na 63mM 8.4 2.1 全部杀灭
  125mM LiCO3   8.6   1.9   全部杀灭
  125mM K2CO3   8.3   1.9   全部杀灭
结果显示三种溶液分别在4小时或更短的时间内实现全部杀灭。结果还证实衍生自不同碱金属盐的碳酸根提供了适宜的增强剂
                    实施例12
将不含碳酸盐的杀菌溶液、含有125mM碳酸氢钠(NaHCO3)的杀菌溶液、和在大气压力下通以CO2予以饱和的含有氢氧化钠(NaOH)的杀菌溶液进行试验，以测试其杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。溶液是在温度20℃、4和24小时暴露时间调节下进行试验的。pH的不同归因于所示化学物质的加入而未对pH加以进一步控制。结果显示于表10。
表10
  [OPA]  碳酸根来源   pH   对数减少/Ml(20℃)
  4hr   24hr
  0.3％  无   7.0   1.5   2.9
 125mM NaHCO3   8.6   3.3   全部杀灭
 125Mm NaOH溶液通以CO2气体直至pH稳定   7.6   2.5   全部杀灭
结果显示含有碳酸氢盐的苯二醛溶液能够在24小时内达到枯草芽孢杆菌芽孢的全部杀灭。没有碳酸氢盐或二氧化碳的苯二醛溶液未实现全部杀灭，并且在24小时内仅达到2.9的对数减少。结果还显示碱性溶液的碳酸化提供了提高碳酸根的合适来源。
                实施例13
将含有0mM或63mM磷酸盐的杀菌溶液和0mM、125mM或250mM碳酸氢钠(NaHCO3)的杀菌溶液进行试验，以测试其杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。溶液是在温度20℃、4小时暴露时间条件下进行试验的。pH在7.9-8.4之间，这归因于所示化学物质的加入而未对pH予以进一步控制。结果显示于表11。
表11
  [OPA]   [NaHCO3]   [磷酸盐]，0mM   [磷酸盐]，63mM
  pH   对数减少/mL(20℃，4hr)   pH   对数减少/mL(20℃，4hr)
  0.3％   0mM   7.9   0.4   8.3   0.7
  125mM   8.3   3.0   8.4   5.3
  250mM   8.3   4.0   8.4   5.5
结果显示当与碳酸盐一起使用时磷酸盐提高了苯二醛的芽孢杀灭。没有碳酸氢盐，磷酸盐似乎只产生很微小的提高。结果还证实，碳酸氢钠提高了苯二醛的杀菌效力，并且证实效力的提高通常随着在0mM-250mM的试验范围内浓度的增加而增加。
                    实施例14
将不含卤化钾的杀菌溶液和含有100mM的氯化钾(KCl)、溴化钾(KBr)、碘化钾(KI)或氟化钾(KF)其中之一的一些杀菌溶液进行试验，所述杀菌溶液分有和没有63mM浓度的碳酸氢钠(NaHCO3)两种情况，以测试其杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。溶液是在温度20℃和4小时暴露时间条件下进行试验的。pH的不同归因于所示化学物质的加入而未对pH加以进一步控制。结果显示于表12。
表12
  [OPA]  [KX](100mM)   NaHCO3，0mM   NaHCO3，63mM
  pH   对数减少/mL(20℃，4hr)   pH   对数减少/mL(20℃，4hr)
  0.3％  无KX   7.7   0.5   8.6   1.5
 KCl   4.9   0.3   8.6   4.8
 KBr   6.9   0.5   8.7   4.9
 KI   6.9   0.5   8.5   4.7
 KF   8.0   0.8   8.4   4.9
结果显示当与碳酸氢盐一起使用时卤化钾提高了苯二醛的芽孢杀灭效力。
                    实施例15
将不含卤化钠的杀菌溶液和含有100mM的氯化钠(NaCl)、溴化钠(NaBr)、碘化钠(NaI)或氟化钠(NaF)之一的一些杀菌溶液进行试验，所述溶液分为有或没有63mM浓度的碳酸氢钠(NaHCO3)两种情况，以测试其杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。溶液是在温度20℃和4小时暴露时间条件下进行试验的。pH的不同归因于所示化学物质的加入而未对pH加以进一步控制。结果显示于表13。
表13
  [OPA]   [NaX](100mM)   [NaHCO3]，0mM   [NaHCO3]，63mM
  pH   对数减少/mL(20℃，4hrs)   pH   对数减少/mL(20℃，4hrs)
  0.3％   无NaX   7.7   0.5   8.6   1.5
  NaCl   6.8   0.4   8.4   2.3
  NaBr   6.6   1.3   8.5   2.2
  NaI   7.0   1.5   8.5   2.1
  NaF   7.3   0.9   8.7   2.5
结果显示，当与未与碳酸氢盐一起使用时，一些卤化钠即NaF、NaBr和NaI甚至在低浓度可以提高苯二醛的芽孢杀灭。同时，当与碳酸氢盐一起使用时，一些卤化钠即NaCl和NaF可以提高苯二醛的芽孢杀灭。而且，结果显示，无论单独或与卤化钠组合使用，碳酸氢盐都可以提高苯二醛的效力。
                    实施例16
将含有0mM-250mM氯化钠(NaCl)的、有和没有63mM碳酸氢钠(NaHCO3)的杀菌溶液进行试验，以测定其杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。溶液是在温度20℃和4小时暴露时间条件下进行试验的。pH的不同归因于所示化学物质的加入而未对pH加以进一步控制。结果显示于表14。
表14
  [OPA]   [NaCl   [NaHCO3]，0mM   [NaHCO3]，63mM
  pH   对数减少/mL(20℃，4hrs)   pH   对数减少/mL(20℃，4hrs)
  0.3％   0mM   7.7   0.5   8.6   1.5
  50mM   未测试   8.4   1.5
  100mM   未测试   8.4   1.9
  200mM   未测试   8.4   2.9
  250mM   6.8   0.4   未测试
结果显示当与碳酸氢盐一起使用时NaCl提高了苯二醛的芽孢杀灭效力。效力提高在浓度50-100mM时开始变得显著，并且效力提高随着浓度增加至至少200mM而增加。结果还显示，在试验条件下，当未与碳酸氢盐一起使用时，NaCl不提高杀灭效力。
                    实施例17
将不含多烷基铵卤化物的杀菌溶液和含有200mM的Bu4NF、Bu4NCl、Bu4NBr或Bu4NI之一的杀菌溶液进行试验，所述溶液有和没有63mM浓度的碳酸氢钠(NaHCO3)，以测试其杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。溶液是在温度20℃和4小时暴露时间条件下进行试验的。pH的不同归因于所示化学物质的加入而未对pH加以进一步控制。结果显示于表15。
表15
  [OPA]   [Bu4NX](200mM)   [NaHCO3]，0mM   [NaHCO3]，63mM
  pH   对数减少/mL(20℃，4hrs)   pH   对数减少/mL(20℃，4hrs)
  0.3％   无Bu4NX   7.0   0.5   8.6   1.4
  Bu4NF   6.7   0.5   8.4   2.8
  Bu4NCl   6.7   0.4   8.5   3.9
  Bu4NBr   6.7   0.5   8.4   3.9
  Bu4NI   6.7   0.4   8.7   2.9
结果显示当与碳酸氢盐一起使用时多烷基铵卤化物提高了苯二醛的芽孢杀灭效力。在试验条件下，与Bu4NF和Bu4NI相比，Bu4NCl和Bu4NBr似乎产生很小的效力提高。应当注意，Bu4NI的浓度是57mM，其为溶解度。
                        实施例18
制备具有表16中所列浓度的杀菌水溶液并进行试验以测试其杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。试验是在pH约7.5、温度20℃和4小时暴露时间条件下进行的。结果表明溶液在4小时内有效达到芽孢的全部杀灭。
表16
组分                        浓度
苯二醛                      0.3％(w/v)
NaF                         900mM
EDTA·2Na                   5mM
EDTA·4Na                   5mM
水                          剩余部分
                实施例19
制备具有表17中所列浓度的杀菌水溶液并进行试验以测试其杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。试验是在pH约7.5、温度20℃和4小时暴露时间条件下进行的。结果表明溶液在4小时内有效达到芽孢的全部杀灭。
表17
组分                  浓度
苯二醛                0.3％(w/v)
KF                    1000mM
K2HPO4             30mM
KH2PO4             10mM
EDTA·3Na             10mM
水                    剩余部分
                    实施例20
制备具有表18中所列浓度的杀菌水溶液并进行试验以测试其杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。试验是在pH约7、温度20℃和4小时暴露时间条件下进行的。结果表明溶液在4小时内有效达到芽孢的全部杀灭。
表18
组分                        浓度
苯二醛                      0.55％(w/v)
KF                          1000mM
K2HPO4                   25mM
KH2PO4                   10mM
水                          剩余部分
                    实施例21
制备具有表19中所列浓度的杀菌水溶液并进行试验以测试其杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。试验是在pH约7.5、温度20℃和4小时暴露时间条件下进行的。结果表明溶液在4小时内有效达到芽孢的全部杀灭。
表19
组分                            浓度
苯二醛                          0.55％(w/v)
KF                              1000mM
苯并三唑                        1mM
                        实施例22
制备具有表20中所列浓度的杀菌水溶液并进行试验以测试其杀灭枯草芽孢杆菌芽孢的效力。试验是在pH约7.5、温度20℃和4小时暴露时间条件下进行的。结果表明溶液在4小时内有效达到芽孢的全部杀灭。
表20
组分                          浓度
苯二醛                        0.55％(w/v)
KF                            1000mM
K2HPO4                     25mM
KH2PO4                     10mM
EDTA·2Na                     5mM
EDTA·4Na                     5mM
水                            剩余部分
                    实施例23
通过将表21中所列组分溶解于约1升水中，制备杀菌溶液。然后，测量溶液的pH并加入足够的盐酸和氢氧化钠以得到约7.2的pH。可以将溶液贮存于设计内部压力为5-30psi的密封的增压容器中以有助于防止二氧化碳的逸出。
表21
组分                      浓度
苯二醛                    0.55％(w/v)
NaCl                      0-250mM
NaHCO3                   250mM
Na2HPO4·H2O          250mM
EDTA·2Na                 5mM
EDTA·4Na                 5mM
苯并三唑                  0-0.1mM
水                        剩余部分
                实施例24
本prospective实施例示范制备表22的固体组合物的第一种方法。通过研磨制备具有毫微米尺寸和微米尺寸的苯二醛细粒。将其它组分的细粒研磨并过筛以获得具有200筛目的或更细的粒子。在另一prospective实施例中，可以将全部组分合并在一起然后研磨至合适的尺寸。将苯二醛与其它组分合并然后混合。然后把混合的组合物放入机械压制机并压制成有型固体。将有型固体密封于不透气的层压铝盒中。
表22
组分                                量
苯二醛                              4-6克
Na2CO3                           25-55克
EDTA·4Na                           0-4克
EDTA(自由酸)                        0-60克
NaH2PO4·H2O                    30-40克
柠檬酸                              0-20克
苯并三唑                            0-0.05克
NaCl、Na2SO4、KF或组合           0-50克
淀粉                                0-2克
                          实施例25
在本prospective实施例中，通过把全部组分溶剂于溶液中并将溶液喷雾干燥以形成细粉末。如前面所述，将细粉末压制并包装。
                          实施例26
用不同的碳酸氢盐浓度，起始pH，在不同的温度，用容器液面上空间原始空气进行试验，以测定一些碳酸氢盐溶液的压力。制备不同浓度的一些碳酸氢盐溶液。通过将二氧化碳通入溶液来调整pH以达到起始pH。将1030mL的每一种溶液置于配备以温度计和压力传感器的不同的1145mL玻璃瓶中。把每一个瓶的液面上空间用空气冲洗约1分钟，然后将瓶用塞子密封。由于塞子减少了液面上空间，所以观察到50Hg的压力升高。将溶液于20℃搅动直到全部压力稳定为止。记录压力。然后在水浴中将溶液加热至40℃，然后加热至50℃，记录每一温度下的压力。试验是在海平面进行的。结果显示于表23。
表23
  液面上空间中的空气   pH   [NaHCO3]   高于大气压的压力(mmg)
  20℃   40℃   55℃
  空气   7.3   0.02M   72   208   378
  空气   7.3   0.3M   250   570   862
  空气   7.3   0.3M   134   322   542
结果显示，包含碳酸氢盐溶液的密封容器中的压力由于二氧化碳的放出而高于大气压力。增压量随着碳酸氢盐浓度的增加、pH的降低和温度的增加而增高。应当注意，上述压力是容器中的实际压力，并且包括由于塞子的塞入而导致的压力增加。
                        实施例27
进行试验以测定当初始存在于容器液面上空间的空气被二氧化碳置换时密封容器的压力。除了在恰好用塞子密封前将每一个瓶的液面上空间用二氧化碳(代替空气)冲洗约1分钟外，按照实施例26中所描述的方法进行试验。试验是在海平面进行的。结果显示于表24。
表24
  液面上空间中的气体   pH   [NaHCO3]   低于(-)或高于(+)大气压的压力(mmHg)
  20℃   40℃   55℃
  CO2   7.3   0.02M   -508   -348   -202
  CO2   7.2   0.3M   -158   202   532
  CO2   7.4   0.3M   -290   0   274
  CO2   7.8   0.3M   -440   -246   -50
结果显示，通过用二氧化碳置换初始存在于容器中的空气，包含碳酸氢盐溶液的密封容器的平衡压力显著降低。结果还进一步显示，容器中的压力随着碳酸氢盐浓度的增加、pH的降低和温度的升高而倾向于增加。对于碳酸氢盐浓度范围0.02-0.3M、pH范围7.2-7.8和温度范围20-55℃的溶液，证明压力低于大气压力。应当注意，上述压力是容器中的实际压力，并且包括由于塞子的塞入而导致的压力增加。
                       实施例28
进行试验以测定装有碳酸氢盐的密封容器和不高于大气压的压力。将具有135mL容量的100mL圆底长颈瓶配备以隔膜、搅拌棒和压力传感器。把长颈瓶抽空至各种空气分压，然后填充以二氧化碳直至达到大气压力(760mmHg)。将多余的压力通过隔膜上的needle释放。向溶液中通入二氧化碳以获得所列pH，然后用塞子将溶液密封于容器中。将溶液于温度约20℃搅拌直至达到稳定的压力为止。对于其它空气分压和碳酸氢盐溶液，重复所述步骤。试验是在海平面进行的。结果显示于表25。
表25
  初始空气和CO2压力(mmHg)   NaHCO3溶液   平衡状态的最终压力(mmHg)
  空气分压  CO2分压   浓度(mmol/L)   pH
  674  86   0.3   8.0   760
  726  34   0.05   8.0   756
  440  320   0.3   7.4   758
  740  20   0.05   7.4   758
结果显示，通过用二氧化碳置换容器中的部分空气压力，对于各种碳酸氢盐浓度和pH，保持包含碳酸氢盐溶液的密封容器的压力不高于大气压并接近大气压是可能的。应当注意，上述压力是容器中的实际压力并且包括由于塞子的塞入而导致的压力增加。
XII.一般事项
如前所描述的，为说明的目的，许多特定细节被列出以提供本发明的具体实施例的完全理解。然而，对本领域技术人员而言，没有这些特定细节，其它的具体实施例显然可被实施。在其它例子中，公知的结构、装置和技术已表示在方块图中或无需详述以免对此描述的理解产生不清楚。
许多方法被描述为它们的最基础形态，但操作者可在不偏离本发明基本范围下对任一这些方法增加或减少。对本领域技术人员而言，许多进一步的修饰和改变显然可被进行。特定的具体实施例并非用来限制而是用来说明本发明。本发明的范围并非由前面提供的特定的实施例而是仅由下述的权利要求来确定的。
也要注意的是说明书全文中所涉及的“一个具体实施例”或“一具体实施例”意指一包含于本发明实践中的特定内容。类似地，应注意的是在前述例示的本发明的具体实施例中，有时在一单一具体实施例中形成群组的各种特征，图示或它的说明，其目的在于有效地揭示和帮助理解一或更多不同的发明内容。然而，这种揭示的方法并非解释为反映所主张的发明需要更多特征的意图而是表示于每一权利要求的书面范围中。相反地，如下列权利要求所反映的，发明特征在于比前述单一披露的具体实施例的所有特征要少。因此，在发明详述后的权利要求在这里特别地与发明详述合为一体，而每一权利要求都基于其本身在本发明中的独立的具体实施例。
在权利要求中，未明确陈述的任何元素“意指”执行一特定功能，或“进行”执行一特定功能，如35U.S.C.第112节，第6段中规定的并非解释为“意指”或“进行”的句子。特别地，于此处权利要求所使用的“进行”并非想要引用35U.S.C.第112节，第6段的规定。
纵然本发明已通过许多具体实施例加以描述，本领域技术人员会意识到本发明不限于所描述的具体实施例，但可基于后附的权利要求的精神和范围内加以修饰和改变以实施之。因此说明部分应被认为是描述而非限制。

Claims (27)

1.一种方法，所述包括：
将水、碳酸氢盐和杀菌剂置于容器，所述杀菌剂在pH 7比在pH 8更为稳定；
用二氧化碳置换容器中的至少一部分气体；和
在所述将水、碳酸氢盐和杀菌剂置于容器后以及在所述置换气体后，将容器密封。
2.权利要求1的方法，其中所述将杀菌剂置于容器包括将二醛置于容器。
3.权利要求2的方法，其中所述将二醛置于容器包括将邻苯二醛置于容器。
4.权利要求1的方法，其中所述置换气体包括通过用二氧化碳吹洗液面上空间将气体从容器的液面上空间排除。
5.权利要求1的方法，其中所述置换气体包括将二氧化碳通入容器内的溶液中。
6.权利要求1的方法：
其中所述将水置于容器包括将碳酸化溶液置于容器；和
其中所述置换气体包括将碳酸化溶液进行一段时间的脱碳酸化。
7.权利要求6的方法，所述方法还包括，在所述将碳酸化溶液置于容器后，以及在所述将碳酸化溶液进行一段时间的脱碳酸化前，将容器部分地密封。
8.权利要求6的方法，所述方法还包括在所述一段时间的至少一部分期间对碳酸盐溶液进行搅拌。
9.权利要求1的方法，其中所述置换气体包括在所述将水置于容器前将二氧化碳引入容器。
10.权利要求1的方法：
所述方法还包括将容器置于较之空气富集二氧化碳的环境；和
其中所述置换气体包括将二氧化碳从所述环境中引入容器以置换气体。
11.权利要求1的方法，其中所述置换气体包括将包含二氧化碳和一种或多种其它气体的混合气体引入容器，并且其中二氧化碳在混合气体中具有预先确定的浓度。
12.权利要求1的方法，其中所述置换气体包括，通过给容器施加真空，然后将二氧化碳气体引入容器来排除气体。
13.权利要求1的方法，其中所述置换气体包括将预先确定量的气体排除。
14.权利要求1的方法，其中所述置换气体包括将所有气体基本上排除。
15.一种方法，所述方法包括：
将水、邻苯二醛和碳酸氢盐加到容器中，所述苯二醛在加入后在容器中具有至少0.025％(w/v)的浓度，所述碳酸氢盐在加入后在容器中具有至少20mM的浓度；
用二氧化碳将容器中至少10％的空气置换；和
将容器密封。
16.权利要求15的方法，所述方法还包括用二氧化碳将容器中至少50％的空气置换。
17.一种装置，所述装置包括：
密封的容器；
容器中的溶液，所述溶液包括碳酸氢盐和杀菌剂，所述杀菌剂在pH 7比在pH 8更加稳定；
容器液面上空间中的气体，所述气体包含二氧化碳和一种或多种其它气体，所述一种或多种其它气体具有联合分压，所述分压低于容器密封处的大气压力。
18.权利要求17的装置，其中杀菌剂包括二醛。
19.权利要求18的装置，其中二醛包括邻苯二醛。
20.权利要求17的装置，其中一种或多种其它气体的联合分压在标准温度和压力下小于600mmHg。
21.权利要求20的装置，其中一种或多种其它气体的联合分压在标准温度和压力下小于400mmHg。
22.权利要求21的装置，其中一种或多种其它气体的联合分压在标准温度和压力下小于100mmHg。
23.权利要求17的装置，其中二氧化碳具有预先确定的分压。
24.权利要求17的装置，其中液面上空间中的气体的总压力在20℃温度下为710-810mmHg。
25.权利要求17的装置，其中液面上空间中的气体的总压力在20℃温度下不高于760mmHg。
26.权利要求17的装置：
其中苯二醛具有至少0.025％(w/v)的浓度；
其中碳酸氢盐具有至少20mM的浓度；和
其中溶液具有小于8.0的pH。
27.使用权利要求17的装置的方法，所述方法包括：
打开容器；
从容器中取出溶液；和
通过将溶液施用于微生物来将微生物杀死。
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