CN1809349A - 用于治疗神经变性疾病和炎症相关疾病的具有腺苷a2a受体结合活性和磷酸二酯酶抑制活性的5h－茚并 [1 ,2－b]吡啶的5－氧代和5－硫代衍生物 - Google Patents
用于治疗神经变性疾病和炎症相关疾病的具有腺苷a2a受体结合活性和磷酸二酯酶抑制活性的5h－茚并 [1 ,2－b]吡啶的5－氧代和5－硫代衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供新的式(I)所示芳基茚并吡啶和含有该化合物的药物组合物，所述式I化合物及其药物组合物对治疗可通过在合适的细胞中拮抗腺苷A2a受体或降低PDE活性而得到改善的疾病有效。本发明还提供使用本发明药物组合物的治疗和预防方法。
Description
相关申请的互相参照
本申请是结合进本文作为参考的10/123,389号申请的部分继续申请，10/123,389号申请是2002年4月16日提交的同时待审的申请。
发明领域
本发明涉及新的芳基茚并吡啶及其治疗和预防用途。采用这些化合物治疗和/或预防的疾病包括可通过拮抗腺苷A2a受体得到改善的神经变性疾病和运动障碍，以及可通过抑制磷酸二酯酶活性得到改善的炎症和AIDS相关疾病。
发明背景
腺苷A2a受体
腺苷是通过体内的所有代谢活性细胞产生的嘌呤核苷酸。腺苷经由四种细胞表面受体亚型(A1、A2a、A2b和A3)发挥其作用，这些亚型属于G蛋白偶联受体超家族(Stiles，G.L.Journal of BiologicalChemistry，1992，267，6451)。A1和A3与抑制性G蛋白偶联，而A2a和A2b则与激发性G蛋白偶联。A2a受体主要在脑内被发现，也在神经元和神经胶质细胞中被发现(纹状体和伏隔核内为最高水平，嗅结节、丘脑下部和海马等区域内为中等至高等水平)(Rosin，D.L.；Robeva，A.；Woodard，R.L.；Guyenet，P.G.；Linden，J.Journal ofComparative Neurology，1998，401，163)。
在周围末梢组织中，A2a受体主要在血小板、嗜中性白细胞、血管平滑肌和内皮中被发现(Gessi，S.；Varani，K.；Merighi，S.；Ongini.E.；Borea.P.A.British Journal of Pharmacology，2000，129，2)。纹状体是调节运动活动度，特别是通过从源自黑质的多巴胺能神经元的神经分布调节运动活动度的主要脑区域。纹状体是帕金森氏病(PD)患者体内多巴胺能神经元退化的主要目标。在纹状体内，A2a受体与多巴胺D2受体被共同定位(co-localize)，表明脑内腺苷和多巴胺信号整合的重要位点(Fink，J.S.；Weaver，D.R.；Rivkees，S.A.；Peterfreund，R.A.；Pollack，A.E.；Adler，E.M.；Reppert，S.M.Brain Research MolecularBrain Research，1992，14，186)。
神经化学研究已表明A2a受体的活化将降低D2激动剂与它们的受体的结合亲和力。该D2R和A2aR受体-受体相互作用已经在大鼠的纹状体膜标本中(Ferre，S.；von Euler，G.；Johansson，B.；Fredholm，B.B.；Fuxe，K.Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America，1991，88，7238)以及在用A2aR和D2R cDNA转染后的成纤维细胞系中得到证实(Salim，H.；Ferre，S.；Dalal，A.；Peterfreund，R.A.；Fuxe，K.；Vincent，J.D.；Liedo，P.M.Journal ofNeurochemistry，2000，74，432)。使用A2a拮抗剂在活体内进行A2a受体的药理学阻滞，结果表明对包括小鼠、大鼠和猴子在内的各种动物的多巴胺能神经毒素MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)诱导的PD都具有有益作用(lkeda，K.；Kurokawa，M.；Aoyama，S.；Kuwana，Y.Journal of Neurochemistry，2002，80，262)。
进而已经发现：当使具有遗传性A2a功能阻滞的A2a剔除小鼠暴露于神经毒素MPTP中时，他们对于运动损伤和神经化学变化更不敏感(Chen，J.F.；Xu，K.；Petzer，J.P.；Staal，R.；Xu，Y.H.；Beilstein，M.；Sonsalla，P.K.；Castagnoli，K.；Castagnoli，N.，Jr.；Schwarzschild，M.A.Journal ofNeuroscience，2001，21，RC143)。
对于人类，已经发现腺苷受体拮抗剂茶碱对PD患者具有有益作用(Mally，J.；Stone，T.W.Journal of the Neurological Sciences，1995，132，129)。与此一致的是，最近的流行病学研究表明高咖啡因消耗使人们可能更少发生PD(Ascherio，A.；Zhang，S.M.；Hernan，M.A.；Kawachi，l.；Colditz，G.A.；Speizer，F.E.；Willett，W.C.Annals ofNeurology 2001，50，56)。总之，腺苷A2a受体阻滞剂可以提供一类新的抗帕金森氏病药物(Impagnatiello，F.；Bastia，E.；Ongini，E.；Monopoli，A.Emerging Therapeutic Targets，2000，4，635)。
磷酸二酯酶抑制剂
已知有11个磷酸二酯酶(PDE)家族，广泛分布于许多细胞类型和组织中。在它们的命名中，表示家族的数字，列于表示不同基因的大写字母之后。PDE抑制剂增加cAMP在组织细胞中的浓度，并因此适用于预防或治疗由cAMP异常代谢诱导的cAMP水平下降引起的各种疾病。这些疾病包括病症如超敏反应、变态反应、关节炎、哮喘、蜂蛰、动物咬伤、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、青光眼、早产、尿道疾病、肠炎、中风、勃起功能障碍、HIV/AIDS、心血管疾病、胃肠运动紊乱和牛皮癣。
在目前已知的磷酸二酯酶中，PDE1家族通过钙-钙调蛋白活化；其成员包括优选水解cGMP的PDE1A和PDE1B，以及对cAMP和cGMP表现出高亲和力的PDE1C。PDE2家族的特征为由cGMP特异性刺激。PDE2A由赤藓-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)特异性抑制。PDE3家族(例如PDE3A、PDE3B)中的酶由cGMP特异性抑制。PDE4(例如PDE4A、PDFAB、PDFAC、PDE4D)为存在于T细胞中的cAMP特异性PDE，其涉及炎症反应。PDE3和/或PDE4抑制剂预计会在以下疾病中具有实用性：自身免疫性疾病(例如关节炎)、肠炎、支气管疾病(例如哮喘)、HIV/AIDS和牛皮癣。PDE5(例如PDE5A)抑制剂会适用于治疗以下疾病：心血管疾病和勃起功能障碍。光感受器PDE6(例如PDE6A、PDE6B、PDE6C)酶特异性水解cGMP。PDE8家族对cAMP和cGMP的水解表现出高亲和力，但对其它PDE家族的特异性酶抑制剂敏感性相对低。
磷酸二酯酶7(PDE7A、PDE7B)为特异性针对环状腺苷单磷酸酯(cAMP)的环状核苷酸磷酸二酯酶。PDE7通过水解cAMP的3’磷酸二酯键，催化cAMP到腺苷单磷酸酯(AMP)的转化。通过调节这一转化，PDE7使得cAMP细胞内非均匀分布，并因此控制不同激酶的信号通道的活化。PDE7A主要表达于T细胞，并且显示出PDE7A的诱导作用为T细胞活化所必需(Li，L.；Yee，C.；Beavo，J.A.Science1999，283，848)。因为PDE7A活化为T-cell活化所必需，所以PDE7的小分子抑制剂可用作免疫抑制剂。PDE7A的抑制剂预计会具有用于治疗领域的免疫抑制效应，例如器官移植、自身免疫性疾病(例如关节炎)、HIV/AIDS、肠炎、哮喘、变态反应和牛皮癣。
有效的PDE7抑制剂很少有报道。大多数其它磷酸二酯酶抑制剂对PDE7的IC50在100μM范围。最近，Martinez等(J.Med.Chem.2000，43，683)报道了一系列PDE7抑制剂，其中两个最佳化合物对PDE7的IC50为8和13μM。然而，这些化合物对PDE7的选择性只比PDE4和PDE3高2-3倍。
最后，公开了下述化合物，并且其中一些化合物据报道显示出针对以下株的抗微生物活性，例如恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、白色念珠菌(Candida albicans)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(Gorlitzer，K.，Herbig，S.，Walter，R.D.Pharmazie 1997，504)。
发明简述
本发明提供具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，
式I
其中，
(a)R1选自下述基团：
(i)-COR5，其中R5选自H、任选取代的C1-8直链或支链烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基；
其中烷基、芳基和芳基烷基上的取代基选自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR20R21，其中R20和R21独立选自氢、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、苄基、芳基或杂芳基，或者NR20R21一起形成杂环或杂芳基；
(ii)COOR6，其中R6选自H、任选取代的C1-8直链或支链烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基；
其中烷基、芳基和芳基烷基上的取代基选自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR20R21，其中R20和R21独立选自氢、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、苄基、芳基或杂芳基，或者NR20R21一起形成杂环或杂芳基；
(iii)氰基；
(iv)与R4一起形成的内酯或内酰胺；
(v)-CONR7R8，其中R7和R8独立选自H、C1-8直链或支链烷基、
C3-7环烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、酰基、烷基羰基、羧基、芳基烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
其中烷基、环烷基、烷氧基、酰基、烷基羰基、羧基、芳基烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被羧基、烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、杂芳基、取代杂芳基、异羟肟酸、氨磺酰基、磺酰基、羟基、硫羟基、烷氧基或芳基烷基取代，
或者R7和R8与其相连的氮原子一起形成杂环或杂芳基；
(vi)包括任选取代的杂芳基的羧酸酯或羧酸生物电子等排体(bioisostere)；
(b)R2选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基和任选取代的C3-7环烷基；
(c)R3为独立选自下列基团的1-4个基团：
(i)氢、卤代基、C1-8直链或支链烷基、芳基烷基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺酰基、卤素、硝基、羟基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯基(carboxylate)、芳基、杂芳基和杂环基；
(ii)-NR10R11，其中R10和R11独立选自H、C1-8直链或支链烷基、芳基烷基、C3-7环烷基、羧基烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或者R10和R11与其相连的氮原子一起形成杂芳基或杂环基；
(iii)-NR12COR13，其中R12选自氢或烷基，R13选自氢、烷基、取代烷基、C1-3烷氧基、羧基烷基、R30R31N(CH2)p-、R30R31NCO(CH2)p-、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂环基，或者R12和R13与羰基一起形成含有羰基的杂环基，其中R30和R31独立选自H、OH、烷基和烷氧基，p为1-6的整数，其中烷基可被羧基、烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、杂芳基、取代杂芳基、异羟肟酸、氨磺酰基、磺酰基、羟基、硫羟基、烷氧基或芳基烷基取代；
(d)R4选自下列基团：
(i)氢，
(ii)C1-3直链或支链烷基，
(iii)苄基和
(iv)-NR13R14，其中R13和R14独立选自氢和C1-6烷基；
其中C1-3烷基和苄基任选被一个或多个选自C3-7环烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺酰基、卤素、硝基、羟基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯基、氨基、NR13R14、芳基和杂芳基的基团取代；和
(e)X选自S和O；
条件是当R4为异丙基时，R3不为卤素。
在一个备选的实施方案中，本发明涉及式I化合物：其中R1、R3和R4如上定义，R2为-NR15R16，其中R15和R16独立选自氢、任选取代的C1-8直链或支链烷基、芳基烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或者R15和R16与其氮原子一起形成杂芳基或杂环基；条件是当R2为NHR16时，R1不为-COOR6，其中R6为乙基。
本发明还提供一种药物组合物，该组合物含有本发明化合物和药学上可接受的载体。
本发明进一步提供一种对具有可通过在合适的细胞中拮抗腺苷A2a受体或降低PDE活性得到改善的症状的患者进行治疗的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效剂量的本发明药物组合物。
本发明还提供一种预防可通过在患者的合适的细胞中拮抗腺苷A2a受体或降低PDE活性得到改善的疾病的方法，该方法包括在预计将要引发疾病的事件之前或随后给予患者预防有效剂量的权利要求1的化合物，其中前述所述疾病可通过在患者的合适的细胞中拮抗腺苷A2a受体或降低PDE活性得到改善。
发明详述
式I化合物是腺苷A2a受体的有效小分子拮抗剂，经证实对腺苷A2a、A1和A3受体具有拮抗作用。
式I化合物也是有效的小分子磷酸二酯酶抑制剂，经证实对PDE7、PDE5和PDE4具有抑制作用。本发明的一些化合物是有效的小分子PDE7抑制剂，也被证实对PDE5和PDE4具有良好的选择性。
R1的优选方案是COOR6，其中R6选自H、任选取代的C1-8直链或支链烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基。优选R6为H或可被选自CN和羟基的取代基任选取代的C1-8直链或支链烷基。
R2的优选方案是任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。优选的取代基是1-3个选自下列的基团：卤素、烷基、烷氧基、烷氧基苯基、卤代基、三氟甲基、三氟或二氟甲氧基、氨基、烷基氨基、羟基、氰基和硝基。优选R2为任选取代的呋喃、苯基或萘基，或者R2为任选被1-3个选自卤素、烷基、羟基、氰基和硝基的基团取代的
在本发明化合物的另一个实施方案中，R2为-NR15R16。
R3的优选取代基包括：
(i)氢、卤代基、C1-8直链或支链烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺酰基、卤素、硝基和羟基；
(ii)-NR10R11，其中R10和R11独立选自H、C1-8直链或支链烷基、芳基C1-8烷基、C3-7环烷基、羧基C1-8烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或者R10和R11与氮原子一起形成杂芳基或杂环基；
(iii)-NR12COR13，其中R12选自氢或烷基，R13选自氢、烷基、取代烷基、C1-3烷氧基、羧基C1-8烷基、芳基、芳基烷基、R30R31N(CH2)p-、R30R31NCO(CH2)p-、杂芳基和杂环基，或者R12和R13与羰基一起形成含有羰基的杂环基，其中R30和R31独立选自H、OH、烷基和烷氧基，p为1-6的整数。
优选R3选自下列基团：
R4的优选方案包括氢、C1-3直链或支链烷基，特别是甲基、胺和氨基。
在本发明化合物的另一方案中，R1为COOR6，R2选自取代苯基和取代萘基，或者R2为NR15R16。
更优选R1为COOR6，其中R6为烷基，R2为取代苯基或萘基，或者R2为NR15R16，R3选自H、硝基、氨基、NHAc、卤代基、羟基、烷氧基或下式的部分：
烷基(CO)NH-，R4选自氢、C1-3直链或支链烷基，特别是甲基和氨基。
在一个优选的实施方案中，所述化合物选自下文表1所示化合物。
更优选所述化合物选自下列化合物：
化合物22
2-氨基-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)
-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
化合物24
4-(6-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)
-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
化合物40
7-氨基-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)
-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
化合物49
4-(6-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)
-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物51
4-(3，5-二甲基苯基)-2-甲基-5-氧代
-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物56
8-(乙酰基氨基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)
-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
化合物67
2-甲基-4-(3-甲基苯基)-5-氧代-5H-
茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物82
7-氨基-4-(3，5-二-甲基苯基)-2-甲基-5-
氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物90
7-氨基-2-甲基-4-(4-甲基-1-萘基)
-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物169
4-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-2-甲基-8-硝基
-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物170
7，8-二氯-4-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-2-甲基
-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物192
7-溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-2-甲基
-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物193
8-溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-2-甲基
-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物241
8-[(3-羧基-1-氧代丙基)氨基]-4-(3，5-二甲基苯基)
-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物242
8-[(3-羧基-1-氧代丙基)氨基]-2-甲基-4-(4-甲基-1-萘基)
-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物245
4-(3，5-二甲基苯基)-8-[[4-(羟基氨基)-1，4-二氧代丁基]
氨基]-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物250
4-(3，5-二甲基苯基)-8-[[[(2-羟基乙基)氨基]乙酰基]
氨基]-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物251
8-[(4-羧基-1-氧代丁基)氨基]-4-(3，5-二甲基苯基)
-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物254
4-(3，5-二甲基苯基)-8-[[[(2-羟基乙基)甲基氨基]
乙酰基]氨基]-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物261
4-(3，5-二甲基苯基)-2-甲基-8-[(4-吗啉基乙酰基)
氨基]-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物262
4-(3，5-二甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-8-[(1-哌嗪基乙酰基)
氨基]-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物27
4-苯基-2-氨基-5-氧代-5H-
茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
化合物66
4-(4-甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-
茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物85
4-(3-溴苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-
茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物221
4-(3-溴苯基氨基)-2-甲基-5-氧代-5H-
茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物265
4-苯基-2-氨基-5-氧代-5H-
茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物272
4-(2-呋喃基)-2-氨基-5-氧代-5H-
茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物268
4-(3-呋喃基)-2-氨基-5-氧代-5H-
茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
化合物267
4-(2-呋喃基)-2-氨基-5-氧代-5H-
茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
本发明化合物可被分离出并以游离碱形式使用。它们还可被分离出并以药学上可接受的盐形式使用。这些盐的实例包括氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氯酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(palmoic)、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己氨磺酸盐和葡糖二酸盐。
本发明还提供一种包含本发明化合物和药学上可接受载体的药用组合物。
药学上可接受的载体为本领域技术人员所熟知，包括但不限于约0.01至约0.1M并优选0.05M磷酸盐缓冲液或0.8％的盐水。这些药学上可接受的载体可为水溶液或非水溶液、混悬液和乳液。非水溶剂的实例有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和注射用有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水、乙醇、醇/水混合溶液、甘油、乳液或混悬液，包括盐水和缓冲介质。口服用载体可为酏剂、糖浆剂、胶囊剂、片剂等。典型的固体载体为惰性物质，如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露糖醇等。肠胃外给药用载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖氯化钠、乳酸盐林格式溶液和固定油。静脉内的给药用载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂，如那些基于林格式葡萄糖等的物质。还可存在如防腐剂等其他添加剂，例如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。所有的载体可按需要与崩解剂、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂等通过本领域熟知的常规技术混合。
本发明还提供了一种治疗患有可通过拮抗腺苷A2a受体或通过降低适当细胞中的PDE活性而缓解的病症的患者的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的本发明的药用组合物。
在一个实施方案中，所述病症为神经变性障碍或运动障碍。在另一个实施方案中，所述病症为炎性疾病。在又一个实施方案中，所述病症为AID相关的疾病。可通过本发明的药用组合物治疗的病症的实例包括但不限于帕金森氏疾病、亨廷顿氏舞蹈病、多系统萎缩、皮质基底变性(Corticobasal Degeneration)、阿尔茨海默氏疾病、老年痴呆、器官移植、自身免疫性疾病(如关节炎)、免疫攻击(immunechallenge)如蜂螫伤、肠炎、支气管疾病(如哮喘)、HIV/AIDS、心血管疾病、勃起机能障碍、变态反应和牛皮癣。
在一个优选的实施方案中，所述病症为类风湿性关节炎。
在另一个优选的实施方案中，所述病症为帕金森氏疾病。
在本发明中使用的术语“患者”包括但不限于任何患有可通过降低适当细胞中的PDE活性而缓解的疾病的动物或人工改造动物。在一个优选的实施方案中，所述患者为人。在一个更优选的实施方案中，所述患者为人。
在本发明中使用的“适当的细胞”包括例如显示PDE活性的细胞。适当的细胞的具体实例包括但不限于T-淋巴细胞、肌细胞、神经细胞、脂肪组织细胞、单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞。
本发明的药用组合物可使用本领域技术人员熟知的各种方法有效或可行地给予患者。本发明的化合物可通过例如静脉内、肌内、口服和皮下给予。在优选的实施方案中，口服给予本发明药用组合物。此外，本发明药用组合物的给予可在包括在合适的时间段内给予患者多个剂量。这类给药方案可根据常规方法确定。
本发明所用的药用组合物的“治疗有效剂量”为足以阻止、逆转或减轻疾病发展的量。药用组合物的“预防有效剂量”为足以预防疾病，即消除、缓解和/或延缓疾病开始的量。确定本发明药用组合物的治疗和预防有效剂量的方法是在本领域已知的。例如，给予人的药用组合物的有效剂量可由动物实验结果经数学计算确定。
在一个实施方案中，所述治疗和/或预防有效剂量为足以递送约0.001mg/kg体重至约200mg/kg体重的本发明药用组合物的剂量。在另一个实施方案中，所述治疗和/或预防有效剂量为足以递送约0.05mg/kg体重至约50mg/kg体重的本发明药用组合物的剂量。更具体地讲，在一个实施方案中，口服剂量范围为约0.05mg/kg至约100mg/kg每天。在另一个实施方案中，口服剂量范围为约0.05mg/kg至约50mg/kg每天，在一个进一步的实施方案中，为约0.05mg/kg至约20mg/kg每天。在又一个实施方案中，输液剂量范围为约1.0μg/kg/min至约10mg/kg/min的抑制剂，该抑制剂在约几分钟至约几天的时间范围内与药用载体混合给药。在一个进一步的实施方案中，为了局部给药，本发明化合物可与药用载体以约0.001至约0.1的药物/载体比例混合。
本发明还进一步提供预防患者炎症反应的方法，包括在预料到引起患者炎症反应事件之前或之后给予所述患者预防有效量的本发明药用组合物。在所述优选的实施方案中，所述事件为昆虫蛰伤或动物咬伤。
定义和命名
除非另加说明、否则在整篇说明书中所用的标准命名法下：首先描述所指侧链的末端部分，然后描述与连接点相邻的官能团。
在本发明中使用的以下化学术语具有在以下段落中阐述的含义：
“独立地”用于化学取代基时是指当存在多于一个的取代基时，所述取代基可相同或不同。
“烷基”是指直链、环状和支链烷基。除非另有声明，否则烷基具有1-20个碳原子。除非另有声明，否则烷基可任选被一个或多个例如以下的取代基取代：卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(单-、二-、三-和全-)卤代-烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C-C8-烷基-CO-NH-、甲酰氨基(carboxamide)、异羟肟酸、氨磺酰基、磺酰基、巯基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基和杂芳基。
“烷氧基”是指-O-烷基，并且除非另有声明，否则其具有1-8个碳原子。
术语“生物电子等排体”定义为“具有能够产生广泛相似生物性的物理化学性质的基团或分子”(Burger，Medicinal Chemistry andDrug Discovery，M.E.Wolff编辑，第五版，第1卷，1995，第785页)。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘；“PH”或“Ph”是指苯基；“Ac”是指酰基；“Bn”是指苄基。
本发明使用的术语“酰基”，无论是作为单独的基团或作为取代基的一部分，均指具有2-6个碳原子的由有机酸除去羟基所衍生的有机基团(支链或直链)。本发明使用的术语“Ac”，无论是作为单独的基团或作为取代基的一部分，均指乙酰基。
“芳基”或“Ar”，无论是作为单独的基团或作为取代基的一部分，均指碳环芳基，包括但不限于苯基、1-或2-萘基等。所述碳环芳基可通过其上的1到5个氢原子独立被以下基团置换而被取代：卤素、-OH、-CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(单-、二-、三-和全)卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或甲酰氨基。示例性的芳基包括例如苯基、萘基、联苯基、氟苯基、二氟苯基、苄基、苯甲酰氧基苯基、乙氧基羰基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲氨基甲酰基苯基等。“Ph”或“PH”是指苯基。
“杂芳基”，无论是作为单独的基团或作为取代基的一部分，均指环状、完全不饱和基团，其具有五到十个环原子，其中一个环原子选自S、O和N；0-2个环原子为独立选自S、O和N的另外的杂原子；剩余的环原子为碳。该基团通过任何环原子与分子的其余部分连接。杂芳基的例子包括例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异噻唑基、2-氧杂氮杂基、氮杂基、N-氧代-吡啶基、1，1-二氧代噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基-N-氧化物、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、吲唑基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(如咪唑并[4，5-b]吡啶基或咪唑并[4，5-c]吡啶基)、萘啶基、2，3-二氮杂萘基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基和呋喃基。所述杂芳基可通过其上的1到5个氢原子被以下基团所独立置换而被取代：卤素、-OH、-CN、巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(单-、二-、三-和全)卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或甲酰氨基。杂芳基也可被一个单-氧代基取代而得到例如4-氧代-1H-喹啉。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指任选取代的、完全饱和或部分饱和的环状基团，这种基团为例如4至7元单环、7至11元双环或10至15元三环体系，在含有至少一个碳原子的环中含有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基的各个环中含有1、2或3个选自N、O和S原子的杂原子，其中所述N和S原子还可任选被氧化。N原子可任选被季铵化。杂环基可在任何杂原子或碳原子处连接。
单环杂环基的例子包括：吡咯烷基；氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，1-二氧化四氢噻喃基(tetrahydrothiopyranyl sulfone)、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧化硫代吗啉基(thiomorpholinyl sulfoxide)、1，1-二氧化硫代吗啉基(thiomorpholinyl sulfone)、1，3-二氧戊环、二氧己环、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基等。双环杂环基的例子包括：奎宁环基、四氢异喹啉基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、1，1-二氧化二氢苯并噻喃基(dihydrobenzothiopyranyl sulfone)、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异色满基、异二氢吲哚基、胡椒基、四氢喹啉基等。
所述取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环基还可被第二种取代的芳基、第二种取代的杂芳基或第二种取代的杂环取代，得到例如4-吡唑-1-基苯基或4-吡啶-2-基苯基。
所指定的碳原子数(如C1-8)应独立指烷基或环烷基部分中的碳原子数或指较大取代基中的烷基部分，其中烷基作为该较大取代基的前缀出现。
除非另有声明，否则在分子具体位置处的任何取代基或变量的定义均与其在该分子其余位置处的定义无关。可以理解本领域技术人员可选择在本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学上稳定并且易于通过本领域人员熟悉的技术以及本文中所述的方法合成的化合物。
当本发明的化合物具有至少一个立体生成中心时，它们可以以对映异构体形式存在。当这些化合物具有两个或多个立体生成中心时，它们还可以非对映异构体形式存在。此外，所述化合物的一些结晶形式可以以多晶型物存在，这些多晶型物包括在本发明的范围内。还有，一些这类化合物可与水形成溶剂合物(即水合物)或与常用的有机溶剂形成溶剂合物，这些溶剂合物同样包括在本发明的范围内。
一些本发明化合物可具有反式和顺式异构体。此外，当本发明化合物的制备方法得到的是立体异构体的混合物时，这些异构体可通过常规技术(如制备色谱)分离。制得的化合物可为单一的立体异构体或为一些可能的立体异构体的混合物的外消旋形式。可通过合成或拆分得到非外消旋形式。例如，可通过标准技术(例如通过成盐形成非对映异构体对)将这些化合物拆分为它们各组成对映异构体。还可将这些化合物通过共价键键合到手性助剂上，随后通过色谱分离和/或结晶分离并除去手性助剂，这样来将这些化合物拆分。或者，可使用手性色谱拆分这些化合物。
参考以下详细的实验可更好地理解本发明，但是，本领域技术人员会容易理解这些实验如本发明附加的权利要求书中更为全面的描述一样，仅仅是对本发明的举例说明。另外，在本申请中引用了各种文献。这些文献所公开的内容在此通过引用而结合到本文中，以更全面描述与本发明相关的现有技术。
实验的详细描述
1.通用合成方案
本发明代表性的化合物可按照以下描述的通用合成方法合成，这些通用合成方法在以下通用方案中举例说明。一些方案的产物可用作制备多种本发明化合物的中间体。选择中间体用于制备随后的本发明化合物是本领域技术人员能够考虑并作出决定的。
方案1
方案1所描述的方法步骤中，R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为任何R3基团，R1、R2、R3和R4如上所述。这些方法步骤可用于制备本发明的其中X为O的化合物。
亚苄基化合物2可通过已知方法得到，这些方法可参见Bullington，J.L；Cameron，J.C.；Davis，J.E.；Dodd，J.H.；Harris，C.A.；Henry，J.R.；Pellegrino-Gensey，J.L.；Rupert，K.C.；Siekierka，J.J.Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，2489；Petrow，V.；Saper，J.；Sturgeon，B.J.Chem.Soc.1949，2134。亚苄基化合物与烯胺3的Hantzsch反应可在回流的乙酸中进行(Petrow等，出处同上)。如果得不到所需的烯胺，可将Hantzsch反应条件改为向反应物中添加乙酸铵。所得的二氢吡啶4用三氧化铬氧化，得到所需的吡啶1(Petrow等，出处同上)。如果在稠合芳环(R3)上的取代产生位置异构体的混合物，则产物可通过柱层析分离。
在一些情况下，特别是当R2为烷基时，另一种作为选择的Hantzsch反应可使用三种组分来进行(Bocker，R.H.；Buengerich，P.J.Med.Chem.1986，29，1596)。当R2为烷基时，还需要用DDQ或MnO2代替氧化铬(VI)进行氧化反应(Vanden Eynde，J.J.；Delfosse，F.；Mayence，A.；Van Haverbeke，Y.Tetrahedron 1995，51，6511)。
方案2
为了得到相应的羧酸和酰胺，如上制备氰基乙酯5。用氢氧化钠的丙酮和水溶液处理所述酯而将其转化成羧酸(Ogawa，T.；Matsumoto，K.；Yokoo，C.；Hatayama，K.；Kitamura，K.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1993，525)。随后可使用标准方法由所述酸得到相应的酰胺。
方案3
制备其中R4为NH2的化合物的方法步骤可作稍微的改变。如方案4所示，这些化合物由亚苄基化合物2和脒基乙酸烷基酯经一步反应制得(Kobayashi，T.；Inoue，T.；Kita，Z.；Yoshiya，H.；Nishino，S.；Oizumi，K.；Kimura，T.Chem.Pharm.Bull.1995，43，788)，其中R为如上所述的R5或R6。
方案4
如方案5所示，二氢吡啶内酯9可由亚苄基化合物8(Zimmer，H.；Hillstrom，W.W.；Schmidt，J.C.；Seemuth，P.D.；Vogeli，R.J.Org.Chem.1978，43，1541)和2，3-二氢-1，3-茚二酮合成得到，随后，用二氧化锰氧化得到相应的吡啶。
方案5
改性稠合芳环上的取代基的代表性方案如下所示。胺11通过用氯化锡(II)还原相应的硝基化合物10得到(方案6)。所述胺和乙酰氯反应得到酰胺12。
方案6
按照方案7(其中Y为O，n为1-3的整数)，还可将具有末端羧酸的烷基链加到胺11中。例如，与琥珀酸酐反应(Omuaru，V.O.T.；Indian J.Chem.，Sect B.1998，37，814)或β-丙醇酸内酯反应(Bradley，G.；Clark，J.；Kernick，W.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1972，2019)可得到相应的羧酸13。随后采用氯甲酸乙酯和羟胺处理将这些羧酸转化为异羟肟酸14(Reddy，A.S.；Kumar，M.S.；Reddy，G.R.TetrahedronLett.2000，41，6285)。
方案7
还可如方案8所示，用乙醇酸处理所述胺11得到醇15(Jursic，B.S.；Zdravkovski，Z.Synthetic Comm.1993，23，2761)。
方案8
如方案9所示，可依次用氯乙酰氯和胺处理氨基茚并吡啶11得到更复杂的胺16(Weissman，S.A.；Lewis，S.；Askin，D.；Volante，R.P.；Reider，P.J.Tetrahedron Lett.1998，39，7459)，其中R6为羟乙基，所述化合物还可被进一步转化为吡嗪酮17。
方案9
4-氨基茚并吡啶19可由4-氯茚并吡啶18，按照已知的方法制得(Gorlitzer，K.；Herbig，S.；Walter，R.D.Pharmazie，1997，504)或通过钯催化的偶合反应制得(方案10)。
方案10
氰基酯20可通过已知的方法制备(Lee，J.；Gauthier，D.；Rivero，R.A.，J.Org.Chem.1999，64，3060)。使20与烯胺酮(enaminone)21(lida，H.；Yuasa，Y.；Kibayashi，C.J.Org.Chem.1979，44，1074)在回流的1-丙醇和三乙胺中反应，得到二氢吡啶22，其中R为如上所述的R5或R6(Youssif，S.；El-Bahaie，S.；Nabih，E.J.Chem.Res.(S)1999，112和Bhuyan，P.；Borush，R.C.；Sandhu，J.S.J.Org.Chem.1990，55，568)，该产物随后可被氧化并接着脱保护得到吡啶23。
II.具体化合物的合成
可代表本发明的具体化合物可由以下实施例制备。没有采取任何措施来优化这些反应的收率。但是，根据以下实施例，本领域技术人员会理解如何通过改变反应时间、温度、溶剂和/或反应剂来提高收率。
某些合成反应的产物可用作制备多种本发明化合物的中间体。在这样的情况下，选择用于制备本发明化合物的中间体是本领域技术人员能够考虑并作出决定的。
实施例1
Hantzsch缩合形成二羟基吡啶4
(R1＝COOMe；R2＝3，5-二甲基苯基；R3b，c＝Cl；R3a，b＝H；R4＝Me)
向回流下的亚苄基化合物2(0.500g，1.5mmol)的乙酸溶液(10mL)中加入3-氨基巴豆酸甲基酯(0.695g，6.0mmol)。将反应物加热回流20分钟，加入水直至开始形成沉淀。将反应物冷却至室温。将混合物过滤并用水洗涤，得到0.354g(55％)红色固体物。MS m/z 450(M++23)，428(M++1)。
实施例2作为选择的Hantzsch条件以形成二氢吡啶4
(R1＝CO2Me；R2＝2，4-二甲基苯基；R3＝H；R4＝Et)
向回流下的亚苄基化合物2(1.00g，3.82mmol)的乙酸溶液(12MI)中加入丙酰基乙酸甲酯(1.98g，15.2mmol)和乙酸铵(1.17g，15.2mmol)。将反应物加热20min随后冷却至室温。在溶液中没有产生沉淀，因此将反应物加热回流并随后加入水直至开始产生沉淀。冷却至室温后，过滤混合物并用水洗涤红色固体物，得到1.29g(90％)产物。MS m/z 396(M++23)，374(M++1)。
实施例3
氧化二氢吡啶4为吡啶1
(R1＝COOMe；R9＝3，5-二甲基苯基；R3b，c＝Cl；R3a，d＝H；R4＝Me)
向回流下的二氢吡啶4(0.250g，0.58mmol)的乙酸溶液(10mL)中加入氧化铬(VI)(0.584g，0.58mmol)的水溶液(1mL)。回流30分钟后，将反应物用水稀释，直至开始形成沉淀。将混合物冷至室温并静置过夜。过滤混合物并用水洗涤，得到0.199g(81％)黄色固体物。MS m/z 448(M++23)，426(M++1)。
实施例4
氧化二氢吡啶4为吡啶1
(R1＝COOMe；R2＝(4-甲基)-1-萘基；R3b，c＝H，NO2/NO2，H；R＝Me)
向回流下的二氢吡啶4的位置异构体(3.59g，8.16mmol)的乙酸悬浮液(40mL)中加入氧化铬(VI)(0.816g，8.16mmol)的水溶液(3mL)。回流20分钟后，将反应物用水稀释，直至开始形成沉淀。将混合物冷至室温并静置过夜。过滤混合物并用水洗涤，得到位置异构体的混合物，为黄色固体物。产物经柱层析纯化，以己烷/乙酸乙酯为洗脱液，得到1.303g(37％)吡啶1(R3b＝NO2；R3c＝H)和0.765g(21％)其位置异构体(R3b＝H：R3c＝NO2).MS m/z 461(M++23)，439(M++1)。
实施例5
作为选择的三组分Hantzsch反应以形成二氢吡啶4
(R1＝CO2Me；R2＝环己基；R3＝H；R4＝Me)
将环己烷甲醛(2.0g，17.8mmol)、2，3-二氢-1，3-茚二酮(2.6g，17.8mmol)、乙酰乙酸甲酯(2.0g，17.8mmol)和氢氧化铵(1mL)在8mL甲醇中回流1.5小时。将温度降低至约为50℃，搅拌反应物过夜。冷却反应物至室温，过滤并用水洗涤固体物。随后将剩余物溶于热乙醇中，趁热过滤。浓缩滤液，得到4.1g(68％)产物，该产物无须纯化直接使用。MS m/z 336(M--1)。
实施例6
DDQ氧化二氢吡啶4
(R1＝CO2Me；R2＝环己基；R3＝H；R4＝Me)
向二氢吡啶4(2.50g，7.40mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中加入2，3-二氯-3，6-二氰基-1，4-苯醌(1.70g，7.40mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时。过滤混合物，剩余物用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，剩余物经柱层析纯化，以乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到0.565g(23％)黄色固体物。MS m/z 358(M++23)，336(M++1)。
实施例7
MnO2氧化二氢吡啶4
(R1＝CO2Me；R2＝4-(二甲氨基)苯基；R3＝H；R4＝Me)
向二氢吡啶4(0.50g，1.3mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入二氧化锰(2.5g，28.7mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，随后过滤并用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，得到0.43g(88％)橙色固体物1。MS m/z395(M++23)，373(M++1)。
实施例8
羧酸酯5的分裂
(R1＝2，4-二甲基苯基；R3＝H；R4＝Me)
向酯5(2.75g，6.94mmol)的丙酮悬浮液(50mL)中加入1M NaOH水溶液(100mL)。室温下搅拌24小时，将反应混合物用100mL水稀释并用二氯甲烷洗涤(2×100mL)。将水层冷却至0℃，用浓盐酸酸化。过滤混合物并用水洗涤，得到1.84g(77％)黄色固体物6。MS m/z366(M++23)，343(M++1)。
实施例9
酰胺7的制备
(R2＝2，4-二甲基苯基；R3＝H；R4＝Me；R5＝H；R6＝Me)
将羧酸6(0.337g，0.98mmol)的亚硫酰氯溶液(10mL)加热回流1小时。将溶液冷却并真空浓缩。剩余物用四氯化碳稀释并浓缩除去残余的亚硫酰氯。随后将剩余物溶于THF(3.5mL)中并加入0℃的甲胺(1.47mL 2.0M的THF溶液，2.94mmol)在6.5mL THF中的溶液内。将反应物温热至室温并搅拌过夜。将混合物倒入水中，过滤，用水洗涤并干燥，得到0.263g(75％)黄褐色固体物。MS m/z357(M++1)。
实施例10
吡啶1的制备
(R1＝CO2Et；R2＝4-硝基苯基；R3＝H；R4-NH2)
向回流下的亚苄基化合物2(1.05g，3.76mmol)的乙酸溶液(10mL)中加入脒基乙酸乙酯·乙酸盐(0.720g，3.76mmol)。将所得溶液加热回流过夜。冷却至室温后，过滤出所得沉淀物并用水洗涤。该含杂剩余物在最少量乙醇中加热，随后过滤，得到0.527g(35％)黄色固体物。MS m/z 412(M++23)，390(M++1)。
实施例11
亚苄基化合物8(R2＝3-甲氧基苯基)
和2，3-二氢-1，3-茚二酮的Hantzsch缩合
将亚苄基化合物8(2.00g，9.2mmol)、2，3-二氢-1，3-茚二酮(1.34g，0.2mmmol)和乙酸铵(2.83g，36.7mmol)加入30mL乙醇中并加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温并用乙醇稀释。过滤收集黄色沉淀物，用乙醇洗涤，真空干燥，得到1.98g(63％)二氢吡啶9。MS m/z346(M++1)。
实施例12
还原制备胺11
(R1＝CO2Me；R2＝4-甲基萘基；R4＝Me)
向回流下的吡啶10(0.862g，1.97mmol)在35mL乙醇中的悬浮液内加入二水合二氯化锡(II)(1.33g，5.90mmol)在6mL 1∶1乙醇∶浓盐酸中的溶液。将所得溶液加热回流过夜。加入水直至开始形成沉淀，将反应物冷却至室温。随后过滤混合物并用水洗涤。干燥后，剩余物经柱层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.551g(69％)橙色固体物。MS m/z 431(M++23)，409(M++1)。
实施例13
胺11的乙酰化反应
(R1＝COEt；R2＝3，4-亚甲二氧基苯基；R4＝Me)
向胺11(0.070g，0.174mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中加入三乙胺(0.026g，0.261mmol)和乙酰氯(0.015g，0.192mmol)。室温下搅拌过夜后，将反应混合物用水稀释，随后用二氯甲烷萃取(3×35mL)。合并的有机液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.054g(70％)酰胺12。MS m/z467(M++23)，445(M++1)。
实施例14
羧酸13的制备
(R1＝CO2Me；R2＝3，5-二甲基苯基；R4＝Me；Y＝O；n＝2).
向胺11(0.079g，0.212mmol)的苯悬浮液(5mL)中加入琥珀酸酐(0.021g，0.212mmol)。加热回流24小时，将反应混合物过滤并用苯洗涤。将剩余物高真空干燥并用乙醚洗涤除去过量的琥珀酸酐，由此得到0.063g(63％)羧酸13。MS m/z 473(M++1)。
实施例15
羧酸13的制备
(R1＝CO2Me；R2＝3，5-二甲基苯基；R4＝Me；Y＝H2；n＝1)
向回流下的胺11(0.078g，0.210mmol)的乙腈溶液(5mL)中加入β-丙醇酸内酯(0.015g，0.210mmol)。将反应物加热回流72小时，随后冷却至室温。将反应混合物浓缩。将剩余物与10％氢氧化钠水溶液混合，随后依次用乙醚和乙酸乙酯洗涤。水层用浓盐酸酸化，用二氯甲烷萃取(2×25mL)。合并的有机液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余物经柱层析纯化，用5％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到0.020g(21％)橙色固体物。MS m/z 467(M++23)，445(M++1)。
实施例16
异羟肟酸14的制备
(R1＝CO2Me；R2＝(4-甲基)-1-萘基；Y＝O；n＝2；R4＝Me)
向0℃的羧酸13(0.054g，0.106mmol)的乙醚悬浮液(10mL)中依次加入三乙胺(0.014g，0.138mmol)和氯甲酸乙酯(0.014g，0.127mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，随后升温至室温。加入羟胺(0.159mmol)的甲醇溶液，并在室温下搅拌反应物过夜。过滤混合物，将剩余物用乙醚洗涤并真空干燥，得到0.030g(54％)黄色固体物。MS m/z524(M++1)。
实施例17
酰胺15的制备
(R1＝CO2Me；R2＝3，5-二甲基苯基；R4＝Me)
将胺11(0.201g，0.54mmol)和乙醇酸(0.049g，0.65mmol)的混合物在120-160℃下加热30分钟。在加热期间，加入更多的乙醇酸以确保存在过量的反应剂。一旦原料消耗完，立即冷却反应物至室温，用二氯甲烷稀释。将所得混合物依次用20％NaOH、10％HCl和水萃取。将合并的有机液浓缩并与乙醚一起研磨。经柱层析纯化，以乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到0.012g(5％)黄色固体物。MS m/z453(M++23)，431(M++1)。
实施例18
酰胺16的制备
(R1＝CO2Me；R2＝3，5-二甲基苯基；R4＝Me：NR6R7＝吗啉-4-基)
向0℃下的胺11(0.123g，0.331mmol)在2mL 20％NaHCO3水溶液和3mL乙酸乙酯的混合物中加入氯乙酰氯(0.047g，0.413mmol)。将反应物温热至室温至搅拌45分钟。将混合物倒入分液漏斗中，除去水层。含粗氯酰胺的有机层未经纯化直接使用。向所述乙酸乙酯溶液中加入吗啉(0.086g，0.992mmol)，将反应物加热至约65℃下过夜。将反应物用水稀释并冷却至室温。用乙酸乙酯萃取(3×25mL)后，合并的有机液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到0.130g(79％)黄色固体物。MS m/z 522(M++23)，500(M++1)。
实施例19
哌嗪酮17的制备
(R1＝CO2Me；R2＝3，5-二甲基苯基；R4＝Me：R7＝H)
向0℃下的酰胺16(R6＝CH2CH2OH)(0.093g，0.20mmol)、三正丁基膦(0.055g，0.27mmol)的乙酸乙酯溶液(0.35mL)中缓慢加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.062g，0.27mmol)的乙酸乙酯溶液(0.20mL)。将反应物静置15分钟，随后加热至40℃下过夜。滴加入4.2M HCl/乙醇。将混合物冷却至0℃并静置2小时。过滤混合物并用冷乙酸乙酯洗涤。经柱层析纯化，用1-5％ MeOH/CH2Cl2洗脱，得到0.011(12％)白色固体。MS m/z 478(M++23)，456(M++1)。
实施例20
4-氨基茚并吡啶19的制备
(R1＝CO2Me；R4＝Me；R6＝Me；R7＝苯基)
向4-氯茚并吡啶18(0.069g，0.240mmol)的2-乙氧基乙醇溶液(10mL)中加入N-甲基苯胺(0.026g，0.240mmol)。将反应物加热回流96小时。冷却至室温后，浓缩溶液。剩余物经柱层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.029g(34％)橙色固体物。MS m/z 359(M+1)。
实施例21
通过钯催化偶合制备4-氨基茚并吡啶19
(R1＝CO2Me；R4＝Me；R6＝H；R7＝环戊基)
将4-氯茚并吡啶18(0.100g，0.347mmol)、环戊基胺(0.035g，0.416mmol)、乙酸钯(II)(0.004g，0.0017mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯(0.010g，0.0035mmol)和碳酸铯(0.124g，0.382mmol)在10mL二氧己环中的混合物加热回流过夜。冷却反应物至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3×35mL)。合并的有机液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷洗脱。经纯化的油状物溶于乙醚并冷却至0℃。向该溶液中缓慢加入1.0M HCl/乙醚。所得沉淀物经过滤分离，用乙醚洗涤并真空干燥，得到0.032g(25％)黄色固体物。MS m/z 359(M++23)，337(M++1)。
实施例22
二氢吡啶21的制备
(R1＝CO2Me；R2＝2-呋喃基；R3＝H；R4＝NH2)
将不饱和氰基酯20(0.20g，1.10mmol)、烯胺21(0.20g，0.75mmol)和5滴三乙胺在1-丙醇(4mL)中回流。3小时后，将反应物浓缩至一半的体积并冷却。将所得的沉淀物过滤并用1-丙醇洗涤。所述沉淀物为各种产物的混合物，因此将其与滤液合并并浓缩。经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到0.11g(34％)红色产物22。MS m/z465(M++23)。
实施例23
二氢吡啶22的DDQ氧化/脱保护
(R1＝CO2Me；R2＝3-呋喃基；R3＝H；R4＝NH2)
向二氢吡啶22(0.05g，0.11mmol)的氯苯溶液(4mL)中加入2，3-二氯-3，6-二氰基-1，4-苯醌(0.05g，0.22mmol)。将反应物回流过夜，随后冷却至室温并用乙醚稀释。将反应混合物经celite硅藻土过滤并真空浓缩。经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到0.018g(52％)黄色产物23。MS m/z 343(M++23)，321(M++1)。
按照以上通用合成方法和实施例1-21，制得下表1的化合物。
表1
Ia
III.生物学试验和活性
腺苷A2a受体的配体结合试验
腺苷A2a受体的配体结合试验用含有人A2a腺苷受体的HEK293细胞(PerkinElmer，RB-HA2a)的浆膜和放射性配体[3H]CGS21680(PerkinElmer，NET1021)进行。通过在试验缓冲液中相继加入20mL1∶20稀释的膜、130mL含有[3H]CGS21680的试验缓冲液(pH7.4的50mM Tris-HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA)、50mL稀释的化合物(4X)或溶剂对照，将试验建立在总体积为200mL的96孔聚丙烯板上。非特异性结合由80mM NECA确定。反应在室温进行，持续2小时，之后用预先浸泡在含有0.3％聚乙烯亚胺的50mM Tris-HCl，pH7.4中的96孔GF/C过滤板过滤。然后，用冷50mM Tris-HCl，pH7.4清洗板5次，干燥并在底部密封。每孔加入微闪烁液30ml并密封顶部。在Packard Topcount上进行板的[3H]计数。数据在Microsoft Excel和GraphPad Prism程序上分析(Varani，K.；Gessi，S.；Dalpiaz，A.；Borea，P.A.British Journal of Pharmacology，1996，117，1693)。
腺苷A2a受体功能试验
过量表达人腺苷A2a受体并含有cAMP可诱导β半乳糖苷酶受体基因的CHO-K1细胞以40-50K/孔接种到96孔组织培养板中，并培养两天。在试验当天，用200mL试验培养基(F-12营养混合物/0.1％BSA)清洗细胞一次。就激动剂试验而言，随后加入腺苷A2a受体激动剂NECA，并在反应结束前于37℃，5％CO2中培养细胞5小时。在拮抗剂试验的情况下，于室温用拮抗剂培养细胞5分钟，然后加入50nM NECA。然后，于37℃，5％CO2中培养细胞5小时，之后通过用PBS清洗细胞2次结束反应。向每孔中加入50mL 1X裂解缓冲液(Promega，5X母液，需要在用前稀释成1X)，板于-20℃冷冻。就β-半乳糖苷酶酶比色试验而言，使板于室温解冻并向每孔中加入50mL 2X试验缓冲液(Promega)。于37℃显色1小时或直到出现适当信号时为止。然后，用150mL 1M碳酸钠停止反应。于405nm在VmaxMachine(Molecular Devices)上读板。数据在Microsoft Excel和GraphPad Prism程序上分析(Chen，W.B.；Shields，T.S.；Cone，R.D.Analytical Biochemistry，1995，226，349；Stiles，G.Journal of BiologicalChemistry，1992，267，6451)。
磷酸二酯酶活性试验
根据线性核苷酸在硫酸锌存在下优选结合硅酸钇珠的原理，磷酸二酯酶活性试验遵循均相SPA(闪烁亲近测定法)格式。
在此试验中，酶将放射性标记的环状核苷酸(反应底物)转换成线状核苷酸(反应产物)，使产物经离子螯合作用被含闪烁体的珠选择性捕获。结合到珠表面的放射标记产物导致能量转移到珠闪烁体上，并产生可定量信号。未结合的放射标记不能与闪烁体密切接近，并因此不产生任何信号。
具体地讲，将酶用0.1％卵清蛋白稀释于PDE缓冲液(50mM pH 7.4Tris，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA)中，使得最终信∶噪(酶∶无酶)比为5-10。将底物(2，8-3H-cAMP或8-3H-cGMP，购自AmershamPharmacia)在PDE(4，5，7A)缓冲液中稀释成1nCi每μl(or 1μCi/ml)。就每个试验孔而言，将48μl酶与47μl底物和5μl试验化合物(或DMSO)混合于白色Packard板中，然后振荡混合并于室温孵育15分钟。将50μl均匀悬于硫酸锌中的硅酸钇SPA珠的等分试样加入到每个孔中，以终止反应并捕获产物。将板用Topseal-S(Packard)薄膜密封，并使所述珠重力沉降15-20分钟，然后在Packard TopCount闪烁计数器上用带有颜色猝灭校正的3H glass程序计数。输出单位为颜色猝灭校正的dpm。
将试验化合物在100％DMSO中稀释成浓20x最终试验浓度。DMSO溶酶单独加入到无抑制的对照孔中。抑制(％)计算如下：
非特异性结合(NSB)＝底物CPM+缓冲液+DMSO孔的平均值
总结合(TB)＝酶+底物+DMSO孔的平均值
IC50值用Deltagraph 4参数曲线拟合程序计算。指示化合物对PDE4、5和7A的IC50和％抑制的数据列于下表2。
表2
表3
| 271 | CO2Me | 2-呋喃基 | NHOH | H | H | H | Me | 351 | 276 | ||
| 272 | CO2Et | 2-呋喃基 | H | H | H | H | NH2 | 335 | ＜5 | ||
| 273 | CO2Et | 2-呋喃基 | H | Br | H | H | NH2 | 413 | 279 | ||
| 274 | CO2Et | 2-呋喃基 | H | H | Br | H | NH2 | 413 | 143 |
Claims (66)
1.具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药形式，
式I
其中，
(a)R1选自下述基团：
(i)-COR5，其中R5选自H、任选取代的C1-8直链或支链烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基；
其中烷基、芳基和芳基烷基上的取代基选自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR20R21，其中R20和R21独立选自氢、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、苄基、芳基或杂芳基，或者NR20R21一起形成杂环或杂芳基；
(ii)COOR6，其中R6选自H、任选取代的C1-8直链或支链烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基；
其中烷基、芳基和芳基烷基上的取代基选自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR20R21，其中R20和R21独立选自氢、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、苄基、芳基或杂芳基，或者NR20R21一起形成杂环或杂芳基；
(iii)氰基；
(iv)与R4一起形成的内酯或内酰胺；
(v)-CONR7R8，其中R7和R8独立选自H、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、酰基、烷基羰基、羧基、芳基烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
其中烷基、环烷基、烷氧基、酰基、烷基羰基、羧基、芳基烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被羧基、烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、杂芳基、取代杂芳基、异羟肟酸、氨磺酰基、磺酰基、羟基、硫羟基、烷氧基或芳基烷基取代，
或者R7和R8与其相连的氮原子一起形成杂环或杂芳基；
(vi)包括任选取代的杂芳基的羧酸酯或羧酸生物电子等排体；
(b)R2选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基和任选取代的C3-7环烷基；
(c)R3为独立选自下列基团的1-4个基团：
(i)氢、卤代基、C1-8直链或支链烷基、芳基烷基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺酰基、卤素、硝基、羟基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯基(carboxylate)、芳基、杂芳基和杂环基；
(ii)-NR10R11，其中R10和R11独立选自H、C1-8直链或支链烷基、芳基烷基、C3-7环烷基、羧基烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或者R10和R11与氮原子一起形成杂芳基或杂环基；
(iii)-NR12COR13，其中R12选自氢或烷基，R13选自氢、烷基、取代烷基、C1-3烷氧基、羧基烷基、R30R31N(CH2)p-、R30R31NCO(CH2)p-、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂环基，或者R12和R13与羰基一起形成含有羰基的杂环基，其中R30和R31独立选自H、OH、烷基和烷氧基，p为1-6的整数；
(d)R4选自下列基团：
(i)氢，
(ii)C1-3直链或支链烷基，
(iii)苄基和
(iv)-NR13R14，其中R13和R14独立选自氢和C1-6烷基；
其中C1-3烷基和苄基任选被一个或多个选自C3-7环烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺酰基、卤素、硝基、羟基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯基、氨基、NR13R14、芳基和杂芳基的基团取代；和
(e)X选自S和O；
条件是当R4为异丙基时，R3不为卤素。
2.权利要求1的化合物，其中R1为-COOR6，式中R6选自H、任选取代的C1-8直链或支链烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R6选自H或者可任选被选自CN和羟基的取代基取代的C1-8直链或支链烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R2选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
5.权利要求4的化合物，其中芳基或杂芳基被1-5个选自下列的基团取代：卤素、烷基、烷氧基、烷氧基苯基、卤代基、三氟甲基、三氟或二氟甲氧基、氨基、烷基氨基、羟基、氰基和硝基。
6.权利要求4的化合物，其中R2为任选取代的呋喃、苯基、萘基或
7.权利要求1的化合物，其中R3选自：
(i)氢、卤代基、C1-8直链或支链烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺酰基、卤素、硝基和羟基；
(ii)-NR10R11，其中R10和R11独立选自H、C1-8直链或支链烷基、芳基C1-8烷基、C3-7环烷基、羧基C1-8烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或者R10和R11与氮原子一起形成杂芳基或杂环基；
(iii)-NR12COR13，其中R12选自氢或烷基，R13选自氢、烷基、取代烷基、C1-3烷氧基、羧基C1-8烷基、芳基、芳基烷基、R30R31N(CH2)p-、R30R31NCO(CH2)p-、杂芳基和杂环基，或者R12和R13与羰基一起形成含有羰基的杂环基，其中R30和R31独立选自H、OH、烷基和烷氧基，p为1-6的整数。
8.权利要求7的化合物，其中R3选自下列基团：
烷基(CO)NH-、NH2和NO2。
9.权利要求1的化合物，其中R4选自氢和C1-3直链或支链烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R4选自甲基、胺和氨基。
11.权利要求1的化合物，其中R1为COOR6，R2选自取代苯基和取代萘基。
12.权利要求1的化合物，其中R1为COOR6，式中R6为烷基；R2为取代苯基或萘基；R3选自H、硝基、氨基、NHAc、卤代基、羟基、烷氧基或下式的部分：
烷基(CO)NH-；R4选自氢、C1-3直链或支链烷基以及氨基；X为氧。
13.具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药形式，
式I
其中，
(a)R1选自下述基团：
(i)-COR5，其中R5选自H、任选取代的C1-8直链或支链烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基；
其中烷基、芳基和芳基烷基上的取代基选自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR20R21，其中R20和R21独立选自氢、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、苄基、芳基或杂芳基，或者NR20R21一起形成杂环或杂芳基；
(ii)COOR6，其中R6选自H、任选取代的C1-8直链或支链烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基；
其中烷基、芳基和芳基烷基上的取代基选自C1-8烷氧基、苯基乙酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或NR20R21，其中R20和R21独立选自氢、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、苄基、芳基或杂芳基，或者NR20R21一起形成杂环或杂芳基；
(iii)氰基；
(iv)与R4一起形成的内酯或内酰胺；
(v)-CONR7R8，其中R7和R8独立选自H、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、酰基、烷基羰基、羧基、芳基烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
其中烷基、环烷基、烷氧基、酰基、烷基羰基、羧基、芳基烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被羧基、烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、杂芳基、取代杂芳基、异羟肟酸、氨磺酰基、磺酰基、羟基、硫羟基、烷氧基或芳基烷基取代，
或者R7和R8与其相连的氮原子一起形成杂环或杂芳基；
(vi)包括任选取代的杂芳基的羧酸酯或羧酸生物电子等排体；
(b)R2为-NR15R16，其中R15和R16独立选自氢、任选取代的C1-8直链或支链烷基、芳基烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或者R15和R16与氮原子一起形成杂芳基或杂环基；条件是当R2为NHR16时，R1不为COOR6，其中R6为乙基；
(c)R3为独立选自下列基团的1-4个基团：
(i)氢、卤代基、C1-8直链或支链烷基、芳基烷基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺酰基、卤素、硝基、羟基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯基、芳基、杂芳基和杂环基；
(ii)-NR10R11，其中R10和R11独立选自H、C1-8直链或支链烷基、芳基烷基、C3-7环烷基、羧基烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或者R10和R11与氮原子一起形成杂芳基或杂环基；
(iii)-NR12COR13，其中R12选自氢或烷基，R13选自氢、烷基、取代烷基、C1-3烷氧基、羧基烷基、R30R31N(CH2)p-、R30R31NCO(CH2)p-、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂环基，或者R12和R13与羰基一起形成含有羰基的杂环基，其中R30和R31独立选自H、OH、烷基和烷氧基，p为1-6的整数，其中烷基可被羧基、烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、杂芳基、取代杂芳基、异羟肟酸、氨磺酰基、磺酰基、羟基、硫羟基、烷氧基或芳基烷基取代；
(d)R4选自下列基团：
(i)氢，
(ii)C1-3直链或支链烷基，
(iii)苄基和
(iv)-NR13R14，其中R13和R14独立选自氢和C1-6烷基；
其中C1-3烷基和苄基任选被一个或多个选自C3-7环烷基、C1-8烷氧基、氰基、C1-4烷氧羰基、三氟甲基、C1-8烷基磺酰基、卤素、硝基、羟基、三氟甲氧基、C1-8羧酸酯基、氨基、NR13R14、芳基和杂芳基的基团取代；和
(e)X选自S和O。
14.权利要求13的化合物，其中R1为COOR6，式中R6为烷基；R2为NR6R7；R3选自
烷基(CO)NH-、NH2、NO2、卤素和氢；R4选自氢、C1-3直链或支链烷基和氨基；X为氧。
15.权利要求1的化合物，该化合物为4-(3，5-二甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
16.权利要求1的化合物，该化合物为8-(乙酰基氨基)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸乙酯。
17.权利要求1的化合物，该化合物为7-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
18.权利要求1的化合物，该化合物为7-氨基-2-甲基-4-(4-甲基-1-萘基)-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
19.权利要求1的化合物，该化合物为4-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-2-甲基-8-硝基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
20.权利要求1的化合物，该化合物为7，8-二氯-4-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
21.权利要求1的化合物，该化合物为8-[(3-羧基-1-氧代丙基)氨基]-4-(3，5-二甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
22.权利要求1的化合物，该化合物为8-[(3-羧基-1-氧代丙基)氨基]-2-甲基-4-(4-甲基-1-萘基)-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
23.权利要求1的化合物，该化合物为4-(3，5-二甲基苯基)-8-[[4-(羟基氨基)-1，4-二氧代丁基]氨基]-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
24.权利要求1的化合物，该化合物为4-(3，5-二甲基苯基)-8-[[[(2-羟基乙基)氨基]乙酰基]氨基]-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
25.权利要求1的化合物，该化合物为8-[(4-羧基-1-氧代丁基)氨基]-4-(3，5-二甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
26.权利要求1的化合物，该化合物为4-(3，5-二甲基苯基)-8-[[[(2-羟基乙基)甲基氨基]乙酰基]氨基]-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
27.权利要求1的化合物，该化合物为4-(3，5-二甲基苯基)-2-甲基-8-[(4-吗啉基乙酰基)氨基]-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
28.权利要求1的化合物，该化合物为4-(3，5-二甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-8-[(1-哌嗪基乙酰基)氨基]-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
29.权利要求1的化合物，该化合物为2-氨基-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸乙酯。
30.权利要求1的化合物，该化合物为4-(6-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸乙酯。
31.权利要求1的化合物，该化合物为7-氨基-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸乙酯。
32.权利要求1的化合物，该化合物为4-(6-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
33.权利要求1的化合物，该化合物为2-甲基-4-(3-甲基苯基)-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
34.权利要求1的化合物，该化合物为7-溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
35.权利要求1的化合物，该化合物为8-溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
36.权利要求1的化合物，该化合物为4-苯基-2-氨基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸乙酯。
37.权利要求1的化合物，该化合物为4-(4-甲基苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
38.权利要求1的化合物，该化合物为4-(3-溴苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
39.权利要求1的化合物，该化合物为4-(3-溴苯基氨基)-2-甲基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
40.权利要求1的化合物，该化合物为4-苯基-2-氨基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
41.权利要求1的化合物，该化合物为4-(2-呋喃基)-2-氨基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
42.权利要求1的化合物，该化合物为4-(3-呋喃基)-2-氨基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯。
43.权利要求1的化合物，该化合物为4-(2-呋喃基)-2-氨基-5-氧代-5H-茚并[1，2-b]吡啶-3-甲酸乙酯。
44.一种药物组合物，该组合物含有权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
45.一种药物组合物，该组合物含有权利要求13的化合物和药学上可接受的载体。
46.一种对具有可通过降低合适的细胞中的PDE活性而得到改善的疾病的患者进行治疗的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效剂量的权利要求1或13的化合物。
47.一种预防可通过降低患者合适的细胞中的PDE活性而得到改善的疾病的方法，该方法包括在预计将要引发疾病的事件之前或随后给予患者预防有效剂量的权利要求1或13的化合物，其中所述疾病可通过降低患者合适的细胞中的PDE活性而得到改善。
48.权利要求46的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效剂量的权利要求44或45的药物组合物。
49.权利要求47的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效剂量的权利要求44或45的药物组合物。
50.一种抑制患者体内PDE活性的方法，该方法包括用治疗有效剂量的权利要求1或13的化合物与一种或多种T细胞接触。
51.权利要求46的方法，其中所述疾病选自移植相关疾病、炎症相关疾病、AIDS相关疾病、血管疾病和勃起机能障碍。
52.权利要求47的方法，其中所述疾病选自移植相关疾病、炎症相关疾病、AIDS相关疾病、血管疾病和勃起机能障碍。
53.权利要求50的方法，其中所述疾病选自移植相关疾病、炎症相关疾病、AIDS相关疾病、血管疾病和勃起机能障碍。
54.权利要求46的方法，其中所述疾病选自超敏反应、变态反应、关节炎、哮喘、蜂螫伤、动物咬伤、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、青光眼、早产、泌尿道疾病、肠炎疾病、中风、勃起机能障碍、HIV/AIDS、心血管疾病、胃肠能动性障碍和牛皮癣。
55.一种人工改进动物的方法，该方法包括将权利要求1或13的化合物给予动物的T细胞。
56.权利要求55的方法，其中所述动物为哺乳动物。
57.权利要求56的方法，其中所述动物选自小鼠、大鼠、兔和天竺鼠。
58.一种对具有可通过降低合适的细胞中的PDE活性而得到改善的疾病的患者进行治疗的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效剂量的具有通式I结构的化合物，通式I中的R4为C1-8直链或支链烷基，X为O。
59.一种对具有可通过在患者的合适的细胞中拮抗腺苷A2a受体而得到改善的疾病的患者进行治疗的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效剂量的权利要求1或13的化合物。
60.一种预防可通过在患者合适的细胞中拮抗腺苷A2a受体而得到改善的疾病的方法，该方法包括在预计将要引发疾病的事件之前或随后给予患者预防有效剂量的权利要求1或13的化合物，其中所述疾病可通过在患者的合适的细胞中拮抗腺苷A2a受体而得到改善。
61.权利要求59的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效剂量的权利要求44或45的药物组合物。
62.权利要求60的方法，该方法包括给予患者治疗或预防有效剂量的权利要求44或45的药物组合物。
63.权利要求59的方法，其中所述疾病为神经变性疾病或运动障碍。
64.权利要求63的方法，其中所述疾病选自帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、多系统萎缩、皮质基底变性、阿尔茨海默氏疾病和老年性痴呆。
65.权利要求60的方法，其中所述疾病为神经变性疾病或运动障碍。
66.权利要求65的方法，其中所述疾病选自帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、多系统萎缩、皮质基底变性、阿尔茨海默氏疾病和老年性痴呆。
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