CN1805735A - 用于含凝集素的天然产物的肠溶包衣的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明通过制备一种用于含凝集素的槲寄生提取物的肠溶包衣药物的有效组合物和通过制备一种用于以凝集素为主要成分的肠溶包衣微囊的有效组合物而完成。本发明解决了口服给药在消化系统中的不稳定性问题，并且提高了药物疗效、药物治疗效果、有助于医药工业。

Description

用于含凝集素的天然产物的 肠溶包衣的组合物
技术领域
本发明涉及一种用于含有凝集素的槲寄生提取物的肠溶包衣的组合物。本发明还涉及一种用于以凝集素为主要成分的肠溶包衣微囊的组合物。
背景技术
凝集素可以从多种植物中提取，例如，槲寄生、山茱萸科、月见草、菜豆、豆类、麦冬、芍药科、血根(sangryuk)、番木瓜科、酸浆属、土当归(todangui)、常春藤属、藜科、芦根(guallugun)、日本蘑菇(shitake mushroom)、半夏、黄杨树、金合欢属以及各种来自海洋的天然物质如海星和泥鱼。目前，可以工业化规模生产大量的凝集素，而且，来自菜豆(PHA)，蓖麻蛋白，相思豆毒蛋白等物质的伴刀豆球蛋白A(con A)或凝集素已应用于许多研究中。凝集素是一种糖蛋白或者葡萄糖结合蛋白，其具有两个以上的葡萄糖结合位点。它凝集红细胞和其他血细胞，并沉淀碳水化合物。凝集素的各种生化和免疫特性使其被应用于治疗、诊断及生命科学的研究方法中(Chung et al.，Arch Pharm Res vol.40(4)：387-393，1996)。
凝集素的一个最重要的生化和免疫特性是选择性凝集肿瘤细胞、特异性拮抗人类血细胞、激活处于S期的淋巴细胞的分化的促有丝分裂活性等。具有2到6个葡萄糖结合位点并具有B-链(结合链)的凝集素能够结合到细胞表面受体(特异的糖类)上，并因此使凝集素可以进入细胞的A-链(活性链)，该A-链可以抑制核糖体的活性从而抑制蛋白质的合成。细胞表面的糖类与B-链的结合与抗原-抗体反应相似，并且这种结合特异性对免疫系统的调节或抗癌活性有着重要的直接作用。据报导，癌性淋巴细胞在由凝集素引起的凝集活性方面与正常淋巴细胞不同，这一事实成为用凝集素改变癌性细胞膜的研究基础。当凝集素作用于淋巴细胞时，已经分化的淋巴细胞分裂并增殖为淋巴母细胞。
凝集素生理活性的免疫特性之一是对淋巴细胞具有促有丝分裂活性。根据凝集素的类型不同，凝集素可以刺激T细胞或B细胞。对T细胞的机理是凝集素刺激巨噬细胞分泌白介素-1(IL-1)，因此激活辅助T细胞分泌IL-2而使T细胞增殖。对B细胞的机理是凝集素直接起作用或者通过辅助T细胞分泌的干扰素-γ(IFN-γ)、IL-4、IL-5和IL-6起作用而使B细胞增殖。
第二，其具有抗癌活性。当将凝集素给予由癌细胞抗原生长激活的单细胞群抗体时，就通过抑制蛋白质的合成来抑制癌细胞的生长(Vieta et al.，Science 219：644，1983)，巨噬细胞或多核白细胞在凝集素存在下溶解癌细胞(Ohkuma et al.，CancerRes.45，4397，1985)。而由凝集素激活的T细胞或巨噬细胞分泌的细胞因子(IFN-γ，IL-2，TNF-a)的抗癌活性机制已有报导(Tamuraet al.，FEBS Lett.175：325-328，1984)。
此外，凝集素还有拟胰岛素活性。据报导，凝集素可以与脂肪细胞的胰岛素受体结合，以便促进葡萄糖的转运和代谢、促进脂肪形成并提高丙酮酸脱氢酶的活性、促进糖原合成并提高Mg-ATP酶的活性、抑制脂类分解和腺苷酸环化酶的活性(Suya et al.，J.Biochem.92：1251-1257，1982)。
如上所述，虽然天然来源的物质中包含的凝集素具有许多生理活性，但是由于在小肠中凝集素蛋白会被消化为氨基酸并吸收入血液循环系统而使凝集素失去功效(Pusztai A.Lectins.Toxicants inplant origin，Vol III，1987)。
一种含有凝集素的植物槲寄生(Viscum album)长期用于癌症治疗，它具有非常好的抗癌活性和极少的副作用(Hajto et al.，Cancer Research 50：3322-3326，1990.Jassen et al.，Drug Research 43(11)：1221-1227，1993，Am.Soc.Biochem.and Molc.Biol.267(33)：23722-23727，1992)。据报导，这种植物可以直接杀死癌细胞、具有免疫活化综合作用、可以刺激体液和细胞介导的免疫、并可以激活巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞，从而抑制癌细胞，并且提高癌症患者的生存率(Jassen et al.Drug Research，43(11)：1221-1227，1993)。
这种植物含有分子量为60kDa的凝集素、粘毒素、多糖、及其它活性因子，而其中最有效的成分是凝集素(Bussing et al.，CancerLett.92：199-205，1995，Cancer Lett.99：59-72，1996.，Jung et al.，Cancer Letters 51：103-108，1990)。由抗癌药物获得的抗癌效果会诱导癌细胞的死亡或抑制癌细胞的非正常生长。槲寄生的抗肿瘤细胞和白细胞的细胞毒性源于诱导凋亡，并且据报导，只有凝集素能够诱导此过程(Bussing et al.，Cancer Lett.94：199-205，1995，Cancer Lett.99：59-72，1996)。
已有报导表明，韩国槲寄生(Viscum album，L.coloratum)，一种欧洲槲寄生的变种，在疗效方面优于欧洲槲寄生，但是对其研究不足(Park et al.，Arch Pharm Res vol.38(4)：418-424，1994，ArchPharm Res vol.39(1)：24-30，1995，Arch.Pharm.Res.20(4)：306-312，1997，Arch.Pharm.Res.21(40)：429-435，1998，Foods andbiotechnology 8(4)：232-237，1999)。
本申请的发明人从韩国槲寄生中提取了凝集素，并已证明其和欧洲槲寄生具有相似的细胞毒性效果，但在槲寄生提取物中，如果没有凝集素就会失去这种活性(Park et al.，Food Sci.and Biotechnol.8：391-396，1999.，Foods and Biotechnol.8(4)：232-237，1999)。而且，进行了基因和氨基酸序列分析，随后通过柱层析，发明人提取到了纯的凝集素，发现它具有增强免疫和抗癌的效果，他们为ELLA(酶联凝集素分析)申请了专利(韩国专利申请第2000-83383号)，其用于检测槲寄生中凝集素的浓度。而且，槲寄生的水提取物具有极少的副作用，并能有效地抑制包括皮肤癌在内的各种癌的转移。此外，他们开发了凝集素加强的槲寄生提取物以及一种抗癌组合物，该组合物通过凝集素可以利用：由凋亡引起的细胞毒性、抗血管生成作用、抑制端粒酶活性。他们开发和申请了可以在皮肤癌或口腔癌的患部直接加药的药物专利(韩国专利申请第2001-0061118号)。
虽然抗癌作用的主要因素是凝集素，但是目前生产的槲寄生药物是水提取物的复杂混合物，并且已有报导表明该混合物比单一的凝集素更有效。这是因为其他化合物像粘毒素、生物碱等在一起具有协同效应。尤其是有报导表明5kDa的粘毒素也具有抗癌作用(Schaller et al.，Phytotherapy Res.10：473-477)。此外，复杂混合物中的凝集素要比单一的凝集素更稳定的事实可能是另一个原因。
像这样，槲寄生具有有效的抗癌活性而没有副作用。因此，如果槲寄生经口服途径递送可行，它就能够广泛应用于治疗和预防癌症。据报导，如果凝集素的口服递送剂量比皮下注射剂量(0.05mg-3mg/kg体重)多10到1000倍，凝集素就会牢固地和派伊尔结(Peyer’s patch)的M-细胞结合，抑制肿瘤细胞的生长，促进细胞因子TNF-α，IL-1β等的分泌(Pusztai et al.，J.Nutr.Biochem.9：31-36，1998)。但是，考虑到凝集素在消化系统中会分解，服用高剂量的凝集素是不合算的，而且，没有在肠中消化的其他化合物可能会产生副作用。也就是说，即使槲寄生提取物能被广泛用于抗癌治疗和预防，它也只能开发成注射剂而不能广泛使用。
口服给药是广泛应用于制药领域的，药物必须穿过屏障到达血液循环才能发挥它的疗效。口服递送的药物向下进入食道、肠并溶解和释放药物。人类的消化系统长达数米，需很长时间才能通过。当通过消化系统时，消化道的pH从酸性到中性再到弱碱性变化，这一pH变化使得药物暴露在各种酶和肠道内容物下。同时，药物溶解成分子后，通过消化道粘膜被吸收。绝大多数药物通过胃肠系膜静脉到达肝脏，并发生首过效应。因此，因为在肠道内的不稳定性或透过粘膜的低渗透率，使得它很难被开发成口服药物。特别是，口服递送时，蛋白质或肽类(如胰岛素、干扰素)和糖蛋白(如凝集素)将被消化成氨基酸或小肽。小肠上皮内的肽在氨基肽酶作用下被快速溶解成氨基酸，并被吸收进入血液循环。因此，药物通过口服给药时疗效将降低。
在这种情况下，我们可以提高药物在肠道中的稳定性以改善吸收。首先，药物需要不被胃酸溶解。所以，通过药物胶囊化(encapsulating medicines)开发了肠溶包衣药物以避免胃酸或胃蛋白酶介导的分解。肠溶包衣药物(片剂或颗粒剂)在酸性或中性pH条件下不会溶化，但当其到达肠道时，由于碱性肠液的作用会产生溶化作用而选择性地释放药物。此外，为了解决分解问题，有人尝试了利用蛋白酶抑制剂(例如，抑肽酶、大豆胰蛋白酶抑制剂、苯丁抑制素等)的系统(Drug Delivery Rev.，4：171，1990)。
一般来说，那些存在于细胞间隙中的小分子化合物(分子量小于5000)能够通过毛细血管到达循环系统。相反，大分子化合物、微粒及形成较大乳糜微粒的物质由于它们的亲脂性太强而不能通过毛细管，以致它们通过粘膜到达淋巴管和体内。在肠粘膜中，虽然有少量含M(微皱褶)-细胞的派伊尔结和淋巴系统，但是，淋巴流是血液的1/200-1/500，因此药物很难吸收到淋巴管中。特殊化合物(如维生素A)、脂质(如胆固醇)、维生素B12及其衍生物、含凝集素的化合物、脂质体及超微粒(直径小于10μm)等不能经由M-细胞到达淋巴管但可直接进入血管中。因此，如果我们能使这些化合物具有肠壁通透性，它们就可以用做淋巴管载体。
如果药物能被吸收入淋巴系统，药物将通过肠淋巴管和胸淋巴管进入血管而避免首先经过肝脏。所以，如果我们使凝集素具有粘膜通透性，凝集素会经由派伊尔结中的M-细胞并通过淋巴管直接进入血管而不经过肝脏，毕竟，凝集素是作为淋巴管载体使用。尤其是，淋巴系统是癌转移或细菌感染的通道，所以淋巴结可能是引发疾病的原因。因此，凝集素可以用于选择性递送抗癌疗法或抗生素到淋巴结来达到治疗或诊断目的。
药物要便于使用，制备工艺要特别适宜药效的发挥。药物服用后被释放，再通过吸收，分布，代谢，排泄发挥治疗作用。为了使药物更稳定和更有效地得到利用，我们需要能控制药物的作用的技术。药物递送系统(DDS)的目的是减少副作用和使所需药量达到最大化的递送效果。控释系统有口服给药的胶囊、基质型(matrixstyle)、口服或注射给药的微囊、微球、微粒、纳米粒、脂质体和植入体等。
根据制备的形状和大小，微囊可以用很多词来定义。即，微囊是球形微粒，其具有置于中部核内的固态或液态药物；而微球是一种多核的微囊，其包含分散的固态或液态药物。此外，微粒包括微囊和微球，并且是一种粒子型的药物载体，其携带高分子量的基质或脂质颗粒。其中，某些具有小于1μm的直径，其被称作纳米球(或纳米粒)。在下文中，除非不同地使用这些词，否则它们具有如上所述的含义。
脂质体具有与细胞膜相似的结构，所以脂质体可用于药物递送系统而发挥功能。脂质体包括可在体内溶解并且没有细胞毒性的磷脂，由于脂质体的两亲性质，它既可以捕获亲水性药物又可以捕获疏水性药物。它还可以把药物捕获到脂质体内部以防止药物失活、提高肽类药物的利用率、携带任何类型的药物到几乎任何一种的递送通道和靶向特异性组织，以便促进医药治疗。根据结构不同，脂质体可分为多层囊泡(MLV)(其包括含许多褶皱的双层)和由单层组成的单层囊泡。根据大小不同，该单层囊泡可分为小单层囊泡(SUV)、大单层囊泡(LUV)及其他单层囊泡。SUV的大小是20-50nm，而LUV的大小是100-1000nm。
固-液纳米微粒(SLN)是为利用疏水性药物而开发的纳米微粒口服递送系统。与高分子颗粒或脂质体相比较，它增强了捕获药物的化学稳定性、控制了药物的释放、并抑制了颗粒之间的聚集。
微囊化是这样的一种技术，该技术把微小的固态或液态颗粒用各种包衣材料包封起来或制备其内大小为0.1μm到几百μm的混合型。也就是说，微囊是一种颗粒，其经特殊反应或处理而制得，以便封装药物、包衣材料、添加剂和溶剂。所以从微观角度讲，我们可以封装固体、液体、气体。
在蛋白质的微囊化过程中，蛋白质会受到过度的应力。蛋白质是大分子量物质而且其活性和物理性质依赖于其三维结构，因而蛋白质比其它化学合成药物更易于变性。所以，蛋白质药物的微囊制备工艺过程必须避免：过热、剪切应力、pH值的极端变化、有机溶剂、冷冻、干燥。此外，在储存过程中，微囊化的蛋白质能被水合而容易导致聚集、变性和失活。因此，必须使用可生物降解的聚合物且必须阻断变性作用，同时在制备含蛋白质或肽的微囊时，必须有足够高的包封效率。此外，必需有可行的简单制备工艺、尽量少使用有机溶剂和有大规模的生产。
微囊化技术是多样的，核心物质和最终颗粒的大小依赖于工艺过程。该工艺过程中使用的物质是各种合成的和天然的高分子化合物。同时，使用在人体内会分解的高分子材料如白蛋白、明胶、胶原、纤维蛋白原、藻酸盐、淀粉、多聚氨基酸、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚β-羟基丁酸(PHB)、聚己酸内酯、聚酐类、聚原酸酯、及其混合物PLGA。而且，制备方法有空气悬浮法、相分离法、空气喷雾法、孔/离心法、超临界流体技术、锅包法、溶剂蒸发法、喷雾干燥法和凝聚法、表面聚合法、熔融冷却法。
复合乳化剂挥发法是把高分子溶剂溶解在易挥发的有机溶剂(OS)中，而把药物溶解在蒸馏水或缓冲溶液(内水相：IWP)中而没有与水混合。在乳化有机溶剂中的IWP并制成初级乳剂(primary emulsion)(W/O)以后，将初级乳剂倒入含乳化剂的外水相(OWP)，然后搅拌制成二级乳剂(secondary emulsion)(W/O/W)。持续搅拌该复合乳剂并挥发有机溶剂以诱导高分子物质的沉淀，然后形成载药的微粒。OWP中的乳化剂在球状微粒形成过程中起了重要作用。这是为了防止在有机溶剂挥发时颗粒之间聚结。一般使用聚乙烯醇(PVA)做乳化剂，但聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐、甲基纤维素、明胶也能用作乳化剂。有机溶剂能在常压或减压条件下去除。
最常用的药物递送方法是口服给药。然而，口服给药的困难之处在于药物在肠道中消化或药物对粘膜的低渗透性使得口服给药有不稳定性。例如，胰岛素、干扰素和其他蛋白质或肽类、糖蛋白(如凝集素)会被消化成氨基酸或小肽。可以说，口服递送的药物在通过消化系统时会溶解和释放药物，这是因为当口服递送的药物通过消化系统时，消化道的pH从酸性到中性再到碱性变化，同时口服递送的药物也会接触到各种酶。进入小肠上皮细胞的肽在氨基肽酶作用下会分解成氨基酸，并通过氨基酸载体吸收进入血液循环。因此，蛋白质会损失其功能。
因此，凝集素的天然物质尽管可以用于医药治疗但不能广泛使用口服递送。在这种情况下，我们能够通过增加药物在消化系统中的稳定性来增加吸收。为了提高药物的稳定性和吸收，开发了各种肠溶包衣药物以阻止药物在胃里的分解和避免药物接触酸和胃蛋白酶有关的蛋白质。肠溶包衣药物(片剂或颗粒剂)可以耐受胃中的低pH，然后在肠中由于较高pH而溶化从而选择性地释放药物。肠溶包衣不仅能够应用于片剂而且能用于颗粒剂，并且包衣厚度可以调控。虫胶、羟丙基甲基纤维素酯、聚邻苯二甲酸乙烯基醋酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、玉米醇溶蛋白、EudragitL100、S100、藻酸盐、明胶、淀粉和其他物质单独使用或混合使用作为肠溶包衣物质。对于包衣物质有很多方法，如使用扇形包衣装置(fan coatingapparatus)、流化床包衣机、旋转喷雾包衣(spraying to make a coataround)、使用静电的粉末包衣技术、干法包衣、热熔包衣等，并且这些方法可以单独使用或一起使用。
因此，本发明提供了制备含有很难口服给药的槲寄生提取物和凝集素的片剂和颗粒剂的方法，以及通过在低温条件下利用包衣工具和增塑剂将片剂或颗粒剂包衣从而制备肠溶包衣药物的方法。此外，本发明提供了在制备含凝集素的微囊后制备双层肠溶微囊的方法。
附图说明
图1是藻酸-盐双层微囊的表面结构图。
图2示出了含凝集素的槲寄生提取物从藻酸双层微囊中的洗脱率。
发明详述
技术问题
本发明的目的是制备一种用于含凝集素的槲寄生提取物的肠溶包衣药物的有效组合物和一种用于以凝集素为主要成分的肠溶包衣微囊的有效组合物。
技术方案
通过制备一种用于含凝集素的槲寄生提取物的肠溶包衣药物的有效组合物和制备一种用于以凝集素为主要成分的肠溶包衣微囊的有效组合物来完成本发明。
用于含凝集素的槲寄生提取物的肠溶包衣药物的辅料包括：甘露醇115g作为赋形剂、Avicel PH 10118g、磷酸氢钙17g、羟丙基甲基纤维素20g作为粘合剂溶液、水100mL、乙醇100mL、Zein-DP 25g作为包衣液、虫胶35g、80％乙醇180mL。
另外，以凝集素为主要成分的肠溶包衣微囊包括：PLGA/CH2Cl24mL、1％聚乙烯醇50mL、司盘802mL作为表面活性剂、食用油48mL、1-4％藻酸钠溶液8mL、0.02-0.2M CaCl2溶液60mL。
含凝集素的槲寄生提取物的肠溶包衣是使用特殊的包衣材料制成，如虫胶、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP，Pharmacoat 606，Pharmacoat 645)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、玉米醇溶蛋白、Eudragit L100、Eudragit S100、藻酸盐、明胶、淀粉等包衣材料，这些材料可以单独使用或混合使用。有很多方法进行包衣，如使用扇形包衣装置、流化床包衣机、喷雾包衣、干法包衣、热熔包衣和其他包衣方法，并且这些方法可以单独使用或一起使用。
理想地含凝集素的槲寄生提取物占整个包衣颗粒总重量的1-95％。通过将包衣试剂和增塑剂溶解在适宜的溶剂中来制成包衣液。在此过程中使用的包衣试剂有：甲基丙烯酸共聚物Eudragit(注册商标)E-100、Eudragit L3D(Rohm&Hass公司，德国)、玉米蛋白提取物(Zein-DP)和利用这些物质产生的人工加工材料如：藻酸钠、藻酸、虫胶、羧乙烯基聚合物(卡波姆(注册商标))、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸羟丙基甲基琥珀酸酯、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、大豆蛋白、小麦蛋白、利用大豆或小麦蛋白加工成的材料、壳多糖、壳多糖酸、利用壳多糖或壳多糖酸加工成的材料、明胶、角叉菜胶、果胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、黄原胶、结冷胶、阿拉伯树胶、Kollicoat MAE 30DP(BASF公司)、有6-12碳原子的中链甘油三酯，这些包衣材料可以单独使用或混合使用。理想地包衣试剂占整个包衣颗粒总重量的1-50％。
本发明中使用的增塑剂有：聚乙二醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦酯、丙二醇、丙三醇、柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、十六醇、十八醇，这些增塑剂可以单独或混合使用，增塑剂的较佳用量是重量为0.5-50％。如果上述包衣试剂和增塑剂超出规定的范围，那么包衣颗粒的溶解性降低从而产生不稳定的包衣和药物延迟效应。
本发明中使用的溶剂有：水、乙醇、醇类(甲醇，异丙醇)、丙酮、乙腈、二氯甲烷、醚、核苷酸、氯仿、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸甲酯，这些溶剂可以单独使用或混合使用。
本发明中使用的赋形剂有：淀粉、乳糖、非晶纤维素、轻质无水硅酸、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K-30等，赋形剂的较佳用量是占包衣颗粒总重量的0.5-90％。
为了制备肠溶包衣药物，需要使用流化床安装机、高速混合机、柱形制粒机。需要用到的设备有：流化床包衣机、CF-制粒机和尤其用于本发明的流化床包衣机Granule-40(Freund公司，日本)，该流化床包衣机和上述的设备相似，另外，也可使用其他类似的设备。
用于制备肠溶包衣颗粒剂所需要的设备温度为35-70℃。而且，在每一步制备过程中，仪器内部温度需保持在25-60℃，因为低于25℃，吸湿的颗粒会聚集在一起，而超过60℃，颗粒不能进行操作或者不能成形而破碎。因为正常温度和季节有关，所以必须控制温度，例如，在雨季或冬天，温度必须设定为稍高，而在夏天温度必须设定为稍低以便于包衣。
另外，凝集素蛋白的微囊化使用双乳化法。可以使用可分解的高分子物质，如白蛋白、明胶、胶原、纤维蛋白原、聚交酯(PLA)、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)样羟基酸(polylactide-co-glycolides(PLGA)-like hydroxy acid)、丙交酯-乙交酯共聚物(polylactide-co-glycolides)(PLGA)、PEG、聚β-羟基丁酸(PHB)、聚己酸内酯、聚酐、多聚原酸酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物(polylactide-co-glycolides)(PLGA)、聚氨酯(polyuretan)、聚丁酸酯(polybutylates)、聚戊酸酯(polyvalerylate)、聚丙交酯-己内酯共聚物(polylactide-co-caprolactone)及其衍生物、共聚物或混合物。术语“衍生物”是指通过化学基团如烷基或亚烷基可转变的高分子化合物。一般来说，可生物降解的高分子化合物可以发生酶催化水解或非酶催化水解，这引起表面或整体溶蚀(bulkerosion)。
凝集素的微囊化利用复合(双)乳化剂蒸发法，具体描述如下。
将凝集素溶液加入到高分子化合物溶液中(如：PLGA/DCM)以制备主乳化液，把主乳化液缓慢地加入乳化剂(如：1％的PVA溶液)中，再制成第二乳化液。接着，搅拌以凝固高分子化合物和离心收集颗粒，然后用水洗三遍以获得微囊。
凝集素控释制剂可以包括药用赋形剂、载体或添加剂。并且，它可以被制成吸入给药型、口服给药型、注射型、巩膜(sclerite)-吸收型。而且，利用以往的制剂技术，凝集素控释制剂可以利用微囊(如：晶体/PLGA)加以制备。
并且，通过逆相蒸发(REV)，即对溶入磷脂胆碱的凝集素溶液给予超声波(该磷脂胆碱溶解在醚类溶液和缓冲液中)以蒸发醚类从而制成脂质体。
包含凝集素的双层肠溶微囊剂是通过使用藻酸-盐包衣上述微囊或脂质体而制成，其在胃中稳定但在肠中则可以分解。
以下实施例详细地描述了本发明。然而，以下实施例并不用于限定本发明的范围，对于本领域的普通技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化，而这种更改和变化均应包含在本发明的技术和权利要求范围之内。
而且，下述的实施例仅描述了本发明而不是限定权利要求的范围。
有益效果
本发明的目的是制备一种用于含凝集素的槲寄生提取物的肠溶包衣药物的有效组合物和制备一种用于以凝集素为主要成分的肠溶包衣微囊剂的有效组合物。本发明解决了口服给药后药物在消化系统中的不稳定问题，并且本发明提高了药物效力、医药治疗效果，从而对医药工业做出了贡献。
本发明的最佳实施方式
实施例1：含凝集素的槲寄生的粉末提取物、水提取物、水提取物粉末的制备。
凝集素可以从多种植物中提取，例如山茱萸科、月见草、菜豆、豆类、麦冬、芍药科、血根(sangryuk)、番木瓜科、酸浆属、土当归(todangui)、常春藤属、藜科、芦根(guallugun)、日本蘑菇(shitake mushroom)、半夏、黄杨树、金合欢属以及各种来自海洋的天然物质如海星和泥鱼，提取方法和槲寄生提取方法相似，但本发明中使用了槲寄生，下文将对槲寄生的提取进行描述。
将槲寄生的苗分成叶、果实和茎，用蒸馏水清洗后，冻干或在低于35℃条件下在通风良好的地方干燥。再在低于35℃条件下用辊式破碎机、球磨机和其他碾磨机或研磨机制成(槲寄生)粉末。此外，新鲜的槲寄生用相同的方法通过液氮冷冻。按照它们的用途控制颗粒的大小。经确认1mg的该粉末含有92ng的凝集素(VCA)。
使用本发明人开发的方法(韩国专利申请第2000-83383号和第2001-0061118号)制备了提取物。清洗叶、果实和茎的每个部分，并存储在-70℃条件下。加入该材料10倍量的水，同时在4℃研磨混合24小时。用过滤网过滤，然后12,000rpm离心30分钟，再用尺寸为20μm，0.45μm和0.22μm的膜过滤器过滤上清液以除去微生物，然后加入已灭菌的PBS缓冲液来调节该溶液浓度到100mg/mL。100mg/mL是指1mL溶液中有100mg槲寄生提取物，当用ELLA(酶联凝集素分析仪)进行定量分析时，浓度为1mg/mL的VCE液1mL中，有30ng的凝集素(VCE)。此外，用上述滤膜过滤的溶液被冻干成棕色粉末。
韩国槲寄生(Viscum album L.var.coloratum)凝集素(VCA)提取物是按照上述方法(韩国专利申请第2000-83383号和第2001-0061118号)加以制备并使用脱唾液酸胎球蛋白-琼脂糖加以纯化，然后用BCA方法测定浓度，用血细胞的凝集反应来测定凝集素的活性。
实施例2：颗粒形成过程
<实施例2-1>
种子颗粒(seed granule)是以纤维素∶淀粉∶糖∶明胶＝30∶30∶30∶10的比率制成，借助韦林搅拌器将该种子颗粒和槲寄生提取物或上述的凝集素溶液进行混合。潮湿的结块在4℃下真空干燥，并被研磨成碎块以便形成大小合适的颗粒，随后过筛，存储在真空4℃条件下。
<实施例2-2>
来自实施例1，作为粉末或水提取粉末的凝集素150g、作为赋形剂的甘露醇115g、Avicel PH 101，18g、磷酸氢钙17g混合，并悬浮于流化床包衣机内，对其喷雾粘合溶液(丙基甲基纤维素20g，水100mL和乙醇100mL)以制备用于包衣的种子颗粒。所用的赋形剂可是：甘露醇、淀粉、乳糖、和水或葡萄糖及PV K-30、微晶纤维素和水或乳糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和70％乙醇或淀粉、乳糖、藻酸钠和水或以适宜比例混合的甘露醇和白糖。槲寄生和赋形剂在包衣机内必须保持在25～50℃。进入的空气和通风温度为35-70℃，转子转速为100-350rpm。
实施例3：肠溶包衣过程
<实施例3-1>肠溶颗粒包衣过程
来自实施例2所制的颗粒作为种子并悬浮于流化床包衣机内，然后喷雾包衣溶液(Zein-DP 25g，虫胶35g，80％乙醇180mL)以进行包衣。包衣机内材料温度控制在25-60℃，进入的空气和通风温度在35-70℃，转子转速为100-350rpm。
在包衣过程中使用的包衣试剂有：甲基丙烯酸共聚物Eudragit(注册商标)E-100、Eudragit L3D(Rohm&Hass公司，德国)、玉米蛋白提取物(Zein-DP)和利用这些物质产生的人工加工材料如：藻酸钠、藻酸、虫胶、羧乙烯基聚合物(卡波姆(注册商标))、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸羟丙基甲基琥珀酸酯、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚邻苯二甲基醋酸乙烯酯、大豆蛋白、小麦蛋白、利用大豆或小麦蛋白加工成的材料、壳多糖、壳多糖酸、利用壳多糖或壳多糖酸加工成的材料、明胶、角叉菜胶、果胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、黄原胶、结冷胶、阿拉伯树胶、Kollicoat MAE 30DP(BASF公司)、有6-12碳原子的中链甘油三酯，这些包衣材料可以单独使用或混合使用。包衣试剂占整个包衣颗粒总重量的1-50％较好。
单层(primary)包衣颗粒是使用上述组合物之一来制备，双层包衣颗粒则使用另一种包衣溶液来制备。
<实施例3-2>肠溶片剂包衣过程
植物干粉或植物提取粉和凝集素干粉以及赋形剂粉末以适当的比例通过48目筛，加入润滑剂硬脂酸镁5mg，混合均匀后压制成片剂。对于赋形剂，各种羟丙基甲基纤维素(HPMC)衍生物和EC、MC等被用于干法、直接压制工艺。
在包衣过程中使用的包衣试剂有：甲基丙烯酸共聚物Eudragit(注册商标)E-100、Eudragit L3D(Rohm&Hass公司，德国)、玉米蛋白提取物(Zein-DP)和利用这些物质产生的人工加工材料如：藻酸钠、藻酸、虫胶、羧乙烯基聚合物(卡波姆(注册商标))、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸羟丙基甲基琥珀酸酯、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲基酯、大豆蛋白、小麦蛋白、利用大豆或小麦蛋白加工成的材料、壳多糖、壳多糖酸、利用壳多糖或壳多糖酸加工成的材料、明胶、角叉菜胶、果胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、黄原胶、结冷胶、阿拉伯树胶、Kollicoat MAE 30DP(BASF公司)、有6-12碳原子的中链甘油三酯，这些包衣试剂可以单独使用或混合使用。该包衣试剂占整个包衣片剂总重量的1-50％较好。
单层包衣颗粒是使用上述组合物之一来制备，双层包衣颗粒则使用另一种包衣溶液来制备。
实施例4：含凝集素的肠溶包衣微囊的制备过程
<实施例4-1>使用双乳化溶剂蒸发法进行微囊化
将1N含凝集素溶液的乙酸溶液注入到4mL PLGA/CH2Cl2中，然后使用组织粉碎机将初级乳化溶液(primary emulsion solution)缓慢注入到50mL 1％的聚乙烯醇溶液中以制成二级乳化溶剂(secondary emulsion solvent)。混合三小时并除去CH2Cl2后，2300rpm离心5分钟，并去除上清液。然后用水洗3遍以得到微囊。
<实施例4-2>脂质体过程
将适量浓度的凝集素3mL加入到磷脂胆碱(PC)/二乙醚溶液中，然后用超声波发生器匀化混合物直至成为单相。通入氮气以完全去除二乙醚，并且没有包入脂质体的物质用Sephadex G-25柱去除。用2mL磷酸缓冲液稀释离心的脂质体沉淀物，然后加入TritonX-100以破坏脂质体。测得凝集素的捕获效率为68％。
<实施例4-3>藻酸盐双层微囊过程
将表面活性剂司盘802mL和食用油48mL混合，再与8mL藻酸钠溶液和来自实施例4-1的微囊或来自实施例4-2的稀释在0.15M的NaCl溶液中的脂质体混合。当两层被乳化时，平稳快速地加入60mL CaCl2溶液(0.02-0.2M)，直至水/油乳剂被扰乱然后混合30分钟，将其照现在这样放置。当藻酸盐双层微囊形成后，离心并去除上清液。沉淀的微囊用水和丙酮重复清洗，然后在室温下干燥。将干燥的藻酸盐双层微囊0.05g加入10mL磷酸缓冲液(pH7.4)中，并在37℃条件下混合。过滤后凝集素的捕获效率为59％。
实验实施例1：槲寄生肠溶包衣颗粒的粒度分布。
按照实施例2的颗粒形成过程，混合含凝集素的槲寄生粉或水提取粉末150g，Avicel PH101 18g和磷酸氢钙17g，然后喷雾粘合溶液(羟丙基甲基纤维素20g，水100mL和乙醇100mL)以制成颗粒，其作为种子悬浮于流化床包衣机内，接着喷雾包衣溶液1(Zein-DP 25g，虫胶35g，80％乙醇180mL)以测量包衣颗粒1的粒度分布。此外，单层包衣颗粒用包衣溶液2(Eudragit L30 165mL，水30mL，三乙基乙酸5g)进行包衣，以测量包衣颗粒2的粒度分布，而测量结果表明80％以上的包衣颗粒均匀分布在30-40目范围内(表1)。
表1槲寄生肠溶包衣槲寄生颗粒的粒度分布(％)
                  筛目大小(mm)
  20(0.84)   30(0.59)   40(0.42)   50(0.30)
 实施例1的粒度分布(％) 7.2 52.5 36.2 4.1
 实施例2的粒度分布(％) 15.2 60.3 20.6 3.9
实验实施例2：肠溶包衣颗粒和片剂在人工胃液和人工肠液中的洗脱率
测量了来自实验实施例1的肠溶包衣颗粒1和2以及按照实施例3-2制备的槲寄生肠溶包衣片剂在人工胃酸和人工肠酸中的洗脱率。按照韩国药典第七次修订本第一溶出实验，并利用旋转样品管法，每15分钟取样一次达1小时，然后每30分钟取样一次，对试样进行分析。换言之，将包衣颗粒1和2各自放入100mL人工胃液(pH 1.2，NaCl-HCl缓冲液)和人工肠液(pH 6.8，磷酸缓冲液)中，并37℃、100rpm转速搅拌，以在固定时间内用BCA法测量经过滤的凝集素的浓度。在水中测量洗脱率不需要混合，所以材料放置在水中一定时间后取出测定。结果见图2。在肠溶包衣颗粒1和2的情况下，它们在人工胃液中没有流出，但在人工肠液中它们在30分钟内就会流出。此外为了在水中洗脱50％，需要1周以上的时间。因此，包衣颗粒可以应用于糖浆、汁液、饮料、乳、乳酪等。在肠溶包衣片剂的情况下，在人工胃酸中需要5.5小时以洗脱50％，而在人工肠液中则需要1小时以洗脱50％。
实验实施例3：藻酸盐双层微囊的表面结构和粒度分布
使用光散射粒子分析测定按照实施例4-3所制备的含凝集素的藻酸盐双层微囊，当CaCl2和藻酸钠的浓度减小时平均颗粒大小也减小(表2)。
由4％的藻酸钠溶液和0.2M的CaCl2制备而成的藻酸钠双层微囊在室温下完全干躁后，用扫描SEM观察，微囊颗粒呈球形(图1)。
表2含凝集素的藻酸盐双层微囊的颗粒大小
  CaCl2(M)   藻酸钠(％)   颗粒大小
  0.2   4   74.17
  0.02   4   47.25
  0.002   4   17.39
实验实施例4：洗脱自藻酸盐双层微囊的凝集素
在人工胃液和人工肠液中测量了来自实施例4-3的含凝集素的藻酸盐双层微囊的洗脱率。按照韩国药典第七次修订本第一溶出实验，并利用旋转样品管法，每30分钟对试样进行分析。即将藻酸盐双层微囊1g分别放入100mL含有蛋白酶和脂酶的人工胃液(pH1.4，NaCl-HCl缓冲液)和人工肠液(pH7.4，磷酸缓冲液)中，37℃下50rpm混合。接着，在固定时间内对其进行过滤，并加入TritonX-100以破坏脂质体并用BCA法测量凝集素。凝集素从藻酸盐双层微囊中的洗脱率在人工胃液中6小时后是31％，而在人工肠液中6小时后是85％。
实验实施例5：肠溶包衣药物体外对癌细胞的抗癌活性
将来自实验实施例2的槲寄生肠溶包衣颗粒的洗脱液和来自实验实施例4的藻酸盐双层微囊的洗脱液在人工肠液中处理六小时，然后通过MTT分析法分析其抗癌活性。包衣颗粒的样品浓度被换算成在制备该颗粒时所使用的槲寄生重量，而藻酸盐双层微囊的样品浓度被换算成在制备脂质体时所用的凝集素的量。
癌细胞培养在96孔板上，加入各种浓度的样品，48小时后，使用MTT法检测细胞的生长情况以得到IC50(抑制浓度)，其是杀死50％癌细胞时的样品浓度值。
根据如表3所示的结果，在肠溶包衣颗粒的情况下，在包衣过程后IC50值会增加，这意味着在包衣过程或洗脱期间它可能会有一点活性损失，然而肠溶包衣颗粒显示出对口腔癌、咽癌、子宫颈癌、胃癌、肝癌、乳癌、骨髓性白血病等都有抗癌活性，这值得我们注意。同样，在藻酸盐双层微囊的情况下，IC50值类似地增加，所以在制备或洗脱过程中可能有一定的活性损失，但藻酸盐双层微囊对癌细胞有显著的抗癌活性。
                     表3：样品对各种癌细胞的细胞毒性(IC50)
癌细胞   肠溶包衣颗粒(μg/mL)  藻酸盐双层微囊(μg/mL)
  包衣前(A)   包衣后(B)  凝集素(C)   微囊(D)
  皮肤癌   B16-BL6   120   155  30   45
口腔癌   A253   5   7  3   7
  KB   5   14  4   10
  咽癌   Fadu   10   15  2   5
子宫颈癌   SNU17   5   9  7   28
  SNU778   23   29  8   15
膀胱癌   T24   150   198  10   18
  J82   80   123  8   15
肝癌   SK-Hep-1   120   156  8   12
  Hep-3B   14   23  5   18
  胃癌   SNU-1   20   34  7   22
  乳癌   Hs 578T   10   15  7   13
  骨髓性白血病   HL-60   7   12  3   10
  A：在制备1mL提取物时所使用的槲寄生粉末重量(μg/mL)。B：在制备1mL洗脱液时所使用的槲寄生粉末重量(μg/mL)，其中洗脱液来自在人工肠液中处理肠溶包衣颗粒6小时而获得。C：槲寄生凝集素的浓度(ng/mL)。D：在制备1mL洗脱液时所使用的凝集素的重量(ng/mL)，其中洗脱液来自在人工肠液中处理制备自凝集素的藻酸盐双层微囊6小时而获得。

Claims (5)

1.一种用于含凝集素的天然产物的肠溶包衣的组合物，其包括：
甘露醇115g作为赋形剂，Avicel PH 101 18g，磷酸氢钙17g，羟丙基甲基纤维素20g作为粘合剂溶液，水100mL，乙醇100mL，Zein-DP 25g作为包衣溶液，虫胶35g和80％的乙醇180mL。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述赋形剂包括：甘露醇、淀粉、乳糖和水或葡萄糖和PV K-30，微晶纤维素和水或乳糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和70％乙醇，或淀粉、乳糖、藻酸钠和水或甘露醇和白糖。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中包衣溶液由包衣材料组成，所述包衣材料可以单独使用或联合使用，并且所述包衣材料利用：玉米蛋白提取物和其人工加工材料、大豆蛋白、小麦蛋白和其人工加工材料及其衍生物、甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、藻酸盐、虫胶、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、壳多糖、壳多糖酸、利用壳多糖或壳多糖酸加工成的材料、明胶、角叉菜胶、果胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、黄原胶、结冷胶、阿拉伯树胶、Kollicoat MAE 30 DP、有6-12碳原子的中链甘油三酯。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中含凝集素的天然产物是槲寄生。
5.一种用于含凝集素的肠溶包衣微囊的组合物，其包括：
PLGA/CH2Cl2 4mL、1％聚乙烯醇50mL、司盘80 2mL作为表面活性剂、食用油48mL、1-4％的藻酸钠溶液8mL和0.02-0.2M的CaCl2溶液60mL。
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