CN1799540A - 奥克代酸在制备抗青光眼手术瘢痕药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了磷酸酶抑制剂奥克代酸(Okadaicacid,OA)在制备用于青光眼滤过泡手术后防止手术局部纤维化及瘢痕形成的药物中的用途。其应用是将有效量的奥克代酸和可药用辅料配制成药物组合物使用,适宜的溶剂为蒸馏水、生理盐水或磷酸盐缓冲液,适宜的浓度为50~200nmol/L。于青光眼滤过泡手术过程中在滤过泡局部涂抹或喷洒,也可于手术后早期(两周内)滴眼。
Description
技术领域
本发明涉及奥克代酸(Okadaic acid,OA)在制药方面的用途,具体说,是在制备青光眼滤过手术后防止滤过泡瘢痕化,进而提高手术成功率药物的应用。
背景技术
本说明书中使用英文缩写分别代表几种化学物质,它们的对应关系为,
MMC丝裂霉素C(Mitomycin C) MTT四甲基偶氮唑盐
SDS十二烷基硫酸钠 DMF二甲基甲酰胺
FN纤维连接蛋白(细胞外基质蛋白,fibronectin)
PBS磷酸盐缓冲液 BSA牛血清白蛋白 OD值吸光度值
对药物无法控制的青光眼患者实施滤过手术治疗是所能采用的主要治疗手段。青光眼滤过术后伤口愈合的进程关系到手术的成败。手术后滤过泡成纤维细胞增殖、胞外基质合成,致手术局部纤维化及瘢痕形成是青光眼滤过手术失败的主要原因。抑制手术后滤过泡纤维增殖及瘢痕化可以防止青光眼滤过手术失败。目前临床应用抗代谢药丝裂霉素C(Mitomycin C,MMC)、氟脲嘧啶(5-Fu)等阻止滤过术后瘢痕形成,提高了手术成功率。但由于这些药物的毒性较大,以及引起滤过泡漏、持续性低眼压及低眼压性黄斑病变等副作用,使其临床应用受限。因此,寻找高效而毒副作用低的抗瘢痕药物是眼科医生关注的问题。
以往的研究曾证实,人结膜囊成纤维细胞是青光眼滤过术后瘢痕化的主要细胞成分,其过度增殖及纤维化是导致术后滤过泡瘢痕化的主要原因。但目前临床上尚缺乏阻止或抑制人结膜囊成纤维细胞增殖的有效方法。
奥克代酸是一种海洋生物提取物。已有研究发现,奥克代酸对磷酸酶PP-1、PP-2A有选择性抑制作用,可通过抑制PP-1诱导基因表达引起兔晶体上皮细胞凋亡。但目前尚未见奥克代酸抑制人结膜囊成纤维细胞增殖的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供磷酸酶抑制剂奥克代酸在制备抗滤过泡纤维增殖及瘢痕化药物的用途。所制作的药物配合青光眼滤过手术使用,防止因滤过泡瘢痕化导致手术失败。
本发明人所做的实验证明,磷酸酶抑制剂奥克代酸可抑制人结膜囊成纤维细胞的增殖;奥克代酸抑制人结膜囊成纤维细胞向纤维连接蛋白(fibronectin,FN)贴附,引起细胞骨架功能改变,引起细胞形态改变,使细胞收缩变圆,诱导人结膜囊成纤维细胞凋亡;奥克代酸还可干扰结膜囊成纤维细胞内Ca2+浓度,使细胞溶质中Ca2+过高,抑制细胞代谢功能,甚至引起细胞凋亡。发明人的上述发现,确定将奥克代酸作为活性成分制备适用剂型的药物,应用于青光眼滤过手术过程和手术后,可以防止滤过泡瘢痕化,提高青光眼滤过手术成功率。以奥克代酸作为活性成分可以制备药剂学上所称不同剂型的药物,优选水溶液,在青光眼滤过手术时于手术局部应用,在手术后早期滴眼用。
本发明人所进行的生物学实验还显示,奥克代酸不对生物体产生毒性作用,显示了将其作药物应用所具有的安全性。
对本发明人实验显示奥克代酸抑制人结膜囊成纤维细胞增殖的机制的解释是,磷酸酶是细胞代谢的重要信号通路,与细胞增殖关系密切。可逆性蛋白质磷酸化是影响细胞功能的基本机制,PP-1是糖代谢的关键酶之一,PP-2A参与的生理过程也较广泛。奥克代酸选择性抑制蛋白磷酸酶PP-1和PP-2A,阻断或减弱细胞代谢信号,从而抑制人结膜囊成纤维细胞增殖。
以下通过实验实施例对本发明作进一步说明。本发明实验所用细胞均为北京同仁医院眼库培养的第三代人结膜囊成纤维细胞。
实验例1奥克代酸对人结膜囊成纤维细胞抑制作用实验
一.试剂配制
1.MTT溶液:MTT,四甲基偶氮唑盐,是一种四唑盐显色剂,化学名3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐,商品名为噻唑蓝。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性的MTT还原为难溶性的蓝紫色结晶物(Formazan),沉积在细胞内或细胞周围,而死细胞无此功能。
本实验所用MTT溶液是以0.01mol/L生理盐水溶解,配至5mg/ml浓度,过滤除菌,4℃保存。
2.甲瓒缓冲液:SDS以20%的浓度溶于50%DMF中。
3.D-hanks液:配制1000ml的配方为,KCl 0.4g、KH2PO4 0.06g、NaCl8.0g、NaHCO3 0.35g、Na2HPO4·7H2O 0.06g、酚红0.02g。
二.实验方法
1.MTT法检测奥克代酸对成纤维细胞的增殖抑制
将生长良好的细胞以2×104/ml浓度混悬于含10%胎牛血清的DMEM培养基中,并接种于平底96孔板内,每孔100μl,于37℃、5%CO2培养箱内培养24小时,使细胞完全贴壁。分别加入MMC 400μg/ml、200μg/ml、100μg/ml,及OA 200nmol/L、100nmol/L、50nmol/L,各设2(3)个平行孔,同时设无药物细胞对照孔及无细胞药物对照孔(避免假阳性),置37℃、5%CO2培养箱内培养不同时间,向终止培养的细胞孔板内每孔加入20μl MTT溶液,37℃、5%CO2培养箱内孵育6小时,每孔再加入100μl 20%SDS-50%DMF,室温下振荡30分钟,酶标仪测定各孔吸光度(OD值),最大吸收波长600nm。计算药物对细胞的抑制率并绘制抑制曲线。抑制率(%)=(1-实验孔OD值/对照孔OD值)×100%。
每种相同实验重复3次以上。
2、加药后细胞形态学及线粒体代谢改变
同上法接种培养细胞,分别加人MMC 200μg/ml,奥克代酸100nmol/L,各设3个平行孔,置37℃、5%CO2培养箱内培养不同时间,观察细胞形态变化情况。同时加入MTT,观察细胞线粒体代谢情况。
三.实验结果
本实验细胞接种24小时后完全贴壁。MMC 400μg/ml、200μg/ml、100μg/ml,及奥克代酸200nmol/L、100nmol/L、50nmol/L均有效抑制人结膜囊成纤维细胞增殖,呈时间及剂量依赖性,随药物剂量加大或培养时间加长,细胞增殖抑制增高。24小时各药物对细胞抑制的半效量分别为:MMC 200μg/ml,奥克代酸100nmol/L。50μmol/L奥克代酸作用4小时及24小时后,可见细胞出现明显收缩变圆现象,但细胞轮廓尚清晰,细胞形态较完整;而200μg/mlMMC作用4小时,细胞无胞体回缩,且至24小时,部分细胞膜完整性破坏,出现细胞破碎。继续培养至48小时,MMC组细胞膜破坏明显,细胞碎片增多,表明细胞死亡。而100nmol/L奥克代酸组表现对人结膜囊成纤维细胞有明显的抑制作用,细胞则收缩变小,但胞膜均未见明显破坏。该剂量作用48小时,大部分细胞收缩变圆,但镜下细胞膜完整,加入MTT后可见细胞代谢,细胞周围出现蓝紫色结晶物(Formazan)沉积。
向MMC 200μg/ml、奥克代酸100nmol/L培养不同时间的细胞中加入MTT后,显微镜下可见MMC作用48小时组出现较多丧失了代谢功能的破碎细胞,而奥克代酸作用的细胞较完整,有明显的代谢,细胞内及细胞周围可见蓝紫色甲簪颗粒。
本实验结果表明,奥克代酸可抑制人结膜囊成纤维细胞的增殖。其机理可能是通过干扰细胞周期的进程,使细胞周期延迟或不同步而造成的。
实验例2奥克代酸对细胞贴壁抑制作用实验
一.试剂配制
1.MTT溶液:同实验例1方法。
2.甲瓒缓冲液:SDS以20%的浓度溶于50%DMF中。
二.实验方法
1.奥克代酸对细胞外基质蛋白FN贴壁作用的抑制实验
(1)培养板制备
向96孔培养板内加入20mg/L FN,每孔50μl,室温下包被24小时,PBS液洗3次,以清除未贴附的蛋白,再向每孔加入2g/L牛血清白蛋白(BSA)50μl,室温孵育2小时,封闭非特异吸附位点,再用PBS液洗3次。同时,用包被了相同浓度的BSA作对照。
(2)漂浮细胞计数
将生长良好的细胞以1×105/ml浓度混悬于含10%胎牛血清的DMEM培养基中,并接种于上述包被的平底96孔板内,每孔100μl,同时加入不同终浓度的奥克代酸(200nmol/L,100nmol/,50nmol/L),于37℃、5%CO2培养箱内培养4小时、24小时,每次每组取3孔,经台盼蓝染色后计数未贴壁的细胞(漂浮细胞)数。
(3)贴壁细胞MTT检测
小心移去上述孔板中的漂浮细胞,向存留有贴壁细胞的孔板中按前述方法加入MTT,检测贴壁细胞的OD值,并与对照孔(FN)OD值比较,计算贴壁细胞百分率%=实验孔OD值/对照孔OD值×100%。
2.奥克代酸对已贴壁细胞的促脱落作用
(1)脱落细胞计数
按上述浓度接种细胞,待完全贴壁后,分别加入与上述同浓度的MMC,奥克代酸,于37℃、5%CO2培养箱内培养4小时,24小时,每次每组取3孔,经台盼蓝染色后计数脱落细胞数。
(2)贴壁细胞MTT检测
同时,向存留有贴壁细胞的孔板中按前述方法加入MTT,检测贴壁细胞的OD值,并与对照孔(FN)OD值比较,计算贴壁细胞百分率%=实验孔OD值/对照孔OD值×100%。
三.实验结果
1.奥克代酸对细胞向胞外基质蛋白FN贴壁作用的抑制
本实验可见,奥克代酸对人结膜囊成纤维细胞向FN的贴附具有明显的抑制作用。细胞接种后4小时,未加药物组细胞贴壁达100%,而奥克代酸组含大量未贴壁的漂浮细胞。将药物作用4小时及24小时的未贴壁细胞吸出后,对贴壁细胞进行MTT分析表明,随奥克代酸剂量加大,作用时间延长,细胞贴壁的百分数递减。
表1.奥克代酸对成纤维细胞向胞外基质蛋白FN贴壁的抑制作用
药物 | 漂浮细胞数/孔×103(均数±标准差,孔数=4) | |
4小时 | 24小时 | |
OA200nmol/L100nmol/L50nmol/LFN | 4.68±0.623.15±0.401.65±0.210 | 5.03±0.223.68±0.262.63±0.250 |
2.奥克代酸对已贴壁细胞的促脱落作用
实验表明,奥克代酸对已贴壁的人结膜囊成纤维细胞具有明显的促脱落作用。奥克代酸作用3小时细胞开始收缩变圆,至4小时及24小时已有大部分细胞脱落。将脱落细胞吸出后,对贴壁细胞进行MTT分析表明,随药物剂量加大,作用时间延长,细胞贴壁的百分数递减。
表2.奥克代酸对已贴壁的人结膜囊成纤维细胞的促脱落作用
药物 | 漂浮细胞数/孔×103(均数±标准差,孔数=4) | |
4小时 | 24小时 | |
OA200nmol/L100nmol/L50nmol/LFN | 4.08±0.342.48±0.301.38±0.170 | 5.00±0.183.38±0.362.23±0.300 |
本实验表明,奥克代酸具有抑制人结膜囊成纤维细胞向FN贴附的作用。奥克代酸200nmol/L,100nmol/L,50nmol/L作用24小时仍明显抑制细胞贴附,形态学上可见细胞收缩变圆,但胞膜完整,无明显的细胞碎片,台盼蓝染色细胞无着色。据此可以认为,奥克代酸引起细胞形态改变,收缩变圆,与引起细胞骨架功能的改变有关。
实验例3奥克代酸诱导人结膜囊成纤维细胞凋亡实验
一.试剂配制
(1)D-hanks液:同实验例1配制方法。
(2)TE缓冲液(pH8.0):10mmol Tris-Cl,pH8.0,1mmol EDTA,pH8.0,高压灭菌,4℃存放。
(3)6×上样缓冲液:0.25%溴酚蓝,0.25%二甲苯腈蓝,30%甘油溶于水中,4℃存放。
(4)5×电泳缓冲液(TBE)1000ml:Tris 54g,硼酸27.5g,0.5mol/LEDTA,pH8.0,20ml。工作液:0.5×TBE
(5)姬姆萨原液配制(姬姆萨粉剂0.8g,甘油50ml,甲醇50ml):将姬姆萨粉剂溶于甲醇中,在乳钵中充分研磨,溶解后再加甘油,混合摇匀,置于37℃温箱中8小时,用有色玻璃瓶保存备用。
二.实验方法
1.DNA Ladder分析
(1)细胞收集:将生长良好的细胞传代后接种于75ml培养瓶中,于37℃、5%CO2培养箱内培养,每3天换液一次,待细胞生长至80%-90%融合时,分别加入终浓度100nmol/L OA,继续于37℃、5%CO2培养箱内培养24小时,收集全部细胞(直接收集收缩脱落的细胞,未脱落的细胞用胰酶消化后收集),PBS洗3次,800转离心10分钟,将细胞团收集到1.5mlEP管中备用。同时收集等量(约1×106/管)正常未用药物的细胞作为对照。
(2)用溶液I(10mmol/L TrisHCl,pH7.6;10mmol/L KCl;10mmol/L MgCl2)1ml,加入1%NP40,反复颠倒混匀,裂解细胞膜。
(3)2000转/分钟离心10分钟,沉淀细胞核,弃上清。
(4)加入800μl溶液II(10mmol/L TrisHCl,pH7.6;10mmol/L KCl;10mmol/L MgCl2;0.5mol/LnaCl;0.5%SDS;2mmol/L EDTA),温和混匀,避免强烈震荡,因为溶液II已使核膜破裂,DNA已释放到溶液中。
(5)用400μl饱和酚抽提,反复颠倒混匀,12000转/分钟离心一分钟,上清用400μl酚和700μl氯仿分别抽提一次。
(6)上清加入2倍容积的冰预冷乙醇,混匀,-20℃1小时。
(7)12000转/分钟离心5分钟,倒出上清,真空蒸发乙醇2分钟,加入100μl TE溶解液。
(8)用2%琼脂糖凝胶电泳,电压40-60V,约2小时出现DNA“梯状”条带,在紫外灯下观察并照相。
每种相同实验重复三次。
2.Giemsa染色观察
(1)常规将细胞接种于事先放有无菌盖玻片的35mm培养皿中,于37℃、5%CO2培养箱内培养,每3天换液一次,待细胞生长至80%-90%融合时,加入终浓度100nmol/L奥克代酸,继续培养24小时,收集全部细胞(直接收集脱落的细胞,做细胞涂片;将含未脱落细胞的盖玻片直接用于实验)。
(2)将细胞用甲醇固定5分钟,空气干燥,再用100∶1PBS稀释的吉姆萨染液染色15分钟,流水冲洗,干燥。在油镜下观察、拍照。
三.实验结果
100nmol/L奥克代酸作用24小时可见细胞凋亡,电泳出现DNA梯状条带(ladder),100nmol/L奥克代酸作用24小时的细胞Giemsa染色可见细胞核染色质凝缩现象,部分细胞核染色质发生了断裂。结合实验例2所见100nmol/L奥克代酸作用24小时的细胞胞膜完整,台盼蓝染色细胞不着色及加入MTT可见细胞能量代谢,均支持100nmol/L奥克代酸作用24小时可诱发细胞凋亡。
实验例4奥克代酸影响细胞内钙离子浓度的实验
一.实验方法
1.细胞内钙离子的荧光标记
(1)将第3代培养的人结膜囊成纤维细胞以1∶3传代接种在直径35mm的一次性培养皿中,3天一换液,待长至70%融合时用于实验。
(2)luo-3:100μg溶于100μl DMSO中,分装10μl/支,-20℃密闭遮光保存。
(3)F127:5mg溶于100μl DMSO中,分装10μl/支,室温密闭遮光保存。
(4)将培养皿中细胞用无血清的DMEM培养基(37℃预热)冲洗3次,再向皿中加入800μl该培养基,同时加入Fluo-3及F127各3μl,置37℃、5%CO2培养箱中培养1小时。
(5)用上述无血清DMEM培养基洗3次,再加入该培养基400μl,置于激光扫描共聚焦显微镜下。动态观察和记录所选细胞的荧光强度变化,荧光强度与细胞内钙离子浓度呈正相关。
2.细胞内钙离子浓度的荧光检测
静态细胞的荧光强度约2~3分钟后基本稳定。细胞的荧光强度定量曲线随细胞的不同略有差异。向不同皿中分别加入奥克代酸(10-6M,10-7M,10-8M),动态观察所选定细胞的荧光强度变化,记录变化曲线。每皿细胞只加药一次,每个浓度重复3次。当动态细胞荧光强度变化趋于稳定时,停止实验,存盘图像及数据。
二.实验结果
(1)10-6M浓度的奥克代酸引起结膜囊成纤维细胞内钙离子浓度升高,动态可见钙离子荧光强度增加,10-7M及10-8M浓度的OA对细胞内钙离子浓度无明显影响。
(2)奥克代酸引起剂量相关的细胞内钙离子浓度荧光强度变化见表3。
表3.奥克代酸处理前后钙离子荧光强度的比较
用药前 | 用药后 | 例数 | P | |
10-6mol/L10-7mol/L10-8mol/L | 19.66±3.4015.35±2.3329.78±5.47 | 94.93±20.3915.24±2.2929.55±5.52 | 161715 | 0.000.490.56 |
钙信号的发生是基于细胞溶质中Ca2+浓度时空依赖性的变化。正常细胞内游离钙浓度为50~150nmol/L,胞外钙离子浓度为1.2~1.3mmol/L,相差达10,000倍。胞外钙内流和胞内钙库动员形成的钙震荡(钙峰或钙波)在各种生理过程中起重要作用;病理状态下细胞内钙超负荷将造成一系列代谢紊乱,直至细胞坏死或凋亡。细胞内某些细胞器如内质网、肌浆网和线粒体等具有较高的Ca2+,称之为胞内钙库。内质网Ca2+库耗尽,细胞溶质中Ca2+浓度过高,会使磷酸根沉淀,而后者是细胞能量及物质代谢所必须的,因此Ca2+过高会对细胞造成损伤甚至死亡。
本实验发现奥克代酸还可干扰结膜囊成纤维细胞内Ca2+浓度,使细胞溶质中Ca2+过高,可抑制细胞代谢功能,甚至引起细胞凋亡。与实验例3结果一致。
具体实施方式
可将奥克代酸配以可药用辅料制作成相应的剂型供临床使用。优选的配制方法为,将奥克代酸溶于蒸馏水,或生理盐水,或磷酸盐缓冲液中使用。奥克代酸最佳浓度为50~200nmol/L。用于青光眼滤过泡手术过程中在滤过泡局部涂抹或喷洒,也可于手术后早期(两周内)滴眼。
Claims (4)
1.磷酸酶抑制剂奥克代酸在制备用于防止青光眼滤过泡手术后局部纤维化及瘢痕形成的药物中的用途。
2.一种用于防止青光眼滤过泡手术后局部纤维化及瘢痕形成的药物组合物,其含有有效量的作为活性成分的奥克代酸和可药用辅料。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,将奥克代酸溶于蒸馏水,或生理盐水,或磷酸盐缓冲液中使用。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,奥克代酸的浓度为50~200nmol/L。
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