CN1777601A - 碱性的线性nk－2拮抗剂化合物以及包含它们的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了具有线性结构和碱性性质、用作NK－2拮抗剂的式(I)化合物；还描述了含有所述化合物的药物组合物，和它们的制备方法。

Description

碱性的线性NK-2拮抗剂化合物以及包含它们的制剂
发明领域
本发明涉及速激肽尤其是神经激肽A拮抗剂，以及它们在药物制剂中的应用。
特别地，本发明涉及具有下列通式的化合物：
Figure A20048001099200091
其中：
X1是-NR6-CO-、-CO-、-NR6-CS-基团，
R1是选自吡啶、噻吩、苯、萘、二苯基、苯基噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、被R7基团取代的N-吲哚的芳基，其中，所述芳基也可被一个或多个选自卤素、任选被不多于三个氟原子取代的C1-C6烷基(也就是三氟甲基)、任选被不多于三个氟原子取代的C1-C6烷氧基(也就是三氟甲氧基)、-OH、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-CONHR7、-COR7、-COOR7、-R8COOR7、-OR8COOR7、-R8COR7、-CONHR7、-R8CONHR7、-NHCOR7、硝基的独立基团取代，其中，R7是氢或直链或支链C1-C6烷基，R8是直链或支链C1-C6亚烷基；
R6选自由氢或直链或支链C1-C6烷基组成的组；
虚线表示可能存在的双键，n和m可独立地为0、1、2；
R9和R10独立地选自氢、C1-C6烷基或可相连形成选自苯基的芳族基团；
X2选自由-(CH2)p-、-(CH2)q-CO-、-(CH2)s-O-(CH2)q-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CO-、CH＝CH-O-(CH2)q-形成的组，其中，p可为2、3、4；q可为2、3、4；s可为1、2；
R2选自由芳基-烷基或芳基组成的组，其中，芳基部分选自由苯并噻吩、吲哚、吡啶、吡咯、苯并呋喃、噻吩、苯、萘、imadazole、二苯基组成的组，可任选被一个或多个独立选自卤素、任选被不多于三个氟原子取代的C1-C6烷基(也就是三氟甲基)、任选被不多于三个氟原子取代的C1-C6烷氧基(也就是三氟甲氧基)、-OH、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-CONHR7、-COR7、-COOR7、-R8COOR7、-OR8COOR7、-R8COR7、-CONHR7、-R8CONHR7、-NHCOR7、硝基的取代基取代，其中，R7是氢或直链或支链C1-C6烷基，R8是直链或支链C1-C6亚烷基；
R3含至少一个碱性氨基，选自具有通式的组：
-R4-X3-R5
其中，R4选自下组：
--NR6-氨基；
-含一个或两个选自N、S和O的杂原子的脂族杂环，它任选被一个或两个C1-C6烷基取代；
X3可以是单键或选自由(CH2)t-、-CO-、-O-(CH2)t-、-O-、-NH-CO-CH2-、-NH-CO-组成的组，其中，t可以是1、2、3；
R5是：
-选自由吡咯烷、哌啶、吗啉、四氢吡喃、1，4-二噁-8-氮杂螺[4，5]癸烷、二噁烷组成的组的脂族杂环，它任选被一个或多个C1-C6烷基、羟甲基、-OH、氰甲基和C1-C6烷氧基取代；
-选自-NR11R12、-OR11的基团，其中，R11、R12独立地选自下组：氢、C1-C6烷基；
-选自噻吩、吡啶、呋喃或苯基的芳基，它任选被一个或多个氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和OH基团取代。
本发明也包括“反式(retro-inverted)”化合物，也就是具有通式(I)结构的化合物，但其中一个或多个酰胺键是反转的。
R3中存在至少一个氨基，其赋予了化合物碱性的特征，可以看成是一个重要的结构特征。
本发明也包括式(I)化合物与有机和无机酸形成的药物可接受的盐，酸选自下组：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸。此外，将残基或具有手性中心的基团引入通式(I)的序列导致的所有可能的非对映异构体或其混合物也是本发明的完整部分。
具有速激肽受体拮抗活性的式(I)化合物被证明能用于治疗疾病，其中，神经激肽A起着致病作用。
技术发展水平
速激肽是至少三种肽构成的家族，即P物质、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。
速激肽拮抗剂领域的研究(主要基于P物质和其它速激肽的肽激动剂的氨基酸序列的一个或多个取代)导致发现了含一个或多个D-色氨酸单元的九肽(Regoli等人Pharmacol 28，301(1984))。然而，从高分子量肽的药理学应用所衍生出来的问题(酶的多位点水解、生物利用度低、肝肾排泄快)导致了仍然能够发挥拮抗活性的最小的肽片断的研究。这些研究导致了充分衍生化的双环和单环肽、神经激肽A拮抗剂的发现(专利申请WO9834949和WO200129066)。
已经有多个化合物提出了作为P物质的选择性拮抗剂的权利要求，例如WO9519966和WO99845262，但是，除了对NK1受体具有选择性以外，这些化合物相对于本发明化合物具有不同的结构特征，关键是缺乏碱性氨基基团。
在NK1拮抗剂中，我们还可以提及在WO200014109中公开的那些。在这些化合物中，没有α、α-二取代的氨基酸，而且虽然存在碱性基团，但它的位置与形成本发明目的的化合物的位置不同。
在EP394989中也公开了具有NK1活性的化合物，所述化合物通常不合有碱性基团，不含有α、α-二取代的氨基酸。
在Biorganic&Med.Chem.(1994)，2(2)，101-113(S.Boile等人)中描述了具有NK2拮抗活性的化合物，它们含有α、α-二取代的苯丙氨酸，但它们不具有碱性特征，与通式I描述的结构没有关联。
WO9404494描述了NK1拮抗剂，它们含有α、α-二取代的氨基酸，但是它们的结构与通式(I)不对应，除了其它区别以外，尤其在X1位置还存在-O-CO-基团。
发明详述
已经令人惊讶地发现，如上定义的非肽性质的通式(I)化合物在抑制速激肽与NK2受体结合以及体内拮抗活性方面相对于上述现有技术专利中公开的产品具有改进的特性，这是本发明的特征。
本发明优选的化合物包括可以用通式(I)描述的化合物，其中，通式II的氨基酸残基：
Figure A20048001099200121
选自如下氨基酸残基：1-氨基环己烷-1-羧酸(Ac6c)、1-氨基环戊烷-1-羧酸(Ac5c)、1-氨基环戊-3-烯-1-羧酸(Ac5c)、1-氨基茚满-1-羧酸(1-Aic)、2-氨基茚满-2-羧酸(2-Aic)、2-氨基萘满-2-羧酸(2-Atc)，以及如上定义的其它基团。
本发明优选的化合物由具有通式(I)的化合物组成，其中：
-X1是CO基团；
R1是选自萘、苯并噻吩、苯并呋喃、被R7基团取代的N-吲哚的芳基，其中，所述芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、任选被不多于三个氟原子取代的C1-C6烷基(也就是三氟甲基)、任选被不多于三个氟原子取代的C1-C6烷氧基(也就是三氟甲氧基)、-OH、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-CONHR7、-COR7、-COOR7、-R8COOR7、-OR8COOR7、-R8COR7、-CONHR7、-R8CONHR7、-NHCOR7、硝基的基团取代，其中，R7是氢或直链或支链C1-C6烷基，R8是直链或支链C1-C6亚烷基组成的组；
-R6选自氢或直链或支链C1-C6烷基组成的组；
-通式II的氨基酸残基：
Figure A20048001099200131
选自如下氨基酸残基组成的组：1-氨基环己烷-1-羧酸(Ac6c)、1-氨基环戊烷-1-羧酸(Ac5c)；
R2是苯基部分任选被一个或两个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和OH的基团取代的苯甲基；
-X2如此前所定义；
-R3含至少一个碱性氨基，代表基团：
-R4-X3-R5
其中，R4选自下组：
--NR6-氨基；
-选自哌啶、哌嗪、吡咯烷的脂族杂环，它任选被一个或两个C1-C6烷基取代；
X3可以是单键或选自-(CH2)t-、-CO-组成的组，其中，t可以是1、2、3；
R5是：
-选自四氢吡喃、吗啉、哌啶组成的组的脂族杂环，它任选被一个或多个C1-C6烷基、羟甲基、-OH、氰甲基和C1-C6烷氧基取代；
-选自-NR11R12、-OR11的基团，其中，R11、R12独立地选自下组：氢、C1-C6烷基；
-选自噻吩、呋喃或苯基的芳基，它任选被一个或多个氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或OH基团取代。
这些化合物中特别优选的是下列化合物，其中：
X1是-CO-基团；
R1是苯并噻吩基团，其可任选被一个或两个独立地选自卤素、任选被不多于三个氟原子取代的C1-C6烷基的基团取代；
通式(III)的氨基酸残基是1-氨基环戊烷-1-羧酸(Ac5c)；
R6是氢；
R2是苯基-甲基，苯基任选被C1-C6烷基取代；
X2选自-(CH2)p-、-(CH2)q-CO-、-(CH2)s-O-(CH2)q-，-CH＝CH-，-CH＝CH-CO-组成的组，其中，p是3；q是2；s是1；
R3含至少一个碱性氨基，代表基团：
-R4-X3-R5
其中，R4选自下组：
--NR6-氨基；
-选自哌啶和哌嗪的脂族杂环；
X3可以是单键或选自-(CH2)t-、-CO-组成的组，其中，t可以是1、2、3；
R5是：
-四氢吡喃；
-选自-NR11R12、-OR11的基团，其中，R11、R12独立地选自下组：氢、甲基；
-苯基。
R6是氢。
在本说明书所用的术语当中，下列是优选的：卤素选自氟、氯、溴或碘；C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基，或者当任选被氟取代时，是三氟甲基；C1-C6烷氧基，其中，烷基部分选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基，或者当任选被氟取代时，是三氟甲基；C1-C6亚烷基选自亚甲基、乙烯基、1，3-亚丙基和1，4-亚丁基。
本发明化合物对P物质、神经激肽A和神经激肽B的作用显示了拮抗活性，尽管它们被证明对拮抗神经激肽A的作用有特别的选择性。
它们因此可用作治疗和预防疾病的药物，其中，通常是速激肽，特别是神经激肽A被用作神经调节剂。
仅仅作为实例，我们可以列举出呼吸道疾病，例如哮喘、过敏性鼻炎和慢性阻塞性支气管炎，眼科疾病，例如结膜炎，皮肤疾病，例如过敏性和接触性皮炎以及银屑病，肠道疾病，例如过敏性结肠综合征、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎，胃病，泌尿系统疾病，例如膀胱炎和失禁，勃起障碍，中枢神经系统疾病，例如焦虑、抑郁或精神分裂症，肿瘤疾病，自体免疫疾病或与AIDS相关的疾病，心血管疾病，神经炎，神经痛和疼痛、特别是内脏疼痛的治疗，炎症性过程，例如骨关节炎或风湿性关节炎。
如上定义的通式(I)化合物可以根据文献中描述的以及本领域技术人员所熟知的方法来制备，例如酰胺缩合、取代、加成或还原胺化反应。
例如，可以通过将具有式III结构的具有碱性特征的分子部分
Figure A20048001099200151
与作为酸的具有通式IV的酸或式V的噁唑烷酮的其它分子部分
Figure A20048001099200161
缩合，根据已知方法来制备这些化合物。在更详细的描述实例的部分中，在所述的各个化合物后面有各种路线图，它们提供了合成路径的详细描述，尽管这些合成路径和相应的路线图仅仅是作为实例提供的，但不应当将其看作成限制。
本发明化合物可以各种异构体的形式存在。事实上，尽管与R5取代基相键合的碳的构型没有在合成过程中用特定的氨基酸衍生物的异构体来意义明确地前缀，其它起始产品经常可由难以拆分的立体异构体化合物组成。因此，本发明化合物可以作为非对映异构体混合物而获得。这些混合物可以用色谱来拆分。然而，式(1)化合物既可以被用作单一的对映异构体，也可以是异构体混合物的形式。本发明一些代表性的实施例及其合成方法如下提供。
化合物6和7的合成路线图
实施例1
1R-(1-羟甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1)
在磁力搅拌下将二碳酸二叔丁酯(2.7mL，11.9mmol，1.2eq.)加到D-苯基丙氨醇(1.5g，9.9mmol，1eq)的无水THF(10mL)溶液中，并将所得的混合物在搅拌下置于室温12小时。然后减压蒸馏溶剂。将分离出的剩余物用AcOEt/己烷重结晶，得到2.1g(8.35mmol，产率＝84％)(1-羟甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1)。HPLC(方法A)：Rt＝8.89min.
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.31(s，9H，C(CH3)3)；2.54(m，1H，PhCHH)；2.81(dd，1H，PhCHH，J＝5.4，13.5Hz)；3.15-3.40(m，2H，CH2OH)；3.44-3.70(m，1H，OH)；4.63-4.77(m，1H，NHCH)；6.59(d，1H，NH，J＝8.4Hz)，7.07-7.14(m，5H，Ph).
实施例2
1R-(1-甲酰-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2)
在磁力搅拌下、保持-60℃下(干冰/丙酮浴)、氮气氛下将无水DMSO(1.70mL，23.87mmol，3.0eq.)加到蒸馏草酰氯(1.5mL，11.94mmol，1.5eq.)的DCM(20mL)溶液中，并将所得的混合物在-60℃下搅拌10分钟。然后在-60℃下加入(1-羟甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1)(2.0g，7.96mmol，1.0eq.)的DCM(40mL)溶液，将所得的混合物搅拌放置15分钟。最后加入DIPEA(8.15mL，47.75mmol，6.0eq.)，将所得的溶液在-60℃下再放置5分钟。
将剩下的反应加热到室温，加入60mL水，将所得的两相混合物搅拌放置10分钟。将混合物转移到分液漏斗中，加入DCM(60mL)，振荡混合物，分离各相。然后用1N的HCl(100mL)溶液和盐水(100mL)洗涤有机相，在无水Na2SO4上脱水，过滤和干燥。得到(1-甲酰-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2)(1.98g，7.96mmol，定量产率)的淡黄色固体，不经进一步纯化，用H1-NMR分析。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.34(s，9H，C(CH3)3)；2.71(dd，1H， PhCHH，J＝10.2，13.8Hz)；3.09(dd，1H，PhCHH，J＝10.2，13.8Hz)；3.98-4.18(m，1H，NHCH)；7.12-7.44((m，5H，Ph)；9.52(s，1H，COH)。
实施例3
4R-4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-戊-2-烯酸乙酯(3)
在磁力搅拌下将(1-甲酰-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2)(1.98g，7.96mmol，1eq.)和(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基正膦(2.93g，8.42mmol，1.06eq.)的混合物的DCM(70mL)溶液放置在室温下3小时。减压浓缩溶液，将所得的粗产物用快速色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯90∶100的混合物洗提，直至获得第一个副产物(在石油醚∶AcOEt 90∶10中Rf＝0.65)，然后换用石油醚∶AcOEt 80∶20。含有所需产品的馏分被重新组合，减压蒸馏溶剂。得到4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-戊-2-烯酸乙酯(3)的结晶白色固体(2.15g，6.73mmol，产率＝84.6％)。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.20(t，3H，CH2CH3，J＝7.0Hz)；1.31(s，9H，C(CH3)3)；2.71(dd，1H，PhCHH，J＝9.3，13.5Hz)；2.85(dd，1H，PhCHH，J＝5.4，13.5Hz)；4.11(q，2H，CH2CH3，J＝7.0Hz)4.26-4.47(m，1H，NHCH)；5.82(d，1H，COCH，J＝15.7Hz)；6.85(dd，1H，COCHCH，J＝5.4，15.7Hz)；7.09-7.42(m，5H，Ph)。
实施例4
4R-4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-戊-2-烯酸(4)
将4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-戊-2-烯酸乙基酯(3)(2.15g，6.73mmol)用NaOH 1N的MeOH/水溶液水解。反应立即进行。然后逐滴加入HCl 2N，直至产物完全沉淀，用Buckner漏斗过滤收集产物，用水洗。得到4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-戊-2-烯酸(4)的白色固体(1.75g，6.06mmol，产率＝90％)。HPLC(方法A)：Rt＝10.05min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.30(s，9H，C(CH3)3)；2.71(m，H，PhCHH)；2.83(dd，1H，PhCHH，J＝6.0，13.5Hz)；3.97-4.43(m，1H，NHCH)；5.73(d，1H，COCH，J＝15.7Hz)；6.77(dd，1H，COCHCH，J＝5.4，15.7Hz)；7.08-7.42(m，5H，Ph)。
实施例5
4R-4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-戊-2-烯酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(5)
向用冰浴保持在0℃的4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-戊-2-烯酸(4)(1.50g，5.14mmol，1.0eq.)的THF(25mL)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(0.59g，5.14mmol，1.0eq.)，随后在10分钟内分三份加入N，N′-二环己基碳二亚胺(1.06g，5.14mmol，1.0eq.)。在磁力搅拌下将得到的混合物放置在室温下12小时。过滤除去形成的固体二环己基脲，用THF洗涤。然后减压蒸馏去除溶剂，得到4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-戊-2-烯酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(5)的多孔白色固体(1.94g，5.00mmol，产率＝97％)。HPLC(方法A)：Rt＝10.56min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.32(s，9H，C(CH3)3)；2.70-2.77(m，1H，PhCHH)；2.83(s，4H，CH2CH2)；2.94(dd，1H，PhCHH，J＝5.3，13.6Hz)；4.32-4.71(m，1H，NHCH)；6.14(d，1H，COCH＝CH，J＝15.6Hz)；7.06-7.49(m，5H，Ph+1H，COCH＝CH)
实施例6
1R-[1-苯甲基-3-(3-二甲氨基-丙基氨基甲酰基)-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯(6)
将3-二甲氨基丙胺(0.071mL，0.566mmol，1.1eq.)加到4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-戊-2-烯酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(5)(0.200g，0.515mmol，1.0eq.)的无水THF(6.0mL)溶液中，在磁力搅拌下将得到的混合物放置在室温下3小时。加入AcOEt(5rnL)和10％NaHCO3溶液(10mL)，分离各相。然后用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，然后用滤过水洗涤，减压蒸馏去除溶剂。不经进一步纯化，将得到的产物[1-苯甲基-3-(3-二甲氨基-丙基氨基甲酰基)-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯(6)用于后继反应。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.31(s，9H，C(CH3)3)；1.52(t，2H，NCH2CH2，J＝7.0Hz)；2.10(s，6H，N(CH3)2)；2.18(t，2H，NCH2，J＝7.2Hz)；2.68-2.85(m，2H，CONCH2)；2.95-3.19(m，2H，PhCH2)；4.16-4.43(m，1H，NHCH)；5.88(d，1H，COCH，J＝15.4Hz)；6.56(dd，1H，COCHCH，J＝5.7，15.4Hz)；7.07(d，1H，OCONH，J＝8.7Hz)；7.13-7.40(m，5H，Ph)；7.93-8.11(m，1H，NH).
类似地，制备下列化合物：
实施例7
1R-[1-苯甲基-3-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯(7)
不经进一步纯化，产物用于后继反应。
HPLC(方法A)：Rt＝7.09min。
实施例8
4R-4-氨基-5-苯基-戊-2-烯酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺(8)
在室温下，通过用4N HCl的二噁烷溶液处理将[1-苯甲基-3-(3-二甲氨基-丙基氨基甲酰基)-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯(6)去保护15分钟。然后减压蒸发去除溶剂。用Et2O研制得到的固体，过滤分离，用Et2O洗涤。得到4-氨基-5-苯基-戊-2-烯酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺(8)的亮黄色固体。HPLC(方法A)：Rt＝3.89min。
实施例9
从衍生物(7)开始类似地获得4R-4-氨基-5-苯基-戊-2-烯酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(9)。HPLC(方法A)：Rt＝3.55min。
化合物16、17和19的合成路线图
Figure A20048001099200221
实施例10
4S-4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-戊酸乙酯(10)
根据本领域技术人员已知的方法，通过氢化作用将4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-戊-2-烯酸乙酯(3)还原至双键(静态H2气压，Pd/C 10％)，得到4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-戊酸乙酯(10)的白色固体(2.10g，6.53mmol)，不经进一步纯化，将其用于后继反应。HPLC(方法A)：Rt＝11.66min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.15(t，3H，CH2CH3，J＝7.1Hz)；1.32(s，9H，C(CH3)3)；1.44-1.60(m，1H，COCH2CHH)；1.60-1.80(m，1H，COCH2CHH)；2.18-2.40(m，2H，COCH2)；2.60-2.74(m，2H，PhCH2)；3.52-3.72(m，1H，NHCH)；4.00(q，2H，CH2CH3，J＝7.1Hz)；6.71(d，1H，NH，J＝10.0Hz)；7.11-7.40(m，5H，Ph).
实施例11
4S-4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-戊酸(11)
用NaOH 1N的MeOH/水溶液水解4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-戊酸乙酯(10)(2.00g.6.22mmol)。反应立即进行。然后逐滴加入HCl2N，直至产物全部沉淀，用Buckner漏斗过滤收集产物，用水洗。得到4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-戊酸(11)的白色固体(1.66g，5.66mmol，产率＝91％)。HPLC(方法A)：Rt＝9.28min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.32(s，9H，C(CH3)3)；1.46-1.54(m，1H，COCH2CHH)；1.62-1.70(m，1H，COCH2CHH)；2.20(m，2H，COCH2)；2.65(m，2H，PhCH2)；3.60(m，1H，NHCH)；6.72(d，1H，NH，J＝6.7Hz)；7.16-7.29(m，5H，Ph)；11.99(bs，1H，OH)。
实施例12
在实施例5的方法之后，将(11)(1.40g.4.77mmol，1.0eq.)与DCC(1.08g，5.24mmol，1.1eq.)和NHS(0.55g，4.77mmol，1.0eq.)反应得到4S-4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-戊酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(12)。得到的产物是白色固体(1.53g，0.419mmol，产率＝88％)。HPLC(方法A)：Rt＝10.39min。
用与实施例6中描述的方法相类似的方法，通过将(12)与适当的胺反应得到化合物13-15。
实施例13
得到1S-[1-苯甲基-3-(3-二甲氨基-丙基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(13)的极浅黄色的油。HPLC(方法A)：Rt＝6.77min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.32(s，9H，C(CH3)3)；1.45-1.75(假t+m，2H+2H，NCH2CH2+COCH2CH2)；2.00-2.17(m，2H，COCH2)；2.25(s，6H，N(CH3)2)；2.32-2.46(m，2II，(CH3)2NCH2)；2.65(d，2H，CONCH2，J＝6.8Hz)；3.03(q，2H，PhCH2，J＝6.2Hz)；3.45-3.65(m，1H，NHCH)；6.70(d，IH，OCONH，J＝8.8Hz)；7.11-7.33(m，5H，Ph)；7.74-7.90(m，1H，NH)。
实施例14
得到1S-[1-苯甲基-3-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(14)的极浅黄色的油。HPLC(方法A)：Rt＝6.45min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.32(s，9H，C(CH3)3)；1.41-1.71(m，2H，COCH2CH2)；1.94-2.11(m，2H，COCH2)；2.11(s，6H，N(CH3)2)；2.23(t，2H，J＝6.8Hz，(CH3)2NCH2)；2.65(d，2H，CONCH2，J＝6.8Hz)；3.09(假q，2H，PhCH2，J＝6.4Hz)；3.44-3.66(m，1H，NHCH)；6.68(d，1H，OCONH，J＝8.7Hz)；7.10-7.37(m，5H，ArH)；7.61-7.78(m，1H，NH)。
实施例15
使用氯仿作为洗提液，用快速色谱法纯化得到的1S-[1-苯甲基-4-(4-苯甲基-哌啶-1-基)-4-氧代-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(15)的白色固体。
HPLC(方法A)：Rt＝12.98min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：0.90-1.12(m，2H，Hc)；1.32(s，9H，C(CH3)3)；1.38-1.65(m，2H，COCH2CH2)；1.56-1.85(m，2H+2H，COCH2+Hd)；2.26(m，1H，Ha)；2.38(m，1H，He)；2.48(d，2H，PhCH2CHe，J＝5.4Hz)；2.66(m，2H，PhCH2)；2.87(t，1H，Hb′，J＝12.3Hz)；3.59(m，1H，NHCH)；3.71-3.76(m，1H，Ha)；4.30-4.35(m，1H，Ha′)；6.72(d，1H，CONH，J＝8.7Hz)；7.16-7.20(m，5H，ArH)；7.22-7.40(m，5H，ArH)。
用与实施例8中描述的方法类似的方法，通过13和14的脱保护反应得到化合物16和17。
实施例16
4S-4-氨基-5-苯基-戊酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺盐酸盐(16)，不经进一步纯化，将其用于后继反应。HPLC(方法A)：Rt＝3.69min。
实施例17
4S-4-氨基-5-苯基-戊酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺二盐酸盐(17)，不经进一步纯化，将其用于后继反应。HPLC(方法A)：Rt＝3.45min。
实施例18
4S-4-氨基-1-(4-苯甲基-哌啶-1-基)-5-苯基-戊-1-酮盐酸盐(18)，不经进一步纯化，将其用于后继反应。
MS(m/z)：351.5(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝8.45min。
实施例19
1S-苯甲基-4-(4-苯甲基-哌啶-1-基)-丁胺(19)
用LiAlH4(0.147g，3.88mmol，5.0eq.)在无水THF(10mL)中回流一晚上将实施例18中描述的产物(0.30g，0.77mmol，1.0eq.)还原至酰胺键。将烧瓶在冰浴中冷却，并小心的加一次冰，然后加水，使反应淬灭。然后加入Et2O(20mL)和固态NaOH以使水溶液饱和，在室温下搅拌得到的两相混合物大约30分钟。用Celite过滤去除生成的各种铝盐，用水和乙醚洗涤。然后将得到的溶液转移到分液漏斗中进行相分离。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，减压蒸馏去除溶剂。用HCl 4N的1，4-二噁烷溶液处理得到的油性产物，得到1-苯甲基-4-(4-苯甲基-哌啶-1-基)-丁胺(19)的淡黄色固体(0.23g，0.56mmol，产率＝73％)，不经进一步纯化，将其用于后继反应。
MS(m/z)：337.8(MH+).HPLC(方法A)：Rt＝5.78min。
化合物27、28和29的合成路线图
实施例20
4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸苄酯(20)
将哌嗪-1-羧酸苄酯(1.03g，4.68mmol.1.0eq.)和4-tetraidropiranil aldeide(0.8mg，7.0mmol，1.5eq.)溶解在无水DCM中。向这个乳白色溶液中加入Na(OAc)3BH(1.48g，7.0mmol，1.5eq.)。在磁力搅拌下、氮气氛下、室温放置反应2小时。反应完成时减压去除溶剂。加入AcOEt(20mL)和1N NaOH溶液(20mL)，将两相体系转移到分液漏斗中。分离各相，用水和盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，减压蒸馏去除溶剂。得到4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-羧酸苄酯(20)的无色的油(1.3g，4.08mmol，产率＝87％)。
HPLC(方法A)：Rt＝5.89min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.10(qd，2H，He，J＝6.3，13.5Hz)；1.59(d，2H，Hd，J＝12.6Hz)；1.72(m，1H，He)；2.30(m，4H，Hh)；2.63(m，2H，Hf)；3.23-3.37(m，4H+2H，Hg+Hb)，3.80-3.84(m，2H，Ha)，5.07(s，2H，PhCH2)；7.31-7.40(m，5H，ArH)。
用与实施例20中描述的方法相类似的方法制备化合物20，得到无色的油，产率＝85％。
实施例21
4-(四氢-吡喃-4-yl)-哌嗪-1-羧酸苄酯(21)
HPLC(方法A)：Rt＝5.68min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.19(qd，2H，Hc，J＝6.3，13.5Hz)；1.69(d，2H，Hd，J＝12.6Hz)；2.36-2.58(m，4H+1H，Hf+He)；3.15-3.53(m，4H+2H，Hg+Hb)；3.93(m，2H，Ha)；5.07(s，2H，PhCH2)；7.27-7.45(m，5H，ArH)。
实施例22
1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪二盐酸盐
根据本领域技术人员已知的方法，用氢化(H2，Pd/C 10％)使实施例20的产物脱保护，得到1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪，用HCl 4N的1，4-二噁烷溶液处理它，接着减压去除溶剂，生成相应的二盐酸盐(22)的白色固体(1.03g，4.00mmol，产率＝98％)。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.12-1.32(m，2H，Hc)；1.70-1.80(m，2H，Hd)；2.03(m，1H，He)；3.06(m，2H，Hf)；3.29(t，2H，Hb，J＝11.4Hz)；3.40-3.80(m，4H+4H，Hg+Hh)；3.81-3.87(m，2H，Ha)；9.6(bs，2H，+NH2)；11.2(bs，1H，+NH)。
实施例23
用与实施例22中描述的方法相类似的方法从21开始制备化合物23。
得到1-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪二盐酸盐(23)的白色固体(0.4g，1.64mmol，产率＝95％)。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.62-1.83(m，2H，Hc)；1.93-2.08(m，2H，Hd)；3.30(t，2H，Hb，J＝11.4Hz)；3.38-3.60(m，4H+4H，Hg+Hh)；3.61-3.81(m，1H，He)；3.95-4.03(m，2H，Ha)；9.6(bs，2H，+NH2)；12.0(bs，1H，+NH)。
实施例24
用与实施例6中描述的方法相类似的方法从11和/或22或23或4-哌啶乙醇开始制备化合物24-26。
得到1S-{1-苯甲基-4-氧代-4-[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(24)的黄色的油，不经进一步纯化，将其用于后继反应。
HPLC(方法A)：Rt＝7.21min。MS(m/z)：460.3(MH+)。
实施例25
得到1S-{1-苯甲基-4-氧代-4-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(25)的黄色的油，不经进一步纯化，将其用于后继反应。
HPLC(方法A)：Rt＝7.10min。MS(m/z)：446.8(MH+)。
实施例26
得到1S-{1-苯甲基-4-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(26)的黄色的油，不经进一步纯化，将其用于后继反应。
HPLC(方法A)：Rt＝8.75min。
用与实施例8中描述的方法相类似的方法从24-26开始制备化合物27-29。
实施例27
得到4S-4-氨基-5-苯基-1-[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-戊-1-酮二盐酸盐(27)的淡黄色固体，不经进一步纯化，将其用于后继反应。
HPLC(方法A)：Rt＝4.14min。MS(m/z)：360.1(MH+)
实施例28
得到4S-4-氨基-5-苯基-1-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-戊-1-酮二盐酸盐(28)的淡黄色固体，不经进一步纯化，将其用于后继反应。
HPLC(方法A)：Rt＝4.06min。MS(m/z)：346.9(MH+)。
实施例29
得到4S-4-氨基-1-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-5-苯基-戊-1-酮盐酸盐(29)的白色固体，不经进一步纯化，将其用于后继反应。
HPLC(方法A)：Rt＝5.06min。MS(m/z)：304.9(MH+)。
用与实施例19中描述的方法相类似的方法从27和29开始制备化合物30和31。
化合物30、31和37的合成路线图
Figure A20048001099200301
实施例30
得到1S-1-苯甲基-4-[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-丁胺三盐酸盐(30)的黄色的油，不经进一步纯化，将其用于后继反应。MS(m/z)：346.2(MH+)。
实施例31
得到2-[1-(4S-4-氨基-5-苯基-戊基)-哌啶-4-基]-乙醇二盐酸盐(31)的黄色的油，不经进一步纯化，将其用于后继反应。MS(m/z)：291.1(MH+)。
实施例32
4-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌嗪-1-羧酸苄酯(32)
在磁力搅拌下，将四氢-吡喃-4-羧酸(0.477g，2.27mmol，1.0eq.)、EDCA(0.480g，2.50mmol，1.1eq.)和HOBt(0.340g，2.50mmol，1.1eq.)的THF/DMF(8mL/2mL)溶液放置在室温下大约1小时。然后加入哌嗪-1-羧酸苄酯(0.438mL，2.27mmol，1.0eq.)，使得到的反应混合物反应14小时。加入AcOEt(10mL)和10％NaHCO3(10mL)溶液，分离各相。用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，减压蒸馏去除溶剂。得到4-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌嗪-1-羧酸苄酯(32)的乳白色固体(0.613g，1.85mmol，产率＝81％)，它不需要进一步纯化。HPLC(方法A)：Rt＝7.71min。
用与实施例22中描述的方法相类似的方法从32开始制备化合物33。
实施例33
得到哌嗪-1-基(四氢-吡喃-4-基)-甲酮(33)的无色的油，它不需要进一步纯化。MS(m/z)：199.7(MH+)。
实施例34
1S-[1-苯甲基-3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(34)
将O，N-二甲基-羟基胺盐酸盐(0.075g，0.77mmol，1.0eq.)和DIPEA(0.131mL，0.77mmol，1.0eq.)的DMF(2mL)溶液加到12(0.300g，0.77mmol，1.0eq.)的DMF(8mL)溶液中，在磁力搅拌下、100℃下将得到的混合物放置过夜。加入AcOEt(10mL)和10％NaHCO3溶液(10mL)，分离各相。然后用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，减压蒸馏去除溶剂。[1-苯甲基-3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(34)不经进一步纯化，用于后继反应。
MS(m/z)：337.1(MH+)。
实施例35
1S-(1-苯甲基-4-氧代-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(35)
用LiAlH4(0.084g，2.230mmol，5.0eq.)的THF(10mL)溶液在4℃下处理15分钟，将前述反应得到的产物(34，Weinreb酰胺)(0.150g，0.446mmol，1.0eq.)还原至醛。然后加入Et2O(5mL)和5％KHSO4水溶液，分离各相。用Et2O(2×5mL)洗涤水相。然后用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，减压蒸馏去除大约一半溶剂。没有分离出(1-苯甲基-4-氧代-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(35)，但用作醚溶液。
实施例36
1S-{1-苯甲基-4-[4-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(36)
假定前述反应定量产出，在醛35(0.446mmol)作为醚溶液和胺33(0.044g，0.223mmol，0.5eq.)之间，在添加了DCM(3mL)的Na(OAc)3BH(0.122g，0.580mmol，1.3eq.)的存在下进行还原胺化反应。将得到的混合物在室温下磁力搅拌14小时。然后加入1N NaOH的水溶液(5mL)，分离各相。然后用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，减压蒸馏去除溶剂。得到{1-苯甲基-4-[4-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(36)的无色的油，它不需要进一步纯化。
MS(m/z)：460.3(MH+)。
实施例37
用与实施例8中描述的方法相类似的方法从36开始制备化合物37。
得到4S-[4-(4-氨基-5-苯基-戊基)-哌嗪-1-基]-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮二盐酸盐(37)的黄色固体，未经进一步纯化，用于后继反应。
MS(m/z)：360.1(MH+)。
化合物45的合成路线图
Figure A20048001099200331
实施例38
4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(37)
将4-哌啶乙醇(2.0g，15mmol，1.0eq.)和二碳酸叔丁酯(3.87mL，18.5mmol，1.2eq.)的混合物的无水THF(80mL)溶液放置在室温下搅拌过夜。然后减压蒸馏去除溶剂，将所得的粗产物用快速色谱法纯化，用AcOEt∶石油醚60∶40作为洗提混合物。得到4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(37)的无色的油(3.1g，13.4mmol，产率＝87％)。
HPLC(方法A)：Rt＝7.92min。
H1 NMR(δ，CDCl3-d3，300MHz)：1.14(dq，2H，Hf，J＝6.3，13.5Hz)；1.47(s，9H，C(CH3)3)；1.55(pt，2H，Hc，J＝6.3Hz)；1.50-1.65(m，1H，He)；1.69(d，2H，Hd，J＝13.2Hz)；1.89(s，1H，OH)；2.71(td，2H，Hb，J＝2.1，12.9Hz)；3.73(t，2H，Hg，J＝6.3Hz)；4.10(m，2H，Ha)。
实施例39
4-(2-碘-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(39)
在室温下用I2(1.17g，4.60mmol，1.3eq.)处理PPh3(1.20g，4.60mmol，1.3eq.)和咪唑(0.32g，4.60mmol，1.3eq.)的DCM(30mL)溶液30分钟。加入38(0.81g，3.54mmol，1.0eq.)的DCM(5mL)溶液，将得到的反应混合物在室温下搅拌一晚上。加入Et2O(100mL)和水(50mL)，将两相混合物转移到分液漏斗中，分离各相。接着用饱和NaHCO3(100mL)溶液、5％Na2SO3(100mL)的水溶液和盐水(100mL)洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，减压蒸馏去除溶剂。将所得的粗产物用快速色谱法纯化，用石油醚∶AcOEt 90∶10作为洗提混合物。得到4-(2-碘-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(39)的无色的油(1.08g，3.19mmol，产率＝90％)。
HPLC(方法A)：Rt＝13.38min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.04(dq，2H，Hf，J＝4.3，11.5Hz)；1.39(s，9H，C(CH3)3)；1.46-1.56(m，1H，He)；1.62(pd，2H，Hc，J＝14.1Hz)；1.72(q，2H，Hd，J＝6.9Hz)；2.68(m，2H，Hg)；3.30(m，2H，Hb)；3.91(m，2H，Ha)。
实施例40
[2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-乙基]-三苯基-碘化鏻(40)
将39(0.696mg，2.05mmol，1.0eq.)和PPh3(0.592g，2.259mmol，1.1eq.)的CH3CN(5mL)溶液在溶剂的回流温度下搅拌放置2天。然后冷却反应混合物，减压蒸馏去除溶剂。将得到的由期望的产物和过量PPh3组成的粗的白色固体在Et2O(10mL)中搅拌10分钟。所有过量的PPh3溶解，但是过滤收集白色剩余物，用Et2O洗涤。得到[2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-乙基]-三苯基-碘化鏻(40)的白色固体(0.914g，1.52mmol，产率＝74％)。
HPLC(方法A)：Rt＝9.19min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：0.96-1.10(m，2H，Hf)；1.38(s，9H，C(CH3)3)；1.45-1.60(m，2H+1H，Hc+He)；1.73(d，2H，Hd，J＝12.0Hz)；2.66(m，2H，Hg)；3.50-3.65(m，2H，Hb)；3.94m，2H，Ha)；7.78-7.83(m，12H，ArH)；7.84-7.91(m，3H，ArH)。
实施例42
2R-3-苯基-2-(三苯甲基-氨基)-丙醛(42)
用与实施例2中描述的方法相类似的方法从3-苯基-2-(三苯甲基-氨基)-丙-1-醇(41)开始制备化合物42。
得到3-苯基-2-(三苯甲基-氨基)-丙醛(42)的极浅黄色固体(0.650g，1.66mmol，产率＝97％)。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：2.66(m，2H，PhCH2)，3.18-3.25(m，1H，NHCHCO)；3.63(d，IH，NH，J＝9.6Hz)；7.15-7.34(20H，m，ArH)；8.72(s，1H，COH)。
实施例43
4-[4R-5-苯基-4-(三苯甲基-氨基)-戊-2-烯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(43)
向在氮气氛下室温搅拌的40(0.614g；1.02mmol，1.0eq.)的无水THF(3mL)的混悬液中加入NaHMDS 1M的THF(1mL，1.02mmol，1.0eq.)溶液。大约10分钟以后，盐完全溶解，溶液呈亮橘黄色。将混合物冷却至-40℃，加入保持在-40℃的42(0.600g，1.53mmol，1.5eq.)的无水THF(3mL)溶液，将所得的反应混合物放置在氮气氛下，允许温度缓慢升高至室温。加入Et2O(10mL)和盐水(10mL)，分离各相。再用盐水(10mL)洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，减压蒸馏去除溶剂。将所得的粗产物用快速色谱法纯化，用99∶1到95∶5的石油醚∶AcOEt的混合物作为洗提混合物。得到4-[5-苯基-4-(三苯甲基-氨基)-戊-2-烯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(43)的无色的油(0.200g，0.34mmol，产率＝34％)。HPLC(方法A)：Rt＝11.65min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：0.36-1.3(m，2H+5H，CH2(Pip)+CH(CH2)2)；1.38(s，9H，C(CH3)3)；2.04-2.18(m，2H，PhCH2)；2.41(m，2H，N(CHH)2)；3.3(m，1H，NHCH)；3.72(m，2H，N(CHH)2)；4.97(m，1H，NHCHCHCH)；5.29(t，IH，NHCHCH，J＝10.4Hz)；6.78(d，2H，ArH，J＝7.2Hz)；7.03-7.22(m，6H，ArH)；7.22-7.31(m，6H，ArH)；7.42-7.53(m，6H，ArH)。
用与实施例10中描述的方法相类似的方法从43开始制备化合物44。
实施例44
得到4-[4R-5-苯基-4-(三苯甲基-氨基)-戊基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(44)的黄色的油，不经进一步纯化，用于后继反应。
MS(m/z)：590.1(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝11.68min。
实施例45
4-(4R-4-氨基-5-苯基-戊基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(45)
用1％TFA的DCM(5mL)溶液处理反应粗产物44(0.140g)15分钟。然后加入两滴水，再搅拌溶液10分钟。加入NaOH 2M(5mL)，分离各相。用DCM(2×10mL)洗涤水相，在Na2SO4上干燥合并的有机相，过滤，减压蒸馏去除溶剂。得到4-(4-氨基-5-苯基-戊基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(45)的粗产品是黄色的油，未经进一步纯化，用于后继反应。
MS(m/z)：347.2(MH+)，291(-tBu)，247.2(-BOC)。HPLC(方法B)：Rt＝3.96min。
偶联噁唑酮和各种胺的一般方法
向2-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-环戊基-1，3-噁唑啉-5-酮(1.0eq.)(实施例46-50)或2-(6-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-4-环戊基-1，3-噁唑啉-5-酮(1.0eq.)(实施例51-57)的DMF(10mL)溶液中加入胺(1.0eq.)和DIPEA(2.2eq.)的DMF(3mL)溶液，将所得的反应混合物在室温下磁力搅拌10小时。加入AcOEt(10mL)和10％NaHCO3的水溶液，分离各相。然后用盐水(10mL)洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，减压蒸馏去除溶剂。将所得的粗产物用快速色谱法纯化，用CHCl3∶MeOH 98∶2作为洗提系统。用这个方法得到下列产物。
实施例46
(R)苯并[b]噻吩-2-羧酸{1-[1-苯甲基-3-(3-二甲氨基-丙基氨基甲酰基)-烯丙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺(46)
MS(m/z)：547.9(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝7.78min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.50-1.75(m，4H，cyclopen.)；1.87-2.07(m，2H+4H，CH2CH2CH2+cyclopen.)；2.12(s，6H，N(CH3)2)；2.20(m，2H，NCH2)；2.79(m，2H，PhCH2)；3.10(m，2H，CONCH2)；4.64(m，1H，NHCH)；5.86(d，1H，NHCOCH，J＝15.4Hz)；6.56(dd，1H，NHCHCH，J＝5.8，15.4Hz)；7.06-7.20(m，5H，ArH)；7.46(m，1H+1H，C(6)H+C(5)H)；7.70(m，1H，CONHCH2)；7.79(m，1H，NHCH)；7.91-8.07(m，1H+1H，C(4)H+C(7)H)；8.26(s，1H，C(3)H)；8.49(s，1H，NH-1Ac6c).
实施例47
(R)苯并[b]噻吩-2-羧酸{1-[1-苯甲基-3-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-烯丙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺(47)
MS(m/z)：533.85(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝7.79min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.50-1.75(m，4H，cyclopen.)；1.89-2.10(m，4H，cyclopen.)；2.13(s，6H，N(CH3)2)；2.27(t，2H，NCH2，J＝6.6Hz)；2.80(d，2H，PhCH2，J＝7.2Hz)；3.18(m，2H，CONCH2)；4.57-4.75(m，1H，NHCH)；5.90(d，1H，NHCOCH，J＝15.4Hz)；6.57(dd，1H，NHCHCH，J＝5.6，15.4Hz)；7.08-7.18(m，5H，ArH)；7.46(m，1H+1H，C(6)H+C(5)H)；7.62(m，1H，CONHCH2)；7.70(m，1H，NHCH)；7.90-8.08(m，1H+1H，C(4)H+C(7)H)；8.26(s，1H，C(3)H)；8.49(s，1H，NH-1Ac6c)。
实施例48
(S)苯并[b]噻吩-2-羧酸{1-[1-苯甲基-3-(3-二甲氨基-丙基氨基甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺(48)
MS(m/z)：549.2(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝7.67min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.51-1.75(m，2H+2H+4H，NCH2CH2+CH2CH2CO+cyclopen.)；1.85-2.05(m，2H+4H，COCH2+cyclopen.)；2.07(s，6H，N(CH3)2)；2.14(m，2H，NCH2CH2)；2.63-2.72(m，2H，PhCH2)；2.92-3.03(m，2H，CONCH2)；3.91(m，1H，NHCH)；7.08-7.23(m，5H，ArH)；7.40(m，1H，NHCH)；7.46(m，1H+1H，C(6)H+C(5)H)；7.54(m，1H，CONHCH2)；7.90-8.05(m，1H+1H，C(4)H+C(7)H)；8.26(s，1H，C(3)H)；8.52(s，1H，NH-1Ac6c)。
实施例49
加入TFA的DCM溶液，随后减压蒸馏去除溶剂，得到(S)苯并[b]噻吩-2-羧酸{1-[1-苯甲基-3-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺(49)的三氟乙酸盐。
MS(m/z)：535.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝7.95min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.40-1.75(m，2H+4H，CH2CH2CO+cyclopen.)；1.83-2.07(m，2H+4H，COCH2+cyclopen.)；2.11(s，6H，N(CH3)2)；2.18-2.31(m，2H，(CH3)2NCH2)；2.59-2.76(m，2H，PhCH2)；2.98-3.12(m，2H，CONHCH2)；3.83-3.91(m，1H，NHCH)；7.08-7.20(m，5H，ArH)；7.38(m，1H，NHCH)；7.40-7.50(m，1H+1H+1H，CONHCH2+C(6)H+C(5)H)；7.90-8.07(m，1H+1H，C(4)H+C(7)H)；8.25(s，1H，C(3)H)；8.51(s，1H，NH-1Ac6c)。
实施例50
(S)苯并[b]噻吩-2-羧酸{1-[1-苯甲基-4-(4-苯甲基-哌啶-1-基)-丁基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺(50)
MS(m/z)：608.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝9.99min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.20-2.10(m，9H+8H+2H+2H，pip.+cyclopen.+NHCHCH2CH2)；2.71-3.09(m，2H+2H+2H，PhCH2+PhCH2+CH2N)；3.83-4.17(m，1H，NHCH)；6.99-7.64(m，5H+5H+1H+1H+1H，ArH+ArH+NHCH+C(6)H+C(5)H)；7.95(m，1H+1H，C(4)H+C(7)H)；8.26(s，1H，C(3)H)；8.31(s，1H，NH-1Ac6c)。
实施例51
加入TFA的DCM溶液，随后减压蒸馏去除溶剂，得到(S)6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(1-(1-苯甲基-4-氧代-4-[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-丁基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺(51)的三氟乙酸盐。
MS(m/z)：645.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝8.22min。
实施例52
(S)6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(1-{1-苯甲基-4-氧代-4-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺(52)
MS(m/z)：631.2(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝8.14min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.18-1.34(m，2H，O(CH2CHH)2)；1.39-1.89(m，2H+8H，COCH2CH2+cyclopen.)；1.89-2.02(m，1H，COCHH)；2.02-2.13(m，1H，COCHH)；2.13-2.39(m，2H+4H+1H，O(CH2CHH)2+N(CH2)2+NCH2CH)，2.44(s，3H，CH3)；2.60-2.82(m，2H，PhCH2)；3.16-3.40(m，2H+4H，O(CHH)2+CON(CH2)2)；3.83(dd，2H，O(CHH)2，J＝3.0，11.0Hz)；3.88-4.00(m，1H，NHCH)；7.11-7.23(m，5H，ArH)；7.27(d，1H，C(5)H，J＝7.4Hz)；7.37(d，1H，NHCH，J＝8.8Hz)；7.74-7.86(m，1H+1H，C(4)H+C(7)H)；8.18(s，1H，C(3)H)；8.44(s，1H，NH-1Ac6c).
实施例53
(S)6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(1-{1-苯甲基-4-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺(53)
MS(m/z)：576.2(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝8.34min。
实施例54
(S)6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(1-{1-苯甲基-4-[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-丁基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺(54)
MS(m/z)：631.2(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝7.48min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.00-1.21(m，2H，O(CH2CHH)2)；1.22-1.46(m，5H)；1.51-1.67(m，6H)；1.83-2.08(m，6H)；2.08-2.25(m，8H+2H，Hpip+O(CH2CHH)2)；2.45(s，3H，CH3)；2.61-2.73(m，2H，PhCH2)；3.16-3.29(m，3H)；3.79-3.83(m，2H，O(CHH)2；3.94-4.00(m，1H，NHCH)；7.12-7.23(m，5H+1H，ArH+C(5)H)；7.28(d，1H，NHCH，J＝8.4Hz)；7.80-7.83(m，1H+1H，C(4)H+C(7)H)；8.15(s，1H，C(3)H)；8.34(s，1H，NH-1Ac6c)
实施例55
加入TFA的DCM溶液，随后减压蒸馏去除溶剂，得到(S)6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(1-{1-苯甲基-4-[4-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌嗪-1-基]-丁基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺(55)的三氟乙酸盐。
MS(m/z)：645.2(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝7.48min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6，300MHz)：1.39-1.85(m，15H)；1.93(m，1H)；2.13(m，1H)；2.45(s，3H，CH3)；2.45(s，3H，CH3)；2.72(d，2H，PhCH2，J＝6.8Hz)；3.00-3.14(m，6H)；3.38-3.43(m，5H)；3.83-4.43(m，2H+H，O(CHH)2+NHCH)；7.12-7.23(m，5H，ArH)；7.29(d，1H，C(5)H)，J＝8.0Hz)；7.44(d，1H，NHCH，J＝8.8Hz)；7.78-7.85(m，1H+1H，C(4)H+C(7)H)；8.23(s，1H，C(3)14)；8.54(s，1H，NH-1Ac6c)；9.61(bs，1H，HN+)。
实施例56
(S)4-[4-({1-[(6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-环戊烷羰基}-氨基)-5-苯基-戊基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(56)
MS(m/z)：632.9(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝8.89min。
实施例57
用与实施例8中描述的方法相类似的方法从56开始制备化合物57。
(S)6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸[1-(1-苯甲基-4-哌啶-4-基-丁基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺(57)。MS(m/z)：532.8(MH+)。
实施例58
用与实施例20中描述的方法相类似的方法从57和4-四氢吡喃基醛开始制备化合物58。
加入TFA的DCM溶液，随后减压蒸馏去除溶剂，得到(S)6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(1-{1-苯甲基-4-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-丁基氨甲酰基}-环戊基)-酰胺(58)的三氟乙酸盐。
MS(m/z)：630.3(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝9.06min。
62的合成路线图
Figure A20048001099200421
实施例59
(R)4-[2-(2-氨基-3-苯基-丙氧基)-乙基]-哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(59)
向D-苯基丙氨醇(2.00gr，PM＝151，13.24mmol)的无水THF(100mL)溶液(在LiAIH4上蒸馏)中加入氢化钾(530mg，PM＝40，13.2mmol)。在氮气氛下室温搅拌溶液2小时。然后通过滴液漏斗加入溶于50mL无水THF中的4-(2-碘-乙基)-哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯39(4.5gr，PM＝339，13.24mmol)。室温搅拌反应12小时。减压浓缩溶液，转移到含有乙酸乙酯的分液漏斗中，用NaOH 2N和盐水洗涤有机相，在无水Na2SO4上干燥。在快速色谱柱上(CHCl395/MeOH5)纯化反应粗产物，得到650mg 4-[2-(2-氨基-3-苯基-丙氧基)-乙基]-哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(59)(1.79mmol，PM＝362，产率＝14％)。
MS(m/z)：263.1(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝8.14min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6)：0.9-1.1(dq，2H，CH2)；1.4(s，9H，(CH3)3)；1.45-1.7(m，5H，-CH-CH2CH2-O-，2CH2)；2.45(m，1H，CH-D-苯基丙氨醇)；2.6-2.8(m，3H，-CH-N-CH-，CH-D-phe)；3.0(m，1H，CH-NH2)；3.1-3.5(m，4H，-CH2-O-CH2)；3.8-3.9(m，2H，-CH-N-CH-)；7.1-7.3(m，5H，Ar-D-苯基丙氨醇)。
实施例60
(R)4-{2-[2-({1-[(6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-环戊烷羰基}-氨基)-3-苯基-丙氧基]-乙基)-哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(60)
向2-(6-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-4-环戊基-1，3-噁唑啉-5-酮(0.197gr，PM 285，0.69mmol)的10mL DMF溶液中加入溶于5mLDMF的4-[2-(2-氨基-3-苯基-丙氧基)-乙基]-哌啶-1-氨基甲酸叔丁基(0.25gr，0.69mmol，PM＝362)。室温搅拌反应12小时。
然后转移到含乙酸乙酯的分液漏斗中，用NaHCO3 10％、然后盐水洗涤有机相，在无水Na2SO4上干燥。减压蒸馏去除溶剂后，在快速色谱柱上层析反应粗产物(洗脱液氯仿∶甲醇98/2)。得到0.40g4{2[2({1[(6-甲基苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-环戊烷羰基}-氨基)-3-苯基-丙氧基]-乙基}-哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(60)(产率90％，PM＝647，0.62mmol)。
MS(m/z)：648.2(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝14.77。
H1 NMR(δ，DMSO-d6)：0.9(m，2H，CH2)；1.2-2.0(m，21H，3CH3，6CH2)；2.15(m，1H，CH-CH2-CH2-O)；2.45(s，3H，CH3)；2.6-2.8(m，4H，CH2-D-苯基丙氨醇，CH-N-CH-)；3.2-3.4(m，4H，-CH2-O-CH2-)；3.85(m，2H，-CH-N-CH-)；4.05(m，1H，-CH-CH2-Phe)；7.1-7.2(m，5H，Ar-D-苯基丙氨醇)，7.25(dd，1H， NH-CH D-苯基丙氨醇)，7.3(d，1H，C(5)-H)，7.8(s，1H，C(6)-H)，7.85(d，1H，C(4)-H)，8.2(s，1H，C(3)-H)，8.45(s，1H，CONH)。
实施例61
(R)6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸{1-[1-苯甲基-2-(2-哌啶-4-基-乙氧基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺*盐酸盐(61)
将0.4gr.4{2[2({1[(6甲基苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-环戊烷羰基}-氨基)-3-苯基-丙氧基]-乙基}-哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯(60，PM＝647，0.62mmol)溶于5mL二噁烷中，加入20mL HCl 4N的二噁烷溶液，室温搅拌；30分钟后蒸发溶剂，用乙醚干燥胶质残余两次。用乙醚研磨所形成的固体，用纸过滤，得到0.33g 6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸{1-[1-苯甲基-2-(2-哌啶-4-基-乙氧基)-乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺*盐酸盐(61)(PM＝583.5，91％产率，0.56mmol)。
MS(m/z)：548.1(MH+)。HPLC(方法A)：rt＝8.49min。
实施例62
(R)6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸[1-(1-苯甲基-2-{2-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺(62)
将100mg 6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸{1-[1-苯甲基-2-(2-哌啶-4-基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺*盐酸盐(61，PM＝583.5，0.17mmol)和58mg 4-四氢吡喃基醛(PM＝114，0.51mmol)溶于20mL无水DCM中。将110mg三乙酰氧基硼氢化钠(PM＝212，0.51mmol)加到该乳白色溶液中。在氮气氛中室温搅拌混合物2小时。减压蒸发溶剂，用乙酸乙酯萃取，转移该混合物到分液漏斗中；用NaHCO3盐水洗涤有机相，并将有机相放在Na2SO4上干燥。减压增发溶剂以后，用快速色谱柱纯化反应粗产物(洗提液氯仿∶MeOH 95/5)，得到70mg6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸[1-(1-苯甲基-2-{2-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺62(PM＝645，0.108mmol，64％di产率)。
MS(m/z)：646.1(MH+)。HPLC(方法A)：Rt＝9.01min。
H1 NMR(δ，DMSO-d6)：1.0-1.7(m，18H，CH2)；1.85-2.0(m，5H，CH-N-CH， CH-O- CH-四氢吡喃，CH-CH2-CH2-N)；2.15(m，1H，CH-CH2-N)；2.45(s，3H，CH3)；2.65-2.8(m，4H，CH2-D-苯基-丙氨醇，CH-N-CH)；3.2-3.4(m，6H，-CH2-O-CH2-，- CH-O- CH-四氢吡喃)；3.85(m，2H，-CH-O-CH-四氢吡喃)；4.05(m，1H，-CH-CH2-Phe)；7.1-7.2(m，5H，Ar-D-苯基丙氨醇)；7.25(dd，1H， NH-CH D-苯基丙氨醇)；7.3(d，1H，C(5)-H)；7.8(s，1H，C(6)-H)；7.85(d，1H，C(4)-H)；8.2(s，1H，C(3)-H)；8.45(s，1H，CONH)。
HPLC方法：
流动相：A＝H2O+0.1％TFA；B＝MeCN+0.1％TFA
方法A
柱：对称C18，3.5微米(4.6×100mm)
梯度：1′isocratic 10％B，10′of 10％B at 80％B
流速：1mL/min
λ＝220，254nm
对NK-2受体的拮抗活性的评价是根据NK-2拮抗剂文献中的现有的描述用结合与功能试验来进行的。特别地，化合物对人NK-2受体的亲和力是在结合试验中，用转染了人回肠NK-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜来评价的，竞争性研究中放射配体[′251]NKA(Amersham，非特异性放射性2000Ci/mmol)浓度为100pM。所考察的物质的浓度为0.01nM到10mM。孵育(30min.，20℃)结束时，过滤样品，用γ计数器测定放射活性。
表I中的数据是从一些通式(I)化合物得到的，是有关对人NK-2受体亲和力的值：
                 表I
  化合物   pKi   化合物   pKi
  实施例46   9.2   实施例50   9.9
  实施例51   10.1   实施例52   10.1
  实施例53   8.7   实施例54   10.3
  实施例55   10.0   实施例62   9.3
  实施例58   9.9
式(I)化合物可以根据通用的药典技术处理，按照下列类型产品的文献中已知的数据制备适于口服、鼻内、肠胃外、舌下、吸入、透皮、局部或直肠给药的制剂。这些给药形式包括口服制剂，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒剂以及口服溶液或混悬液，舌下给药制剂，鼻内给药制剂，气雾剂和植入剂，皮下、肌内、静脉内、眼内和直肠给药制剂。有效剂量是0.1到50mg/kg体重。给人的剂量优选为0.5到4000mg/天，根据患者的年龄和治疗类型，特别是2.5到1000mg。对患者给药所需的量1到4次每天，持续2周，或无论如何直至症状消除，来进行治疗。对于慢性病而言，根据医生的判断，给药可以延续相当长的时间。
由于它们对速激肽NK-2受体的高拮抗活性，本发明化合物可用于治疗其中神经激肽A起着致病作用的疾病，也就是下列疾病：
-慢性阻塞性呼吸道疾病，例如哮喘、过敏性鼻炎、咳嗽和支气管炎；
-眼科疾病，例如结膜炎或玻璃体视网膜病变；
-皮肤病，例如过敏性和接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹、瘙痒、银屑病、灼伤，尤其是晒伤；
-肠道疾病，例如过敏性结肠症、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、腹泻；
-胃病，例如恶心或呕吐；
-前列腺炎、神经性膀胱(neurological bladder)、尿失禁、膀胱炎、尿道炎、肾炎、勃起障碍；
-肿瘤疾病，自体免疫疾病或与AIDS相关的疾病；
-中枢神经系统疾病，例如焦虑、抑郁、精神分裂症、痴呆、癫痫、帕金森病、阿耳茨海默氏病、药物和酒精依赖、酒精中毒、亨廷顿舞蹈病、神经变性疾病和躯体障碍，例如应激；
-疼痛，尤其是内脏痛、神经炎、神经痛的治疗；
-心血管疾病，例如高血压、水肿、血栓、心绞痛、血管性痉挛；
-炎性疾病，例如关节炎、风湿性关节炎。

Claims (10)

1.通式(I)化合物
Figure A2004800109920002C1
其中：
-X1是-NR6-CO-、-CO-、-NR6-CS-基团，
-R1是选自吡啶、噻吩、苯、萘、联苯基、苯基噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、被R7基团取代的N-吲哚的芳基，其中，所述芳基也可被一个或多个选自卤素、任选被不多于三个氟原子取代的C1-C6烷基(也就是三氟甲基)、任选被不多于三个氟原子取代的C1-C6烷氧基(也就是三氟甲氧基)、-OH、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-CONHR7、-COR7、-COOR7、-R8COOR7、-OR8COOR7、-R8COR7、-CONHR7、-R8CONHR7、-NHCOR7、硝基的独立基团取代，其中，R7是氢或直链或支链C1-C6烷基，R8是直链或支链C1-C6亚烷基；
-R6选自氢或直链或支链C1-C6烷基组成的组；
-虚线表示可能存在的双键，n和m可独立地为0、1、2；
-R9和R10独立地选自氢、C1-C6烷基或可相连形成选自苯基的芳族基团；
-X2选自-(CH2)p-、-(CH2)q-CO-、-(CH2)s-O-(CH2)q-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CO-、CH＝CH-O-(CH2)q-形成的组，其中，p可为2、3、4；q可为2、3、4；s可为1、2；
-R2选自芳基-烷基或芳基组成的组，其中，芳基部分选自苯并噻吩、吲哚、吡啶、吡咯、苯并呋喃、噻吩、苯、萘、imadazole、联苯基组成的组，可任选被一个或多个独立选自卤素、任选被不多于三个氟原子取代的C1-C6烷基(也就是三氟甲基)、任选被不多于三个氟原子取代的C1-C6烷氧基(也就是三氟甲氧基)、-OH、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-CONHR7、-COR7、-COOR7、-R8COOR7、-OR8COOR7、-R8COR7、-CONHR7、-R8CONHR7、-NHCOR7、硝基的取代基取代，其中，R7是氢或直链或支链C1-C6烷基，R8是直链或支链C1-C6亚烷基；
-R3含至少一个碱性氨基，选自具有下面通式的组：
-R4-X3-R5
其中，R4选自下组：
--NR6-氨基；
-含一个或两个选自N、S和O的杂原子的脂族杂环，它任选被一个或两个C1-C6烷基取代；
X3可以是单键或选自(CH2)t-、-CO-、-O-(CH2)t-、-O-、-NH-CO-CH2-、-NH-CO-组成的组，其中，t可以是1、2、3；
R5是：
-选自吡咯烷、哌啶、吗啉、四氢吡喃、1，4-二噁-8-氮杂螺[4，5]癸烷、二噁烷组成的组的脂族杂环，它任选被一个或多个C1-C6烷基、羟甲基、-OH、氰甲基和C1-C6烷氧基取代；
-选自-NR11R12、-OR11的基团，其中，R11、R12独立地选自下组：氢、C1-C6烷基；
-选自噻吩、吡啶、呋喃或苯基的芳基，它任选被一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和OH基团取代；
式(I)化合物与下列有机和无机酸形成的药学可接受的盐：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸；对映异构体或非对映异构体纯形式的可能的光学异构体，或所述异构体的消旋或非消旋混合物形式；“反式”化合物，也就是具有通式(I)结构的化合物，但其中一个或两个酰胺键是反转的。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，通式II的氨基酸残基
选自下组氨基酸残基：1-氨基环己烷-1-羧酸、1-氨基环戊烷-1-羧酸、1-氨基环戊-3-烯-1-羧酸、1-氨基茚满-1-羧酸、2-氨基茚满-2-羧酸、2-氨基萘满-2-羧酸，以及如上定义的其它基团。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，
-X1是CO基团；
-R1是选自萘、苯并噻吩、苯并呋喃、被R7基团取代的N-吲哚的芳基；其中，所述芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、任选被不多于三个氟原子取代的C1-C6烷基(也就是三氟甲基)、任选被不多于三个氟原子取代的C1-C6烷氧基(也就是三氟甲氧基)、-OH、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-CONHR7、-COR7、-COOR7、-R8COOR7、-OR8COOR7、-R8COR7、-CONHR7、-R8CONHR7、-NHCOR7、硝基的基团取代，其中，R7是氢或直链或支链C1-C6烷基，R8是直链或支链C1-C6亚烷基；
-R6选自氢或直链或支链C1-C6烷基组成的组；
-通式II的氨基酸残基：
选自下组氨基酸残基：1-氨基环己烷-1-羧酸、1-氨基环戊烷-1-羧酸；
-R2是苯基部分任选被一个或两个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和OH的基团取代的苯甲基；
-X2如此前所定义；
-R3含至少一个碱性氨基，代表下面基团：
-R4-X3-R5
其中，R4选自下组：
--NR6-氨基；
-选自哌啶、哌嗪、吡咯烷的脂族杂环，它们任选被一个或两个C1-C6烷基取代；
X3可以是单键或选自-(CH2)t-、-CO-组成的组，其中，t可以是1、2、3；
R5是：
-选自四氢吡喃、吗啉、哌啶组成的组的脂族杂环，它任选被一个或多个C1-C6烷基、羟甲基、-OH、氰甲基和C1-C6烷氧基取代；
-选自-NR11R12、-OR11的基团，其中，R11、R12独立地选自下组：氢、C1-C6烷基；
-选自噻吩、呋喃或苯基的芳基，它任选被一个或多个氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或OH基团取代。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，
X1是-CO-基团；
R1是苯并噻吩基团，其可任选被一个或两个独立地选自卤素、任选被不多于三个氟原子取代的C1-C6烷基的基团取代；
通式(III)的氨基酸残基是1-氨基环戊烷-1-羧酸；
R6是氢；
R2是苯基-甲基，苯基任选被C1-C6烷基取代；
X2选自-(CH2)p-、-(CH2)q-CO-、-(CH2)s-O-(CH2)q-，-CH＝CH-，-CH＝CH-CO-组成的组，其中，p是3；q是2；s是1；
R3含至少一个碱性氨基，代表下面基团：
-R4-X3-R5
其中，R4选自下组：
--NR6-氨基；
-选自哌啶和哌嗪的脂族杂环；
X3可以是单键或选自-(CH2)t-、-CO-组成的组，其中，t可以是1、2、3；
R5是：
-四氢吡喃；
-选自-NR11R12、-OR11的基团，其中，R11、R12独立地选自下组：氢、甲基；
-苯基。
R6是氢。
5.如权利要求4所述的化合物，其是如下化合物：
(R)苯并[b]噻吩-2-羧酸{1-[1-苯甲基-3-(3-二甲氨基-丙基氨基甲酰基)-烯丙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
(R)苯并[b]噻吩-2-羧酸{1-[1-苯甲基-3-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-烯丙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
(S)苯并[b]噻吩-2-羧酸{1-[1-苯甲基-3-(3-二甲氨基-丙基氨基甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
(S)苯并[b]噻吩-2-羧酸{1-[1-苯甲基-3-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
(S)苯并[b]噻吩-2-羧酸{1-[1-苯甲基-4-(4-苯甲基-哌啶-1-基)-丁基氨基甲酰基]-环戊基}-酰胺
(S)6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(1-{1-苯甲基-4-氧代-4-[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-丁基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
(S)6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(1-{1-苯甲基-4-氧代-4-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丁基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
(S)6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(1-{1-苯甲基-4-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
(S)6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(1-[1-苯甲基-4-[4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-丁基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
(S)6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(1-{1-苯甲基-4-[4-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌嗪-1-基]-丁基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
(S)6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸(1-{1-苯甲基-4-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-丁基氨基甲酰基}-环戊基)-酰胺
(R)6-甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸[1-(1-苯甲基-2-{2-[1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-乙基氨基甲酰基}-环戊基]-酰胺。
6.权利要求1-5的化合物在制备用于治疗与NK-2受体刺激有关的疾病的药物组合物中的用途。
7.如权利要求6所述的化合物在制备治疗呼吸道疾病例如哮喘、过敏性鼻炎，眼科疾病例如结膜炎，皮肤疾病例如过敏性和接触性皮炎以及银屑病，肠道疾病例如过敏性结肠综合征、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎，泌尿系统疾病例如膀胱炎和失禁，勃起障碍，中枢神经系统疾病例如焦虑、抑郁或精神分裂症，或肿瘤疾病、自体免疫疾病或与AIDS相关的疾病的药物组合物中的用途。
8.含至少一种权利要求1-5所述的通式(I)化合物或其混合物作为活性成分的药物组合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，还含有药学可接受的赋形剂和稀释剂。
10.如权利要求8和9所述的药物组合物，用于治疗与NK-2受体刺激有关的疾病，尤其用于治疗呼吸道疾病例如哮喘和过敏性鼻炎，眼科疾病例如结膜炎，皮肤疾病例如过敏性和接触性皮炎以及银屑病，肠道疾病例如过敏性结肠症、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎，泌尿系统疾病例如膀胱炎和失禁，勃起障碍，中枢神经系统疾病例如焦虑、抑郁或精神分裂症，或肿瘤疾病、自体免疫疾病或与AIDS相关的疾病。
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