KR20060009252A - 엔케이-2 길항제 염기성 선형 화합물 및 이를 포함하는제형 - Google Patents

엔케이-2 길항제 염기성 선형 화합물 및 이를 포함하는제형 Download PDF

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KR20060009252A
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다니엘라 파토리
마리나 포르셀로니
피에로 디'안드레아
크리스티나 로시
마리아 알타무라
카를로 알베르토 마기
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메나리니 리케르체 에스.피.아.
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Abstract

본 발명은 NK-2 길항제로서 유용한 염기성 선형 구조의 하기 화학식(I)을 갖는 화합물을 기재하고 있으며, 또한 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조 방법을 기재하고 있다.
Figure 112005057301342-PCT00017
NK-2 길항제, 타키키닌, 뉴로키닌 A, 호흡계 질환

Description

엔케이-2 길항제 염기성 선형 화합물 및 이를 포함하는 제형 {NK-2 ANTAGONIST BASIC LINEAR COMPOUNDS AND FORMULATIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 타키키닌(tachykinin), 특히 뉴로키닌 A의 길항제, 및 약제학적 제형에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식(I)을 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112005057301342-PCT00001
상기 식에서,
X1은 -NR6-CO-, -CO-, -NR6-CS- 기이고,
R1은 R7기에 의해 치환되는 피리딘, 티오펜, 벤젠, 나프탈렌, 디페닐, 페닐티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, N-인돌로부터 선택되는 아릴기이고, 상기 아릴기는 할로겐, 경우에 따라 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환되는 Cl-C6 알킬(즉, 트리 플루오로메틸기), 경우에 따라 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-C6 알킬옥실(즉, 트리플루오로메틸옥실기), -OH, -NHR7, -N(R7)2, -SR7, -CONHR7, -COR7, -COOR7, -R8COOR7, -OR8COOR7, -R8COR7, -CONHR7, -R8CONHR7, -NHCOR7, -니트로로부터 선택되는 하나 이상의 독립적인 기에 의해 치환될 수도 있고, 상기 R7은 수소 또는 선형 또는 분지형 사슬을 갖는 Cl-C6 알킬이고, 상기 R8은 선형 또는 분지형 사슬을 갖는 C1-C6 알킬렌기이고;
R6은 수소 또는 선형 또는 분지형 사슬을 갖는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 점선은 이중 결합일 수 있음을 의미하며, n 및 m은 서로 독립적으로 0, 1, 2일 수 있고;
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬기로부터 선택되거나 또는 페닐기로부터 선택되는 방향족기를 형성하기 위해 연결될 수 있고;
X2는 -(CH2)p-, -(CH2)q-CO-, -(CH2)s-O-(CH2)q-, -CH=CH-, -CH=CH-CO-, CH=CH-0-(CH2)q-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 p는 2, 3, 4일 수 있고; q는 2, 3, 4일 수 있으며: s는 l, 2일 수 있고:
R2는 아릴-알킬 또는 아릴 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 아릴 부분은 벤조티오펜, 인돌, 피리딘, 피롤, 벤조푸란, 티오펜, 벤젠, 나프탈렌, 이마다졸, 디페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 경우에 따라 할로겐, 경우에 따라 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-C6 알킬(즉, 트리플루오로메틸기), 경우에 따라 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-C6 알킬옥실(즉, 트리플루오로메틸옥실기), -OH, -NHR7, -N(R7)2, -SR7, -CONHR7, -COR7, -COOR7, -R8COOR7, -OR8COOR7, -R8COR7, -CONHR7, -R8CONHR7, -NHCOR7, -니트로로부터 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 상기 R7은 수소 또는 선형 또는 분지형 사슬을 갖는 Cl-C6 알킬이고, 상기 R8은 선형 또는 분지형 사슬을 갖는 C1-C6 알킬렌기이고;
R3은 적어도 염기성 아미노기를 함유하며, 하기 화학식을 갖는 군으로부터 선택되며
- R 4 - X 3 - R 5
상기 식에서 R4는:
- -NR6-아미노기;
- N, S 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 경우에 따라 1 또는 2개의 C1-C6 알킬기에 의해 치환되는 지방족 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X3은 단순 결합일 수 있거나 또는 (CH2)t-, -CO-, -0-(CH2)t-, -O-, -NH-CO-CH2-, -NH-CO-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 t는 1, 2, 3일 수 있으며;
R5는:
- 경우에 따라 하나 이상의 Cl-C6 알킬, 히드록시메틸, -OH, 시아노메틸 및 C1-C6 알킬옥시기에 의해 치환되는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 테트라히드로피 란, 1,4-디옥사-8-아자스피론[4,5]데칸, 디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방족 복소환;
- R11, R12가 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 -NR11R12, -OR11로부터 선택되는 기;
- 경우에 따라 하나 이상의 할로겐, Cl-C6 알킬, Cl-C6 알킬옥시 및 OH기에 의해 치환되는 티오펜, 피리딘, 푸란 또는 페닐로부터 선택되는 아릴이다.
본 발명은 "레트로-인버티드(retro-inverted)" 화합물, 즉 하나 이상의 아미드 결합이 리버스된(reversed) 화학식(I)의 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
상기 화합물에 기본 특성을 부여하는 R3 내 하나 이상의 아미노기의 존재는 중요한 구조적 특성으로 고려될 수 있다.
본 발명은 또한 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산 및 시트르산의 군으로부터 선택되는 유기 및 무기산과 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 나아가, 키랄(chiral) 중심을 갖는 잔기 또는 작용기를 화학식(I)의 사슬(sequence)에 도입함으로써 발생되는 모든 가능한 부분 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물은 본 발명의 전체적인 일부이다.
타키키닌의 수용체 길항제 활성을 갖는 화학식(I)의 화합물은 뉴로키닌 A가 병인학적 역할을 하는 질환을 치료하는데 있어 유용하다는 것이 밝혀져 있다.
타키키닌은 서브스탄스 P(Substance P), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)로서 알려져 있는 3개 이상의 펩타이드로 이루어진 계열이다.
주로 서브스탄스 P 및 기타 타키키닌의 펩타이드 효능제(agonist) 서열에서 아미노산의 단일 또는 다중 치환을 중점으로 타키키닌 길항제 분야에서의 연구를 통해 D-트립토판의 하나 이상의 단위를 함유하는 노나펩타이드(nonapeptide)를 발견하였다(Regoli 등. Pharmacol. 28, 301(1984)). 그러나, 고분자량의 펩타이드를 약리학적으로 사용하는 것으로부터 발생되는 문제들(효소적 가수분해 발생, 생체 이용률 부족, 급속한 간 및 신장에서의 분비)은 여전히 길항제 활성을 발휘할 수 있는 최소 펩타이드 부분에 대한 연구를 촉진시켰다. 이러한 연구를 통해 충분히 유도화된 2환족 및 단환족 펩타이드, 뉴로키닌 A의 길항제가 발견되었다(특허 출원 W09834949 및 W0200129066).
예를 들면, W09519966 및 W099845262에는 다양한 화합물들이 서브스탄 P의 선택적 길항제로서 청구되어 있지만, NK1 수용체에 대해 선택적인 것 외에는 상기 화합물들은 본 발명의 화합물과는 다른 구조적 특성을 가지며, 특히 염기성 아미노기가 존재하지 않는다.
NK1 길항제 중에서, 본 발명자들은 또한 W0200014109에 기재되어 있는 길항제를 언급할 수 있으며; 이들 중에는 알파, 알파-이치환된 아미노산이 존재하지 않으며, 염기성 작용기가 존재하고는 있지만 본 발명의 목적을 구성하는 화합물의 위치에 대해 상당히 다른 위치에 있다.
또한, EP394989에 기재되어 있는 NK1 활성을 갖는 화합물들은 통상 염기성 작용기를 갖지 않으며, 알파, 알파-이치환된 아미노산을 갖지도 않는다. Biorganic & Med. Chem. (1994), 2(2), 101-113(S. Boile 등)에 기재되어 있는 화합물들은 알파, 알파-이치환된 페닐알라닌을 함유하는 NK2 길항제 활성을 갖지만, 염기성 특성을 갖지 않으며, 또한 화학식(I)에 기재되는 구조와 관련지을 수 없다.
W09404494는 알파, 알파-이치환된 아미노산을 갖지만, 그 구조가 화학식(I)에 상응하지 않는, 특히 X1 대신에 -O-CO-기가 존재하는 NK1 길항제들을 기재하고 있다.
놀랍게도, 본 발명의 특성 중 하나로서, 상기 정의된 비-펩타이드 속성의 화학식(I)의 화합물이 NK2 수용체에 대한 타키키닌의 결합을 억제하는 개선된 특성을 가지며, 상술한 종래 특허에 기재되어 있는 생성물에 비해 생체 내 개선된 길항제 특성을 가짐을 밝혀졌다.
본 발명의 화합물의 바람직한 그룹은 하기 화학식(II)의 아미노산 잔기가 l-아미노사이클로헥산-1-카르복실산(Ac6c), 1-아미노사이클로펜탄-l-카르복실산(Ac5c), 1-아미노사이클로펜트-3-엔-1-카르복실산(Ac5c), 1-아미노인단-l-카르복실산(1-Atc), 2-아르니노인단-2-카르복실산(2-Aic), 2-아미노테트랄린-2-카르복실산(2-Atc)의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 기들은 상술한 바와 같은 화학식(I)에 의해 기재될 수 있는 화합물을 포함한다.
Figure 112005057301342-PCT00002
본 발명에 따른 바람직한 화합물 그룹은 치환기가 다음과 같은 화학식(I)의 화합물로 이루어진다:
- X1은 CO 기이고,
R1은 R7기에 의해 치환되는 나프탈렌, 벤조티오펜, 벤조푸란, N-인돌로부터 선택되는 아릴기이고; 상기 아릴기는 할로겐, 경우에 따라 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환되는 Cl-C6 알킬(즉, 트리플루오로메틸기), 경우에 따라 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-C6 알킬옥시(즉, 트리플루오로메틸옥실기), -OH, -NHR7, -N(R7)2, -SR7, -CONHR7, -COR7, -COOR7, -R8COOR7, -OR8COOR7, -R8COR7, -CONHR7, -R8CONHR7, -NHCOR7, -니트로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기에 의해 치환되고, 상기 R7은 수소 또는 선형 또는 분지형 Cl-C6 알킬 사슬이고, 상기 R8은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌 사슬이고;
- R6은 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
- 하기 화학식(II)의 아미노산 잔기는
Figure 112005057301342-PCT00003
1-아미노사이클로헥산-1-카르복실산(Ac6c), l-아미노사이클로펜탄-l-카르복실산(Ac5c)의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R2는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-6 알킬옥시, 및 OH로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 작용기에 의해 페닐 부분에 선택적으로 치환되는 페닐메틸기이고,
- X2는 상기 정의된 바와 같으며;
- R3은 하나 이상의 염기성 아미노기를 함유하고, 다음과 같은 작용기이고;
- R 4 - X 3 - R 5
상기 식에서 R4는:
- -NR6-아미노기;
- 경우에 따라 1 또는 2개의 C1-C6 알킬기에 의해 치환되는 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘으로부터 선택되는 지방족 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
X3은 단순한 결합일 수 있거나 또는 t가 1, 2, 3일 수 있는 -(CH2)t-, -CO- 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는:
경우에 따라 하나 이상의 C1-C6 알킬, 히드록시메틸, -OH, 시아노메틸, 및 C1-C6 알킬옥시에 의해 치환되는 테트라히드로피란, 모르폴린, 피페리딘로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방족 복소환기;
- R11, R12가 수소, C1-C6 알킬로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 NR11R12, -OR11로부터 선택되는 작용기;
- 경우에 따라 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 OH 기에 의해 치환되는 티오펜, 푸란 또는 페닐로부터 선택되는 아릴이다.
이들 중에서, 다음과 같은 화합물이 특히 바람직하다:
X1은 -CO-기이고;
R1은 할로겐, 경우에 따라 3개 이상의 불소 원자에 의해 치환되는 Cl-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 작용기에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는 벤조티오펜기이고,
화학식(III)의 아미노산 잔기는 1-아미노사이클로펜탄-1-카르복실산(Ac5c)이고,
R6은 수소이고;
R2는 페닐기가 경우에 따라 C1-C6 알킬에 의해 치환되는 페닐-메틸;
X2는 -(CH2)p-, -(CH2)q-CO-, -(CH2)s-0-(CH2)q-, -CH=CH-, -CH=CH-CO-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 p는 3이고; q는 2이고; s는 1이며;
R3은 하나 이상의 염기성 아미노기를 함유하고, 다음과 같은 작용기이며:
- R 4 - X 3 - R 5
상기 식에서,
Z4는 다음과 같은 군으로부터 선택되며:
- -NR6-아미노기;
- 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택되는 지방족 복소환기
X3은 단순 결합일 수 있거나 또는 -(CH2)t-, -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 t는 1, 2, 3일 수 있고:
R5는:
- 테트라히드로피란,
- R11, R12는 서로 독립적으로 수소, 메틸로부터 선택되는 NR11R12, -OR11로부터 선택되는 기;
- 페닐이고;
R6은 수소이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 중에서, 다음과 같이 정의되는 것이 바람직하다: 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 기이고; C1-C6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 삼차-부틸로부터 선택되는 기이거나 또는 불소에 의해 치환되는 경우에는 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기이고; C1-C6 알킬옥시는 알킬기가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 삼차-부틸 로부터 선택되는 기이거나, 또는 경우에 따라 불소에 의해 치환되는 경우, 트리플루오로메틸이고; C1-C6 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 및 테트라메틸렌로부터 선택되는 기이다.
본 발명의 화합물은 뉴로키닌 A의 작용을 길항하는데 있어 특히 선택적인 것으로 증명되었지만, 서브스탄 P, 뉴로키닌 A 및 뉴로키닌 B의 작용에 대해 길항제 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물은 일반적으로는 타키키닌, 특히 뉴로키닌 A가 신경 조절 인자로서 관여하는 질환을 치료 및 예방하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
순수한 일례로서, 본 발명자들은 호흡계 질환, 예를 들면 천식, 알레르기성 비염 및 만성 폐색 기관지염, 안과 질환, 예를 들면 결막염, 피부 질환, 예를 들면 알레르기성 및 접촉성 피부염 및 건선, 장 장애, 예를 들면 염증성 결장 증후군, 궤양성 대장염 및 크론씨병, 위장 질환, 비뇨기 질환, 예를 들면 방광염 및 요실금, 발기 부전, 중추신경계의 질환, 예를 들면 불안, 우울증 또는 정신분열증, 종양 질환, 자가 면역 질환 또는 AIDS 관련 질환, 심혈관 질환, 신경염, 신경통 및 특히 내장 통증과 같은 통증의 치료, 염증성 진행, 예를 들면 골관절염 또는 류마티스 관절염을 나열할 수 있다.
상술한 화학식(I)의 화합물은 종래 문헌에 기재되어 있는 방법 및 예를 들면 아미드 축합, 치환, 부가 또는 환원성 아민화 반응과 같은 본 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들면, 이들 화합물은 공지된 방법에 따라 염기성 특성을 갖는 하기 화학식(III)의 구조를 갖는 분자의 일부를 하기 화학식(IV)를 갖는 산 또는 하기 화학식(V)의 옥사졸리디논으로서 상기 분자의 다른 부분과 축합시킴으로써 합성될 수 있다.
Figure 112005057301342-PCT00004
Figure 112005057301342-PCT00005
Figure 112005057301342-PCT00006
부분적으로는 실시예에 보다 구체적으로 기재되고, 상술한 다양한 화합물에 대한 합성 경로의 상세한 설명이 다양한 합성도에 의해 제공되지만, 이들 합성 경로 및 관련 합성도는 단순히 일례로서 제공되었을 뿐 본 발명을 한정하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
본 발명의 화합물은 다양한 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 실제로, 치환기 R5에 결합되어 있는 탄소의 배열은 아미노산 유도체의 특정 이성질체의 합성 중에 사용함으로써 단일어로서 미리 확정되지만, 다른 초기 생성물은 종종 분리하기 어려운 입체 이성질체의 혼합물로 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 얻어질 수 있다. 이들 혼합물은 크로마토그래피법에 의해 분리될 수 있다. 그러나, 화학식(I)의 화합물은 단일 거울 이성질체로서 또한 이성질체들의 혼합물 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이들의 합성 방법의 몇몇 대표적인 실시예들이 아래에 제공되어 있다.
화합물 6 및 7에 대한 합성도
Figure 112005057301342-PCT00007
실시예 1
1R-(1-히드록시메틸-2-페닐-에틸)-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(1).
자기 교반하면서 무수 THF(10 mL) 중 D-페닐 알라니놀(1.5g, 9.9mmol, 1당량)의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트(2.7mL, 11.9mmol, 1.2당량)를 첨가하고, 얻은 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하면서 방치한다. 이후, 상기 용매를 감압하에서 증류한다. 분리한 잔류물을 AcOEt/헥산을 이용하여 재결정하여 2.1g(8.35mmol, 수율 = 84%)의 (1-히드록시메틸-2-페닐-에틸)-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(1)를 수득한다. HPLC(방법 A): Rt = 8.89분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.31(s, 9H, C(CH 3 )3); 2.54(m, 1H, PhCHH); 2.81(dd, 1H, PhCHH, J = 5.4, 13.5Hz); 3.15-3.40(m, 2H, CH2OH); 3.44-3.70(m, 1H, OH); 4.63-4.77(m, 1H, NHCH); 6.59(d, 1H, NH, J = 8.4Hz), 7.07-7.14(m, 5H, Ph).
실시예 2
1R-(1-포르밀-2-페닐-에틸)-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(2).
질소 분위기하 -60℃에서 자기 교반하면서 DCM(20mL) 중에서 증류한 옥살릴 클로라이드(1.5mL, 11.94mmol, 1.5당량)에 무수 DMSO(1.70mL, 23.87mmol, 3.0당량)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 -60℃에서 10분 동안 교반한다. 이후, -60℃의 DCM(40mL) 중 (1-히드록시메틸-2-페닐-에틸)-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(1)(2.0g, 7.96mmolml, 1.0당량)의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 5분 동안 유지한다. 최종적으로, DIPEA(8.15mL, 47.75mmol, 6.0당량)를 첨가하고, 얻어진 용액을 -60℃에서 5분 동안 더 유지한다.
상기 반응 용액을 상온으로 가열하고 잔류, 물 60mL를 첨가하고, 얻어진 2상 혼합물을 10분 동안 교반하면서 방치한다. 상기 혼합물을 분액 깔때기로 옮기고, DCM(60mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 진탕한 후, 상을 분리한다. 다음, 얻어진 유기상을 HCl(100mL) 및 염수(100mL)의 1N 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 무수 화시키고, 여과한 후, 건조한다. (1-포르밀-2-페닐-에틸)-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(2)를 담황색 고체(1.98g, 7.96mmol, 정량 수율)로서 수득하고, H1-NMR에 의해 나타난 바와 같이 더 이상 정제할 필요없이 사용한다.
H1 NMR(S, DMSO-d6, 300MHz): 1.34(s, 9H, C(CH 3 )3); 2.71(dd, 1H, PhCHH, J = 10.2, 13.8Hz); 3.09(dd, 1H, PhCHH, J = 10.2, 13.8Hz); 3.98-4.18(m, 1H, NHCH); 7.12-7.44(m, 5H, Ph); 9.52(s, 1H, COH).
실시예 3
4R-4-삼차-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-펜트-2-엔산 에틸 에스테르(3)
DCM(70mL) 중 (1-포르밀-2-페닐-에틸)-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(2)(1.98g, 7.96mmol, 1당량) 및 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(2.93g, 8.42mmol, 1.06당량)의 혼합물을 상온에서 3시간 동안 자기 교반하면서 유지한다. 상기 용액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 조생성물을 제1 부산물(석유 에테르: AcOet 90:10에서 Rf = 0.65)이 얻어질 때까지 석유 에테르/에틸 아세테이트 90:100의 혼합물을 용리액으로 사용한 다음, 석유 에테르:AcOEt 80:20의 혼합물을 용리액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물들을 모으고, 용매를 감압하에서 증류한다. 4-삼차-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-펜트-2-엔산 에틸 에스테르(3)를 결정성 백색 고체(2.15g, 6.73mmol, 수 율 = 84.6%)로서 수득한다.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.20(t, 3H, CH2 CH 3 , J = 7.0Hz); 1.31(s, 9H, C(CH3)3); 2.71(dd, 1H, PhCHH, J = 9.3, 13.5Hz); 2.85(dd, 1H, PhCHH, J = 5.4, 13.5Hz); 4.11(q, 2H, CH 2 CH3, J = 7.0Hz), 4.26-4.47(m, 1H, NHCH); 5.82(d, 1H, COCH, J = 15.7Hz); 6.85(dd, 1 H, COCHCH, J =5.4, 15.7Hz); 7.09-7.42(m, 5H, Ph).
실시예 4
4R-4-삼차-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-펜트-2-엔산(4)
4-삼차-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-펜트-2-엔산 에틸 에스테르(3)(2.15g, 6.73mmol)를 MeOH/물 중 1N NaOH로 가수분해한다. 상기 반응은 즉각적이다. 이후, 생성물이 완전히 침전될 때까지 2N HCl을 적가하고 부크너(Buchner) 깔때기 상에서 물로 세척하는 여과법에 의해 수거한다. 4-삼차-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-펜트-2-엔산(4)을 백색 고체(1.75g, 6.06mmol, 수율 = 90%)로서 수득한다. HPLC(방법 A): Rt =10.05분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.30(s, 9H, C(CH3)3); 2.71(m, H, PhCHH); 2.83(dd, I H. PhCHH, J = 6.0, 13.5Hz); 3.97-4.43(m, 1 H, NHCH); 5.73(d, 1H, COCH, J = 15.7Hz); 6.77(dd, 1H, COCHCH. J = 5.4, 15.7Hz); 7.08-7.42(m, 5H, Ph).
실시예 5
4R-4-삼차-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-펜트-2-엔산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르(5)
얼음조를 사용하여 0℃ 중에서 유지되는 THF(25mL) 중 4-삼차-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-펜트-2-엔산(4)(1.50g, 5.14mmol, 1.0당량)의 용액에 N-히드록시숙신이미드(0.59g, 5.14mmol, 1.0당량) 및 이어서 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(1.06g, 5.14mmol, 1.0당량) 3부분으로 나눠 10분 내에 첨가한다. 얻어진 혼합물을 12시간 동안 상온에서 자기 교반하면서 방치한다. 형성된 고체 디사이클로헥실우레아를 THF로 세척하는 여과법에 의해 제거한다. 이후, 상기 용매를 감압하에서 증류에 의해 제거하여 4-삼차-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-펜트-2-엔산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르(5)를 다공질(spongy) 백색 고체(1.94g, 5.00mmol, 수율 = 97%)로서 수득한다. HPLC(방법 A): Rt =10.56분.
H1 NMR(5, DMSO-d6, 300MHz): 1.32(s, 9H, C(CH2)3); 2.70-2.77(m, lH, PhCHH); 2.83(s, 4H, CH2CH2); 2.94(dd, 1H, PhCHH, J = 5.3, 13.6Hz); 4.32-4.71(m, 1H, NHCH); 6.14(d, 1H, COCH=CH, J = 15.6Hz); 7.06-7.49(m, 5H, Ph + 1H, COCH=CH).
실시예 6
1R-[1-벤질-3-(3-디메틸아미노-프로필카르바모일)-알릴]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(6).
3-디메틸아미노프로필아민(0.071mL, 0.566mmol, 1.1당량)을 무수 THF(6.0mL) 중 4-삼차-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-펜트-2-엔산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르(5)(0.200g, 0.515mmol, 1.0당량)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 상온에서 자기 교반하면서 방치한다. AcOEt(5mL) 및 NaHCO3(10mL)의 10% 용액을 첨가하여 상 분리한다. 이후, 얻어진 유기상을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, Na2S04으로 건조한 다음, 여과수로 세척하고, 상기 용매를 감압하에서 증발 제거한다. 얻어진 생성물 [1-벤질-3-(3-디메틸아미노-프로필카르바모일)-알릴]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(6)를 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.31(s, 9H, C(CH3)3); 1.52(t, 2H, NCH2 CH 2 , J = 7.0Hz); 2.10(s, 6H, N(CH3)2); 2.18(t, 2H, NCH2, J = 7.2Hz); 2.68-2.85(m, 2H, CONCH2); 2.95-3.19(m, 2H, PhCH 2 ); 4.16-4.43(m, 1H, NHCH); 5.88(d, 1H, COCH, J = 15.4Hz); 6.56(dd, 1H, COCHCH, J = 5.7, 15.4Hz); 7.07(d, 1H, OCOHN, J = 8.7Hz); 7.13-7.40(m, 5H, Ph); 7.93-8.11(m, 1H, NH).
유사하게, 다음과 같은 화합물을 제조하였다:
실시예 7
1R-[1-벤질-3-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-알릴]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(7)
상기 생성물을 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
HPLC(방법 A): Rt = 7.09분.
실시예 8
4R-4-아미노-5-페닐-펜트-2-엔산(3-디메틸아미노-프로필)-아미드(8)
[1-벤질-3-(3-디메틸아미노-프로필카르바모일)-알릴]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(6)를 디옥산 중 HCl의 4N 용액으로 상온에서 15분 동안 처리하여 탈보호한다. 이후, 상기 용매를 감압하에서 증발 제거한다. 얻어진 고체를 Et2O로 분쇄하고, Et2O로 세척하는 여과법에 의해 분리한다. 4-아미노-5-페닐-펜트-2-엔산(3-디메틸아미노-프로필)-아미드(8)를 투명한 황색 고체로서 수득한다. HPLC(방법 A): Rt = 3.89분.
실시예 9
4R-4-아미노-5-페닐-펜트-2-엔산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드(9)를 유도체(7)를 출발물질로 하여 유사하게 수득한다. HPLC(방법 A): Rt = 3.55분.
화합물 16, 17 및 19의 합성도
Figure 112005057301342-PCT00008
Figure 112005057301342-PCT00009
실시예 10
4S-4-삼차-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-펜탄산 에틸 에스테르(10)
4-삼차-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-펜트-2-엔산 에틸 에스테르(3)를 본 기술 분야의 당업자에게 공지된 절차에 따라 수소화 반응(H2의 정적 대기압, Pd/C 10%)에 의해 이중 결합으로 환원시켜 4-삼차-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-펜탄산 에틸 에스테르(10)(2.10g, 6.53mmol)를 백색 고체로서 수득하고, 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다. HPLC(방법 A): Rt = 11.66분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.15(t, 3H, CH2 CH 3 , J = 7.1Hz); 1.32(s, 9H, C(CH3)3); 1.44-1.60(m, 1H, COCH2CHH); 1.60-1.80(m, 1H, COCH2CHH); 2.18-2.40(m, 2H, COCH2); 2.60-2.74(m, 2H, PhCH 2 ): 3.52-3.72(m, 1H, NHCH); 4.00(q, 2H, CH 2 CH3, J = 7.1Hz); 6.71(d, 1H, NH, J = 10.0Hz); 7.11-7.40(m, 5H, Ph).
실시예 11
4S-4-삼차-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-펜탄산(11)
4-삼차-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-펜탄산 에틸 에스테르(10)(2.00g, 6.22mmol)를 MeOH/물 중 1N NaOH로 가수분해한다. 상기 반응은 즉각적이다. 이후, 생성물이 완전히 침전될 때까지 2N HCl을 적가하고 부크너 깔때기 상에서 물로 세척하는 여과법에 의해 수거한다. 4-삼차-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-펜탄산(11)을 백색 고체(1.66g, 5.66mmol, 수율 = 91 %)로서 수득한다. HPLC(방법 A): Rt = 9.28분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.32(s, 9H, (C(CH3)3); 1.46-1.54(m, IH, COCH2CHH); 1.62-1.70(m, 1H, COCH2CHH); 2.20(m, 2H, COCH2); 2.65(m, 2H, PhCH 2 ); 3.60(m, 1H, NHCH); 6.72(d, 1H, NH, J = 6.7Hz); 7.16-7.29(m, 5H, Ph); 11.99(bs, 1H, OH).
실시예 12
실시예 5에 기재되어 있는 절차에 따라, (11)(1.40 g. 4.77mmol, 1.0당량)과 DCC(1.08g, 5.24mmol, 1.1당량) 및 NHS(0.55g, 4.77mmol, 1.0당량)의 반응에 의해 4S-4-삼차-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-펜탄산 2,5-디옥소-피롤리딘-l-일 에스테르(12)를 수득한다. 상기 생성물을 백색 고체(1.53g, 0.419mmol, 수율 = 88%)로서 수득한다. HPLC(방법 A): Rt= 10.39분.
실시예 6에 기재되어 있는 절차와 유사하게, (12)와 적절한 아민과의 반응에 의해 화합물 13-15를 수득한다.
실시예 13
1S-[1-벤질-3-(3-디메틸아미노-프로필카르바모일)-프로필]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(13)를 매우 옅은 황색 오일로서 수득한다. HPLC(방법 A): Rt = 6.77분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.32(s, 9H, C(CH3)3); 1.45-1.75(슈도 t + m, 2H + 2H, NCH2 CH 2 + COCH2 CH 2 ); 2.00-2.17(m, 2H, COCH2); 2.25(s, 6H, N(CH3)2); 2.32-2.46(m, 2H, (CH3)2NCH 2 ); 2.65(d, 2H, CONCH 2 , J = 6.8Hz); 3.03(q, 2H, PhCH 2 , J = 6.2Hz); 3.45-3.65(m, 1H, NHCH); 6.70(d, 1H, OCONH, J = 8.8Hz): 7.11-7.33(m. 5H, Ph); 7.74-7.90(m, 1H, NH).
실시예 14
1S-[1-벤질-3-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-프로필]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(14)를 매우 옅은 황색 오일로서 수득한다. HPLC(방법 A): Rt = 6.45분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.32(s, 9H, C(CH3)3); 1.41-1.71(m, 2H, COCH2 CH 2 ); 1.94-2.11(m, 2H, COCH2); 2.11(s, 6H, N(CH3)2); 2.23(t, 2H, J = 6.8Hz, (CH3)2NCH 2 ); 2.65(d, 2H, CONCH 2 , J = 6.8Hz); 3.09(슈도 q, 2H, PhCH 2 , J = 6.4Hz); 3.44-3.66(m, 1H, NHCH); 6.68(d, 1H, OCONH, J = 8.7Hz); 7.10-7.37(m, 5H, ArH); 7.61-7.78(m, 1H, NH).
실시예 15
1S-[1-벤질-4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-카르밤산 삼차-부틸 에 스테르(15)를 클로로포름을 용리액으로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피법으로 정제하여 백색 고체로서 수득한다.
HPLC(방법 A): Rt= 12.98분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 0.90-1.12(m, 2H, Hc); 1.32(s, 9H, C(CH3)3); 1.38-1.65(m, 2H,COCH2 CH 2 ); 1.56-1.85(m, 2H + 2H, COCH2 + Hd); 2.26(m, 1H, Ha); 2.38(m, 1H, He); 2.48(d, 2H, PhCH 2 CHe, J = 5.4Hz); 2.66(m, 2H, PhCH2); 2.87(t, 1H, Hb', J = 12.3Hz); 3.59(m, 1H, NHCH); 3.71-3.76(m, 1H, Ha); 4.30-4.35(m, 1H, Ha'); 6.72(d, 1H, CONH, J = 8.7Hz); 7.16-7.20(m, 5H, ArH); 7.22-7.40(m, 5H, ArH).
실시예 8에 기재된 절차와 유사하게, 13 및 14의 탈보호 반응에 의해 화합물 16 및 17을 수득한다.
실시예 16
4S-4-아미노-5-페닐-펜탄산(3-디메틸아미노-프로필)-아미드 염산염(16)을 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다. HPLC(방법 A): Rt = 3.69분.
실시예 17
4S-4-아미노-5-페닐-펜탄산(2-디메틸아미노-에틸)-아미드 디-염산염(17)를 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다. HPLC(방법 A): Rt = 3.45분.
실시예 18
4S-4-아미노-1-(4-벤질-피페리딘-1-일)-5-페닐-펜탄-1-온 염산염(18)을 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
MS(m/z): 351.5(MH+). HPLC(방법 A): Rt = 8.45분.
실시예 19
1S-벤질-4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-부틸아민(19)
실시예 18에 기재되어 있는 생성물(0.30g, 0.77mmol, 1.0당량)을 무수 THF(10mL) 중 LiAl4(0.147g, 3.88mmol, 5.0당량)와 밤새 환류함으로써 아미드 결합으로 환원시킨다. 얼음조에 상기 플라스크를 냉각시키고, 얼음과 물을 순차적으로 조심스럽게 첨가함으로써 상기 반응을 정지시킨다. 이후, 상기 수용액을 포화시키기 위해 Et2O (20mL) 및 고체 NaOH를 첨가하고, 얻어진 2상 혼합물을 상온에서 약 30분 동안 교반한다. 형성된 다양한 알루미늄염을 물 및 에테르로 세척하는 셀라이트® 여과법에 의해 제거한다. 이후, 얻어진 용액을 분액 깔때기로 옮기고, 상 분리한다. 얻어진 유기상을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4으로 건조한 다음, 여과한 후, 상기 용매를 감압하에서 증발 제거한다. 얻어진 오일상 생성물을 1,4-디옥산 중 4N HCl로 처리하여 1-벤질-4-(4-벤질-피페리딘-l-일)-부틸아민 (19)을 담황색 고체(0.23g, 0.56mmol, 수율 = 73%)로서 수득하고, 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
MS(m/z): 337.8(MH+). HPLC(방법 A): Rt = 5.78분.
화합물 27, 28 및 29의 합성도
Figure 112005057301342-PCT00010
실시예 20
4-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르(20)
피페라진-l-카르복실산 벤질 에스테르(1.03g, 4.68mmol. 1.0당량) 및 4-테트 라히드로피라닐 알데히드(0.8mg, 7.0mmol, 1.5당량)를 20mL의 무수 DCM에 용해시킨다. 상기 유백색 용액에 Na(OAc)3BH(1.48g, 7.0mmol, 1.5당량)를 첨가한다. 상기 반응을 2시간 동안 질소 분위기하 상온에서 자기 교반하면서 방치한다. 상기 반응이 종료된 후, 상기 용매를 감압하에서 증발 제거한다. AcOEt(20mL) 및 NaOH(20mL) 1N 용액을 첨가하고, 얻은 2상계를 분액 깔때기로 옮긴다. 상 분리하고, 얻어진 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과한 후, 상기 용매를 감압하에서 증발제거한다.
4-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르(20)를 무색 오일(1.3g, 4.08mmol, 수율 =87%)로서 수득한다.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.10(qd, 2H, He, J = 6.3, 13.5Hz); 1.59(d, 2H, Hd, J = 12.6Hz); 1.72(m, 1H, He); 2.30(m, 4H, Hh); 2.63(m, 2H, Hl); 3.23-3.37(m, 4H + 2H, Hg + Hb), 3.80-3.84(m, 2H, Ha), 5.07(s, 2H, PhCH2); 7.31-7.40(m, 5H, ArH).
실시예 20에 기재되어 있는 절차와 유사하게 실시하여, 수율 85%의 무색 오일로서 얻어지는 화합물 20을 제조한다.
실시예 21
4-(테트라히드로-피란-4-일)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르(21)
HPLC(방법 A): Rt = 5.68분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.19(qd, 2H, Hc, J = 6.3, 13.5Hz); 1.69(d, 2H, Hd, J = 12.6Hz); 2.36-2.58(m, 4H + 1H, Hf + He); 3.15-3.53(m, 4H + 2H, Hg + Hb); 3.93(m, 2H, Ha); 5.07(s, 2H, PhCH2); 7.27-7.45(m, SH, ArH).
실시예 22
1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피페라진 디-염산염
본 기술분야의 당업자에게 공지된 절차에 따라, 실시예 20의 생성물을 수소화 반응(H2, Pd/C 10%)에 의해 탈보호시켜 1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피페라진를 수득하고, 1,4-디옥산 중 4N HCl로 처리한 다음, 감압하에서 상기 용매를 후속 제거하여 해당 디클로로수화물(22)을 백색 고체(1.03g, 4.00mmol, 수율 = 98%)로서 수득한다.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.12-1.32(m, 2H, He); 1.70-1.80(m, 2H, Hd); 2.03(m, 1H, He); 3.06(m, 2H, HI); 3.29(t, 2H, Hb, J = 11.4Hz); 3.40-3.80(m, 4H + 4H, Hg + Hh); 3.81-3.87(m, 2H, Ha); 9.6(bs, 2H, +NH2); 11.2(bs, 1H, +NH).
실시예 23
실시예 22에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 화합물 21을 출발물질로 하여 화합물 23을 수득한다.
1-(테트라히드로-피란-4-일)-피페라진 디-염산염(23)을 백색 고체(0.4g, 1.64mmol, 수율 = 95%)로서 수득한다.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.62-1.83(m, 2H, He); 1.93-2.08(m, 2H, Hd); 3.30(t, 2H, Hb, J = 11.4Hz); 3.38-3.60(m, 4H + 4H, Hg + Hh); 3.61-3.81(m, 1H, He); 3.95-4.03(m, 2H, Ha); 9.6(bs, 2H, +NH2); 12.0(bs, 1H, +NH).
실시예 24
실시예 6에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 화합물 11 및/또는 22 또는 23 또는 4-피페리딘 에탄올을 출발물질로 하여 화합물 24-26을 제조한다.
1S-{1-벤질-4-옥소-4-[4-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피페라진-1-일]-부틸}-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(24)를 황색 오일로서 수득하고, 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
HPLC(방법 A): Rt = 7.21분. MS(m/z): 460.3(MH+).
실시예 25
1S-{1-벤질-4-옥소-4-[4-(테트라히드로-피란-4-일)-피페라진-1-일]-부틸}-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(25)를 황색 오일로서 수득하고, 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
HPLC(방법 A): Rt = 7.10분. MS(m/z): 446.8(MH+).
실시예 26
1S-{1-벤질-4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-l-일]-4-옥소-부틸)-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(26)를 황색 오일로서 수득하고, 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
HPLC(방법 A): Rt = 8.75분.
실시예 8에 기재되어 있는 절차와 유사하게 실시하여, 화합물 24-26을 출발물질로 하여 화합물 27-29를 제조한다.
실시예 27
4S-4-아미노-5-페닐-1-[4-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피페라진-1-일]-펜탄-l-온 디-염산염(27)을 담황색 고체로서 수득하고, 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
HPLC(방법 A): Rt = 4.14분. MS(m/z): 360.1(MH+).
실시예 28
4S-4-아미노-5-페닐-1-[4-(테트라히드로-피란-4-일)-피페라진-1-일]-펜탄-1-온 디-염산염(28)을 담황색 고체로서 수득하고, 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
HPLC(방법 A):Rt= 4.06분. MS(m/z): 346.9(MH+).
실시예 29
4S-4-아미노-1-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-5-페닐-펜탄-1-온 염산염(29)을 백색 고체로서 수득하고, 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
HPLC(방법 A): Rt = 5.06분. MS(m/z): 304.9(MH+).
실시예 19에 기재되어 있는 절차와 유사하게 실시하여, 화합물 27 및 29를 출발물질로 하여 화합물 30 및 31을 제조한다.
화합물 30, 31 및 37의합성도
Figure 112005057301342-PCT00011
실시예 30
1S-1-벤질-4-[4-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피페라진-1-일]-부틸아민 트리-염산염(30)을 황색 오일로서 수득하고, 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다. MS(m/z): 346.2(MH+).
실시예 31
2-[1-(4S-4-아미노-5-페닐-펜틸)-피페리딘-4-일]-에탄올 디-염산염(31)을 황색 오일로서 수득하고, 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다. MS(m/z): 291.1(MH+).
실시예 32
4-(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르(32)
THF/DMF(8mL/2mL) 중 테트라히드로-피란-4-카르복실산(0.477g, 2.27mmol, 1.0당량), EDCA(0.480g, 2.50mmol, 1.1당량) 및 HOBt(0.340g, 2.50mmol, 1.1당량)의 혼합물을 1시간 동안 상온에서 자기 교반하면서 유지한다. 이후, 피페라진-l-카르복실산 벤질 에스테르(0.438mL, 2.27mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 14시간 동안 반응시킨다. AcOEt(10mL) 및 NaHCO3(10mL)의 10% 용액을 첨가하고, 상 분리한다. 이후, 얻어진 유기상을 물(2 x 10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 여과한 후, 상기 용매를 감압하에서 증발 제거한다. 4-(테트라히드로피란-4-카르보닐)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르(32)를 상아색 고체(0.613g, 1.85mmol, 수율 = 81%)로서 수득하고, 상기 생성물은 더 이상의 정제를 필요로 하지 않는다. HPLC(방법 A): Rt=7.71분.
실시예 22에 기재되어 있는 절차와 유사하게 실시하여, 화합물 32를 출발물질로 하여 화합물 33을 제조한다.
실시예 33
피페라진-1-일(테트라히드로-피란-4-일)-메탄온(33)을 무색 오일로서 수득하고, 상기 생성물은 더 이상의 정제를 필요로 하지 않는다. MS(m/z): 199.7(MH+)
실시예 34
1S-[l-벤질-3-(메톡시-메틸-카르바모일)-프로필]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(34).
DMF(2mL) 중 O,N-디메틸-히드록실아민 염산염(0.075g, 0.77mmol, 1.0당량) 및 DTPEA(0.131mL, 0.77mmol, 1.0당량)의 용액을 DMF (8mL) 중 12(0.300g, 0.77mmol, 1.0당량)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 밤새 100℃에서 자기 교반하면서 유지한다. AeOEt(10mL) 및 NaHCO3(10mL)의 10% 용액을 첨가하고, 상 분리한다. 이후, 얻어진 유기상을 물(2 x 10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하며, 여과한 후, 상기 용매를 감압하에서 증발 제거한다. [1-벤질-3-(메톡시-메틸-카르바모일)-프로필]-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(34)를 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
MS(m/z): 337.1(MH+).
실시예 35
1S-(1-벤질-4-옥소-부틸)-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(35)
이전 반응에서 얻어진 생성물(34, 와인렙(Weinreb) 아미드)(0.150g, 0.446mmol, 1.0당량)을 THF(10mL) 중 LiA1H4(0.084g, 2.230mmol, 5.0당량)으로 4℃에서 15분 동안 처리하여 알데히드로 환원시킨다. 이후, Et2O(5mL) 및 KHS04의 5% 수용액을 첨가하고, 상 분리한다. 얻어진 수상을 Et2O(2 x 5mL)로 세척한다. 다음, 수거한 유기상을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하며, 여과한 다음, 상기 용매 중 약 1/2을 감압하에서 증발 제거한다. (1-벤질-4-옥소-부틸)-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(35)를 분리하지 않고, 에테르 용액으로서 사용한다.
실시예 36
1S-{1-벤질-4-[4-(테트라히드로피란-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-부틸}-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(36)
이전 반응에 대한 정량 수율을 감안하여, DCM(3mL)를 첨가한 Na(OAc)3BH(0.122g, 0.580mmol, 1.3당량)의 존재하에서 에테르 용액으로서 알데히드 35(0.446mmol) 및 아민 33(0.044g, 0.223mmol, 0.5당량) 간의 환원성 아민화 반응을 수행한다. 얻어진 혼합물을 14시간 동안 상온에서 자기 교반하면서 방치한다. 이후, NaOH(5mL)의 1N 수용액을 첨가하고, 상 분리한다. 다음, 얻어진 유기상을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, Na2S04으로 건조하며, 여과한 후, 상기 용매를 감압하에서 증발 제거한다. {1-벤질-4-[4-(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피페라진-l-일]-부틸}-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(36)를 무색 오일로서 수득하고, 더 이상 정제하지 않는다.
MS(m/z):460.3(MH+).
실시예 37
실시예 8에 기재된 절차와 유사하게, 36을 출발물질로 하여 화합물 37을 제조한다.
4S-[4-(4-아미노-5-페닐-펜틸)-피페라진-1-일]-(테트라히드로-피란-4-일)-메탄온 디-염산염(37)을 황색 고체로서 수득하고, 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다. MS(m/z): 360.1(MH+).
화합물 45의 합성도
Figure 112005057301342-PCT00012
실시예 38
4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 삼차-부틸 에스테르(37)
무수 THF(80mL) 중 4-피페리딘 에탄올(2.0g, 15mmol, 1.0당량) 및 t-부틸 디카르보네이트(3.87mL, 18.5mmol, 2당량)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하면서 유지한다. 이후, 상기 용매를 감압하에서 증발 제거하고, 얻어진 조생성물을 용리액 혼합물로서 AcOEt:석유 에테르 60:40를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 삼차-부틸 에스테르(37)를 무색 오일(3.1g, 13.4mmol, 수율 = 87%)로서 수득한다. HPLC(방법 A): Rt = 7.92분.
H1 NMR(δ, CDCl3-d3, 300MHz): 1.14(dq, 2H, Hf, J = 6.3, 13.5Hz); 1.47(s, 9H, C(CH3)3): 1.55(pt, 2H, He, J = 6.3Hz); 1.50-1.65(m, 1H, Hc); 1.69(d, 2H, Hd, J =13.2Hz); 1.89(s, 1H, OH); 2.71(td, 2H, Hb, J = 2.1, 12.9Hz); 3.73(t, 2H, Hg, J = 6.3Hz); 4.10(m, 2H, Ha).
실시예 39
4-(2-요오도-에틸)-피페리딘-l-카르복실산 삼차-부틸 에스테르(39)
DCM(30mL) 중 PPh3(1.20g, 4.60mmol, 1.3당량) 및 이미다졸(0.32g, 4.60mmol, 1.3당량)의 용액을 I2 (1.17g, 4.60mmol, 1.3당량)로 30분 동안 상온에서 처리한다. DCM(5mL) 중 38(0.81g, 3.54mmol, 1.0당량)의 용액을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반 중에서 유지한다. Et20(100mL) 및 물(50mL)을 첨가하고, 얻어진 2상계 혼합물을 분액 깔때기로 옮겨 상 분리한다. 이어서, 얻어진 유기상을 NaHC03(100mL), Na2SO4(100mL)의 5% 수용액 및 염수(100mL)의 포화 용액으로 세척하고, Na2S04로 건조하며, 여과한 다음, 상기 용매를 감압하에서 증발 제거한다. 얻어진 조생성물을 석유 에테르:AcOEt 90:10을 용리액 혼합물로서 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 4-(2-요오도-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 삼차-부틸 에스테르 39를 무색 오일(1.08g, 3.19mmol, 수율 = 90%)로서 수득한다. HPLC(방법 A): Rt =13.38분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.04(dq, 2H, Hf, J = 4.3, 11.5Hz); 1.39(s, 9H, C(CH3)3); 1.46-1.56(m, 1H, He); 1.62(pd, 2H, Hc, J = 14.1Hz); 1.72(q, 2H, Hd, J = 6.9Hz); 2.68(m, 2H, Hg); 3.30(m, 2H, Hb); 3.91(m, 2H, Ha).
실시예 40
[2-(1-삼차-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-에틸]-트리페닐-포스포늄 요오다이드(40).
CH3CN(5mL) 중 39(0.696mg, 2.05mmol, 1.0당량) 및 PPh3(0.592g, 2.259mmol, 1.1당량)의 용액을 2일 동안 상기 용매의 환류 온도에서 교반하면서 유지한다. 이후, 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 상기 용매를 감압하에서 증발 제거한다. 목적으로 하는 생성물 및 과량의 PPh3로 이루어진 상기 조 백색 고체를 10분 동안 Et2O(10mL) 중에서 교반하면서 방치한다. 상기 과량의 PPh3 전량을 가용화시키고, 상기 백색 잔류물을 Et20로 세척하는 여과법에 의해 수거한다. [2-(1-삼차-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-에틸]-트리페닐-포스포늄 요오다이드(40)를 백색 고체(0.914g, 1.52mmol, 수율 = 74%)로서 수득한다.
HPLC(방법 A): Rt = 9.19분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 0.96-1.10(m, 2H, Hf); 1.38(s, 9H, C(CH3)3); 1.45-1.60(m, 2H + 1H, He + He); 1.73(d, 2H, Hd, J = 12.0Hz); 2.66(m, 2H, Hg); 3.50-3.65(m, 2H, Hb); 3.94 (m, 2H, Ha); 7.78-7.83(m, 12H, ArH); 7.84-7.91(m, 3H, ArH).
실시예 42
2R-3-페닐-2-(트리틸-아미노)-프로피오알데히드(42)
실시예 2에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 3-페닐-2-(트리틸-아미노)-프로판-1-올(41)을 출발 물질로 하여 화합물 42롤 제조한다.
3-페닐-2-(트리틸-아미노)-프로피오알데히드(42)를 매우 옅은 황색 고체(0.650g, 1.66mmol, 수율 = 97%)로서 수득한다.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 2.66(m, 2H, PhCH 2 ), 3.18-3.25(m, 1H, NHCHCO); 3.63(d, 1H, NH, J = 9.6Hz); 7.15-7.34(20H, m, ArH); 8.72(s, 1H, COH).
실시예 43
4-[4R-5-페닐-4-(트리틸-아미노)-펜트-2-에닐]-피페리딘-1-카르복실산 삼차-부틸 에스테르(43)
질소 분위기하 상온에서 교반 중인 무수 THF(3mL) 중 40(0.614g, 1.02mmol, 1.0당량)의 현탁액에 THF(1mL, 1.02mmol, 1.0당량) 중 1M NaHMDS을 첨가한다. 약 10분 후, 얻어진 염을 완전히 용해시키고, 상기 용액은 밝은 오렌지색을 띠었다. 상기 혼합물을 -40℃로 냉각하고, -40℃의 무수 THF(3mL) 중 42(0.600g, 1.53mmol, 1.5당량)의 용액을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물의 온도를 서서히 상온까지 승온하면서 질소 분위기하 교반하여 유지한다. Et2O(10mL) 및 염수(10mL)를 첨가하고, 상 분리한다. 얻어진 유기상을 염수(10mL)로 더 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발 제거한다. 얻어진 조 생성물을 99:1 내지 95:5의 석유 에테르:AcOEt를 용리액 혼합물로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 4-[5-페닐-4-(트리틸-아미노)-펜트-2-에닐]-피페리딘-l-카르복실산 삼차-부틸 에스테르(43)를 무색 오일(0.200g, 0.34mmol, 수율 = 34%)로서 수득한다. HPLC(방법 A): Rt =11.65분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 0.36-1.3(m, 2H + 5H, CH2(Pip) + CH( CH 2 ) 2); 1.38(s, 9H, C(CH3)3); 2.04-2.18(m, 2H, PhCH2); 2.41(m, 2H, N(CHH)2); 3.3(m, 1H, NHCH); 3.72(m, 2H, N(CHH)2); 4.97(m, 1H, NHCHCHCH); 5.29(t, 1H, NHCHCH, J = 10.4Hz); 6.78(d, 2H, ArH, J = 7.2Hz); 7.03-7.22(m, 6H, ArH); 7.22-7.31(m, 6H, ArH); 7.42-7.53(m, 6H, ArH).
실시예 10에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 43을 출발 물질로 하는 화합물 44를 제조한다.
실시예 44
4-[4R-5-페닐-4-(트리틸-아미노)-펜틸]-피페리딘-1-카르복실산 삼차-부틸 에스테르(44)를 황색 오일로서 수득하고, 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다. MS(m/z): 590.1(MH+). HPLC(방법 A): Rt = 11.68분.
실시예 45
4-(4R-4-아미노-5-페닐-펜틸)-피페리딘-1-카르복실산 삼차-부틸 에스테르(45)
반응 조생성물 44(0.140g)를 15분 동안 DCM(5mL) 중 1% TFA 용액으로 처리한다. 이후, 2방울의 물을 첨가하고, 얻어진 용액을 10분 동안 더 교반하면서 방치한다. 2M NaOH(5mL)를 첨가하고, 상 분리한다. 얻어진 수상을 DCM(2 x 10mL)으로 세척하고, 수거한 유기상을 Na2S04으로 건조하고, 여과한 후, 상기 용매를 감압하에서 증발 제거한다. 4-(4-아미노-5-페닐-펜틸)-피페리딘-l-카르복실산 삼차-부틸 에스테르(45)를 황색 오일의 조생성물로서 수득하고, 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용한다.
MS(m/z): 347.2(MH+), 291(-tBu), 247.2(-BOC). HPLC(방법 B): Rt = 3.96분.
옥사졸론 및 각종 아민류의 커플링 반응을 위한 일반적 절차
DMF(10mL) 중 2-(벤조[b]티오펜-2-일)-4-사이클로펜틸-1,3-옥사졸린-5-온(1.0당량)(실시예 46-50) 또는 2-(6-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-4-사이클로펜틸-1,3-옥사졸린-5-온(1.0당량)(실시예 51-57)의 용액에 DMF(3mL) 중 아민(1.0당량) 및 DIPEA(2.2당량)의 용액을 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 10시간 동안 상온에서 자기 교반하에 방치한다. AcOEt(10mL) 및 10% NaHCO3 수용액을 첨가하고, 상 분리한다. 이후, 얻어진 유기상을 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과한 후, 상기 용매를 감압하에서 증발 제거한다. 이렇게 얻어진 조생성물을 용리액 계로서 CHCl3:MeOH 98:2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 상기 절차에 따라 다음과 같은 생성물을 수득한다.
실시예 46
(R) 벤조[bl티오펜-2-카르복실산 {1-[1-벤질-3-(3-디메틸아미노-프로필카르바모일)-알릴카르바모일]-사이클로펜틸}-아미드(46)
MS(m/z):547.9(MH+). HPLC(방법 A): Rt= 7.78분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.50-1.75(m, 4H, 사이클로펜.); 1.87-2.07(m, 2H + 4H, CH2 CH 2 CH2 + 사이클로펜.); 2.12(s, 6H, N(CH3)2); 2.20(m, 2H, NCH2); 2.79(m, 2H, PhCH2); 3.10(m, 2H, CONCH2); 4.64(m, 1H, NHCH); 5.86(d, 1H, NHCOCH, J = 15.4Hz); 6.56(dd, 1H, NHCHCH, J = 5.8, 15.4Hz); 7.06-7.20(m, 5H, ArH); 7.46(m, 1H + 1H, C(6)H + C(5)H); 7.70(m, 1H, H, CONHCH2); 7.79(m, 1H, NHCH); 7.91-8.07(m, 1H + 1H, C(4)H + C(7)H); 8.26(s, 1H, C(3)H); 8.49(s, 1H, NH-1Ac6c)
실시예 47
(R) 벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {1-[l-벤질-3-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-알릴카르바모일]-사이클로펜틸}-아미드(47)
MS(m/z): 533.85(MH+). HPLC(방법 A): Rt = 7.79분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.50-1.75(m, 4H, 사이클로펜.); 1.89-2.10(m, 4H, 사이클로펜.); 2.13(s 6H, N(CH3)2); 2.27(t, 2H, NCH2, J = 6.6Hz); 2.80(d, 2H, PhCH2, J = 7.2Hz); 3.18(m, 2H, CONCH2); 4.57-4.75(m, 1H, NHCH); 5.90(d, 1H, NHCOCH, J = 15.4Hz); 6.57(dd, 1H, NHCHCH, J = 5.6, 15.4Hz); 7.08-7.18(m, 5H, ArH); 7.46(m, 1H + 1H, C(6)H + C(5)H); 7.62(m, 1H, CONHCH2); 7.70(m. 1H, NHCH); 7.90-8.08(m, 1H + 1H, C(4)H +C(7)H); 8.26(s, 1H, C(3)H); 8.49(s, 1H, NH-1Ac6c).
실시예 48
(S) 벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {1-[1-벤질-3-(3-디메틸아미노-프로필카르바모일)-프로필카르바모일]-사이클로펜틸}-아미드(48)
MS(m/z): 549.2(MH+). HPLC(방법 A): Rt = 7.67분.
Hl NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.51-1.75(m, 2H + 2H + 4H, NCH2 CH 2 + CH 2 CH2CO + 사이클로펜.); 1.85-2.05(m, 2H + 4H, COCH 2 + 사이클로펜.); 2.14(m, 2H, NCH 2 CH2); 2.63-2.72(m, 2H, PhCH2); 2.92-3.03(m, 2H, CONCH2); 3.91(m, 1H, NHCH); 7.08-7.23(m, 5H, ArH); 7.40(m, 1H, NHCH); 7.46(m, 1H + 1H, C(6)H + C(5)H); 7.54(m, 1H, CONHCH2); 7.90-8.05(m, 1H + 1H, C(4)H + C(7)H); 8.26(s, 1H, C(3)H); 8.52(s, 1H, NH-lAc6c)
실시예 49
(S) 벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {1-[1-벤질-3-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-프로필카르바모일]-사이클로펜틸}-아미드(49)를 DCM 중 TFA 용액을 첨가하고, 상기 용매를 감압하에서 증발시킴으로써 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
MS(m/z): 535.3(MH+). HPLC(방법 A): Rt = 7.95분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.40-1.75(m, 2H + 4H, CH 2 CH2CO + 사이클로펜.); 1.83-2.07(m, 2H + 4H, COCH 2 + 사이클로펜.); 2.11(s, 6H, N(CH3)2); 2.18-2.31(m, 2H,(CH3)2NCH2); 2.59-2.76(m, 2H, PhCH2); 2.98-3.12(m, 2H, CONHCH 2 ); 3.83-3.91(m, 1H, NHCH); 7.08-7.20(m, 5H, ArH); 7.38(m, 1H, NHCH); 7.40-7.50(m, 1H + 1H + 1H, CONHCH2 + C(6)H + C(5)H); 7.90-8.07(m, 1H + 1H, C(4)H + C(7)H); 8.25(s, 1H, C(3)H); 8.51(s, 1H, NH-1Ac6c).
실시예 50
(S) 벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {1-[1-벤질-4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-부틸카르바모일]-사이클로펜틸}-아미드(50) MS(m/z): 608.3(MH+). HPLC(방법 A): Rt = 9.99분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.20-2.10(m, 9H + 8H + 2H + 2H, 피프. + 사이클로펜. + NHCHCH 2 CH 2 ); 2.71-3.09(m, 2H + 2H + 2H, PhCH2 + PhCH2 + CH2N); 3.83-4.17(m, 1H. NHCH); 6.99-7.64(m, 5H + 5H + 1H + 1H + 1H, ArH + ArH + NHCH + C(6)H + C(5)H); 7.95(m, 1H + 1H, C(4)H + C(7)H); 8.26(s, 1H, C(3)H); 8.31(s, 1H, NH-1Ac6c).
실시예 51
(S) 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (1-{l-벤질-4-옥소-4-[4-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피페라진-l-일]-부틸카르바모일}-사이클로펜틸)-아미드(51)를 DCM 중 TFA 용액을 첨가하고, 상기 용매를 감압하에서 증발시킴으로써 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
MS(m/z): 645.3(MH+). HPLC(방법 A): Rt = 8.22분.
실시예 52
(S) 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (1-{1-벤질-4-옥소-4-[4-(테트라히드로-피란-4-일)-피페라진-l-일]-부틸카르바모일}-사이클로펜틸)-아미드(52)
MS(m/z): 631.2(MH+). HPLC(방법 A): Rt = 8.14분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.18-1.34(m, 2H, O(CH2 CHH)2); 1.39-1.89(m, 2H + 8H, COCH 2 CH 2 + 사이클로펜.); 1.89-2.02(m, 1H, COCHH); 2.02-2.13(m, 1H, COCHH); 2.13-2.39(m, 2H + 4H + 1H, O(CH2CHH)2 + N(CH2)2 + NCH2 CH), 2.44(s, 3H, CH3); 2.60-2.82(m, 2H, PhCH2); 3.16-3.40(m, 2H + 4H, O(CHH)2 + CON(CH2)2); 3.83(dd, 2H, O(CHH)2, J = 3.0, 11.0Hz); 3.88-4.00(m, 1H, NHCH);7.11-7.23(m, 5H, ArH); 7.27(d. 1H, C(5)H, J = 7.4Hz); 7.37(d, 1H, NHCH, J = 8.8Hz); 7.74- 7.86(m, 1H + 1H, C(4)H + C(7)H); 8.18(s, 1H, C(3)H); 8.44(s, 1H, NH-1Ac6c).
실시예 53
(S) 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (1-{1-벤질-4-[4-(2-히드록시-에틸)- 피페리딘-1-일]-4-옥소-부틸카르바모일}-사이클로펜틸)-아미드(53)
MS(m/z): 576.2(MH+). HPLC(방법 A): Rt = 8.34분.
실시예 54
(S) 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (1-{1-벤질-4-[4-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피페라진-1-일]-부틸카르바모일}-사이클로펜틸)-아미드(54).
MS(m/z): 631.2(7). MPLC(방법 A):Rt = 7.48분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.00-1.21(m, 2H, O(CH2 CHH)2); 1.22-1.46(m, 5H); 1.51-1.67(m, 6H); 1.83-2.08(m, 6H); 2.08-2.25(m, 8H + 2H, Hpip + O(CH2CHH)2); 2.45(s, 3H, CH3); 2.61-2.73(m, 2H, PhCH2); 3.16-3.29(m, 3H); 3.79-3.83(m, 2H, O(CHH)2; 3.94-4.00(m, 1H, NHCH); 7.12-7.23(m, 5H + 1H, ArH + C(5)H); 7.28(d, H, NHCH, J = 8.4Hz); 7.80-7.83(m, 1H + 1H, C(4)H + C(7)H): 8.15(s, 1H, C(3)H); 8.34(s, 1H, NH-1Ac6c).
실시예 55
(S) 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (1-{1-벤질-4-[4-(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-피페라진-l-일]-부틸카르바모일}-사이클로펜틸)-아미드(55)를 DCM 중 TFA 용액을 첨가하고, 상기 용매를 감압하에서 증발시킴으로써 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
MS(m/z): 645.2(MH+). HPLC(방법 A): Rt =7.48분.
H1 NMR(δ, DMSO-d6, 300MHz): 1.39-1.85(m, 15H); 1.93(m, 1H); 2.13(m, 1H); 2.45(s, 3H, CH3); 2.45(s, 3H, CH3); 2.72(d, 2H, PhCH2, J = 6.8Hz); 3.00-3.14(m, 6H); 3.38-3.43(m, 5H); 3.83-4.43(m, 2H + H, O(CHH)2 + NHCH); 7.12-7.23(m, 5H, ArH); 7.29(d, 1H, C(5)H), J = 8.0Hz); 7.44(d, 1H, NHCH, J = 8.8Hz); 7.78-7.85(m, 1H + 1H, C(4)H + C(7)H); 8.23(s. 1H,. C(3)H); 8.54(s, 1H, NH-1Ac6c); 9.61(bs, 1H, HN+).
실시예 56
(S) 4-[4-({1-[(6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-사이클로펜탄 카르보닐}-아미노)-5-페닐-펜틸]-피페리딘-1-카르복실산 삼차-부틸 에스테르(56).
MS(m/z): 632.9(MH+). HPLC(방법 A): Rt = 8.89분.
실시예 57
실시예 8에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 56을 출발 물질로 하여 화합물 57을 제조한다.
(S) 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [1-(1-벤질-4-피페리딘-4-일-부틸카르바모일)-사이클로펜틸]-아미드(57). MS(m/z): 532.8(MH+).
실시예 58
실시예 20에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용하여, 57 및 4-테트라히드로피라닐 알데히드를 출발 물질로 하여 화합물 58을 제조한다.
(S) 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산(1-{1-벤질-4-[1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일J-부틸카르바모일}-사이클로펜틸)-아미드(58)를 DCM 중 TFA 용액을 첨가하고, 상기 용매를 감압하에서 증류시킴으로써 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
MS(m/z): 630.3(MH+). HPLC(방법 A): Rt = 9.06분.
화합물 62의 합성도
Figure 112005057301342-PCT00013
실시예 59
(R) 4-[2-(2-아미노-3-페닐-프로폭시)-에틸]-피페리딘-l-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(59)
LiAlH4에서 증류한 무수 THF(100mL) 중 D-페닐 알라니놀(2.00 gr, PM= 151, 13.24mmol)의 용액에, 수소화 칼륨(530mg, PM = 40, 13.2mmol)을 첨가한다. 상기 용액을 질소 분위기하 상온에서 2시간 동안 교반하면서 방치한다. 이후, 무수 THF 50mL 중에 용해시킨 4-(2-요오도-에틸)-피페리딘-카르밤산 삼차-부틸 에스테르 39(4.5 gr, PM = 339, 13.24mmol)를 적하 깔때기를 통해 첨가한다. 상기 반응을 12시간 동안 상온에서 교반하면서 방치한다. 상기 용액을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트가 있는 분액 깔때기로 옮기고, 얻어진 유기상을 2N NaOH 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한다. 얻어진 반응 조생성물을 플래쉬 칼럼((CHCl3 95/MeOH 5) 상에서 정제하여 650mg의 4-[2-(2-아미노-3-페닐-프로폭시)-에틸]-피페리딘-1-카르밤산 삼차-부틸 에스테르 59(1.79mmol, PM =362, 수율 = 14%)를 수득한다. MS(m/z): 263.1(MH+), HPLC(방법 A): Rt = 8.14분.
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 0.9-1.1(dq, 2H, CH2); 1.4(s, 9H, (CH3)3); 1.45-1.7(m, 5H, -CH-CH2CH2-O-. 2CH 2 ): 2.45(m, 1H, CH-D-phe-알라니놀); 2.6-2.8(m, 3H, -CH-N-CH-. CH-D-phe): 3.0(m,1H, CH-NH2); 3.1-3.5(m, 4H, -CH 2 -0-CH 2 ); 3.8-3.9(m, 2H, -CH-N-CH-); 7.1-7.3(m, 5H, Ar-D-phe-알라니놀),.
실시예 60
(R) 4-{2-[3-({1-[(6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-사이클로펜탄카르보닐}-아미노)-3-페닐-프로폭시]-에틸)-피페리딘-1-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(60)
10mL의 DMF 중 2-(6-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-4-사이클로펜틸-1,3-옥사졸린 -5-온(0.197 gr, PM 285, 0.69mmol)의 용액에 5mL의 DMP 중 4-[2-(2-아미노-3-페닐-프로폭시)-에틸]-피페리딘-1-카르밤산 삼차-부틸(0.25 gr, 0.69mmol, PM = 362) 용액을 첨가한다. 상기 반응을 12시간 동안 상온에서 교반하면서 방치한다.
이후, 에틸 아세테이트가 있는 분액 깔때기로 옮기고, 얻어진 유기상을 10% NaHCO3로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한다. 상기 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 얻어진 반응 조생성물을 플래쉬 칼럼(용리액 클로로포름:메탄올 98/2))상에서 크로마토그래피로 정제한다.
0.40g의 4{2[2({1[(6-메틸벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-사이클로펜탄카르보닐}-아미노)-3-페닐-프로폭시]-에틸}-피페리딘-l-카르밤산 삼차-부틸 에스테르 60을 수득한다(수율 90%, PM= 647, 0.62mmol).
MS(m/z): 648.2(MH+). HPLC(방법 A): Rt = 14.77
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 0.9(m, 2H, CH2); 1.2-2.0(m, 21H, 3CH3, 6CH2); 2.15(m, lH, CH-CH2-CH2-O); 2.45(s, 3H, CH3); 2.6-2.8(m, 4H, CH 2 -D-페닐알라니놀, CH-N-CH-); 3.2-3.4(m, 4H, -CH 2 -O-CH 2 -); 3.85(m, 2H, -CH-N-CH-); 4.05(m, 1H, -CH-CH2-Phe); 7.1-7.2(m, 5H, Ar-D-페닐알라니놀), 7.25(dd, lH, NH-CH D-페닐알라니놀), 7.3(d, 1H, C(5)-H), 7.8(s, 1H, C(6)-H), 7.85(d, 1H, C(4)-H), 8.2(s, 1H. C(3)-H), 8.45(s, 1H, CONH).
실시예 61
(R) 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [1-[1-벤질-2-(2-피페리딘-4-일-에톡시)-에틸카르바모일]-사이클로펜틸}-아미드 *염산염(61)
0.4g의 4{2[2({1[(6메틸벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-사이클로펜탄카르보닐}-아미노)-3-페닐-프로폭시]-에틸}-피페리딘-1-카르밤산 삼차-부틸 에스테르(60, PM = 647, 0.62mmol)을 5mL의 디옥산에 용해하고, 상온에서 교반하면서 디옥산 중 4N HCl 용액 20mL를 첨가한다; 30분 후, 상기 용액을 증발시키고, 점착성 잔류물을 에틸 에테르로 2번 건조한다. 형성된 고체를 에틸 에테르로 분쇄하고, 종이로 여과하여 0.33g의 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {1-[1-벤질-2-(2-피페리딘-4-일-에톡시)-에틸카르바모일]-사이클로펜틸}-아미드 *염산염 61(PM = 583.5, 수율 = 91%, 0.56mmol)을 수득한다.
MS(m/z): 548.1(MH+). HPLC(방법 A): Rt= 8.49분.
실시예 62
(R) 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [1-(1-벤질-2-{2-[1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-에톡시}-에틸카르바모일)-사이클로펜틸]-아미드(62)
100mg의 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {1-[l-벤질-2-(2-피페리딘-4-일에톡시)에틸카르바모일]-사이클로펜틸}-아미드 *염산염(61, PM = 583.5, 0.17mmol) 및 58mg의 4-테트라히드로피라닐 알데히드(PM = 114, 0.51mmol)를 20mL의 무수 DCM에 용해시킨다. 상기 유백색 용액에 110mg의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(PM = 212, 0.51mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 질소 분위기하 상온에서 2시간 동안 교반하면서 방치한다. 상기 용매를 감압하에서 증발시키고, 상기 혼합물을 분액 깔대기로 옮긴 후, 에틸 아세테이트로 추출하여 얻어진 유기상을 NaHCO3 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한다. 상기 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 얻어진 반응 조생성물을 플래쉬 칼럼(용리액 클로로포름:MeOH 95/5) 상에서 정제하여, 70mg의 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [1-(1-벤질-2-{2-[1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-에톡시}-에틸카르바모일)-사이클로펜틸]-아미드 62(PM = 645, 0.108mmol, 수율 64%)를 수득한다.
MS(m/z): 646.1(MH+). HPLC(방법 A): Rt= 9.01분.
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 1.0-1.7(m, 18H, CH2); 1.85-2.0(m, 5H, CH-N-CH, CH-O-CH-테트라히드로피란, CH-CH2-CH2-N); 2.15(m, lH, CH-CH2-N); 2.45(s, 3H, CH3); 2.65-2.8(m, 4H, CH 2 -D-페닐-알라니놀, CH-N-CH); 3.2-3.4( m, 6H, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH-O-CH-테트라히드로피란); 3.85(m, 2H, -CH-O-CH-테트라히드로피란); 4.05(m, 1H, -CH-CH2-Phe); 7.1-7.2(m, 5H, Ar-D-phe-알라니놀), 7.25(dd, lH, NH-CH D-phe-알라니놀), 7.3(d, 1H, C(5)-H), 7.8(s, 1H, C(6)-H), 7.85(d, 1H, C(4)-H), 8.2(s, lH, C(3)-H), 8.45(s, 1H, CONH).
HPLC 방법:
이동상: A = H2O + 0.1% TFA; B = MeCN + 0.1% TFA
방법 A
칼럼: 대칭 C18, 3.5 마이크론(4.6 x 100mm)
구배: l' 등용매(isocratic) 10% B, 80% B에서 10%의 10'
유속: 1mL/분
λ = 220, 254nm.
NK-2 수용체에 대한 길항제 활성을 NK-2 길항제에 대한 종래 문헌의 기재 내용에 따라 결합 및 작용 시험을 통해 평가하였다.
특히, 인간 NK-2 수용체에 대한 상기 화합물들의 친화성을 중국 햄스터 ㄴ나난소 (CHO) 세포막을 이용하는 결합 시험에서 검증하였고, 경쟁적 연구에서 인간 회장(ileum)의 NK-2 수용체 및 100 pM 농도의 방사능 표지물질(radioligand) [1251] NKA(Amersham, 비특이적 활성 2000 Ci/mmol)로 감염시켰다. 검사 중의 상기 물질들을 0.01nM 내지 10mM 범위의 농도에서 시험하였다. 배양 종료시(30분, 20℃), 상기 샘플을 여과하고, 감마-계수기를 이용하여 방사능을 측정하였다.
화학식(I)의 몇몇 화합물에 대해 얻어진 데이터를 표 1에 나타내었고, 이러한 데이터는 인간 NK-2 수용체에 대한 친화도 값과 관련이 있다.
화합물 pKi 화합물 pKi
실시예 46 9.2 실시예 50 9.9
실시예 51 10.1 실시예 52 10.1
실시예 53 8.7 실시예 54 10.3
실시예 55 10.0 실시예 62 9.3
실시예 58 9.9
화학식(I)의 화합물 유형의 생성물에 대해 문헌에 공지되어 있는 데이터에 따라 경구, 비강내, 비경구, 설하(sublingual), 들숨(inhalatory), 경피, 국소 또는 직장에 사용하기에 적합한 제형을 제조하기 위해 화학식(I)의 화합물을 통상적인 약전 기술에 따라 처리할 수 있다: 이러한 투여 형태는 정제, 캡슐, 산제, 과립제 및 경구용 용액 또는 현탁액과 같은 경구용 제형, 설하 투여용 제형, 비강내 투여용 제형, 에어로졸 및 피하 주입용 제형, 피하 투여용 제형, 근육내, 정맥내, 안내(intraocular) 및 직장 투여용 제형을 포함한다. 유효 투여량은 체중 kg 당 0.1 내지 50mg이다. 인간에 대한 투여량은 바람직하게는 환자의 연령 및 치료 유형에 따라 0.5 내지 4,000 mg/일, 특히 2.5 내지 1,000mg 범위일 수 있다. 이러한 치료는 2주 내, 어떤 경우에는 징후가 경감될 때까지 1일 1 내지 4회 환자에게 소정의 양을 투여함으로써 실시되며; 만성 질환의 경우, 의사의 판단에 따라 상당히 긴 시간 동안 그 투여를 연장할 수 있다.
타키키닌의 NK-2 수용체에 대한 높은 길항제 활성에 의해, 본 발명에 따른 화합물은 뉴로키닌 A가 병인학적 역할을 수행하는 질환, 즉 다음과 같은 질환의 치료에 있어 유용하다:
- 만성 폐색성 호흡계 질환, 예를 들면 천식 및 알레르기성 비염, 기침 및 기관지염;
- 안과 질환, 예를 들면 결막염 또는 망막병증:
- 피부 질환, 예를 들면 알레르기성 및 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 습진, 가려움증, 건선, 화상, 특히 일광 화상; 장 질환, 예를 들면 염증성 결장, 궤양성 대장염, 크론씨병, 설사;
- 위장 질환, 예를 들면 메스꺼움 또는 구토;
- 전립선염, 신경성 방광, 요실금, 방광염, 요도염, 신염, 발기 부전;
- 종양 질환, 자가 면역 질환 또는 AIDS 관련 질환;
- 중추신경계의 질환, 예를 들면 불안, 우울증, 정신분열증, 치매, 간질, 파킨슨병, 알츠하이머병, 약물 및 알코올 중독, 알코올 중독, 헌팅턴 무도병(chorea), 신경 퇴행성 질환 및 신체형(somatic) 장애, 예를 들면 스트레스;
- 통증 치료, 특히 내장염(visceralgia), 신경염, 신경통;
- 심혈관 질환, 예를 들면 고혈압, 부종, 혈전증, 후두염, 혈관 경련;
- 염증성 질환, 예를 들면 관절염, 류마티스 관절염.

Claims (10)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물; 화학식(I)의 화합물과 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산 및 시트르산의 군으로부터 선택되는 유기 및 무기산과의 약제학적으로 허용되는 염; 거울 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태, 상기 이성질체의 순수한 형태 또는 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물 형태의 가능한 모든 광학 이성질체; 레트로-인버티드 화합물, 즉 1 또는 2개의 아미드 결합이 리버스된 화학식(I)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112005057301342-PCT00014
    상기 식에서,
    - X1은 -NR6-CO-, -CO-, -NR6-CS- 기이고,
    - R1은 R7기에 의해 치환되는 피리딘, 티오펜, 벤젠, 나프탈렌, 디페닐, 페닐티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, N-인돌로부터 선택되는 아릴기이고, 상기 아릴기는 할로겐, 경우에 따라 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환되는 Cl-C6 알킬(즉, 트 리플루오로메틸기), 경우에 따라 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-C6 알킬옥실(즉, 트리플루오로메틸옥실기), -OH, -NHR7, -N(R7)2, -SR7, -CONHR7, -COR7, -COOR7, -R8COOR7, -OR8COOR7, -R8COR7, -CONHR7, -R8CONHR7, -NHCOR7, -니트로로부터 선택되는 하나 이상의 독립적인 기에 의해 치환될 수도 있고, 상기 R7은 수소 또는 선형 또는 분지형 사슬을 갖는 Cl-C6 알킬이고, 상기 R8은 선형 또는 분지형 사슬을 갖는 C1-C6 알킬렌기이고;
    - R6은 수소 또는 선형 또는 분지형 사슬을 갖는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    - 상기 점선은 이중 결합일 수 있음을 의미하며, n 및 m은 서로 독립적으로 0, 1, 2일 수 있고;
    - R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬기로부터 선택되거나 또는 페닐기로부터 선택되는 방향족기를 형성하기 위해 연결될 수 있고;
    - X2는 -(CH2)p-, -(CH2)q-CO-, -(CH2)s-O-(CH2)q-, -CH=CH-, -CH=CH-CO-, CH=CH-0-(CH2)q-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 p는 2, 3, 4일 수 있고; q는 2, 3, 4일 수 있으며: s는 l, 2일 수 있고:
    - R2는 아릴-알킬 또는 아릴 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 아릴 부분은 벤조티오펜, 인돌, 피리딘, 피롤, 벤조푸란, 티오펜, 벤젠, 나프탈렌, 이마다졸, 디페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 경우에 따라 할로겐, 경우에 따라 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-C6 알킬(즉, 트리플루오로메틸기), 경우에 따라 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-C6 알킬옥실(즉, 트리플루오로메틸옥실기), -OH, -NHR7, -N(R7)2, -SR7, -CONHR7, -COR7, -COOR7, -R8COOR7, -OR8COOR7, -R8COR7, -CONHR7, -R8CONHR7, -NHCOR7, -니트로로부터 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 상기 R7은 수소 또는 선형 또는 분지형 사슬을 갖는 Cl-C6 알킬이고, 상기 R8은 선형 또는 분지형 사슬을 갖는 C1-C6 알킬렌기이고;
    - R3은 적어도 염기성 아미노기를 함유하며, 하기 화학식을 갖는 군으로부터 선택되며
    - R 4 - X 3 - R 5
    상기 식에서 R4는:
    - -NR6-아미노기;
    - N, S 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 경우에 따라 1 또는 2개의 C1-C6 알킬기에 의해 치환되는 지방족 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X3은 단순 결합일 수 있거나 또는 (CH2)t-, -CO-, -0-(CH2)t-, -O-, -NH-CO-CH2-, -NH-CO-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 t는 1, 2, 3일 수 있으며;
    R5는:
    - 경우에 따라 하나 이상의 Cl-C6 알킬, 히드록시메틸, -OH, 시아노메틸 및 C1-C6 알킬옥시기에 의해 치환되는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 테트라히드로피 란, 1,4-디옥사-8-아자스피론[4,5]데칸, 디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방족 복소환;
    - R11, R12가 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 -NR11R12, -OR11로부터 선택되는 기;
    - 경우에 따라 하나 이상의 할로겐, Cl-C6 알킬, Cl-C6 알킬옥시 및 OH기에 의해 치환되는 티오펜, 피리딘, 푸란 또는 페닐로부터 선택되는 아릴이다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(II)의 아미노산 잔기가 l-아미노사이클로헥산-1-카르복실산, 1-아미노사이클로펜탄-l-카르복실산, 1-아미노사이클로펜트-3-엔-1-카르복실산, 1-아미노인단-l-카르복실산, 2-아르니노인단-2-카르복실산, 2-아미노테트랄린-2-카르복실산의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 기들은 상술한 바와 같은 화합물:
    Figure 112005057301342-PCT00015
    .
  3. 제 2항에 있어서,
    - X1은 CO 기이고,
    - R1은 R7기에 의해 치환되는 나프탈렌, 벤조티오펜, 벤조푸란, N-인돌로부터 선택되는 아릴기이고; 상기 아릴기는 할로겐, 경우에 따라 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환되는 Cl-C6 알킬(즉, 트리플루오로메틸기), 경우에 따라 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-C6 알킬옥시(즉, 트리플루오로메틸옥실기), -OH, -NHR7, -N(R7)2, -SR7, -CONHR7, -COR7, -COOR7, -R8COOR7, -OR8COOR7, -R8COR7, -CONHR7, -R8CONHR7, -NHCOR7, -니트로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기에 의해 치환되고, 상기 R7은 수소 또는 선형 또는 분지형 Cl-C6 알킬 사슬이고, 상기 R8은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌 사슬이고;
    - R6은 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    - 하기 화학식(II)의 아미노산 잔기는
    Figure 112005057301342-PCT00016
    1-아미노사이클로헥산-1-카르복실산, l-아미노사이클로펜탄-l-카르복실산의 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    - R2는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-6 알킬옥시, 및 OH로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 작용기에 의해 페닐 부분에 선택적으로 치환되는 페닐메틸기이고,
    - X2는 상기 정의된 바와 같으며;
    - R3은 하나 이상의 염기성 아미노기를 함유하고, 다음과 같은 작용기이고;
    - R 4 - X 3 - R 5
    상기 식에서 R4는:
    - -NR6-아미노기;
    - 경우에 따라 1 또는 2개의 C1-C6 알킬기에 의해 치환되는 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘으로부터 선택되는 지방족 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    X3은 단순한 결합일 수 있거나 또는 t가 1, 2, 3일 수 있는 -(CH2)t-, -CO-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는:
    - 경우에 따라 하나 이상의 C1-C6 알킬, 히드록시메틸, -OH, 시아노메틸, 및 C1-C6 알킬옥시에 의해 치환되는 테트라히드로피란, 모르폴린, 피페리딘로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방족 복소환기;
    - R11, R12가 수소, C1-C6 알킬로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 NR11R12, -OR11로부터 선택되는 작용기;
    - 경우에 따라 하나 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬옥시 또는 OH 기 에 의해 치환되는 티오펜, 푸란 또는 페닐로부터 선택되는 아릴인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서,
    X1은 -CO-기이고;
    R1은 할로겐, 경우에 따라 3개 이상의 불소 원자에 의해 치환되는 Cl-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 작용기에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는 벤조티오펜기이고,
    화학식(III)의 아미노산 잔기는 1-아미노사이클로펜탄-1-카르복실산이고,
    R6은 수소이고;
    R2는 페닐기가 경우에 따라 C1-C6 알킬에 의해 치환되는 페닐-메틸;
    X2는 -(CH2)p-, -(CH2)q-CO-, -(CH2)s-0-(CH2)q-, -CH=CH-, -CH=CH-CO-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 p는 3이고; q는 2이고; s는 1이며;
    R3은 하나 이상의 염기성 아미노기를 함유하고, 다음과 같은 작용기이며:
    - R 4 - X 3 - R 5
    상기 식에서,
    R4는 다음과 같은 군으로부터 선택되며:
    - -NR6-아미노기;
    - 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택되는 지방족 복소환기
    X3은 단순 결합일 수 있거나 또는 -(CH2)t-, -CO-로 이루어진 군으로부터 선 택되며, 상기 t는 1, 2, 3일 수 있고:
    R5는:
    - 테트라히드로피란,
    - R11, R12는 서로 독립적으로 수소, 메틸로부터 선택되는 NR11R12, -OR11로부터 선택되는 기;
    - 페닐이고;
    R6은 수소인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, 다음과 같은 화합물:
    - (R) 벤조[bl티오펜-2-카르복실산 {1-[1-벤질-3-(3-디메틸 아미노-프로필카르바모일)-알릴카르바모일]-사이클로펜틸}-아미드
    - (R) 벤조[bl티오펜-2-카르복실산 {1-[1-벤질-3-(3-디메틸 아미노-에틸카르바모일)-알릴카르바모일]-사이클로펜틸}-아미드
    - (S) 벤조[bl티오펜-2-카르복실산 {1-[1-벤질-3-(3-디메틸 아미노-프로필카르바모일)-프로필카르바모일]-사이클로펜틸}-아미드
    - (S) 벤조[bl티오펜-2-카르복실산 {1-[1-벤질-3-(3-디메틸 아미노-에틸카르바모일)-프로필카르바모일]-사이클로펜틸}-아미드
    - (S) 벤조[bl티오펜-2-카르복실산 {1-[1-벤질-4-(4-벤질-피페리딘-1-일)-부틸카르바모일]-사이클로펜틸}-아미드
    - (S) 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (1-{l-벤질-4-옥소-4-[4-(테트라 히드로-피란-4-일메틸)-피페라진-l-일]-부틸카르바모일}-사이클로펜틸)-아미드
    - (S) 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (1-{l-벤질-4-옥소-4-[4-(테트라히드로-피란-4-일)-피페라진-l-일]-부틸카르바모일}-사이클로펜틸)-아미드
    - (S) 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (1-{l-벤질-4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-l-일]-4-옥소-부틸카르바모일}-사이클로펜틸)-아미드
    - (S) 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (1-{l-벤질-4-[4-(테트라히드로피란-4-일메틸)-피페라진-l-일]-부틸카르바모일}-사이클로펜틸)-아미드
    - (S) 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (1-{l-벤질-4-[4-(2-테트라히드로피란-4-카르보닐)-피페라진-l-일]-부틸카르바모일}-사이클로펜틸)-아미드
    - (S) 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (1-{l-벤질-4-[1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-부틸카르바모일}-사이클로펜틸)-아미드
    - (R) 6-메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [1-(l-벤질-2-{1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-에톡시}-에틸카르바모일)-사이클로펜틸]-아미드.
  6. NK-2 수용체의 자극과 관련이 있는 질환을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  7. 제 6항에 있어서, 천식, 알레르기성 비염과 같은 호흡계 질환, 결막염과 같은 안과 질환, 알레르기성 및 접촉성 피부염 및 건선과 같은 피부 질환, 염증성 결장 증후군, 궤양성 대장염 및 크론씨병과 같은 장 장애, 방광염, 요실금, 발기 부 전과 같은 비뇨기 질환, 불안, 우울증 또는 정신분열증과 같은 중추신경계의 질환, 종양 질환, 자가 면역 질환 또는 AIDS 관련 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화합물의 용도.
  8. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 혼합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 희석제를 더 함유하는 약제학적 조성물.
  10. 제 8항 및 제 9항에 있어서, NK-2 수용체의 자극과 관련이 있는 질환을 치료하고, 특히 천식, 알레르기성 비염과 같은 호흡계 질환, 결막염과 같은 안과 질환, 알레르기성 및 접촉성 피부염 및 건선과 같은 피부 질환, 염증성 결장 증후군, 궤양성 대장염 및 크론씨병과 같은 장 장애, 방광염, 요실금, 발기 부전과 같은 비뇨기 질환, 불안, 우울증 및 정신분열증과 같은 중추신경계의 질환, 종양 질환, 자가 면역 질환 또는 AIDS 관련 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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