CN1760215A - 离子平衡交换法制备肝素锂 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种肝素锂的制备方法，该法以粗品肝素为原料，采用离子平衡交换法制备肝素锂，在离子平衡交换过程中运用超滤技术进行浓缩，交换过程在室温条件下进行，pH保持稳定，工艺流程短，不仅能提高效率和降低成本，而且其产品效价≥150u/mg，收率≥85wt％。
Description
技术领域
本发明涉及肝素锂的制备方法，特别涉及以粗品肝素钠为原料，采用离子平衡交换法制备精品肝素锂的方法。
背景技术
肝素是由动物结缔组织的肥大细胞产生的，它广泛存在于哺乳动物的各器官组织中，如肠粘膜、十二指肠、肺、肝、心、胰脏、胎盘和血液中。国外大多数药用肝素是由牛肺中提取的。我国的猪小肠资源丰富，肠粘膜肝素含量又高，所以我国以猪小肠粘膜提取肝素为主。肝素是一种粘多糖的硫酸酯，由糖醛酸(L-艾杜糖醛酸，D-葡糖醛酸)和己糖胺(α-D-葡糖胺)组成，其平均分子质量为12000-15000。
肝素锂在临床检验中有独特的价值，广泛应用于临床生化学检查和急诊生化检查以及血液流变学检查等的血液标本的采集和抗凝。它具有上机速度快，操作温度范围广，不导致纤维蛋白二次析出，与血清标本指标兼容性强等优点。此外，血气分析也需采用肝素锂抗凝，而且一些高档血气分析仪必须选用肝素锂作为抗凝剂。目前大部分医院用患者血清进行生化实验，各种正常值也是根据血清中的含量所确定。但是用血清测定有其本身的弊端，血液从人体抽出到凝固析出血清一般需要一小时以上的时间，严重影响了结果回报的时间。因此，急诊常用肝素钠抗凝血浆进行生化检测。而采用肝素钠抗凝，由于有外源性钠离子的存在，对血浆钠和其他离子检测有一定影响，而肝素锂没有影响。由于肝素锂在检测非锂离子时产生干扰的可能性最小，目前在血液检验中正在逐渐取代肝素钠。
肝素锂的制备目前国内尚无报道，国外制备肝素锂均采用离子交换法，该法需要选用精品肝素钠为原料，不仅原料成本高，而且在离子交换过程中可引起pH急剧下降。由于肝素分子中的N-硫酸基对酸水解敏感，因而严重影响产品的收率和效价，并且交换过程必须在低温条件下进行，导致肝素锂的价格昂贵。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术不足，提供一种原料来源广泛，成本低的肝素锂的制备方法。
本发明的目的是这样现实的：一种制备肝素锂的方法，以粗品肝素钠为原料，按下述步骤制备：
第1、去蛋白质：用NaCl溶液浸泡粗品肝素钠，滤出上清液，预冷到10℃以下，用HCl溶液调pH至1.5，过滤，随即用NaOH调pH至11.0，静置，过滤去沉淀物，得肝素钠滤液；
第2、脱色：按步骤1所得的肝素钠滤液3wt％-4wt％加入浓度为30wt％的过氧化氢，氧化24-48小时，并不断调整pH至11，滤去沉淀物，滤液调pH至6.8-7.2，加浓度为95wt％，温度＜10℃的乙醇沉淀，离心收集沉淀物；
第3、离子平衡交换：步骤2所得的沉淀物用氯化锂溶液溶解，搅拌，平衡交换15-30分钟，随后超滤浓缩至原体积的一半，再补加上述氯化锂溶液至原体积，重复上述过程，至钠离子含量达到规定指标；
第4、沉淀与干燥：步骤3所得的浓缩液用0.8-1.0倍体积的浓度为95wt％，温度＜10℃的乙醇沉淀，离心收集沉淀物，用氯化锂溶液溶解沉淀物中肝素，离心，其上清液加入2-3倍体积的浓度为95wt％，温度＜10℃的乙醇沉淀，静置，沉淀用无水乙醇和丙酮反复洗涤，直至成粉末，然后真空干燥，磨细，得肝素锂精品。
上述制备肝素锂的方法，在去蛋白质过程中，粗品肝素钠用10-15倍重量的1wt％-2wt％NaCl溶液浸泡，滤出的上清液预冷到10℃以下，用6mol/L HCl调pH至1.5，过滤，随即用5mol/L NaOH调pH至11.0。
上述制备肝素锂的方法，在脱色过程中，加浓度为95wt％，温度＜10℃的乙醇沉淀24小时以上，离心收集沉淀物。
上述制备肝素锂的方法，在离子平衡交换过程中，所用的氯化锂溶液的浓度为2wt％-10wt％；其超滤浓缩所用的超滤器为截留分子量为5000的超滤器。
上述制备肝素锂的方法，在沉淀与干燥步骤中，所用的氯化锂溶液的浓度为2wt％。。
本发明选用粗品肝素钠为原料，原料来源广泛，成本低。此外，发明采用离子平衡交换法制备肝素锂，交换过程在室温条件下进行，pH保持稳定，因此产品回收率提高10wt％以上，产品效价提高到150u/mg以上。由于在离子平衡交换过程中运用超滤技术进行浓缩，工艺流程也明显缩短。与国外报道的肝素锂制备方法相比，本发明具有以下创新：(1)国外以精品肝素钠为原料制备肝素锂，本发明以粗品肝素钠为原料。原料价格低。(2)国外以离子交换法制备肝素锂，本发明以离子平衡交换法制备肝素锂，离子平衡交换不仅能提高效率和降低成本，而且还能提高肝素锂的效价。
本方法制备的肝素锂的质量指标为：
物理性状：白色或乳白色，无定形粉末，无嗅，易潮解；
效价： 156u/mg；
pH值： 1wt％溶液的pH值在6.8；
溶解度： 5wt％溶液是澄清的；
干燥失重：6.5wt％；
灰分： 32wt％；
蛋白质： 阴性；
氮： 2.1wt％；
Na+： 0.12wt％；
K+： 0.05wt％；
Ca2+： 0.08wt％；
Li+: 4.1wt％；
重金属： 0.002wt％。
具体实施方式
实施例1：取粗品肝素钠100g用1000ml的1wt％NaCl溶液浸泡，搅拌溶解。静置至澄清，虹吸出上清液。再用500ml的1wt％NaCl浸泡沉淀物，滤出上清，合并二次上清液，预冷10℃以下。用6mol/L HCl调pH至1.5，加硅藻土，过滤。随即用5mol/L NaOH调pH至11.0；静置4小时，过滤去沉淀物。按肝素钠滤液3wt％加入浓度为30wt％的过氧化氢，氧化24小时，不断调整pH至11；次日再按1wt％加过氧化氢，调整pH至11，继续放置，共48小时。滤去沉淀物。滤液调pH至7.2，加入等量的冷乙醇(浓度95wt％温度＜10℃的乙醇，以下简称冷乙醇)沉淀24小时以上；离心收集沉淀物。沉淀物用4wt％氯化锂溶液溶解，并将肝素溶液的浓度调至10000u/ml；启动磁力搅拌器，搅拌30分钟。随后采用截留分子量为5000超滤器进行超滤，将肝素溶液浓缩至原体积的一半；再用4wt％氯化锂溶液将肝素浓缩液稀释至原体积，重复上述过程两次；浓缩液用0.8倍体积的冷乙醇沉淀，次日离心收集沉淀物；用2wt％氯化锂溶液将沉淀肝素配制成15000u/ml溶液，离心；上清液加入3倍体积的冷乙醇，放入冰箱内静置过夜；离心弃上清液，沉淀用无水乙醇和丙酮反复洗涤，直至成粉末；粉末经真空干燥和球磨处理后，得肝素锂精品。其产品效价为156USPu/mg，收率为86.5wt％。
实施例2：取粗品肝素钠100g用1000ml的2wt％NaCl溶液溶解，离心弃沉淀物，上清液预冷至4℃，用6mol/L HCl溶液调pH至1.5，离心弃沉淀，随即用5mol/L NaOH溶液调pH至11.0，离心弃沉淀；按肝素钠滤液3wt％加入浓度为30wt％的过氧化氢，氧化24小时，不断调整pH至11；次日再按1wt％加过氧化氢，调整pH至11，继续放置24小时；离心，上清液调pH至6.8，加入等量的95wt％冷乙醇，沉淀24小时以上；离心，沉淀物用6wt％氯化锂溶液溶解，并将肝素溶液的浓度调至10000u/ml；启动超滤器(截留分子量为5000)进行洗滤，至钠离子含量达到规定指标；浓缩液用0.8倍体积的冷乙醇沉淀，次日离心收集沉淀物；用2wt％氯化锂溶液将沉淀肝素配制成30000u/ml溶液，离心；上清液加入2倍体积的冷乙醇，静置过夜；离心，沉淀用无水乙醇和丙酮反复洗涤至粉末状；经真空干燥和球磨处理后，得肝素锂精品。
实施例1和2得到的肝素锂精品，经分析均达到上述质量指标。
Claims (7)
1、一种制备肝素锂的方法，其特征在于以粗品肝素钠为原料，按下述步骤制备：
第1、去蛋白质：用NaCl溶液浸泡粗品肝素钠，滤出上清液，预冷到10℃以下，用HCl溶液调pH至1.5，过滤，随即用NaOH调pH至11.0，静置，过滤去沉淀物，得肝素钠滤液；
第2、脱色：按步骤1所得的肝素钠滤液3wt％-4wt％加入浓度为30wt％的过氧化氢，氧化24-48小时，并不断调整pH至11，滤去沉淀物，滤液调pH至6.8-7.2，加浓度为95wt％，温度＜10℃的乙醇沉淀，离心收集沉淀物；
第3、离子平衡交换：步骤2所得的沉淀物用氯化锂溶液溶解，搅拌，平衡交换15-30分钟，随后超滤浓缩至原体积的一半，再补加上述氯化锂溶液至原体积，重复上述过程，至钠离子含量达到规定指标；
第4、沉淀与干燥：步骤3所得的浓缩液用0.8-1.0倍体积的浓度为95wt％，温度＜10℃的乙醇沉淀，离心收集沉淀物，用氯化锂溶液溶解沉淀物中肝素，离心，其上清液加入2-3倍体积的浓度为95wt％，温度＜10℃的乙醇沉淀，静置，沉淀用无水乙醇和丙酮反复洗涤，直至成粉末，然后真空干燥，磨细，得肝素锂精品。
2、如权利要求1制备肝素锂的方法，其特征在于：在去蛋白质过程中，粗品肝素钠用10-15倍重量的1wt％-2wt％NaCl溶液浸泡。
3、如权利要求1制备肝素锂的方法，其特征在于：在去蛋白质过程中，滤出的上清液预冷到10℃以下，用6mol/L HCl调pH至1.5，过滤，随即用5mol/LNaOH调pH至11.0。
4、如权利要求1制备肝素锂的方法，其特征在于：在脱色过程中，加浓度为95wt％，温度＜10℃的乙醇沉淀24小时以上，离心收集沉淀物。
5、如权利要求1制备肝素锂的方法，其特征在于：在离子平衡交换过程中，所用的氯化锂溶液的浓度为2wt％-10wt％。
6、如权利要求1制备肝素锂的方法，其特征在于：在离子平衡交换过程中，其超滤浓缩所用的超滤器为截留分子量为5000的超滤器。
7、如权利要求1制备肝素锂的方法，其特征在于：在沉淀与干燥步骤中，所用的氯化锂溶液的浓度为2wt％。
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