CN1753857A - 制备光学活性羧酸的方法 - Google Patents

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CN1753857A CN200480004883.8A CN200480004883A CN1753857A CN 1753857 A CN1753857 A CN 1753857A CN 200480004883 A CN200480004883 A CN 200480004883A CN 1753857 A CN1753857 A CN 1753857A
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Abstract

本发明涉及一种制备所需高光学纯度的光学活性羧酸的方法，其中可将所用的配位催化剂以水溶液形式进行回收和再利用。所述方法包括在水中或水和水不溶性有机溶剂的混合溶剂中，在式[3]所示的磺化BINAP－Ru配合物[RuX(芳烃){(SO3M) 2－BINAP}]X的存在下，使α，β－不饱和羧酸进行不对称加氢的步骤，其中X代表氯原子、溴原子或碘原子，芳烃代表苯或烷基取代苯，M代表碱金属原子，以及BINAP代表2，2′－双(二苯膦)－1，1′－联萘。其中所述的磺化BINAP－Ru配合物可循环利用。

Description

制备光学活性羧酸的方法
技术领域
本发明涉及制备光学活性羧酸的方法，所述光学活性羧酸可用作药物中间体、液晶材料、香料等。
背景技术
通常，大多数药物中间体为固体，很难通过蒸馏将药物中间体与催化剂分离。催化剂与产物的分离是不可避免的问题之一。特别是均相催化反应使用的催化剂易溶于有机相，因此需要复杂的步骤如蒸馏和重结晶，以分离这些催化剂和产物。上述问题的一种解决方案是在含水溶剂中使用水溶性催化剂进行反应。在该方法中，由于产物溶于有机相，而催化剂溶于水相，因此仅通过萃取就可容易地分离催化剂。作为水溶性催化剂，水溶性膦配体已经引起关注，并已有许多相关的报告。
JP-A-5-170780记载了使用磺化BINAP进行酮和亚胺的不对称加氢。但该专利文献中没有记载烯烃的不对称加氢，也没有记载水中所溶催化剂的再利用，所述催化剂在反应中仅使用了一次。
J.Catal.，Vol.148，p.1，1994报道了消炎镇痛药萘普生的合成实例。所述合成中使用的配体由下述方法获得：将BINAP(2，2′-双(二苯膦)-1，1′-联萘)磺化，使4个苯基的所有间位均具有砜基。将所述配体转化为钌配合物并用于脱氢萘普生的加氢。虽然在甲醇中通过不对称加氢制备的萘普生的对映体过量为96.1％ee，但在水/甲醇中进行不对称加氢时，对映体过量大幅度降低为77.6％ee。
J.Catal.，Vol.148，p.1，1994也记载了在水/乙酸乙酯中脱氢萘普生的不对称加氢及水相的循环利用。但通过所述不对称加氢得到的萘普生对映体过量为81.1％ee，循环利用水相时，对映体过量则不足82.7％ee。此外，需要1.5天才可完成所述的不对称加氢，因此不利之处在于需要改进该合成方法的可操作性。
J.Mol.Cat.，Vol.159，p.37，2000记载了顺芷酸不对称加氢的实例。所述不对称加氢中使用的钌配合物含有配体，该配体通过将BINAP之5，5’-位的碳原子氨化和引入聚乙二醇等获得，从而使BINAP具有水溶性。所述不对称加氢在乙酸乙酯/水溶剂的两相体系中进行，结果是，产物的对映体过量不足83％ee。在该文献中没有记载循环利用钌配合物催化剂的实验。
如上所述，虽然已有多篇关于在水相和有机相两相体系中使用水溶性膦配体进行不对称加氢的报告，但大多数方法在对映体过量和催化剂活性方面存在缺陷，使这些方法并不实用。此外，根据所使用的反应和底物，在产物和催化剂分离、催化剂再利用等方面大多数方法并不令人满意。所述光学活性配合物催化剂含有的配体以及过渡金属是极其昂贵的，因此需要开发可循环利用催化剂，以最有效地降低生产成本的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种可制备所需高光学纯度的光学活性羧酸的方法，考虑到上述情况，所述方法使用的配位催化剂可以水溶液形式回收，并且可循环利用所回收的配位催化剂溶液。
本发明提供用于制备下述式[2]所示的光学活性羧酸的第一种方法：
Figure A20048000488300061
其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、烷基、烯基或芳基，这些基团还可以有取代基；R1、R2和R3不得同时为氢原子；当R1和R2之一为氢原子时，R3为除氢原子之外的基团；当R1和R2均为氢原子时，R3为除氢原子和甲基之外的基团；当R3为氢原子时，R1和R2为氢原子之外的不同基团；以及两个以*标记的碳原子中至少有一个代表不对称碳原子；该方法包括在含水溶剂中，在式[3]所示的磺化BINAP-Ru配合物存在下：
       [RuX(芳烃){(SO3M)2-BINAP}]X         [3]
其中(SO3M)2-BINAP代表式[4]所示的叔膦：
Figure A20048000488300071
M代表碱金属原子，X代表氯原子、溴原子或碘原子，芳烃代表苯或烷基取代苯；使下述式[1]所示的α，β-不饱和羧酸进行不对称加氢的步骤：
Figure A20048000488300072
其中R1-R3与式[2]中的R1-R3的含义相同。
本发明提供用于制备下述式[2]所示的光学活性羧酸的第二种方法：
其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、烷基、烯基或芳基，这些基团还可以有取代基；R1、R2和R3不得同时为氢原子；当R1和R2之一为氢原子时，R3为除氢原子之外的基团；当R1和R2均为氢原子时，R3为除氢原子和甲基之外的基团；当R3为氢原子时，R1和R2为除氢原子之外的不同基团；以及两个以*标记的碳原子中至少有一个代表不对称碳原子；该方法包括在水中或在水和水不溶性有机溶剂的混合溶剂中，在回收的第一种方法使用的磺化BINAP-Ru配合物存在下，使下述式[1]所示的α，β-不饱和羧酸进行不对称加氢的步骤：
Figure A20048000488300081
其中R1-R3与式[2]中的R1-R3的含义相同。
因此，针对上述目的进行深入研究的结果是，本发明者发现，在含水溶剂如水或水和水不溶性有机溶剂的混合溶剂中，使用式[3]所示的磺化BINAP-Ru配合物，通过α，β-不饱和羧酸的不对称加氢可以得到高光学纯度的光学活性羧酸，并在保持高催化活性的同时，可以循环利用所述配位催化剂。通过上述发现实现了本发明。
具体实施方式
式[1]和[2]中，R1、R2或R3代表的烷基可为具有1-20个，优选1-15个，更优选1-10个碳原子的直链、支链或环状的烷基。所述烷基的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊烷-2-基、3-甲基戊烷-3-基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基戊烷-3-基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
R1、R2或R3代表的烯基可为将一个或多个双键引入含有两个或多个碳原子的上述烷基的基团。所述烯基的具体实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-戊烯基、2-己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、环丙烯基、环戊烯基、环己烯基等。
R1、R2或R3代表的芳基可为具有6-14个碳原子的芳基。所述芳基的具体实例包括苯基、萘基、蒽基、联苯基等。
键合于烷基、烯基或芳基的取代基，即取代烷基、取代烯基或取代芳基的取代基可以是对本发明的不对称加氢无不利影响的任意基团，其实例包括烷基、烷氧基、芳基、卤素原子等。
作为取代基的烷基和芳基的含义和具体实例可与上述基团相同。
所述的烷氧基可为具有1-20个，优选1-10个，更优选1-6个碳原子的直链、支链或环状的基团。所述烷氧基的具体实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、正己氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、5-甲基戊氧基、环己氧基等。
卤素原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
式[1]和[2]中，R1、R2和R3分别代表上述原子或基团，应当指出，基于式[2]定义的两个以*标记的碳原子中至少有一个代表不对称碳原子，因此R1、R2和R3不得同时为氢原子。此外，当R1和R2的其中之一为氢原子时，R3为除氢原子之外的基团，当R1和R2均为氢原子时，R3为除氢原子和甲基之外的基团，当R3为氢原子时，R1和R2为除氢原子之外的不同基团。
这是由于式[2]中当R1和/或R2为氢原子时，键合于R1和R2的碳原子不是不对称碳原子，以及当R3为氢原子时，或R1和R2均为氢原子和R3为甲基时，键合于R3的碳原子不是不对称碳原子。
式[3]中，芳烃代表苯或烷基取代苯。优选的烷基取代苯的实例包括对异丙基苯甲烷、六甲基苯、1，3，5-三甲基苯等。
式[3]和式[4]中，M代表的碱金属原子可为钠原子、钾原子等。
本发明方法中用作起始原料的由式[1]代表的α，β-不饱和羧酸的具体实例包括2-甲基丁烯酸、2-甲基-2-戊烯酸、2-甲基-2-己烯酸、2-乙基-2-己烯酸、2-甲基-2-庚烯酸、2-甲基-2-辛烯酸等。
本发明方法中使用的由式[3]代表的磺化BINAP-Ru配合物的具体实例包括[RuI(对异丙基苯甲烷){(SO3Na)2-BINAP}]I、[RuBr(对异丙基苯甲烷){(SO3Na)2-BINAP}]Br、[RuCl(对异丙基苯甲烷){(SO3Na)2-BINAP}]Cl、[RuI(C6H6){(SO3Na)2-BINAP}]I、[RuBr(C6H6){(SO3Na)2-BINAP}]Br、[RuCl(C6H6){(SO3Na)2-BINAP}]Cl等。
按照JP-A-5-170780记载的方法可容易地制备磺化BINAP-Ru配合物。
通过本发明的方法可得到的式[2]代表的光学活性羧酸的具体实例包括(2R)-甲基丁酸、(2R)-甲基戊酸、(2R)-甲基己酸、(2R)-乙基己酸、(2R)-甲基庚酸、(2R)-甲基辛酸、(2S)-甲基丁酸、(2S)-甲基戊酸、(2S)-甲基己酸、(2S)-乙基己酸、(2S)-甲基庚酸、(2S)-甲基辛酸等。
本发明的方法中，式[3]代表的磺化BINAP-Ru配合物与α，β-不饱和羧酸的摩尔比一般在1×10-2-3×10-4mol/mol，更优选在1×10-3-2×10-4mol/mol范围内适当选择。
本发明的方法中，不对称加氢在含水溶剂中进行。所述含水溶剂为水或水和水不溶性有机溶剂的两相混合溶剂。
本发明方法中使用的水不溶性有机溶剂的具体实例包括脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、癸烷和环己烷；卤代烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳以及1，2-二氯苯；醚如二乙醚、二异丙醚、二甲氧乙烷、乙二醇二乙醚、叔丁基甲醚以及环戊基甲醚；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯以及丙酸甲酯等。这些溶剂可单独使用或将两种或多种上述溶剂适当组合使用。
相对于每一重量份的α，β-不饱和羧酸，水不溶性有机溶剂的用量一般在1-10重量份的范围，优选在2-5重量份的范围内适当选择。
本发明方法中使用的水可为蒸馏水、净化水、离子交换水等。优选使用蒸馏并脱气的水。
相对于每一重量份的α，β-不饱和羧酸，水的用量一般在1-25重量份的范围，优选1-15重量份的范围内适当选择。根据α，β-不饱和羧酸的碳原子数目，水的用量显著影响不对称加氢的速率。对具有5个碳原子的顺芷酸，水的用量可为1-2重量份；对具有8个碳原子的2-乙基己烯酸，水的用量可为10重量份或更多。
本发明的不对称加氢中，合适的氢气压力为0.1MPa或更高，从经济有效等角度考虑，所述氢气压力一般在0.5-10MPa范围，优选在1-5MPa范围内适当选择。
本发明的方法中，反应温度一般在30-100℃范围，优选在40-90℃范围内适当选择。
反应时间取决于反应条件，如反应温度、磺化BINAP-Ru配合物的用量、水的用量和氢气压力。反应时间一般在1-20小时范围，优选在3-10小时范围内适当选择。
本发明方法中，在不对称加氢中使用的磺化BINAP-Ru配合物水溶液可回收并再利用。
因此，本发明方法中，可循环利用(再利用)磺化BINAP-Ru配合物。
通过常规操作可从反应溶液(反应体系)中回收磺化BINAP-Ru配合物或其水溶液。
具体来讲，在不对称加氢后，通过从两相反应溶液中分离水相可回收磺化BINAP-Ru配合物水溶液。
进一步地，通过浓缩等可容易地从分离的水相中回收磺化BINAP-Ru配合物。
可直接再利用(循环利用)回收的磺化BINAP-Ru配合物水溶液(不对称加氢后分离的水相)进行α，β-不饱和羧酸的不对称加氢，而无需进行后处理和纯化。
分离或回收的磺化BINAP-Ru配合物在后处理、纯化等之后，可再利用于α，β-不饱和羧酸的不对称加氢或其它的不对称加氢。
在将回收的磺化BINAP-Ru配合物重复用于α，β-不饱和羧酸的不对称加氢以制备光学活性羧酸的情况下，必要时可通过进一步加入磺化BINAP-Ru配合物等适当控制磺化BINAP-Ru配合物的量，所述回收的磺化BINAP-Ru配合物可以是从反应溶液(反应体系)中回收的含有磺化BINAP-Ru配合物的水相，或是从该水相中分离的磺化BINAP-Ru配合物。
如此获得的光学活性羧酸可用作药物中间体、液晶材料等。
实施例
下面，将参考实施例更详细地描述本发明，但并不限制本发明的保护范围。
实施例中，通过下列仪器测量物理性质：
1)化学纯度
气相色谱(GLC)：TC-WAX柱
2)光学纯度
将羧酸转化为L-(-)-1-苯乙酰胺以测量光学纯度。
气相色谱(GLC)：Chiraldex G-PN柱
3)旋光性
JASCO DIP-360旋光仪
4)质谱
Shimadzu GC-MS-QP2010。
GLC柱：TC-WAX。
实施例1.(2R)-甲基丁酸的合成
将10g(0.1mol)顺芷酸(购自Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)和8.7mg(6.6×10-3mmol)[RuI(对异丙基苯甲烷){(R)-(SO3Na)2BINAP}]I放于200mL高压釜中，用氮气置换高压釜中的空气。将20mL二氯甲烷和10mL脱气的蒸馏水加入上述混合物中，所述二氯甲烷为用氮气隔绝空气脱气蒸馏所得。在氢气压力为2.5MPa下，使顺芷酸于80℃反应4小时。将高压釜温度降至室温，排出氢气，向高压釜中充氮气约30分钟以除去残留氢气。将反应溶液移出高压釜，放置约30分钟。所述反应溶液分为两层，下层为油相，上层为水相。分离下层的二氯甲烷溶液，并用二氯甲烷萃取水相一次。混合所述二氯甲烷溶液，用无水硫酸镁干燥并浓缩回收溶剂，由此获得9.8g(2R)-甲基丁酸粗品。将上述(2R)-甲基丁酸粗品蒸馏，得到9.3g纯化的(2R)-甲基丁酸：沸点85℃/11mmHg；GC纯度99.7％；光学纯度94.8％ee；旋光度[α]D 20-19.5(c 1.04，MeOH)；质谱(20eV，m/e)29，41，55，56，57，73，74，87和103(M++1)。
实施例2.使用循环利用水相的方法合成(2R)-甲基丁酸
将10g(0.1mol)顺芷酸(购自Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)和11.3mg(1×10-2mmol)[RuCl(对异丙基苯甲烷){(R)-(SO3Na)2BINAP}]Cl放于200mL高压釜中，用氮气置换高压釜中的空气。将40mL脱气蒸馏的二异丙醚和20mL脱气的蒸馏水加入上述混合物中，在氢气压力为2.5MPa下，使顺芷酸于80℃反应3小时。将高压釜温度降至室温，排出氢气，向高压釜中充氮气约30分钟以除去残留氢气。然后，在氮气流中，利用氮气压力，将反应溶液从高压釜的取样孔排放至带有内径1.5mm针头的100mL玻璃注射器中，放置约30分钟。所述反应溶液分为两层，上层为有机相，下层为水相。
分离所述水相并将其放回高压釜，在氮气下密封以再用于下次反应。另一方面，分离油相，用无水硫酸镁干燥并浓缩回收溶剂，由此得到9.61g残留物。将该残留物蒸馏得到9.3g纯化的(2R)-甲基丁酸：沸点83℃/10mmHg；GC纯度99.6％；光学纯度92.5％ee；旋光度[α]D 20-19.2(c 1.07，MeOH)。
然后，将10g(0.1mol)顺芷酸和40mL脱气蒸馏的二异丙醚的溶液加入含有上次反应使用过的水相的高压釜中，同时隔绝空气。在与上述反应相同的条件下，使顺芷酸反应3小时，以上述相同的后处理方式处理反应物，得到10.2g(2R)-甲基丁酸粗品：GC纯度99.47％；对映体过量：92.5％ee。
将顺芷酸的不对称加氢重复进行4次，每次反应后于氮气中分离水相，并以与上述相同的方式循环利用所述水相。
完成第3次和第4次循环利用水相的反应分别需要4小时和5小时。反应速率降低的原因被认为是含有催化剂的水相与有机相混合并随着有机相而除去。
循环利用水相的反应结果示于表1。
表1
  循环利用水相的次数   反应时间(h)   转化率(％)   选择性(％)   2-甲基丁酸粗品的产量(g)   光学纯度(％ee)
  0   3   99.82   100   9.61   92.5
  1   3   99.47   100   10.19   92.5
  2   3   98.34   100   10.67   92.3
  3   4   97.26   100   10.48   92.3
  4   5   96.7   100   9.68   92.2
实施例3.(2R)-甲基戊酸的合成
将11.4g(0.1mol)反式-2-甲基-2-戊酸(购自Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)和59.3mg(4.5×10-2mmol)[RuI(对异丙基苯甲烷){(R)-(SO3Na)2BINAP}]I放于200mL高压釜中，用氮气置换高压釜中的空气。将20mL脱气的蒸馏水和22mL脱气的二氯甲烷加入上述混合物中，在与实施例1相同的氢气压力下，使反式-2-甲基-2-戊酸于80℃反应6小时，得到11.2g(2R)-甲基戊酸粗品。将该(2R)-甲基戊酸粗品蒸馏，得到10.5g纯化的(2R)-甲基戊酸：沸点105℃/11mmHg；GC纯度99.1％；光学纯度89.6％ee；旋光度[α]D 20-17(c 1.0，MeOH)；质谱(20eV，m/e)41，43，45，55，56，71，73，74，87，101和117(M++1)。
实施例4.(2R)-甲基己酸的合成
将12.8g(0.1mol)反式-2-甲基-2-己酸(购自Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)和66mg(5×10-2mmol)[RuI(对异丙基苯甲烷){(R)-(SO3Na)2BINAP}]I放于200mL高压釜中，用氮气置换高压釜中的空气。将89.6mL脱气的蒸馏水和25.6mL脱气的二氯甲烷加入上述混合物中，在与实施例1相同的氢气压力下，使反式-2-甲基-2-己酸于80℃反应5小时，得到12.9g(2R)-甲基己酸粗品。将该(2R)-甲基己酸粗品蒸馏，得到11.8g纯化的(2R)-甲基己酸：沸点116℃/11mmHg；GC纯度99.4％；光学纯度89.3％ee；旋光度[α]D 20-18.7(c 1.05，MeOH)；质谱(20eV，m/e)41，43，55，56，57，69，73，74，75，85，87，101，113和131(M++1)。
实施例5.(2R)-乙基己酸的合成
将14.2g(0.1mol)2-乙基-2-己酸(购自Aldrich，反式：94％，顺式：4.83％)和53mg(4.66×10-2mmol)[RuI(对异丙基苯甲烷){(R)-(SO3Na)2BINAP}]I放于500mL高压釜中，用氮气置换高压釜中的空气。将210mL脱气的蒸馏水和28.4mL脱气的二氯甲烷加入上述混合物中，在与实施例1相同的氢气压力下，使2-乙基-2-己酸于80℃反应8小时，得到13.9g(2R)-乙基己酸粗品。将该(2R)-乙基己酸粗品蒸馏，得到13.5g纯化的(2R)-乙基己酸：沸点125℃/11mmHg；GC纯度99.1％；光学纯度86.4％ee；旋光度[α]D 20-9.1(c 1.01，MeOH)；质谱(20eV，m/e)41，43，45，55，57，73，87，88，101，115，116和145(M++1)。
实施例6.使用循环利用水相的方法合成(2R)-甲基丁酸
将20g(0.2mo1)顺芷酸和26.3mg(1×10-2mmol)[RuI(对异丙基苯甲烷){(R)-(SO3Na)2BINAP}]I放于200mL高压釜中，用氮气置换高压釜中的空气。将80mL脱气的蒸馏水加入上述混合物中，在氢气压力为1.8MPa时，使顺芷酸于60℃反应3小时。将高压釜温度降至室温，排出氢气，向高压釜中充氮气约30分钟以除去残留氢气。然后，在氮气流中，利用氮气压力，将反应溶液从高压釜的取样孔排放至带有内径1.5mm针头的100mL玻璃注射器中，放置约30分钟。所述反应溶液分为两层，上层为有机相，下层为水相。
分离所述水相并将其放回高压釜，在氮气下密封以再用于下次反应。另一方面，分离油相，用无水硫酸镁干燥并浓缩回收溶剂，由此得到残留物。将所述残留物蒸馏，得到纯化的(2R)-甲基丁酸。所得结果示于表2。
然后，将20g(0.2mol)顺芷酸溶液加入含有上述反应使用过的水相和0.8mg[RuI(对异丙基苯甲烷){(R)-(SO3Na)2BINAP}]I的高压釜中，同时隔绝空气。在与上述反应相同的条件下，使顺芷酸反应3小时，以上述相同的方式进行后处理，得到(2R)-甲基丁酸。
将顺芷酸的不对称加氢重复进行10次，每次反应后于氮气中分离水相，并以与上述相同的方式循环利用所述水相。
循环利用水相的反应结果示于表2。
表2
  循环利用   时间(h)   转化率 ％ee 产率   循环利用   时间(h)   转化率 ％ee 产率
  0   3   100   94.0   87.0   6   6   100   93.4   98.7
  1   3   100   93.8   97.6   7   6   100   93.5   98.6
  2   3   100   93.9   98.5   8   12   100   93.2   98.0
  3   3   99.1   93.9   98.1   9   12   99.0   93.2   98.5
  4   6   100   93.5   98.0   10   24   100   93.3   98.6
  5   6   100   93.3   98.3
在每次循环利用水相的反应中，通过加入过量于初始量3％的催化剂进行1-10次循环利用水相的反应。
随着循环利用次数的增加，转化率降低，然而延长反应时间可解决上述问题。虽然使用经蒸馏的原料可观察到光学纯度的提高，并使其维持在93％ee，但并未观察到在转化率方面的优势，即使在循环利用次数增加的情况下也是如此。
实施例7-10
除了根据表3给出的数据替代[RuI(对异丙基苯甲烷){(R)-(SO3Na)2BINAP}]I的量和反应时间外，以与实施例1记载相同方式进行不对称加氢，结果列于表3。
表3
实施例   [RuI(对异丙基苯甲烷){(R)-(SO3Na)2BINAP}]I的量(mg)   时间(h) 转化率 ％ee   产率％
  7   17.6   7   100   93.1   91.7
  8   10.5   7   98.8   93.0   91.1
  9   8.79   14   98.8   92.9   91.8
  10   5.27   24   98.6   92.1   94.9
本发明的方法中，为了获得所需高光学纯度的光学活性羧酸，在水或水和有机溶剂两相体系中进行α，β-不饱和羧酸的不对称加氢，因此所述方法无需复杂操作来分离所制备的光学活性羧酸和磺化BINAP-Ru配合物，可操作性非常好。此外，由于所述不对称加氢中使用的磺化BINAP-Ru配合物可回收和再利用而无需复杂的回收过程，所以本发明的方法可显著降低成本，有效地利用催化剂，并且可操作性非常好。由于可直接再利用回收的水相，因此所述方法只需较少的劳动和费用，进一步改善了可操作性。

Claims (6)

1.一种制备下述式[2]所示光学活性羧酸的方法，
Figure A2004800048830002C1
其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、烷基、烯基或芳基，这些基团还可以有取代基；R1、R2和R3不得同时为氢原子；当R1和R2之一为氢原子时，R3为除氢原子之外的基团；当R1和R2均为氢原子时，R3为除氢原子和甲基之外的基团；当R3为氢原子时，R1和R2为除氢原子之外的不同基团；以及两个以*标记的碳原子中至少有一个代表不对称碳原子；该方法包括在含水溶剂中，在式[3]所示的磺化BINAP-Ru配合物存在下：
        [RuX(芳烃){(SO3M)2-BINAP)]X        [3]
其中(SO3M)2-BINAP代表式[4]所示的叔膦：
Figure A2004800048830002C2
M代表碱金属原子，X代表氯原子、溴原子或碘原子，芳烃代表苯或烷基取代苯；使下述式[1]所示的α，β-不饱和羧酸进行不对称加氢的步骤：
Figure A2004800048830003C1
其中R1-R3与式[2]中的R1-R3的含义相同。
2.按照权利要求1的方法，其中所述含水溶剂为水或水和水不溶性有机溶剂的混合溶剂。
3.按照权利要求1的方法，其中回收所述的磺化BINAP-Ru配合物。
4.按照权利要求1的方法，其中循环利用所述的磺化BINAP-Ru配合物。
5.一种制备下述式[2]所示光学活性羧酸的方法，
Figure A2004800048830003C2
其中R1、R2和R3独立地代表氢原子、烷基、烯基或芳基，这些基团还可以有取代基；R1、R2和R3不得同时为氢原子；当R1和R2之一为氢原子时，R3为除氢原子之外的基团；当R1和R2均为氢原子时，R3为除氢原子和甲基之外的基团；当R3为氢原子时，R1和R2为除氢原子之外的不同基团；以及两个以*标记的碳原子中至少有一个代表不对称碳原子；该方法包括在水中或在水和水不溶性有机溶剂的混合溶剂中，在回收的权利要求1的方法中使用的磺化BINAP-Ru配合物存在下，使下述式[1]所示的α，β-不饱和羧酸进行不对称加氢的步骤：
Figure A2004800048830003C3
其中R1-R3与式[2]中的R1-R3的含义相同。
6.按照权利要求5的方法，其中在含有磺化BINAP-Ru配合物的水溶液存在下，使α，β-不饱和羧酸加氢，所述的水溶液为按照权利要求1的方法进行不对称加氢后，从反应混合物中分离水相后得到的。
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