CN1747928A - 酰化氨基丙二醇、及其类似物和治疗应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型的酰化氨基丙二醇及其氮和硫类似物，包括所述化合物的药物组合物，其用于治疗的应用，特别是用于治疗脑缺血。本发明还提供了制备所述衍生物的方法。

Description

酰化氨基丙二醇、及其类似物和治疗应用
本发明涉及新型的酰化氨基丙二醇及其氮和硫类似物，包含上述化合物的药物组合物，其治疗用途，特别是用于治疗脑缺血。本发明还提供了制备所述衍生物的方法。
本发明的化合物具有有利的抗氧化和抗炎药理性质。本发明还描述了使用所述化合物和包括所述化合物的药物组合物的治疗方法。特别地，本发明的化合物可用于预防或治疗中风。
在法国，脑血管疾病(每年新发150,000个病例)是导致成年人死亡和引起残疾的第三大主要原因。在所有脑血管事件中，缺血性中风和出血性中风各自占了80％和20％。缺血性中风是一个重要的治疗学难题，必需克服这一难题以减少脑血管疾病的发病率和死亡率。在缺血急性期的治疗及其预防中都取得了进展。因此，重要的是要记住在该病害的治疗中，识别和控制危险因子是必需的。
脑缺血基于药物的治疗以各种策略为基础。第一策略包括通过预防危险因子(高血压、高胆甾醇血、糖尿病、心房纤颤等等)或通过防止血栓形成来防止脑缺血事件的发生，特别是在抗血小板药或抗凝血剂的帮助下(Adams 2002)和(Gorelick 2002)。
第二策略包括缺血急性期的治疗，以减缓其长期结果(Lutsep和Clark 2001)。
脑缺血的病理生理学可描述如下：缺血半影区，其是缺血病灶之间的中间区，在该区域神经元坏死并与神经组织接触，所述半影区是病理生理学级联，如果再灌注不发生或神经保护不足的话，级联导致神经元在数日过程内死亡。在前几个小时内发生的第一事件是谷氨酸的大量释放，这导致神经元去极化和细胞浮肿。钙流入细胞内，引起线粒体损伤，导致自由基释放和诱导那些促进神经元膜退化的酶。钙流入和随后的自由基生成激活了某些转录因子，如NF-κB。所述活化诱导了炎性过程如诱导内皮粘着蛋白，多环中性粒细胞渗透到缺血病灶，小神经胶质活化，诱导酶如(NO)合酶II型或环加氧酶II型。这些炎性过程导致释放NO或前列腺素类，它们对细胞是毒性的。这些过程共同导致了诱导不可逆损害的凋亡现象(Dirnagl，ladecola等人，1999)。
预防性神经保护的概念基于具有缺血耐受性的动物模型中的试验数据。实际上，在用实验方法诱导脑缺血之前施用不同方法可减缓脑缺血的严重性。各种刺激可引起脑缺血耐受性：预处理(长期缺血前的暂时性缺血)；热应激；服用小剂量细菌脂多糖(Bordet，Deplanque等人，2000)。
所述刺激诱导耐受机制，耐受机制激活引发保护机制的信号。不同的引发机制经过识别为：细胞素、炎性通道、自由基、NO、ATP依赖性钾通道、腺苷。在早期事件发生和缺血耐受性之间观察到的滞后时间出于对蛋白质合成的需要。各种类型的蛋白质已经显示了可诱导缺血耐受性：热休克蛋白、抗氧化酶和抗凋零蛋白(Nandagopal，Dawson等人，2001)。
因此，确实需要能够预防脑血管意外的危险因子如动脉粥样硬化、糖尿病、肥胖症等的发展，能够提供预防性的神经保护并在脑缺血的急性期激活神经保护的化合物。
PPAR(α，β，γ)属于激素活化的核受体家族。当通过与它们的配体结合时，它们与类视黄醇-X-受体(RXR)杂二聚化并与位于靶基因的启动子序列中的“过氧化物酶体增殖物激活受体”(PPREs)结合。PPAR与PPRE结合由此诱导靶基因的表达(Fruchart，Staels等人，2001)。
PPAR分布在各种器官中，尽管它们全部具有某种程度的组织特异性，例外之处在于PPARβ的表达好象是同时普遍存在的。PPARα在肝脏和肠腔中的表达特别高，而PPARγ主要在脂肪组织和脾中表达。但三种亚型(α，β，γ)都在中枢神经系统中表达。细胞如少突神经胶质细胞和星形细胞更特别地表达PPARα亚型(kainu，Wikstrom等人，1994)。
PPAR的靶基因控制脂质和葡萄糖代谢。然而新近的发现指出PPAR参与其它生物学过程。通过其配体的活化，PPAR诱导了调节炎性过程、抗氧化酶、血管生成、细胞增殖和分化、凋亡、iNOS、MMPases和TIMP行为的基因的转录活动(Smith，Dipreta等人，2001)和(Clark2002)。
自由基在各种病理学中起作用，所述病理学如变态反应、肿瘤开始和促进、心血管疾病(动脉粥样硬化、缺血)、基因和代谢病症(糖尿病)、传染性和退行性疾病(蛋白感染素)和在眼科病症中(Mates，Perez-Gomez等人，1999)。
活性氧物质(ROS)在正常细胞发挥作用时产生。ROS包括(OH)、超氧阴离子(O2 -)、过氧化氢(H2O2)和(NO)。所述物质非常不稳定，并且由于它们的高化学反应性，对细胞的生物功能构成了危险。它们包括脂质过氧化、某些酶的氧化和导致蛋白质退化的蛋白质极广泛氧化。免受脂质过氧化是需氧有机体的生命过程，因为过氧化产物可引起DNA损伤。因此，通过天然抗氧化剂防御的自由基物质的产生、处置和消除之间的平衡的控制解除或改变导致了对细胞或有机体有害过程的建立。
ROS通过抗氧化剂体系处理，该体系包括酶组分和非酶组分。酶系由若干个具有以下特征的酶组成：
——超氧化物歧化酶(SOD)破坏超氧化物自由基，其将超氧化物自由基转变为过氧化物。该过氧化物又通过另一种酶系而起作用。低水平的SOD通过有氧呼吸连续生成。在人中已经识别了三种类型的SOD，各自含有Cu、Zn、Fe、Mn或Ni作为辅助因子。三种形式的人SOD分布如下：胞质Cu-Zn SOD，线粒体Mn-SO和胞外SOD。
——在将过氧化氢(H2O2)转化为水和氧时过氧化氢酶是非常有效的。过氧化氢在需氧有机体中是酶催化分解代谢的。过氧化氢酶还催化各种氢过氧化物(ROOH)的还原。
——谷胱甘肽过氧化物酶使用硒作为辅助因子并通过使用谷胱甘肽催化氢过氧化物(ROOH和H2O2)的还原，从而保护细胞免受氧化损伤。
细胞的非酶性抗氧化剂防御包括合成的或在饮食中提供的那些分子。
抗氧化剂分子存在于不同的细胞区室中。例如解毒酶除去自由基并对细胞寿命是必要的。三种最重要的抗氧化剂化合物类型是类胡萝卜素、维生素C和维生素E(Gilgun-Sherki，Melamed等人，2001)。
为了避免由于脑缺血及作为结果发生的效果所诱导的凋亡现象，本发明人已经开发了能预防前述危险因子发展、和能发挥预防性神经保护作用、并且在脑缺血的急性期提供活性神经保护的新型化合物。
本发明人已经表明了本发明的化合物同时具有PPAR活化剂、抗氧化剂和抗炎性，并且如所指的，所述化合物在脑缺血中具有重要的治疗和预防潜力。
本发明提供了一类新型的化合物，其具有有利的药理学性质，可用于预防或治疗脑缺血。本发明还提供了用于制备所述衍生物的方法。
本发明的化合物由通式(I)表示：
Figure A20048000402400101
其中：
G2和G3独立地表示氧原子、硫原子或N-R4基团，其中G2和G3不同时表示N-R4基团，
R和R4独立地表示氢原子或含1-5个碳原子的、饱和或不饱和的、选择性取代的、直链或支链烷基，
R1、R2和R3相同或不同，表示氢原子、CO-R5基团或对应于式CO-(CH2)2n+1-X-R6的基团，R1、R2或R3基团中的至少一个是对应于式CO-(CH2)2n+1-X-R6的基团，
R5是主链含1-25个碳原子的、饱和或不饱和的、选择性取代的、可能包括环状基团的直链或支链烷基，
X是硫原子、锡原子、SO基团或SO2基团，
n是0和11之间的整数，
R6是饱和或不饱和的、选择性取代的、可能包括环状基团的直链或支链烷基，其主链含3-23个碳原子，优选含10-23个碳原子并选择性地含一个或多个选自氧原子、硫原子、锡原子、SO基团和SO2基团的杂基，
条件是不包括其中G2R2和G3R3同时表示羟基的式(I)化合物。
在通式(I)的化合物中，R5基团或多个R5基团相同或不同，优选表示饱和或不饱和的、取代或未取代的、其主链含1-20个碳原子，优选含7-17个碳原子，更优选含14-17个碳原子的直链或直链烷基。在本发明通式(I)的化合物中，R5基团或多个R5基团相同或不同，也可表示含1-6个碳原子的低级烷基，如特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或者己基。
在本发明通式(I)的化合物中，R6基团或多个R6基团相同或不同，优选表示饱和或不饱和的、取代或未取代的、其主链含3-23个碳原子、优选含13-20个碳原子、更优选含14-17个碳原子，最优选含14个碳原子的直链或支链烷基。
R5或R6的饱和长链烷基的具体例子特别是基团C7H15、C10H21、C11H23、C13H27、C14H29、C15H31、C16H33、C17H35。R5或R6的不饱和长链烷基的具体例子特别是基团C14H27、C14H25、C15H29、C17H29、C17H31、C17H33、C19H29、C19H31、C21H31、C21H35、C21H37、C21H39、C23H45或二十碳五烯酸(EPA)C20:5(5，8，11，14，17)和二十二碳六烯酸(DHA)C22:6(4，7，10，13，16，19)的烷基链。
支链状长链烷基的例子特别是(CH2)n’-CH(CH3)C2H5、(CH＝C(CH3)-(CH2)2)n”-CH＝C(CH3)2或(CH2)2x+1-C(CH3)2-(CH2)n-CH3(x是1-11之间的整数(包括端点)，n′是1-22之间的整数(包括端点)，n″是1-5之间的整数(包括端点)，n0-22之间的整数(包括端点)，(2x+n)小于或等于22，优选小于或等于20)。
如前所述，R5或R6烷基可选择性地包括环状基团。环状基团的例子特别是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如前所述，R5或R6烷基可选择性地被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同，优选选自卤素原子(碘、氯、氟、溴)和-OH、＝O、-NO2、-NH2、-CN、-O-CH3、-CH2-OH、-CH2OCH3、-CF3和-COOZ基团(Z是氢原子或含1-5个碳原子的烷基)。
发明还涉及所述化合物的光学和几何异构体，其外消旋物、盐、水合物，及其混合物。
式(Ia)的化合物是对应于本发明的式(I)的化合物，其中R1、R2或R3基团中只有一个基团表示氢原子。
式(Ib)的化合物是对应于本发明的式(I)的化合物，其中R1、R2或R3基团中的两个基团表示氢原子。
本发明还涉及式(I)化合物的前药，在对受试者给予该前药时，其转变为具有治疗活性、特别是用于治疗脑缺血的式(I)化合物和/或式(I)化合物的代谢物。
另外，在基团CO-(CH2)2n+1-X-R6中，X最优选表示硫原子或锡原子，优选表示硫原子。
另外，在基团CO-(CH2)2n+1-X-R6中，n优选为0-3之间的整数，更优选为0-2之间的整数，最优选等于0。
在本发明通式(I)的化合物中，R6可含一个或多个杂基，优选0、1或2个，更优选0或1个选自氧原子、硫原子、锡原子、SO基团或SO2基团的杂基。
本发明的CO-(CH2)2n+1-X-R6基团的具体例子为基团CO-CH2-S-C14H29。
因此，在本发明精神实质内的优选化合物是由上文中通式(I)表示的化合物，其中R1、R2和R3基团中的至少一个表示CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，在该基团中，X表示硫原子或锡原子，优选表示硫原子和/或R6是饱和直链烷基，其含3-23个碳原子，优选含13-20个碳原子，优选14-17个碳原子，更优选14-16个碳原子，甚至更优选14个碳原子。
本发明化合物中的其它具体化合物是以下的那些化合物，其中R1、R2和R3基团中的至少两个是CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，它们相同或不同，其中X表示硫原子或锡原子，优选表示硫原子。
本发明化合物中的其它具体化合物是以下的那些化合物，其中G2表示氧原子或硫原子，优选表示氧原子。在所述化合物中，R2优选表示对应于如上所述的式CO-(CH2)2n+1-X-R6的基团。
特别优选的化合物由上述通式(I)表示的化合物，其中：
G3是N-R4基团，其中R4是氢原子或甲基，G2是氧原子；和/或
R2表示如上定义的CO-(CH2)2n+1-X-R6基团。
其它优选的化合物是前述通式(I)表示的化合物，其中R1、R2和R3相同或不同，优选相同，表示如上所述的CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，其中X表示硫原子或锡原子，优选表示硫原子和/或R6表示饱和的直链烷基，该烷基含13-17个碳原子，优选含14-17个碳原子，更优选含14个碳原子，其中n优选为0-3之间的整数，特别优选等于0。更具体地，优选化合物是通式(I)表示的化合物，其中R1、R2和R3表示CO-CH2-S-C14H29基团。
优选的本发明化合物的例子在图1中给出。
因此，本发明更具体地以选自以下的式(I)化合物为主题：
1-十四烷硫基乙酰氨基-2，3-(二棕榈酰基氧)丙烷；
3-十四烷硫基乙酰氨基-1，2-(二-十四烷硫基乙酰基氧)丙烷；
3-棕榈酰氨基-1，2-(二-十四烷硫基乙酰基氧)丙烷；
1，3-二(十四烷硫基乙酰氨基)丙-2-醇；
1，3-二氨基-2-(十四烷硫基乙酰基氧)丙烷；
1，3-二-十四烷硫基乙酰氨基-2-(十四烷硫基乙酰基氧)丙烷；
1，3-二油基氨基-2-(十四烷硫基乙酰基氧)丙烷；和
1-十四烷硫基乙酰氨基-2，3-二(十四烷硫基乙酰基硫)丙烷。
本发明还涉及包括在可药用载体中的上述通式(I)表示的至少一种化合物的药物组合物，包括其中G2R2和G3R3同时表示羟基的式(I)化合物，并可能与另一种治疗剂联合的化合物。所述组合物将特别用于治疗脑血管疾病，如脑缺血性中风或出血性中风。
本发明的另一个目的涉及任何包括在可药用载体中的至少一种上述式(I)的化合物的药物组合物，包括其中G2R2和G3R3同时表示羟基的式(I)化合物。
优选其是用于治疗或预防脑血管病害、更优选用于脑缺血或者脑血管事件的药物组合物。实际上，令人惊讶地发现，式(I)化合物，包括其中G2R2和G3R3同时表示羟基的式(I)化合物一致地具有PPAR活化剂、抗氧化剂和抗炎性质，并在脑缺血中具有预防性和治疗性神经保护活性。
本发明还涉及上述化合物在用于制备用于在人或动物中实施治疗或预防方法的药物组合物中的应用。
本发明进一步涉及治疗脑血管病害，更优选治疗脑缺血的方法，该方法包括对受试者，特别是人，给予有效剂量的上述通式(I)的化合物或药物组合物，该药物组合物包括其中G2R2和G3R3同时表示羟基的通式(I)的化合物。
优选所用的式(I)化合物的定义如上所述并且还包括3-(十四烷硫基乙酰氨基)丙-1，2-二醇。
本发明的药物组合物优选包括一种或多种可药用赋形剂或媒介物。例子包括本领域技术人员已知的药学相容的盐、生理液、等渗液、缓冲液等。该组合物可含有一种或多种选自以下的试剂或媒介物：分散剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂等。可用于制剂(液体和/或注射剂和/或固体)中的试剂或媒介物特别地包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、吐温80、甘露醇、凝胶、乳糖、植物油、阿拉伯胶等。该组合物可配制成可注射悬浮液、凝胶剂、油剂、片剂、栓剂、粉末剂、明胶胶囊、胶囊剂等，有可能借助于可缓式释放和/或延迟释放的药物剂型或装置。对于这种类型的制剂，可优选使用试剂如纤维素、碳酸盐或淀粉。
本发明的化合物或组合物可以以不同的方式或形式给药。例如，它们可通过口路径、胃肠外、通过吸入或注射全身给药，如通过静脉内、肌内、皮下、透皮、动脉内路径等给药。对于注射，通常将化合物制成液体悬浮液形式，其可通过例如注射器或通过注入注射。在这方面，通常将化合物溶于药学相容的盐、生理液、等渗液、缓冲液等中，这是本领域技术人员公知的。例如，该组合物可含有一种或多种选自以下的制剂或媒介物：分散剂、增溶剂、乳化剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂、缓冲剂等。可用于液体和/或可注射制剂中的试剂或媒介物具体地包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、吐温80、甘露醇、凝胶、乳糖、植物油、阿拉伯胶、脂质体等。
因此该组合物可以以凝胶剂、油剂、片剂、栓剂、粉末剂、明胶胶囊、胶囊剂、气雾剂等形式给药，也可能借助于可缓式释放和/或延迟释放的药物形式或装置给药。对于这种剂型，可优选使用试剂如纤维素、碳酸盐或淀粉。
化合物可口服给药，在这种情况下，使用的试剂或媒介物优选选自水、凝胶、树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、油、聚二醇等。
对于胃肠外给药，该化合物优选以除了含有防腐剂、稳定剂、乳化剂等之外特别是含有水、油或聚二醇的溶液、悬浮液或乳剂的形式给药，其也可以加入调整渗透压的盐、缓冲液等。
可以理解，本领域的技术人员可以根据患者、病害、给药方式等决定注射率和/或注射剂量。通常，化合物可以以每剂1μg-2g，优选每剂0.1mg-1g的剂量给药。该剂量可以一天一次或一天若干次给药，看情况而定。另外，本发明的组合物也可含有其它活性物质或试剂。
本发明还涉及制备上述化合物的方法。本发明的化合物可从市售产品、通过使用本领域技术人员已知的化学反应的结合制备得到。
根据本发明的一种方法，式(I)化合物，其中(i)G2和G3是氧原子或硫原子或N-R4基团，(ii)R和，视情况而定的R4表示相同的饱和或不饱和、选择性取代的、含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，和(iii)R1、R2和R3相同或不同，表示CO-R5基团或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，可在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下，上述化合物得自式(I)的化合物，其中(i)G2或G3是氧原子或硫原子或NH基团，(ii)R是氢原子，和(iii)R1、R2和R3相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，和对应于式A1-LG的化合物，其中A1表示基团R或，视情况而定，R4，LG是选自例如Cl、Br、甲磺酰基、甲苯磺酰基等的活性基团。
在第一实施方案中，式(I)的化合物，其中(i)G2和G3是氧原子或硫原子或NH基团，(ii)R是氢原子，(iii)R1、R2和R3相同，表示CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，可在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下，上述化合物得自式(I)的化合物，其中(i)G2或G3是氧原子或硫原子或NH基团，(ii)R是氢原子，(iii)R1、R2和R3是氢原子和对应于式A°-CO-A的化合物，其中A是选自OH、Cl、O-CO-A°和O-R7的活性基团，R7是烷基，A°是(CH2)2n+1-X-R6基团。
本发明的式(I)的化合物，其中(i)G2和G3是氧原子或NH基团，(ii)R是氢原子，(iii)R1、R2和R3是氢原子或表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，可由不同方法获得，所述方法可合成其中在相同的杂原子(氮或氧)上连接的基团具有相同含义的化合物。
根据第一实施方案，1-氨基甘油、1，3-二氨基甘油或1，2-二氨基甘油分子(得自(Morris，Atassi等人，1997)所述的方案变体得到)与式A°-CO-A1的化合物可在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应，在该化合物中，A1是选自例如OH、Cl和OR7的活性基团，R7是烷基，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团。所述反应分别得到特定形式的式(I)化合物，称作化合物(IIa到IIc)，可以通过(Urakami和kakeda，1953)、(Shealy，Frye等人，1984)、(Marx，Piantadosi等人，1988)和(Rahman，Ziering等人1988)或(Nazih，Cord ier等人，1999)所述方法的变体制备。在化合物(IIb到IIc)中，在相同杂原子上连接的基团(R1和R3)和(R1和R2)具有相同含义。
Figure A20048000402400171
本发明式(I)的化合物，其中(i)G2和G3是氧原子或NH基团，(ii)R是氢原子，(iii)R1、R2和R3相同或不同，表示CO-R5或CO(CH2)2n+1-X-R6基团，可得自在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂存在下式(IIa-IIc)的化合物和对应于式A°-CO-A2的化合物的反应，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团。所述反应能够合成其中在相同的杂原子(氮或氧)上连接的基团即(R1和R2)、(R1和R3)或(R2和R3)分别具有相同含义。优选地，所述反应根据例如(Urakami和Kakeda，1953)和(Nazih，Cordier等人，1999)的方案的变体得到。
根据本发明的另一个特定方法(图解1)，式(I)的化合物，其中(i)G2和G3是氧原子或NH基团，(ii)R是氢原子，(iii)R1、R2和R3相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R5基团，可根据以下步骤获得：
a)使1-氨基甘油、1，3-二氨基甘油或1，2-二氨基甘油与化合物(PG)2O反应，其中PG是保护基，得到通式(IIIa-IIIc)的化合物。优选地，该反应通过(Nazih，Cordier等人，2000)和(kotsovolou，Chiou等人，2001)所述方法的变体进行，其中(PG)2O表示二叔丁基二碳酸酯；
b)使式(IIIa-IIIc)的化合物与对应于式A°-CO-A2的化合物反应，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，可在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下，得到通式(IVa-IVc)的化合物，其中R2和R3表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，PG是保护基；
c)化合物(IVa-IVc)的脱保护，根据本领域技术人员已知的常规方法，得到通式(I)的化合物，其中(i)G2和G3表示氧原子或NH基团，(ii)R和R1是氢原子和(iii)R2和R3表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团；
d)使通式(I)的化合物，其中(i)G2和G3表示氧原子或NH基团，(ii)R和R1是氢原子和(iii)R2和R3表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，与对应于式A°-CO-A2的化合物可在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应，其中A2是选自OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团。
a.保护；b.酰化；c.脱保护；d.酰胺化
           图解1
本发明的式(I)的化合物，其中(i)G2和G3是氧原子，(ii)R是氢原子和(iii)R1、R2和R3相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，可以由不同方法得到。
根据第一方法，本发明的式(I)的化合物，其中(i)G2和G3是氧原子，(ii)R和R2是氢原子和(iii)R1、R3相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，与式A°-CO-A2的化合物可在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团。
根据该制备方法，式(I)的化合物，其中(i)G2和G3是氧原子，(ii)R和R2是氢原子和(iii)R1和R3相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，可得自上述的式(IIa)化合物和对应于式A°-CO-A2的化合物在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下的反应，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团。
根据本发明的另一个特别方法，式(I)的化合物，其中(i)G2和G3是氧原子，ii)R是氢原子和(iii)R1、R2和R3相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，可根据以下步骤得自本发明的式(I)的化合物，其中(i)G2和G3是氧原子，(ii)R、R2和R3表示氢原子和(iii)R1是CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团的((IIa)化合物)：
a)使式(IIa)的化合物与PG-E化合物反应，其中PG是保护基，E是选自例如OH和卤素的活性基团，得到通式(V)的化合物，其中R1是CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团。优选地，可根据(Marx，Piantadosi等人，1988)和(Gaffney和Reese，1997)所述方案的变体进行反应，其中PG-E可表示三苯基氯甲烷或9-苯基呫吨-9-醇或9-氯-9-苯基呫吨；
b)使式(V)的化合物与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，可在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应，得到通式(VI)的化合物，其中R1和R2相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，PG是保护基；
c)在本领域技术人员已知的条件下，化合物(VI)脱保护，得到通式(I)的化合物，其中(i)G2和G3是氧原子，(ii)R和R3是氢原子和(iii)R1和R2相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团；
d)使通式(I)的化合物，其中(i)G2和G3是氧原子，(ii)R和R3是氢原子和(iii)R1和R2相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，可在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应。
Figure A20048000402400211
a：保护；b：酯化；c：脱保护；d：酯化
                 图解2
在优选方式中，根据(Marx，Piantadosi等人，1988)所述方法的变体进行以上步骤。
根据本发明的另一个方法，式(I)的化合物，其中(i)G2或G3表示氧原子或N-R4基团，(ii)G2或G3中的至少一个基团表示N-R4基团，(iii)R和R4独立地表示饱和或不饱和的、选择性取代的，含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，和(iv)R1、R2和R3相同或不同，表示CO-R5基团或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，得自式(I)的化合物，其中(i)基团G2R2或G3R3之一表示羟基，另一个基团G2R2或G3R3分别表示NR4R2或NR4R3基团，R2或R3表示CO-R5基团或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，(ii)R和R4独立地表示饱和或不饱和的、选择性取代的、含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，和(iii)R1表示CO-R5基团或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A2是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下的反应。
本发明的式(I)的化合物，其中(i)基团G2R2或G3R3之一表示羟基，另一个基团G2R2或G3R3分别表示NR4R2或NR4R3基团，R2或R3表示CO-R5基团或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，(ii)R和R4独立地表示饱和或不饱和的、选择性取代的，含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，和(iii)R1表示CO-R5基团或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，得自本发明的式(I)的化合物，其中基团G2R2或G3R3之一表示羟基，另一个基团G2R2或G3R3分别表示NR4R2或NR4R3，R2或R3表示CO-R5基团或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，(ii)R和R4独立地表示上述基团，和(iii)R1是氢原子，和对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，可在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下的反应。
在第一实施方案中，本发明的式(I)的化合物，其中(i)G2是氧原子，(ii)G3表示N-R4基团，(iii)R和R4独立地表示饱和或不饱和的、选择性取代的、含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，(iv)R1和R2是氢原子和(v)R3表示CO-R5基团或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，以如下方式(图解3)获得：
a)使1-氨基甘油与对应于式R-CHO的化合物反应，其中R表示饱和或不饱和的、选择性取代的、含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，CHO是醛官能团，在本领域技术人员已知的还原剂的存在下，得到式(VII)的化合物，其中R是上述基团。优选地，所述反应可通过(Antoniadou-Vyzas，Foscolos等人，1986)所述方案的变体进行；
b)使式(VII)的化合物与(PG)2O反应，其中PG是保护基，得到通式(VIII)的化合物。优选地，该反应可通过(Nazih，Cordier等人，2000)和(kotsovolou，Chiou等人，2001)所述方法的变体进行，其中(PG)2O表示二叔丁基二碳酸酯。
c)使式(VIII)的化合物与对应于式LG-E的化合物反应，其中E表示卤素，LG是选自例如甲磺酰基、甲苯磺酰基等的活性基团，得到通式(IX)的化合物，使用[kitchin，Bethell等人，1994]所述方法；
d)使式(IX)的化合物与对应于式R4-NH2的化合物反应，其中R4表示饱和或不饱和的、选择性取代的、含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，NH2表述氨基官能团，根据(Ramalingan，Raju等人，1995)所述方法的变体进行，得到对应于式(X)的化合物，其中R和R4选择性地不同，其定义如上；
e)使式(X)的化合物与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，可在本领域技术人员已知的偶合剂或活性剂的存在下反应，得到式(Xl)的化合物，其中R和R4表示饱和或不饱和的、选择性取代的、含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，R3表示R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，PG是保护基；
f)在本领域技术人员已知的条件下化合物(XI)的脱保护。
Figure A20048000402400241
a.还原氨基化；b.保护；c.活化；d.取代；
e.酰胺化；f.脱保护
                       图解3
根据第二实施方案，本发明的式(I)的化合物，其中(i)G3是氧原子，(ii)G2表示N-R4基团，(iii)R和R4表示饱和或不饱和的、选择性取代的、含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，(iv)R1和R3是氢原子和(v)R2表示CO-R5基团或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，以如下方式(图解4)得到：
a)使式(VIII)的化合物与化合物PG′-E反应，其中PG′是保护基，E是选自例如OH或卤素的活性基团，得到通式(XII)的化合物，其中R表示饱和或不饱和的、选择性取代的、含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，PG是另一个如上定义的保护基。优选地，该反应可通过(Marx，Piantadosi等人，1988)和(Gaffney和Reese，1997)所述方法的变体进行，其中PG′-E可表示三苯基氯甲烷或9-苯基呫吨-9-醇或9-氯-9-苯基呫吨；
b)使如上定义的式(XII)的化合物与对应于式LG-E的化合物反应，其中E表示卤素，LG是选自例如甲磺酰基、甲苯磺酰基等的活性基团，得到通式(XIII)的化合物，其中R表示饱和或不饱和的、选择性取代的、含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，PG和PG′是保护基，通过(kitchin，Bethell等人，1994)所述方法的变体进行。
c)使如上所述的式(XIII)的化合物与对应于式R4-NH2的化合物反应，其中R4表示饱和或不饱和的、选择性取代的、含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，NH2表示胺官能团，根据(Ramalingan，Raju等人，1995)所述方法的变体进行，得到式(XIV)的化合物，其中R和R4各自的定义如上。
d)使式(XIV)的化合物与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活性剂的存在下反应，得到式(XV)的化合物，其中R和R4独立地表示饱和或不饱和的、选择性取代的、含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，R2表示CO-R5基团或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，PG和PG′是保护基；
e)在本领域技术人员已知的常规条件下，式(XV)化合物的脱保护，得到通式(I)的化合物，其中(i)R和R4独立地表示饱和或不饱和的、选择性取代的、含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，(ii)R1和R3是氢原子和(iii)R2表示CO-R5基团或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团。
a.保护；b.活化；c.取代；d.酰胺化；e.脱保护
                  图解4
本发明的式(I)的化合物，其中(i)G2和G3是硫原子或NH基团，(ii)R是氢原子和(iii)R1、R2和R3是氢原子或表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，可通过不同方法制备。
根据第一实施方案，本发明的式(I)的化合物，其中(i)G2和G3是硫原子或NH基团，(ii)R是氢原子和(iii)R1、R2和R3是氢原子或表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，当它们与相同的杂原子(硫或氮)连接时，R1、R2和/或3具有相同含义，可以以如下方式得到(图解5A)：
a)使式(IIa-IIc)的化合物与对应于式LG-E的化合物反应，其中E表示卤素，LG是选自例如甲磺酰基、甲苯磺酰基等的活性基团，得到通式(XVIa-XVIc)的化合物；
b)使式(XVIa-XVIc)的化合物与对应于式Ac-S-B+的化合物反应，其中Ac表示短链酰基，优选乙酰基，B选自例如钠和钾的抗衡粒子，优选钾，得到通式(XVIIa-XVIIc)的化合物。优选地，所述反应可通过(Gronowitz，Herslf等人，1978)所述方案的变体进行；
c)在本领域技术人员已知的常规条件下，式(XVIIa-XVIIc)化合物在碱性介质中的脱保护，得到通式(I)的化合物，其中(i)G2和G3表示硫原子或NH基团，(ii)R1、R2和R3相同或不同，表示氢原子或CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团；
d)使通式(I)的化合物，其中(i)G2和G3表示硫原子或NH基团，(ii)R1、R2和R3相同或不同，表示氢原子或CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，可在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应。
a.活化；b.取代；c.脱保护；d.酰化
           图解5A
根据类似的合成方法，本发明的式(I)的化合物，其中(i)G2和G3是硫原子或NH基团，(ii)R是氢原子和(iii)R1、R2和R3是氢原子或表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，当R1、R2和/或R3与相同的杂原子(硫或氮)连接时，它们具有相同的含义，可以以如下方式制备(图解5B)：
a)使(IIa-IIc)的化合物与对应于式(LG)2的化合物，其中LG是选自例如碘、溴等的活性基团，在本领域技术人员已知的活化剂的存在下反应，得到通式(XVId-XVIf)的化合物；
b)使式(XVId-XVIf)的化合物与对应于式HS-B+的化合物反应，其中B是选自例如钠或钾、优选钠的抗衡离子，得到通式(I)的化合物，其中(i)G2和G3表示硫原子或NH基团，和(ii)R1、R2和R3相同或不同，表示氢原子或CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团；
c)使通式(I)的化合物，其中(i)G2和G3表示硫原子或NH基团，和(ii)R1、R2和R3相同或不同，表示氢原子或CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，可在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂存在下反应。
Figure A20048000402400301
a.活化；b.取代；c.酰化
            图解5B
所述反应能够合成式(I)的化合物，其中与相同的杂原子(氮或硫)连接的基团(R2和R3)、(R1和R3)和(R1和R2)分别具有相同的含义。
以优选的方式，根据(Adams，Doyle等人，1960)和(Gronowitz，Herslf等人，1978)所述方法的变体进行以上步骤。
根据本发明的另一个方法(图解6)，本发明的式(I)的化合物，其中(I)G2和G3是硫原子或NH基团，(ii)R是氢原子和(iii)R1、R2和R3是氢原子或表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，可从式(IIIa-IIIc)的化合物，通过以下方法制备，该方法包括：
a)使式(IIIa-IIIc)的化合物与对应于式LG-E的化合物反应，其中E表示卤素，LG是选自例如甲磺酰基、甲苯磺酰基等的活性基团，得到通式(XVIIIa-XVIIIc)的化合物，其中PG表示保护基；
b)使式(XVIIIa-XVIIIc)的化合物与对应于式Ac-S-B+的化合物反应，其中Ac表示短链酰基，优选乙酰基，B选自例如钠和钾，优选钾的抗衡离子，得到通式(XIXa-XIXc)的化合物。优选地，所述反应可通过(Gronowitz，HersIf等人，1978)所述方案的变体进行；
c)在本领域技术人员已知的常规条件下，化合物(XIXa-XIXc)的硫原子脱保护，得到通式(XXa-XXc)的化合物；
d)使通式(XXa-XXc)的化合物与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是例如选自OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应，得到通式(XXIa-XXIc)的化合物，其中R2和R3表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团；
e)在本领域技术人员已知的条件下，式(XXIa-XXIc)化合物脱保护，得到本发明的式(I)的化合物，其中(i)G2和G3是硫原子或NH基团，(ii)R和R1是氢原子和(iii)R2和R3表示氢原子，CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团。
f)使本发明的式(I)化合物，其中(i)G2和G3是硫原子或NH基团，(ii)R和R1是氢原子和(iii)R2和R3表示氢原子，CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，与式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应。
所述反应能够合成通式(I)的化合物，其中与相同的杂原子(氮或硫)连接的基团(R2和R3)、(R1和R3)和(R1和R2)分别具有相同的含义。
在优选方法中，可根据(Adams，Doyle等人，1960)、(Gronowitz，Herslf等人，1978)、(Bhatia和Hajdu 1987)和(Murata，Ikoma等人，1991)所述方案的变体进行以上步骤。
a.活化；b.取代；c.脱保护；d.酰化；e.脱保护；f.酰胺化
                  图解6
通式(I)的化合物，其中(i)G2和G3表示硫原子或N-R4基团，(ii)R和R4独立地表示饱和或不饱和的、选择性取代的、含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，(iii)R1、R2和R3相同或不同，表示CO-R5基团或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，得自通式(I)的化合物，其中(i)G2或G3表示硫原子或N-R4基团，(ii)R和R4独立地表示上述基团，(iii)R1是氢原子和(iv)R2和R3相同或不同，表示CO-R5基团或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应。
通式(I)的化合物，其中(i)基团G2和G3表示硫原子或N-R4基团，(ii)R和R4独立地表示上述基团，(iii)R1是氢原子和(iv)R2和R3相同或不同，表示CO-R5基团或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团可通过如下方法得到：
在第一实施方案中，本发明的式(I)的化合物，其中(i)基团G2是硫原子，(ii)G3表示N-R4基团，(iii)R和R4独立地表示不同的饱和或不饱和的、选择性取代的、含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，(iv)R1是氢原子和(v)R2和R3相同或不同，表示CO-R5基团或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，通过以下方式(图解7)得到：
a)使式(XI)的化合物与对应于式LG-E的化合物反应，其中E表示卤素，LG是选自例如甲磺酰基、甲苯磺酰基等的活性基团，得到通式(XXII)的化合物，其中PG表述保护基；
b)使式(XXII)的化合物与对应于式Ac-S-B+的化合物反应，其中Ac表示短链酰基，优选乙酰基，B是选自钠和钾、优选钾的抗衡离子，得到通式(XXIII)的化合物。优选地，所述反应通过(Gronowitz，Herslf等人，1978)所述方案的变体进行。
c)在本领域技术人员已知的常规条件下，式(XXIII)化合物的硫原子脱保护，得到通式(XXIV)的化合物；
d)使通式(XXIV)的化合物与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，和A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应，得到通式(XXV)的化合物，其中R2和R3相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团；
e)在本领域技术人员已知的条件下，化合物(XXV)脱保护。
a.活化；b.取代；c.脱保护；d.酰化；e.脱保护
                   图解7
根据另一个方法(图解8)，本发明式(I)的化合物，其中(i)G2表示N-R4基团，(ii)G3是硫原子，(iii)R和R4独立地表示不同的饱和或不饱和的、选择性取代的、含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，(iv)R1是氢原子和(v)R2和R3相同或不同，表示CO-R5基团或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，以如下方式得到：
a)使式(IX)的化合物与对应于式Ac-S-B+的化合物反应，其中Ac表示短链酰基，优选乙酰基，B是选自例如钠和钾、优选钾的抗衡离子，得到通式(XXVI)的化合物。优选地，所述反应可通过(Gronowitz，Herslf等人，1978)所述方案的变体进行。
b)使式(XXVI)的化合物与对应于式LG-E的化合物反应，其中E表示卤素，LG是选自例如甲磺酰基、甲苯磺酰基等的活性基团，得到通式(XXVII)的化合物，其中PG表述保护基；
c)使化合物(XXVII)与式R4-NH2的化合物，其中R4表示饱和或不饱和的、选择性取代的、含1-5个碳原子的直链或支链烷基，NH2表示胺官能团，根据(Ramalingan，Raju等人，1995)所述方法反应，得到通式(XXVIII)的化合物，其中R和R4独立地表示不同的饱和或不饱和的、选择性取代的、含有1-5个碳原子的直链或支链烷基；
d)使通式(XXVIII)的化合物与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应，得到通式(XXIX)的化合物；
e)在本领域技术人员已知的条件下，式(XXIX)化合物硫原子的脱保护，得到通式(XXX)的化合物；
f)使通式(XXX)的化合物与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应，得到通式(XXXI)的化合物，其中R2和R3相同或不同，表示CO-R5或CO(CH2)2n+1-X-R6基团；
g)在本领域技术人员已知的常规条件下，式(XXXI)化合物的脱保护。
a.取代；b.活化；c.取代；d.酰胺化；e.脱保护；f.酰化；g.脱保护
                       图解8
本发明的式(I)的化合物，其中(i)G2是硫原子，(ii)G3是氧原子，(iii)R是氢原子，(iv)R1和R2表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团和(v)R3是氢原子或表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，可根据以下方法(图解9A)从式(V)的化合物制备：
a)使化合物(V)与对应于式LG-E的化合物反应，其中E表示卤素，LG表示例如选自甲磺酰基、甲苯磺酰基等的活性基团，得到通式(XXXII)的化合物，其中PG表述保护基；
b)使式(XXXII)的化合物与对应于式Ac-S-B+反应，其中Ac表示短链酰基，优选乙酰基，B是选自例如钠和钾、优选钾的抗衡离子，得到通式(XXXIII)的化合物。优选地，所述反应通过(Gronowitz，Hersolf等人，1978)所述方法的变体进行。
c)在本领域技术人员已知的条件下，化合物(XXXIII)硫原子的脱保护，得到通式(XXXIV)的化合物；
d)使通式(XXXIV)的化合物与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应，得到通式(XXXV)的化合物，其中R1和R2相同或不同，表示CO-R5或CO(CH2)2n+1-X-R6基团；
e)在本领域技术人员已知的常规条件下，化合物(XXXV)脱保护，得到通式(I)的化合物，其中G2是硫原子，G3是氧原子，R和R3是氢原子，R1和R2相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团；
f)使通式(I)的化合物，其中(i)G2是硫原子，(ii)G3是氧原子，(iii)R和R3是氢原子和(iv)R1和R2相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应。
Figure A20048000402400381
a.活化；b.取代；c.脱保护；d.酰化；e.脱保护；f.酰化
                      图解9A
根据类似的合成方法，本发明式(I)的化合物，其中(i)G2是硫原子，(ii)G3是氧原子，(iii)R是氢原子，(iv)R1和R2表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团和(v)R3是氢原子或表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，可通过以下方法(图解9B)从式(V)的化合物制备。
a)使化合物(V)与式(LG)2的化合物反应，其中LG是例如选自碘、溴的活性基团，得到通式(XXXIIa)的化合物，其中PG表述保护基；
b)使式(XXXIIa)的化合物与式HS-B+的化合物反应，其中B是例如选自钠和钾、优选钠的抗衡离子，得到通式(XXXIV)的化合物；
c)使通式(XXXIV)的化合物与式A°-CO-A2的化合物，其中A2选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应，得到通式(XXXV)的化合物，其中R1和R2相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团；
d)在本领域技术人员已知的常规条件下，化合物(XXXV)脱保护，得到通式(I)的化合物，其中G2是硫原子，G3是氧原子，R和R3是氢原子，R1和R2相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团；
e)使通式(I)的化合物，其中(i)G2是硫原子，(ii)G3是氧原子，(iii)R和R3是氢原子，和(iv)R1和R2相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)(CH2)2n+1-X-R6基团，与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应。
Figure A20048000402400401
a.活化；b.取代；c.酰化；d.脱保护；e.酰化
                    图解9B
本发明的式(I)的化合物，其中(i)G2是硫原子，(ii)G3是氧原子，(iii)R是氢原子，(iv)R1和R3表示氢原子或CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，其相同或不同，和(v)R2表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，可通过以下方法(图解10)，从式(IIIa)的化合物制备：
a)使式(IIIa)的化合物与PG′-E化合物反应，其中PG′是保护基，E是选自例如OH或卤素的活性基团，得到通式(XXXVI)的化合物，其中PG是先前所述的另一种保护基。在优选方式中，该反应可通过(Marx，Piantadosi等人，1988)和(Gaffney和Reese 1997)所述方案的变体制备，其中PG-E可表示三苯基氯甲烷或9-苯基呫吨-9-醇或9-氯-9-苯基呫吨；
b)使化合物(XXXVI)与式LG-E的化合物反应，其中E表示卤素，LG是选自例如甲磺酰基、甲苯磺酰基等的活性基团，得到通式(XXXVII)的化合物，其中PG和PG′表示慎重选择的上述保护基；
c)使式(XXXVII)的化合物与式Ac-S-B+的化合物反应，其中Ac表示短链酰基，优选乙酰基，B是选自例如钠和钾、优选钾的抗衡离子，得到通式(XXXVIII)的化合物。优选地，所述反应可通过(Gronowitz，Herslf等人，1978)所述方法的变体进行。
d)在本领域技术人员已知的常规条件下，化合物(XXXVIII)的硫原子脱保护，得到通式(XXXIX)的化合物；
e)使通式(XXXIX)的化合物与对应于式的A°-CO-A2化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应，得到通式(XL)的化合物，其中R2表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团；
f)在本领域技术人员已知的常规条件下，化合物(XL)脱保护，得到通式(I)的化合物，其中G2是硫原子，G3是氧原子，R、R1和R3是氢原子，和R2表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团(化合物XLI)；
g)使式(XLI)的化合物与(PG)2O的化合物反应，其中PG是保护基，得到通式(XLII)的化合物。优选地，所述反应通过(Nazih，Cordier等人，2000)和(kotsovolou，Chiou等人，2001)所述方案的变体制备，其中(PG)2O表示二叔丁基二碳酸酯；
h)使通式(XLII)的化合物与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应，得到式(XLIII)的化合物；
i)在本领域技术人员已知的条件下，化合物(XLIII)脱保护，得到通式(I)的化合物，其中G2是硫原子，G3是氧原子，R和R1是氢原子，R2和R3相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团；
j)使通式(I)的化合物，其中G2是硫原子，G3是氧原子，R和R1是氢原子，R2和R3相同或不同，表示CO-R5或CO(CH2)2n+1-X-R6基团，与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应。
Figure A20048000402400421
a.保护；b.活化；c.取代；d.脱保护 e.酰化；f.脱保护；g：保护；
h：酰化；i：脱保护；j：酰胺化
                   图解10
本发明的式(I)化合物，其中(i)G2是氧原子，(ii)G3是硫原子，(iii)R是氢原子，(iv)R1和R3是氢原子或表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，和(v)R2表示氢原子或CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，可根据以下方法(图解11)，从式(IIa)的化合物制备：
a)使上述的式(IIa)化合物与对应于式LG-E的化合物(以化学剂量)反应，其中E表示卤素，LG是选自例如甲磺酰基、甲苯磺酰基等的活性基团，得到通式(XLIV)的化合物；
b)使式(XLIV)的化合物与对应于式Ac-S-B+的化合物反应，其中Ac表示短链酰基，优选乙酰基，B是选自例如钠和钾、优选钾的抗衡离子，得到通式(XLV)的化合物。优选地，所述反应可通过(Gronowitz，Herslf等人，1978)所述方案的变体进行；
c)使式(XLV)的化合物与化合物PG-E反应，其中PG是保护基，E是选自例如OH和卤素的活性基团，得到通式(XLVI)的化合物。优选地，该反应可通过(Marx，Piantadosi等人，1988)和(Gaffney和Reese1997)所述方案的变体进行，其中PG-E可表示三苯基氯甲烷或9-苯基呫吨-9-醇或9-氯-9-苯基呫吨；
d)在本领域技术人员已知的条件下，化合物(XLVI)硫原子的脱保护，得到通式(XLVII)的化合物；
e)使通式(XLVII)的化合物与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应，得到通式(XLVIII)的化合物，其中R1和R3相同或不同，表示CO-R5或CO(CH2)2n+1-X-R6基团；
f)在本领域技术人员已知的常规条件下，式(XLVIII)化合物脱保护，得到通式(I)的化合物，其中G2是氧原子，G3是硫原子，R和R2是氢原子，R1和R3相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团；
g)使通式(I)的化合物，其中G2是氧原子，G3是硫原子，R和R2是氢原子，R1和R3相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应。
Figure A20048000402400441
a.活化；b.取代；c.保护；d.选择性脱保护；e.酰化；
f：脱保护；g：酰化
                     图解11
本发明的式(I)化合物，其中(i)G2是氧原子，(ii)G3是硫原子，(iii)R是氢原子，(iv)R1和R3是氢原子或表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，其相同或不同，和(v)R3表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，可根据以下方法(图解12)，从式(IIIa)的化合物制得：
a)使上述的式(IIIa)化合物与对应于式LG-E的化合物(以化学计量的量)反应，其中E表示卤素，LG是选自例如甲磺酰基、甲苯磺酰基等的活性基团，得到通式(XLIX)的化合物；
b)使式(XLIX)的化合物与对应于式Ac-S-B+的化合物反应，其中Ac表示短链酰基，优选乙酰基，B是选自钠和钾、优选钾的抗衡离子，得到通式(L)的化合物。优选地，所述反应通过(Gronowitz，Herslf等人，1978)所述方案的变体进行；
c)使式(L)的化合物与化合物PG′-E反应，其中PG′是保护基，E是选自例如OH和卤素的活性基团，得到通式(LI)的化合物。优选地，该反应可通过(Marx，Piantadosi等人，1988)和(Gaffney和Reese 1997)所述方案的变体进行，其中PG′-E可表示三苯基氯甲烷或9-苯基呫吨-9-醇或9-氯-9-苯基呫吨；
d)在本领域技术人员已知的条件下，化合物(LI)的硫原子脱保护，得到通式(LII)的化合物；
e)使通式(LII)的化合物与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应，得到通式(LIII)的化合物，其中R3表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团；
f)在本领域技术人员已知的常规条件下，式(LIII)化合物脱保护，得到通式(I)的化合物，其中G2是氧原子，G3是硫原子，R和R2是氢原子，和R3表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团(化合物LIV)；
g)使式(LIV)的化合物与化合物(PG)2O反应，其中PG是保护基，得到通式(LV)的化合物。优选地，该反应可通过(Nazih，Cordier等人，2000)和(kotsovolou，Chiou等人，2001)所述方案的变体进行，其中(PG)2O表示二叔丁基二碳酸酯；
h)使通式(LV)的化合物与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应，得到式(LVI)的化合物；
i)在本领域技术人员已知的常规条件下，化合物(LVI)脱保护，得到通式(I)的化合物，其中G3是硫原子，G2是氧原子，R和R1是氢原子，R2和R3相同或不同，表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团；
j)使通式(I)的化合物，其中G3是硫原子，G2是氧原子，R和R1是氢原子，R2和R3相同或不同，表示CO-R5或CO(CH2)2n+1-X-R6基团，与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应。
Figure A20048000402400461
a.活化；b.取代；c.保护；d.脱保护；e.酰化；f.脱保护；g：保护；
h：酰化；i：脱保护；j：酰胺化
                           图解12
本发明的式(I)的化合物，其中(i)G2是氧原子，(ii)G3是硫原子，(iii)R是氢原子，和(iv)R2和R3，它们相同，是氢原子或表示CO-R5或CO(CH2)2n+1-X-R6基团，和(v)R1表示CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，可通过以下方法(图解13)，从式(IIIa)的化合物制得：
a)使上述式(IIIa)的化合物与对应于通式(LG)2的化合物(以化学计量的量)反应，其中LG是选自例如碘、溴等的活性基团，得到通式(XLIXa)的化合物；
b)使式(XLIXa)的化合物与对应于式Ac-S-B+的化合物反应，其中Ac表述短链酰基，优选乙酰基，B是选自例如钠和钾、优选钾的抗衡离子，得到通式(L)的化合物；
c)在本领域技术人员已知的条件下，化合物(L)脱保护，得到通式(LVII)的化合物；
d)使通式(LVII)的化合物，与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应，得到通式(LVI)的化合物，其中R2和R3表示相同的CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团；
e)在本领域技术人员已知的常规条件下，式(LVI)化合物脱保护，得到通式(I)的化合物，其中G2是氧原子，G3是硫原子，R和R2是氢原子，R2和R3表示相同的CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团；
f)使通式(I)的化合物，其中G2是氧原子，G3是硫原子，R和R2是氢原子，R2和R3表示相同的CO-R5或CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，与对应于式A°-CO-A2的化合物，其中A2是选自例如OH和Cl的活性基团，A°是R5基团或(CH2)2n+1-X-R6基团，在本领域技术人员已知的偶合剂或活化剂的存在下反应。
Figure A20048000402400471
a.活化；b.取代；c.脱保护；d.酰化；e.脱保护；f：酰胺化
                       图解13
本发明的可行性、实现和其它优点在以下实施例中进一步祥述，所述实施例用于解释本发明而并不对本发明构成限制。
附图说明
图1：本发明具体化合物的结构，所述化合物的制备在实施例2、4、5、6、8、10-14、16、18、19、21和23中说明，并分别分别记录在图1A.2、1A.4、1A.5、IA.6、1A.8、1A.10、1A.11、1A.12、1A.13、1A.14、1A.16、1A.18、1A.19、1A.21和1A.23中。
图2：评价本发明的化合物对通过铜(Cu)的LDL氧化的抗氧化性。
图2a：共轭二烯随时间或置后期的形成。
图2b：二烯形成速率。
图2c：形成的共轭二烯的最大量。
图3：评价本发明的化合物对GaI4/PPARα转活化系统的PPARα激动剂性质。
实施例
为了更容易地理解本发明，用于测量和评价活性的实施例中所用的本发明的化合物缩写如下：例如“实施例2”，其是指本发明的化合物，其制备在实施例2中有述。
薄层色谱法(TLC)在涂有MERCK硅胶60F254，0.2mm厚的板上进行，保留因子缩写为Rf。
柱色谱法在硅胶60上进行，粒度为40-63μm(Merck索引号9385-5000)。
熔点(MP)在Buchi B 540设备上通过毛细管法测定。
红外(IR)光谱在Bruker Fourier transformation spectrometer(Vector22)上记录。
核磁共振(NMR)光谱在Bruker AC 300分光计(300MHz)上记录，每个信号通过其化学位移、强度、峰的多重性(s表示单峰，sl表示宽的单峰，d表示二重峰，dd表示双二重峰，t表示三重峰，td表示双三重峰，quint表示五重峰，m表示多重峰)及其偶合常数(J)来识别。
质谱(MS)在Perkin Elmer Sciex API 1(用于电喷离子化质谱的ESI-MS)上测定和在MALDI-TOF型Applied Biosystems Voyager DE-STR(Matrix-Assisted Laser Desorption/lonization-Time Of Flight)上测定。
实施例1：十四烷硫基乙酸的制备
将氢氧化钾(34.30g，0.611mol)，巯基乙酸(20.9ml，0.294mol)和1-溴十四烷(50ml，0.184mol)依次加入到甲醇(400ml)中，混合物室温下搅拌过夜，然后加入浓盐酸溶液(60ml)溶解在水(800ml)中的溶液，之后十四烷硫基乙酸沉淀。混合物在室温下搅拌过夜，过滤沉淀物，用水洗涤五次，并在干燥器中干燥，产物在甲醇中重结晶。
收率：94％
Rf(二氯甲烷/甲醇9∶1)：0.60
MP：67-68℃
IR：vCO酸1726和1684cm-1
RMN(1H，CDCl3)：0.84-0.95(t，3H，-CH3，J＝6.5Hz)；1.20-1.45(多重峰，22H，-CH2-)；1.55-1.69(五重峰，2H，-CH2-CH2-S-，J＝6.5Hz)；2.63-2.72(t，2H，CH2-CH2-S-，J＝7.3Hz)；3.27(s，2H，S-CH2-COOH)
SM(ESI-MS)：M-1＝287
实施例2：3-(十四烷硫基乙酰氨基)丙烷-1，2-二醇的制备
将十四烷硫基乙酸(实施例1)(14.393g，50mmol)和3-氨基-丙烷-1，2-二醇(5g，55mmol)置于烧瓶中并在190℃下加入1小时，将反应混合物冷却到室温，溶于氯仿中并用水洗涤一次，有机相用硫酸镁干燥，过滤并干燥，残余物在醚中搅拌，过滤分离产物。
收率：22％
Rf(二氯甲烷/甲醇9∶1)：0.60MP：89-92℃
IR：vNH和OH 3282cm-1；vCO酰胺1640cm-1
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，3H，-CH3，J＝6.5Hz)；1.26(多重峰，22H，-CH2-)；1.57(m，2H，-CH2-CH2-S-)；2.54(t，2H，-CH2-CH2-S-，J＝7.6Hz)；3.27(s，2H，S-CH2-CONH-)；3.47(m，2H，-CONH-CH2-CHOH-CH2OH)；3.58(m，1H，-CONH-CH2-CHOH-CH2OH)；3.81(m，2H，-CONH-CH2-CHOH-CH2OH)；7.33(sl，1H，-CONH-).
SM(MALDI-TOF)：M+1＝362(M+H)；M+23＝385(M+Na+)；M+39＝400(M+K+)
实施例3：3-(棕榈酰氨基)丙烷-1，2-二醇
根据上述方法(实施例2)，3-氨基-丙烷-1，2-二醇和棕榈酸合成该化合物。
收率：86％
Rf(二氯甲烷/甲醇9∶1)：0.50
IR：vNH和OH 3312cm-1；vCO酰胺1633cm-1
MP：104-108℃
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，3H，-CH3，J＝6.5Hz)；1.28(多重峰，24H，-CH2-)；1.64(m，2H，-CH2-CH2-CO-)；2.24(m，2H，-CH2-CH2-CO-)；3.43(m，2H，-CONH-CH2-CHOH-CH2OH)；3.55(m，2H，-CONH-CH2-CHOH-CH2OH)；3.78(m，1H，-CONH-CH2-CHOH-CH2OH)；5.82(sl，1H，-CONH-).
SM(MALDI-TOF)：M+1＝330(M+H)
实施例4：1，2-(二棕榈酰氧基)-3-十四烷硫基乙酰氨基丙烷的制备
将3-(十四烷硫基乙酰氨基)丙烷-1，2-二醇(实施例2)(1g，2.77mmol)溶解在二氯甲烷(200ml)中，然后加入二环己基碳二亚胺(1.426g，6.91mmol)，二甲氨基吡啶(0.845g，6.91mmol)和棕榈酸(1.773g，6.91mmol)，混合物在室温下搅拌48小时，过滤二环己基脲沉淀并用二氯甲烷洗涤。滤液真空蒸发，残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/环己烷6∶4)(收率：28％).
Rf(二氯甲烷/环己烷7∶3)：0.28
MP：73-75℃
IR：vNH 3295cm-1；vCO酯1730cm-1；vCO酰胺1663cm-1
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，9H，-CH3，J＝6.5Hz)；1.26(多重峰，70H，-CH2-)；1.57(多重峰，6H，-CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2)；2.33(t，4H，OCOCH2-CH2-，J＝7.3Hz)；2.51(t，2H，CH2-CH2-S-，J＝7.3Hz)；3.22(s，2H，S-CH2-CONH-)；3.47(m，1H，-CONH-CHaHb-CH-CHcHd-)；3.62(m，1H，-CONH-CHaHb-CH-CHcHd-)；4.12(dd，1H，-CHaHb-CH-CHcHd-，J＝12.1Hz et J＝5.7Hz)；4.36(dd，1H，-CHaHb-CH-CHcHd-，J＝12.1Hz et J＝4.4Hz)；5.15(m，1H，-CHaHb-CH-CHaHb-)；7.20(m，1H，-NHCO-).
SM(MALDI-TOF)：M+1＝838(M+H)；M+23＝860(M+Na+)；M+39＝876(M+K+)
实施例5：1，2-(二-十四烷硫基乙酰基氧)-3-十四烷硫基乙酰氨基丙烷的制备
根据上述方法(实施例4)，从3-(十四烷硫基乙酰氨基)丙烷-1，2-二醇(实施例2)和十四烷硫基乙酸(实施例1)制备该化合物。
收率：41％
Rf(二氯甲烷)：0.23
IR：vNH 3308cm-1；vCO酯1722和1730cm-1；vCO酰胺1672cm-1
MP：65-67℃
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，9H，-CH3，J＝6.4Hz)；1.26(多重峰，66H，-CH2-)；1.59(多重峰，6H，-CH2-CH2-S-)；2.53(t，2H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH-，J＝7.3Hz)；2.64(t，4H，CH2-CH2-S-CH2-COO-，J＝7.3Hz)；3.23(s，4H，S-CH2-COO-)；3.24(s，2H，S-CH2-CONH-)；3.52(m，1H，-CONH-CHaHb-CH-CHcHd-)；3.67(m，1H，-CONH-CHaHb-CH-CHcHd-)；4.22(dd，1H，-CHaHb-CH-CHcHd-，J＝12.2Hz和J＝5.4Hz)；4.36(dd，1H，-CHaHb-CH-CHcHd-，J＝12.2Hz和J＝3.9Hz)；5.19(m，1H，-CHaHb-CH-CHaHb-)；7.18(m，1H，-NHCO-).
SM(MALDI-TOF)：M+1＝902(M+H)；M+23＝924(M+Na+)；M+39＝940(M+K+)
实施例6：1，2-(二-十四烷硫基乙酰基氧)-3-棕榈酰氨基丙烷的制备
根据上述方法(实施例4)，从3-(棕榈酰氨基)丙烷-1，2-二醇(实施例3)和十四烷硫基乙酸(实施例1)制备该化合物。
收率：8％
Rf(乙酸乙酯/环己烷2∶8)：0.33
IR：vNH 3319cm-1；vCO酯1735cm-1；vCO酰胺1649cm-1
MP：82-83℃
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，9H，-CH3，J＝6.4Hz)；1.26(多重峰，68H，-CH2-)；1.60(多重峰，6H，-CH2-CH2-S- et -CH2-CH2-CONH-)；2.18(t，2H，-CH2-CH2-CONH-，J＝6.8Hz)；2.64(多重峰，4H，CH2-CH2-S-CH2-COO-)；3.22(s，2H，-S-CH2-COO-)；3.24(s，2H，-S-CH2-COO-)；3.47(m，1H，-CONH-CHaHb-CH-CHcHd-)；3.62(m，1H，-CONH-CHaHb-CH-CHcHd-)；4.23(dd，1H，-CHaHb-CH-CHcHd-，J＝11.9Hz和J＝5.6Hz)；4.36(dd，1H，-CHaHb-CH-CHcHd-，J＝12.2Hz和J＝4Hz)；5.15(m，1H，-CHaHb-CH-CHaHb-)；5.85(m，1H，-NHCO-).
SM(MALDI-TOF)：M+1＝870(M+H)
实施例7：1，3-二(油酰氨基)丙烷-2-醇的制备
将油酸(5.698g，0.020mol)和1，3-二氨基丙烷-2-醇(1g，0.011mol)置于烧瓶中，并在190℃下加热2小时，将反应混合物冷至室温，然后溶于氯仿中并用水洗涤。水相用氯仿提取，合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸干，得到黑色的油状残留物(6.64g)，其通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇99∶1)。所得产物用醚洗涤，并过滤。
收率：23％
Rf(二氯甲烷/甲醇95∶5)：0.43
IR：vNH 3306cm-1；vCO酰胺1646和1630cm-1
MP：88-92℃
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，6H，-CH3，J＝6.2Hz)；1.28(多重峰，68H，-CH2-)；1.61-1.66(多重峰，4H，-CH2-CH2-CONH-)；1.98-2.02(多重峰，8H，-CH2-CH＝CH-CH2-)；2.23(t，4H，-CH2-CH2-CONH-，J＝7.0Hz)；3.25-3.42(多重峰，4H，-CONH-CH2-CH-CH2-)；3.73-3.80(m，1H，-CONH-CH2-CH-CH2-)；5.30-5.41(多重峰，4H，-CH2-CH＝CH-CH2-)；6.36(多重峰，2H，-NHCO-).
SM(MALDI-TOF)：M+1＝619(M+H+)；M+23＝641(M+Na+)；M+39＝657(M+K+)
实施例8：1，3-二(十四烷硫基乙酰氨基)丙烷-2-醇的制备
根据上述方法(实施例7)，从1，3-二氨基丙烷-2-醇和十四烷硫基乙酸(实施例1)合成该化合物。
收率：94％
Rf(二氯甲烷/甲醇95∶5)：0.44
IR：vNH 3275cm-1；vCO酰胺1660和1633cm-1
MP：101-104℃
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，6H，-CH3，J＝6.3Hz)；1.28(多重峰，44H，-CH2-)；1.57-1.62(多重峰，4H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH-)；2.55(t，4H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH-，J＝7.2Hz)；3.26(s，4H，-S-CH2-CONH-)，3.32-3.36(多重峰，2H，-CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-)；3.43-3.49(多重峰，2H，-CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-)；3.82-3.84(m，1H，-CONH-CH2-CH-CH2-NHCO-)；7.44(sl，2H，-NHCO-).
SM(MALDI-TOF)：M+23＝653(M+Na+)；M+39＝669(M+K+)
实施例9：1，3-二(硬脂酰氨基)丙烷-2-醇的制备
根据上述方法(实施例7)，从1，3-二氨基丙烷-2-醇和硬脂酸合成该化合物。
收率：73％
Rf(二氯甲烷/甲醇95∶5)：0.28
IR：vNH 3306cm-1；vCO酰胺1647和1630cm-1
MP：123-130℃
MS(MALDI-TOF)：M+23＝645(M+Na+)
实施例10：1，3-二氨基-2-(十四烷硫基乙酰基氧)丙烷二盐酸盐的制备1，3-二(叔丁氧羰基氨基)丙烷-2-醇的制备(实施例10a)
将1，3-二氨基丙烷-2-醇(3g，0.033mol)溶解在甲醇(300ml)中，然后加入三乙胺(33ml，滴加)和二叔丁基二碳酸酯[(BOC)2O](21.793g，0.100mol)。反应介质在40-50℃下加热20分钟，然后在室温下搅拌1小时，蒸发溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化无色的油状残留物(洗脱液：二率甲烷/甲醇95∶5)。反应得到结晶缓慢的无色油状物。
收率：定量
Rf(二率甲烷/甲醇95∶5)：0.70
IR：vNH 3368cm-1；vCO氨基甲酸酯1690cm-1
MP：98-100℃RMN(1H，CDCl3)：1.45(多重峰，18H，-CH3-(BOC))；3.02(sl，1H，OH)；3.15-3.29(多重峰，4H，BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC)；3.75(m，1H，BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC)；5.16(多重峰，2H，-NHBOC).
SM(MALDI-TOF)：M+1＝291(M+H+)；M+23＝313(M+Na+)；M+39＝329(M+K+)
1，3-二(叔丁氧羰基氨基)-2-十四烷硫基乙酰基氧-丙烷的制备(实施例10b)
在0℃下，将1，3-二(叔丁氧羰基氨基)丙烷-2-醇(实施例10a)(1g，3.45mmol)，十四烷硫基乙酸(实施例1)(0.991g，3.45mmol)和二甲氨基吡啶(0.042g，0.34mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中。然后滴加在二氯甲烷中稀释的二环己基碳二亚胺(0.709g，3.45mmol)，混合物在0℃下搅拌30分钟，然后回复室温。反应20小时后，过滤二环己基脲沉淀，干燥滤液。通过硅胶柱色谱法纯化油状残留物(洗脱液：二氯甲烷/环己烷5∶5，然后是二氯甲烷/乙酸乙酯98∶2)
收率：52％
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5)：0.43
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，3H，CH3，J＝6.3Hz)；1.26(多重峰，22H，-CH2-)；1.45(多重峰，18H，-CH3-(BOC))；1.56-1.66(m，2H，-CH2-CH2-S-CH2-CO)；2.64(t，2H，-CH2-CH2-S-CH2-CO，J＝7.5Hz)；3.20(s，2H，CH2-S-CH2-CO)；3.35(多重峰，4H，BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC)；4.89(m，1H，BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC)；5.04(多重峰，2H，-NHBOC).
SM(MALDI-TOF)：M+23＝583(M+Na+)；M+39＝599(M+K+)
1，3-二氨基-2-(十四烷硫基乙酰基氧)丙烷二盐酸盐的制备(实施例10)
将1，3-二(叔丁氧羰基氨基)-2-十四烷硫基乙酰基氧-丙烷(实施例10b)(0.800g，1.43mmol)溶解在用盐酸气体饱和的乙醚(50ml)中，反应介质在室温下搅拌20小时，过滤形成的沉淀物并用醚洗涤。
收率：88％
Rf(二氯甲烷/甲醇7∶3)：0.37
IR：vNH2 3049和3099cm-1；vCO酯1724cm-1
MP：224℃(分解)
RMN(1H，CDCl3)：0.86(t，3H，CH3，J＝6.3Hz)；1.24(多重峰，22H，-CH2-)；1.48-1.55(m，2H，-CH2-CH2-S-CH2-CO)；2.57(t，2H，-CH2-CH2-S-CH2-CO，J＝7.2Hz)；3.16(多重峰，4H，BOCNH-CH2-CH-CH2-NH)；3.56(s，2H，CH2-S-CH2-CO)；5.16(m，1H，BOCNH-CH2-CH-CH2-NH)；8.43(多重峰，6H，-NH2.HCl).
SM(MALDI-TOF)：M+1＝361(M+H+)；M+23＝383(M+Na+)；M+39＝399(M+K+)
实施例11：1，3-二-十四烷硫基乙酰氨基-2-(十四烷硫基乙酰基氧)丙烷的制备
在0℃下，将1，3-二氨基-2-十四烷硫基乙酰基氧丙烷二盐酸盐(实施例10)(0.400g，0.92mmol)和十四烷硫基乙酸(实施例1)(0.532g，1.84mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，随后加入三乙胺(0.3ml，2.1mmol)，二环己基碳二亚胺(0.571g，2.77mmol)和羟基苯并三唑(HOBt)(0.249g，1.84mmol)。反应介质在0℃下搅拌1小时，然后在室温下反应48小时，过滤二环己基脲沉淀并用二氯甲烷洗涤，真空蒸发滤液，得到的残留物(1.40g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷，然后是二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1)。
收率：74％
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯8∶2)：0.25
IR：vNH 3279，3325cm-1；vCO酯1731cm-1；vCO酰胺1647，1624cm-1
MP：87-89℃
RMN(1H，CDCl3)：089(t，9H，CH3，J＝6.6Hz)；1.26(多重峰，66H，-CH2-)；1.55-1.60(多重峰，6H，-CH2-CH2-S-CH2-CO)；2.55(t，4H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH-，J＝7.2Hz)；2.65(t，2H，-CH2-CH2-S-CH2-COO-，J＝7.2Hz)；3.21(s，2H，-CH2-S-CH2-COO-)；3.25(s，4H，-CH2-S-CH2-CONH-)；3.40-3.49(m，2H，-CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-)；3.52-3.61(m，2H，-CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-)；4.96(m，1H，-CONH-CH2-CH-CH2-NHCO-)；7.42(多重峰，2H，-NHCO-).
SM(MALDI-TOF)：M+1＝901(M+H+)；M+23＝923(M+Na+)；M+39＝939(M+K+)
实施例12：1，3-二油酰氨基-2-(十四烷硫基乙酰基氧)丙烷的制备
根据上述实施例11中的方法，从1，3-二氨基-2-十四烷硫基乙酰基氧丙烷二盐酸盐(实施例10)和油酸制备该化合物。
收率：15％
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯8∶2)：0.38
IR：vNH 3325cm-1；vCO酯1729cm-1；vCO酰胺1640和1624cm-1
MP：57-59℃
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，9H，CH3，J＝6.6Hz)；1.26(多重峰，62H，-CH2-)；1.59-1.74(多重峰，6H，-CH2-CH2-S-CH2-CO)；1.92-2.03(多重峰，8H，-CH2-CH＝CH-CH2-)；2.22(t，4H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH-，J＝7.2Hz)；2.65(t，2H，-CH2-CH2-S-CH2-COO-，J＝7.4Hz)；3.19(s，2H，-CH2-S-CH2-COO-)；3.25-3.34(m，2H，-CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-)；3.56-3.65(m，2H，-CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-)；4.87(m，1H，-CONH-CH2-CH-CH2-NHCO-)；5.34(多重峰，4H，-CH2-CH＝CH-CH2-)；6.27(多重峰，2H，-NHCO-).
SM(MALDI-TOF)：M+1＝889(M+H+)；M+23＝912(M+Na+)
实施例13：2，3-二-十四烷硫基乙酰氨基丙烷-1-醇的制备
2，3-二氨基丙酸甲酯二盐酸盐的制备(实施例13a)
将2，3-二氨基丙酸盐酸盐(1g，7mmol)溶解在甲醇(40ml)中，反应介质在冰浴中冷却，然后加入二氯亚砜(2.08ml，28mmol)，使得反应介质回复到室温并回流20小时。蒸发溶剂，残留物在己烷中研磨，过滤得到的沉淀物，洗涤并干燥，得到带黄色的白色固体。
收率：94％
Rf：(二氯甲烷/甲醇9∶1)：0.03
IR：vNH2 2811cm-1；vCO酯1756cm-1
MP：170-180℃(分解)
RMN(1H，CDCl3)：3.78(s，3H，-CH3)；4.33(m，3H，-CH2- et -CH-)；8.77(m，3H，-NH2.HCl)；9.12(m，3H，-NH2.HCl)
2，3-二-十四烷硫基乙酰氨基丙酸甲酯的制备(实施例13b)
在0℃下，将2，3-二氨基丙酸甲酯二盐酸盐(实施例13a)(0.500g，2.62mmol)和十四烷硫基乙酸(实施例1)(1.51g，5.23mmol)溶解在二氯甲烷(80ml)中，然后加入三乙胺(0.79ml)，二环己基碳二亚胺(1.62g，7.85mmol)和羟基苯并三唑(0.707g，5.23mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后回复到室温搅拌48小时，过滤二环己基脲沉淀并用二氯甲烷洗涤，蒸发滤液，得到的残留物(3.68g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5)得到白色粉末形式的所需化合物，
收率：96％
Rf：(二氯甲烷/甲醇98∶2)：0.63
IR：vNH酰胺3276cm-1；vCO酯1745cm-1；vCO酰胺1649cm-1
MP：81.5-82.5℃
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，6H，CH3，J＝6.6Hz)；1.26-1.37(多重峰，44H，-CH2-)；1.56-1.61(m，4H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH)；2.50-2.60(m，4H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH-)；3.22(s，2H，-CH2-S-CH2-CONH-)；3.25(s，2H，-CH2-S-CH2-CONH-)；3.74(m，2H，H3CO(CO)-CH-CH2-NHCO-)；3.79(s，3H，-COOCH3)；4.64-4.70(m，1H，H3CO(CO)-CH-CH2-NHCO-)；7.79(d，2H，-NHCO-，J＝7.3Hz).
SM(MALDI-TOF)：M+1＝659(M+H+)；M+23＝681(M+Na+)；M+39＝697(M+K+)
2，3-二-十四烷硫基乙酰氨基丙烷-1-醇的制备(实施例13)
将硼氢化钠(316mg，8.4mmol)溶解在四氢呋喃(40ml)中，反应混合物在冰浴中冷却，然后以小份的量加入2，3-二-十四烷硫基乙酰氨基丙酸甲酯(实施例13b)(500mg，0.76mmol)。将混合物回复到室温并搅拌，反应4天后，加入20ml水，产物沉淀出来，洗涤，然后在干燥器中干燥，得到白色粉末。
收率：76％
Rf：(二氯甲烷/甲醇95∶5)：0.53
IR：vOH醇3436cm-1；vNH酰胺3313和3273cm-1；vCO酰胺1648和1622cm-1
MP：100.2-102.2℃
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，6H，CH3，J＝6.2Hz)；1.26(多重峰，44H，-CH2-)；1.59(m，4H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH)；2.50-2.56(m，4H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH-)；3.23(s，2H，-CH2-S-CH2-CONH-)；3.27(s，2H，-CH2-S-CH2-CONH-)；3.50-3.91(多重峰，5H，-OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-)；7.38(d，2H，-NHCO-，J＝7.1Hz).
SM(MALDI-TOF)：M+1＝631(M+H+)；M+23＝653(M+Na+)；M+39＝669(M+K+)
实施例14：2，3-二-十四烷硫基乙酰氨基-1-十四烷硫基乙酰基氧丙烷的制备
将2，3-二-十四烷硫基乙酰氨基丙烷-1-醇(实施例13)(0.200g，0.32mmol)溶解在四氢呋喃(40ml)中，然后加入二环己基碳二亚胺(65mg，0.32mmol)，二甲氨基吡啶(39mg，0.32mmol)和十四烷硫基乙酸(实施例1)(91mg，0.32mmol)。混合物在室温下搅拌20小时，过滤二环己基脲沉淀，用四氢呋喃洗涤，蒸发滤液，得到的残留物(1g)通过闪色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，得到白色粉末形式的所需化合物。
收率：59％
Rf：(二氯甲烷/乙酸乙酯8∶2)：0.49
IR：vNH酰胺3281cm-1；vCO酯1736cm-1；vCO酰胺1641cm-1
MP：95.4-97.3℃
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，9H，CH3，J＝6.4Hz)；1.27-1.34(多重峰，66H，-CH2-)；1.54-163(m，6H，-CH2-CH2-S-CH2-CO-)；2.53(t，4H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH-，J＝7.2Hz)；2.65(t，2H，-CH2-CH2-S-CH2-COO-，J＝7.2Hz)；3.21(s，2H，-CH2-S-CH2-CONH-)；3.23(s，2H，-CH2-S-CH2-CONH-)；3.25(s，2H，-CH2-S-CH2-COO-)；3.46-3.56(m，2H，-OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-)；4.22-4.25(m，2H，-OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-)；4.29-4.39(m，1H，-OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-)；7.29(t，1H，-NHCO-)；7.38(d，1H，-NHCO-，J＝7.6Hz).
SM(MALDI-TOF)：M+1＝901(M+H+)
实施例15：1，3-二氨基-2-(十四烷硫基乙酰基硫)丙烷二盐酸盐的制备1，3-二(叔丁氧羰基氨基)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙烷的制备(实施例15a)
将1，3-二(叔丁氧羰基氨基)丙烷-2-醇(实施例10a)(2.89g，10mmol)和三乙胺(2.22ml，16mmol)溶解在无水二氯甲烷(100ml)中，反应混合物在冰浴中冷却，然后滴加溶解在二氯甲烷(30ml)中的甲苯磺酰基氯(2.272g，12mmol)。反应混合物在室温下搅拌72小时，在48小时后加入一当量的氯和1.6的三乙胺。加入水使反应停止，使反应介质沉降，有机相用水洗涤数次，水相合并，再用二氯甲烷洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，得到的残留物(6.44g)通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷，然后是二氯甲烷/甲醇99∶1)，得到白色固体形式的所需化合物。
收率：48％
Rf(二氯甲烷/甲醇98∶2)：0.70
IR：vNH 3400cm-1；vCO酯1716cm-1；vCO碳酸酯1689cm-1
MP：104-111℃
RMN(1H，CDCl3)：1.42(s，18H，CH3(BOC))；2.46(s，3H，CH3)；3.22和3.41(多重峰，4H，BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC)；4.56(m，1H，BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC)；5.04-5.11(多重峰，2H，-NHBOC)；7.36(d，2H，芳族，J＝8.5Hz)；7.36(d，2H，芳族，J＝8.5Hz).
SM(MALDI-TOF)：M+23＝467(M+Na+)；M+39＝483(M+K+)
1，3-二(叔丁氧羰基氨基)-2-乙酰基硫丙烷的准备(实施例15b)
将1，3-(二叔丁氧羰基氨基)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙烷(实施例15a)(0.500g，1.12mmol)和硫代乙酸钾(0.161g，1.41mmol)溶解在丙酮中，该反应介质回流48小时。回流24小时后加入一当量的硫代乙酸钾，反应回复到室温，蒸发溶剂，将残留物溶解在乙醚中，通过Celite过滤，蒸发滤液，得到的产物(0.48g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯98∶2)得到所述化合物，为黄褐色固体。
收率：84％
Rf(二氯甲烷/甲醇98∶2)：0.45
IR：vNH 3350cm-1；vCO酯1719cm-1；vCO碳酸酯1691cm-1
MP：93-96℃
RMN(1H，CDCl3)：1.45(s，18H，CH3(BOC))；2.34(s，3H，CH3)；3.23-3.32(m，2H，BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC)；3.38-3.43(m，2H，BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC)；3.58-3.66(m，1H，BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC)；5.22(多重峰，2H，-NHBOC).
SM(MALDI-TOF)：M+23＝371(M+Na+)
1，3-二(叔丁氧羰基氨基)-2-巯基丙烷的制备(实施例15c)
将在甲醇(10ml)中稀释的1，3-二(叔丁氧羰基氨基)-2-(乙酰基硫)丙烷(实施例15b)(0.380g，1.2mmol)加入到20％的碳酸钾在甲醇(2.14ml，12.4mmol)中的溶液，在氮气流中脱氧，反应混合物在氮气气氛下于室温搅拌20小时，然后用乙酸酸化，调节到pH6，真空蒸发溶剂，将残留物溶解在水中并用氯仿提取，合并有机层，硫酸镁干燥，然后过滤，干燥，得到白色固体形式的所述产物，其立刻用于下一反应中。
收率：90％
Rf(二氯甲烷/甲醇98/2)：0.56
IR：vNH 3370cm-1；vCO碳酸酯1680cm-1
RMN(1H，CDCl3)：1.46(s，18H，CH3(BOC))；2.98-3.12(多重峰，3H，BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC和BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC)；3.46-3.50(m，2H，BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC)；5.27(多重峰，2H，-NHBOC).
1，3-二(叔丁氧羰基氨基)-2-(十四烷硫基乙酰基硫)丙烷的制备(实施例15d)
将1，3-[二(叔丁氧羰基氨基)]-2-巯基丙烷(实施例15c)(0.295g，0.963mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入二环己基碳二亚胺(0.199g，0.963mmol)，二甲氨基吡啶(0.118g，0.963mmol)和十四烷硫基乙酸(实施例1)(0.278g，0.963mmol)，反应混合物在室温下搅拌并用TLC监测反应进程，反应20小时后，过滤二环己基脲沉淀，用二氯甲烷洗涤，蒸发滤液，得到的残留物(0.73g)通过硅胶柱色谱法纯化，(洗脱液：二氯甲烷)，得到白色粉末形式的所需化合物。
收率：72％
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5)：0.29
IR：vNH 3328cm-1；vCO硫酯1717cm-1；vCO碳酸酯1687cm-1
MP：47-51℃
RMN(1H，CDCl3)：0.88(t，9H，CH3，J＝6.1Hz)；1.26(多重峰，22H，-CH2-)；1.44(s，18H，CH3(BOC))；1.53-1.65(m，2H，-CH2-CH2-S-CH2-CO)；2.59(t，2H，-CH2-CH2-S-CH2-COS-，J＝7.8Hz)；3.21-3.30(m，2H，BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC)；3.40(s，2H，CH2-S-CH2-COS-)；3.42-3.49(m，2H，BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC)；3.62-3.65(m，1H，BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC)；5.24(多重峰，2H，-NHBOC).
SM(MALDI-TOF)：M+23＝599(M+Na+)；M+39＝615(M+K+)
1.3-二氨基-2-(十四烷硫基乙酰基硫)丙烷二盐酸盐的制备(实施例15)
将1，3-[二(叔丁氧羰基氨基)]-2-十四烷硫基乙酰基硫丙烷(实施例15d)(0.300g，0.52mmol)溶解在用盐酸气体饱和的醚(55ml)中，混合物在室温下搅拌，反应96小时后，过滤生成的沉淀物，用乙醚洗涤若干次，干燥，得到白色粉末形式的所需化合物。
收率：59％
Rf(二氯甲烷/甲醇9∶1)：0.11
IR：vNH.HCI 2700-3250cm-1；vCO硫酯1701cm-1
MP：181℃(分解)
RMN(1H，CDCl3)：0.86(t，3H，CH3，J＝6Hz)；1.24(多重峰，22H，-CH2-)；1.49-1.54(m，2H，-CH2-CH2-S-CH2-CO)；2.59(m，2H，-CH2-CH2-S-CH2-COS-)；2.80-2.84(m，1H，BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC)；3.03-3.09(m，1H，BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC)；3.14(s，2H，CH2-S-CH2-COS-)；3.27-3.38(m，2H，BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC)；3.86-3.90(m，1H，BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC)；8.21和8.52(2m，2H+4H，NH2.HCl).
实施例16：1，3-二-十四烷硫基乙酰氨基-2-(十四烷硫基乙酰基硫)丙烷的制备
在0℃下，将1，3-二氨基-2-十四烷硫基乙酰基硫丙烷二盐酸盐(实施例15)(100mg，0.225mmol)和十四烷硫基乙酸(实施例1)(130mg，0.450mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)，然后加入三乙胺(68μl)，二环己基碳二亚胺(139mg，0.675mmol)和羟基苯并三唑(61mg，0.450mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后回复到室温搅拌48小时，过滤二环己基脲沉淀并用二氯甲烷洗涤，蒸发滤液，得到的残留物(430mg)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5)，得到白色粉末形式的所需化合物。
收率：82％
Rf(二氯甲烷/甲醇98∶2)：0.54
IR：vCO硫酯1660cm-1；vCO酰胺1651cm-1
MP：83-85℃
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，9H，CH3，J＝6.6Hz)；1.26(massif，66H，-CH2-)；1.56-1.62(多重峰，6H，-CH2-CH2-S-CH2-CO)；2.56(t，4H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH-，J＝7.5Hz)；2.61(t，2H，-CH2-CH2-S-CH2-COS-，J＝7Hz)；3.26(s，4H，CH2-S-CH2-CONH-)；3.42(s，2H，CH2-S-CH2-COS-)；3.44-3.49(m，2H，-CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NH-CO)；3.55-3.61(m，2H，-CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-)；3.70-3.71(m，1H，BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC)；7.58-7.62(m，2H，NHCO).
SM(MALDI-TOF)：M+1＝917(M+H+)；M+23＝939(M+Na+)
实施例17：1-氨基-2，3-二(十四烷硫基乙酰基硫)丙烷盐酸盐的制备
1-(叔丁氧羰基氨基)丙烷-2，3-醇的制备(实施例17a)
将1-氨基丙烷-2，3-二醇(5g，55mmol)溶解在甲醇(200ml)中，然后滴加三乙胺(每摩尔胺为0.5ml)和二叔丁基二碳酸酯[(BOC)2O]，其中BOC对应于叔丁氧羰基(17.97g，82mmol)，反应混合物在40-50℃下加热20℃，然后在室温下反应1小时，蒸发溶剂后，无色的油状残留物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇95∶5)得到所需化合物，为无色油状物，其结晶缓慢。
收率：99％
Rf(二氯甲烷/甲醇9∶1)：0.39
IR：vNH 3350cm-1；vCO酯1746cm-1；vCO酰胺1682cm-1
MP＜15℃
RMN(1H，CDCl3)：1.44(s，9H，CH3(BOC))；3.16-3.31(m，2H，BOCNH-CH2-CH-CH2-OH)；3.44(多重峰，2H，OH)；3.16-3.31(m，2H，BOCNH-CH2-CH-CH2-OH)；3.71-3.78(m，1H，BOCNH-CH2-CH-CH2-OH)；5.24(m，1H，-NHBOC).
MS(MALDI-TOF)：M+23＝214(M+Na+)
1-(叔丁氧羰基氨基)-2，3-二(对甲苯磺酰氧基)丙烷的制备(实施例17b)
根据前述方法(实施例15a)，从1-(叔丁氧羰基氨基)丙烷-2，3-醇(实施例17a)和对甲苯磺酰氯制备该化合物。反应生成白色粉末。
收率：45％
Rf(二氯甲烷/甲醇98∶2)：0.49
IR：vNH 3430cm-1；vCO酯和碳酸酯1709cm-1
MP：112-116℃
RMN(1H，CDCl3)：1.40(s，9H，CH3(BOC))；2.46(s，6H，CH3)；3.26-3.45(m，2H，BOCNH-CH2-CH-CH2-OTs)；4.04-4.14(m，2H，BOCNH-CH2-CH-CH2-OTs)；4.68(m，1H，BOCNH-CH2-CH-CH2-OTs)；4.71(s，1H，-NHBOC)；7.34(d，4H，芳族，J＝8.5Hz)；7.69(d，2H，芳族，J＝8.1Hz)；7.76(d，2H，芳族，J＝8.1Hz).
SM(MALDI-TOF)：M+23＝522(M+Na+)；M+39＝538(M+K+)
1-(叔丁氧羰基氨基)-2，3-二(乙酰基硫)丙烷的制备(实施例17c)
根据上述方法(实施例15b)，从1-(叔丁氧羰基氨基)-2，3-二(对甲苯磺酰氧基)丙烷(实施例17b)和硫代乙酸钾制备该化合物。反应生成白色固体。
收率：59％
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5)：0.55
IR：vNH 3430cm-1；vCO硫酯1718cm-1；vCO氨基甲酸酯1690cm-1
MP：62-63℃
RMN(1H，CDCl3)：1.45(s，9H，CH3(BOC))；2.35(s，3H，CH3)；2.37(s，3H，CH3)；3.12-3.38(多重峰，4H，BOCNH-CH2-CH-CH2-SCO-)；3.69-3.78(m，1H，BOCNH-CH2-CH-CH2-SCO-)；5.02(s，1H，-NHBOC).
MS(MALDI-TOF)：M+23＝330(M+Na+)
1-(叔丁氧羰基氨基)-2，3-二巯基丙烷的制备(实施例17d)
根据上述方法(实施例15c)，通过1-(叔丁氧羰基氨基)-2，3-二(乙酰基硫)丙烷(实施例17c)的皂化反应合成该化合物。反应生成白色固体，其立即用于后面的反应中。
收率：95％
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5)：0.45
IR：vNH 3368cm-1；vCO碳酸酯1688cm-1
MP：62-63℃
RMN(1H，CDCl3)：1.46(s，9H，CH3(BOC))；3.04-3.11(m，1H，BOCNH-CH2-CHSH-CH2-SH)；3.26-3.35(m，2H，BOCNH-CH2-CHSH-CH2-SH)；3.43-3.52(m，2H，BOCNH-CH2-CH-CH2-SH)；4.91(m，2H，SH)；5.08(s，1H，-NHBOC).
1-(叔丁氧羰基氨基)-2，3-二(十四烷硫基乙酰基硫)丙烷的制备(实施例17e)
根据上述方法(实施例15d)，从1-(叔丁氧羰基氨基)-2，3-二巯基丙烷(实施例17d)和十四烷硫基乙酸(实施例1)合成该化合物。该反应生成白色固体。
收率：50％
Rf(二氯甲烷)：0.38
IR：vNH 3421cm-1；vCO硫酯1721cm-1；vCO氨基甲酸酯1683cm-1
MP：60-62℃
RMN(1H，CDCl3)：0.87(t，6H，CH3，J＝6.3Hz)；1.26(多重峰，44H，-CH2-)；1.45(s，9H，CH3(BOC))；1.57-1.62(m，4H，-CH2-CH2-S-CH2-COS-)；2.60(t，4H，-CH2-CH2-S-CH2-COS-，J＝6.9Hz)；3.17-3.29(m，2H，BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC)；3.29-3.38(m，2H，BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC)；3.41(s，2H，CH2-S-CH2-COS-)；3.43(s，2H，CH2-S-CH2-COS-)；3.76-3.80(m，1H，BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC)；5.03(s，1H，-NHBOC).
MS(MALDI-TOF)：M+23＝786(M+Na+)
1-氨基-2，3-二(十四烷硫基乙酰基硫)丙烷盐酸盐的制备(实施例17)
根据上述方法(实施例15)，从1-(叔丁氧羰基氨基)-2，3-二(十四烷硫基乙酰基硫)丙烷(实施例17e)合成该化合物。反应生成白色固体。
收率：43％
Rf(二氯甲烷)：0.19
IR：vNH.HCl 2700-3250cm-1；vCO硫酯1701和1676cm-1
MP：117-128℃
RMN(1H，CDCl3)：0.86(t，6H，CH3，J＝6Hz)；1.24(多重峰，44H，-CH2)；1.51(m，4H，-CH2-CH2-S-CH2-COS-)；2.61(m，4H，-CH2-CH2-S-CH2-COS-)；2.93-3.04(m，2H，-S-CHaHb-CH-CHaHb-NH2.HCl)；3.11-3.20(m，2H，-S-CHaHb-CH-CHaHb-NH2.HCl)；3.59-3.63(多重峰，4H，CH2-S-CH2-COS-)；3.72-3.84(m，1H，-S-CH2-CH-CH2-NH2.HCl)；8.12(m，3H，NH2.HCl).
实施例18：1-十四烷硫基乙酰氨基氨基-2，3-二(十四烷硫基乙酰基硫)丙烷的制备
在0℃下，将1-氨基-2，3-二-十四烷硫基乙酰基硫丙烷盐酸盐(实施例17)(100mg，0.140mmol)和十四烷硫基乙酸(实施例1)(62mg，0.210mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，然后加入三乙胺(43ml)，二环己基碳二亚胺(59mg，0.28mmol)和羟基苯并三唑(29mg，0.210mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下反应24小时，然后在轻微回流下加热48小时，之后干燥。得到的残留物(310mg)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/环己烷8∶2)，得到所需化合物，为白色粉末。
收率：96％
Rf(二氯甲烷)：0.20
IR：vNH酰胺3306cm-1；vCO硫酯1674cm-1；vCO酰胺1648cm-1
MP：78-80℃
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，9H，CH3，J＝6.6Hz)；1.26(多重峰，66H，-CH2)；1.58-1.62(多重峰，6H，-CH2-CH2-S-CH2-COS-)；2.56(t，4H，-CH2-CH2-S-CH2-COS-，J＝7.5Hz)；2.61(t，2H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH-，J＝7Hz)；3.26(s，4H，CH2-S-CH2-COS-)；3.42(s，2H，CH2-S-CH2-CONH-)；3.44-3.49(m，2H，-S-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-)；3.55-3.61(m，2H，-S-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-)；3.70-3.71(m，1H，-S-CH2-CH-CH2-NHCO-)；7.58-7.62(m，1H，NHCO).
SM(MALDI-TOF)：M+1＝934(M+H+)；M+23＝956(M+Na+)；M+39＝972(M+K+)
实施例19：1-十四烷硫基乙酰基硫-2，3-二(十四烷硫基乙酰氨基)丙烷的制备
2，3-二(十四烷硫基乙酰氨基)-1-碘代丙烷的制备(实施例19a)
将2，3-二-十四烷硫基乙酰氨基丙烷-1-醇(实施例13)(0.200g，0.317mmol)溶解在甲苯(30ml)中。然后按顺序加入咪唑(0.054g，0.792mmol)，三苯基膦(0.208g，0.792mmol)和碘(0.161g，0.634mmol)，反应在75-80℃下加热搅拌，反应6小时后，蒸发溶剂，得到的残留物无需进一步纯化可直接使用。
Rf(二氯甲烷/甲醇98∶2)：0.55
2，3-二(十四烷硫基乙酰氨基)-1-巯基丙烷的制备(实施例19b)
将硫酸氢钠(0.089g，1.59mmol)加入到溶解在丙酮(80ml)中的2，3-二(十四烷硫基乙酰氨基)-1-碘代丙烷(实施例19a)(0.235g，0.32mmol)中，反应介质在70℃下加热16小时，蒸发溶剂，将残留物溶解在水中，并用氯仿提取，水相用乙酸酸化至pH6，然后再用氯仿提取，有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，得到的残留物无需进一步纯化即可使用。
1-十四烷硫基乙酰基硫-2，3-二(十四烷硫基乙酰氨基)丙烷的制备(实施例19)
将2，3-二(十四烷硫基乙酰氨基)-1-巯基丙烷(实施例19b)(0.205g，0.32mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)中，然后加入二环己基碳二亚胺(98mg，0.47mmol)，二甲氨基吡啶(58mg，0.47mmol)和十四烷硫基乙酸(实施例1)(137mg，0.47mmol)中，混合物在室温下搅拌20小时，过滤二环己基脲沉淀，用四氢呋喃洗涤，滤液蒸发，得到的残留物(1.14g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，得到所需化合物，为黄褐色粉末。
收率：10％
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯98∶2)：0.19
IR：vCO硫酯1711-I 745cm-1；vCO酰胺1651cm-1
MP：48.8-49.8℃
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，9H，CH3，J＝6.3Hz)；1.26(多重峰，66H，-CH2)；1.58(m，6H，-CH2-CH2-S-CH2-COS-)；2.46-55(m，4H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH)；2.65(t，2H，-CH2-CH2-S-CH2-COS-，J＝7.4Hz)；3.24(s，2H，CH2-S-CH2-CONH-)；3.26(s，2H，CH2-S-CH2-CONH-)；3.66(t，2H，-COS-CH2-CH-CH2-NHCO)；3.79(t，2H，CH2-S-CH2-COS-，J＝6.3Hz)；4.31-4.41(m，2H，-COS-CH2-CH-CH2-NHCO)；5.00-5.05(m，1H，-COS-CH2-CH-CH2-NHCO)；7.33(sl，1H，NHCO)；9.27(d，1H，NHCO，J＝8.6Hz).
SM(MALDI-TOF)：M+1＝917(M+H+)；M+23＝939(M+Na+)；M+39＝955(M+K+)
实施例20：3-十四烷硫基乙酰氨基-2-十四烷硫基乙酰基硫丙烷-1-醇的制备
3-十四烷硫基乙酰氨基-1-三苯基甲氧基丙烷-2-醇的制备(实施例20a)
将三苯基氯甲烷(2.833g，10.16mmol)加入到3-十四烷硫基乙酰氨基丙烷-1，2-二醇(实施例2)(3g，8.30mmol)在吡啶(2.5ml)中的溶液中。反应混合物在50℃下搅拌24小时，然后真空蒸发溶剂，残留物溶解在水中，并用二氯甲烷提取，有机相用1N的盐酸水溶液洗涤，然后用氯化钠的饱和水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，得到的残留物(6.36g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯98∶2)，得到所需化合物，为白色粉末形式。
收率：69％
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯8∶2)：0.61
IR：vNH酰胺3225cm-1；vCO酰胺1654cm-1
MP：62.6-65.4℃
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，3H，CH3，J＝6.7Hz)；1.26(多重峰，22H，-CH2)；1.50-1.57(m，2H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH-)；2.48(t，2H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH，J＝7.2Hz)；3.01(m，1H，OH)；3.17(s，2H，CH2-S-CH2-CONH-)；3.19(m，2H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO或三苯甲基-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；3.27-3.36(m，1H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO或三苯甲基-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；3.54-3.62(m，1H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO或三苯甲基-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；3.93(m，1H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；7.16(t，1H，NHCO，J＝5.7Hz)；7.23-7.35(多重峰，9H，H芳族)；7.41-7.45(多重峰，6H，H芳族).
SM(MALDI-TOF)：M+23＝626(M+Na+).
2-碘代-3-十四烷硫基乙酰氨基-1-三苯基甲氧基丙烷的制备(实施例20b)
将3-十四烷硫基乙酰氨基-1-三苯基甲氧基丙烷-2-醇(实施例20a)(2g，3.31mmol)溶解在甲苯(100ml)中，然后按顺序加入咪唑(0.564g，8.28mmol)，三苯基膦(2.171g，8.28mmol)和碘(1.681g，6.62mmol)，反应介质在室温下搅拌20小时，加入饱和的亚硫酸氢钠溶液，直到反应介质完全变白，分离各相，水相用甲苯提取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂后得到的残留物(4.65g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，得到所需化合物，为黄色油状物。
收率：21％
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5)：0.58
IR：vCO酰胺1668cm-1；vCH芳族单取代的748和698cm-1
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，3H，CH3，J＝6.5Hz)；1.26(多重峰，20H，-CH2)；1.53-1.63(m，2H，-CH2-CH2-CH2-S-CH2-CONH-)；2.63(m，2H，-CH2-CH2-CH2-S-CH2-CONH)；3.13-3.30(m，2H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH)；3.34(s，2H，CH2-S-CH2-CONH-)；3.67-3.71(m，2H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO或三苯甲基-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；3.88-3.94(m，2H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO或三苯甲基-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；4.76(m，1H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；7.25-7.36(多重峰，9H，H芳族)；7.45-7.49(多重峰，6H，H芳族).
SM(MALDI-TOF)：M-127＝586(M-l)
2-巯基-3-十四烷硫基乙酰氨基-1-三苯基甲氧基丙烷的制备(实施例20c)
将水合硫酸氢钠(38mg，0.68mmol)制成在乙醇(20ml)中的悬浮液，然后加入2-碘代-3-十四烷硫基乙酰氨基-1-三苯基甲氧基丙烷(实施例20b)(200mg，0.28mmol)，反应介质在70℃下加热，在数日内加入238mg的水合硫酸氢钠。在6.5日后，蒸发溶剂，将残留物溶解在二氯甲烷中并用水洗涤，水相再次提取，合并有机相，用0.5N的盐酸洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤盐并蒸发溶剂，得到的残留物无需进一步纯化即可使用。
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5)：0.33
3-十四烷硫基乙酰氨基-2-十四烷硫基乙酰基硫-1-三苯基甲氧基丙烷的制备(实施例20d)
将2-巯基-3-十四烷硫基乙酰氨基-1-三苯基甲氧基丙烷(实施例20c)(174mg，0.28mmol)溶解在四氢呋喃(20ml)中，然后加入二环己基碳二亚胺(88mg，0.42mmol)，二甲氨基吡啶(88mg，0.42mmol)和十四烷硫基乙酸(121mg，0.42mmol)，反应介质在室温下搅拌，反应20小时后，蒸发溶剂，得到的残留物(450mg)通过闪色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/环己烷3∶7到5-5)，得到所需化合物，为白色粉末。
收率：76％
Rf(二氯甲烷)：0.39
IR：vCO硫酯和酰胺1745 to 1640cm-1
MP：48.5-51.9℃
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，6H，CH3，J＝6.3Hz)；1.26(多重峰，44H，-CH2)；1.62(m，4H，-CH2-CH2-S-CH2-CO-)；2.42(t，2H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH-，J＝7.5Hz)；2.68(t，2H，-CH2-CH2-S-CH2-COS-，J＝7.5Hz)；3.14(s，2H，CH2-S-CH2-CONH-)；3.25(s，2H，CH2-S-CH2-COS-)；3.50-3.59(m，1H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO或三苯甲基-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；3.66-3.72(m，1H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO或三苯甲基-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；3.96(m，1H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO或三苯甲基-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；3.54-3.62(m，1H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO或三苯甲基-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；5.16(m，1H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；7.04(m，1H，NHCO，J＝5.7Hz)；7.25-7.34(多重峰，9H，H芳族)；7.42-7.45(多重峰，9H，H芳族).
SM(MALDI-TOF)：M+23＝889(M+Na+)
3-十四烷硫基乙酰氨基-2-十四烷硫基乙酰基硫丙烷-1-醇的制备(实施例20)
将3-十四烷硫基乙酰氨基-2-十四烷硫基乙酰基硫-1-三苯基甲氧基丙烷(实施例20d)(187mg，0.21mmol)溶解在用盐酸气体饱和的醚(12ml)中，反应介质在室温下搅拌20小时，过滤生成的沉淀物并用乙醚洗涤，得到所需化合物，为白色粉末。
收率：52％
Rf(二氯甲烷/甲醇98∶2)：0.48
IR：vCO硫酯1704cm-1；vCO酰胺1646cm-1
MP：88.4-94.1℃
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，6H，CH3，J＝6.4Hz)；1.26-1.37(多重峰，44H，-CH2)；1.55-1.61(m，4H，-CH2-CH2-S-CH2-CO-)；2.55(t，2H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH-，J＝7Hz)；2.65(t，2H，-CH2-CH2-S-CH2-COS-，J＝7Hz)；3.26(s，2H，CH2-S-CH2-CONH-)；3.27(s，2H，CH2-S-CH2-COS-)；3.36-3.38(m，1H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；3.58-3.64(m，1H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；4.02(m，1H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；4.11-4.25(m，2H，HO-CH2-CH-CH2-NHCO)；7.34(m，1H，NHCO).
SM(MALDI-TOF)：M+23＝670(M+Na+)
实施例21：3-十四烷硫基乙酰氨基-1-十四烷硫基乙酰基氧-2-十四烷硫基乙酰基硫丙烷的制备
将3-十四烷硫基乙酰氨基-2-十四烷硫基乙酰基硫丙烷-1-醇(实施例20)(64mg，0.10mmol)溶解在四氢呋喃(7ml)中，然后加入二环己基碳二亚胺(31mg，0.15mmol)，二甲氨基吡啶(18mg，0.15mmol)和十四烷硫基乙酸(实施例1)(43mg，0.15mmol)，混合物在室温下搅拌20小时，过滤二环己基脲沉淀并蒸发滤液，得到的残留物(140mg)通过闪色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，得到所需化合物，为白色粉末。
收率：17％
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯98∶2)：0.23
IR：vCO酯1730cm-1；vCO硫酯1671cm-1；vCO酰胺1645cm-1
MP：59.0-63.4℃
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，9H，CH3，J＝6.5Hz)；1.26-1.37(多重峰，66H，-CH2)；1.58-1.63(m，6H，-CH2-CH2-S-CH2-CO-)；2.53(t，2H，-CH2-CH2-S-CH2-CONH-，J＝7.6Hz)；2.61-2.67(m，4H，-CH2-CH2-S-CH2-COS-和-CH2-CH2-S-CH2-COO-)；3.23(s，4H，CH2-S-CH2-CONH-和CH2-S-CH2-COO-)；3.24(s，2H，CH2-S-CH2-COS-)；3.50-3.57(m，1H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；3.63-3.72(m，1H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；4.19-4.25(m，1H，-O-CH2-CH-CH2-OCO)；3.63-3.72(m，1H，-O-CH2-CH-CH2-OCO)；5.19(m，1H，-O-CH2-CH-CH2-NHCO)；7.20(m，1H，NHCO).
SM(MALDI-TOF)：M+23＝940(M+Na+)
实施例22：1-氨基-2-十四烷硫基乙酰基氧-3-十四烷硫基乙酰基硫丙烷盐酸盐的制备
1-叔丁氧羰基氨基-3-碘代丙烷-2-醇的制备(实施例22a)
将1-[(叔丁氧羰基)氨基]丙烷-2，3-二醇(实施例17a)(3.88g，20mmol)溶解在甲苯(250ml)中，然后按顺序加入咪唑(1.73g，25mmol)，三苯基膦(6.65g，25mmol)和碘(5.15g，20mmol)，反应混合物在室温下搅拌17小时，加入0.5当量的咪唑，三苯基膦和碘，反应21小时后，加入饱和亚硫酸钠溶液，直到反应介质完全变白，使各相沉降，水相用甲苯提取两次，合并有机相并用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，得到的残留物(11.02g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5)，得到所需化合物，为黄色糊状物，其立即用于后面的反应中。
收率：41％
Rf(二氯甲烷/甲醇98∶2)：0.24
IR：vNH酰胺3387cm-1；vCO碳酸酯1678cm-1
3-乙酰基硫-1-叔丁氧羰基氨基丙烷-2-醇的制备(实施例22b)
将1-叔丁氧羰基氨基-3-碘代丙烷-2-醇(实施例22a)(2g，6.64mmol)和硫代乙酸钾(0.948g，8.30mmol)溶解在丙酮(30ml)中，反应介质回流16小时，真空蒸发溶剂，将残留物溶解在乙醚中，然后通过Celite过滤，蒸发滤液，得到的残留物(1.69g)通过硅胶柱色谱法纯化，(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯98∶2)，然后通过闪色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，得到所需化合物，为黄色油状物。
收率：27％
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5)：0.31
IR：vNH酰胺3367cm-1；vCO硫酯1744cm-1；vCO碳酸酯1697cm-1
RMN(1H，CDCl3)：1.26(m，9H，CH3(boc))；2.37(s，3H，COCH3)；3.04(m，1H，-NH-CH2-CH-CH2-S-或-NHCH2-CH-CH2-S-)；3.24(m，1H，-NH-CH2-CH-CH2-S-或-NHCH2-CH-CH2-S-)；3.30-3.41(m，2H，-NH-CH2-CH-CH2-S-或-NHCH2-CH-CH2-S-)；4.86(sl，1H，OH)；4.96(m，1H，-NH-CH2-CH-CH2-S-).
1-叔丁氧羰基氨基-3-巯基丙烷-2-醇的制备(实施例22c)
将稀释在最小量甲醇(7ml)中的3-乙酰基硫-1-叔丁氧羰基氨基丙烷-2-醇(实施例22b)(0.307g，1.23mmol)加入到20％的碳酸钾(3.49ml，12.31mmol)在甲醇中的溶液中，在氮气流中脱氧，介质在室温下、在氮气流中搅拌20小时，然后用乙酸酸化至pH6并浓缩至干，将残留物溶解在水中，并用二氯甲烷提取，有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到的油状残留物无需进一步纯化，立即用于后面的反应。
收率：78％
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯)：0.07
1-叔丁氧羰基氨基-2-十四烷硫基乙酰基氧-3-十四烷硫基乙酰基硫丙烷的制备(实施例22d)
将1-叔丁氧羰基氨基-3-巯基丙烷-2-醇(实施例22c)(0.200g，96mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，然后加入二环己基碳二亚胺(0.398g，1.93mmol)，二甲氨基吡啶(0.236g，1.93mmol)和十四烷硫基乙酸(实施例1)(0.557g，1.93mmol)。混合物在室温下搅拌20小时，过滤二环己基脲沉淀，用二氯甲烷并蒸发滤液，得到的残留物(1.2g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷)，得到所需化合物，为白色糊状物。
收率：47％
Rf(二氯甲烷)：0.26
IR：vNH酰胺3314cm-1；vCO酯、酰胺和硫酯1682到1744cm-1
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，6H，CH3，J＝6.5Hz)；1.27(多重峰，40H，CH2)；1.45(多重峰，9H，CH3(BOC))；1.56-1.63(m，4H，-CH2-CH2-CH2-S-CH2-CO-)；2.65(m，4H，-CH2-CH2-S-CH2-CO-)；2.92(s，4H，-CH2-S-CH2-CO-)；2.96(m，4H，-CH2-S-CH2-CO-)；3.24-3.40(m，2H，-NH-CH2-CH-CH2-S-或-NHCH2-CH-CH2-S-)；3.44-3.51(m，2H，-NH-CH2-CH-CH2-S-或-NHCH2-CH-CH2-S-)；4.91(m，1H，-NH-CH2-CH-CH2-S-)；5.19(m，1H，NHCO).
SM(MALDI-TOF)：M+23＝770(M+Na+)
1-氨基-2-十四烷硫基乙酰基氧-3-十四烷硫基乙酰基硫丙烷盐酸盐的制备(实施例22)
将1-叔丁氧羰基氨基-2-十四烷硫基乙酰基氧-3-十四烷硫基乙酰基硫丙烷(实施例22d)(300mg，0.40mmol)溶解在用盐酸气体饱和的乙醚(70ml)中，反应介质在室温下搅拌72小时，过滤生成的沉淀物，用乙醚洗涤，干燥，得到白色粉末形式的所需化合物。
收率：42％
IR：vCO酯1733cm-1；vCO硫酯1692cm-1
MP：82℃(分解)
RMN(1H，CDCl3)：0.86(t，6H，CH3，J＝6.6Hz)；1.24(多重峰，44H，-CH2)；1.52(m，4H，-CH2-CH2-S-CH2-CO-)；2.52-2.62(m，4H，-CH2-CH2-S-CH2-CO-)；3.07-3.15(多重峰，4H，-S-CH2-CH-CH2-NH2)；3.40(s，2H，CH2-S-CH2-COO-)；3.61(s，2H，CH2-S-CH2-COS-)；5.12(m，1H，-S-CH2-CH-CH2-NH2)；8.01(m，3H，-NH2.HCl)
实施例23：1-十四烷硫基乙酰氨基-2-十四烷硫基乙酰基氧-3-十四烷硫基乙酰基硫丙烷的制备
在0℃下，将1-氨基-2-十四烷硫基乙酰基氧-3-十四烷硫基乙酰基硫丙烷盐酸盐(实施例22)(100mg，0.15mmol)和十四烷硫基乙酸(实施例1)(63mg，0.22mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)，然后加入三乙胺(0.044ml)，二环己基碳二亚胺(60mg，0.29mmol)和羟基苯并三唑(30mg，0.22mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下反应48小时，过滤生成的二环己基脲沉淀，用二氯甲烷洗涤并蒸发滤液，得到的残留物(263mg)通过闪色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯98∶2)，得到所需化合物，为白色粉末。
收率：98％
Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5)：0.38
IR：vNH酰胺3340cm-1；vCO酯1727cm-1；vCO酰胺和硫酯1655和1669cm-1
MP：63.9-67.1℃
RMN(1H，CDCl3)：0.89(t，9H，CH3，J＝6.2Hz)；1.26(多重峰，66H，-CH2)；1.54-1.66(m，6H，-CH2-CH2-S-CH2-CO-)；2.52-2.67(m，6H，-CH2-CH2-S-CH2-CO-)；3.08(m，1H，-S-CH2-CH-CH2-NHCO或-S-CH2-CH-CH2-NHCO)；3.21(s，2H，CH2-S-CH2-CONH-)；3.23(s，2H，CH2-S-CH2-COO-)；3.27(m，1H，-S-CH2-CH-CH2-NHCO或-S-CH2-CH-CH2-NHCO)；3.43(s，2H，CH2-S-CH2-COS-)；3.50(m，1H，-S-CH2-CH-CH2-NHCO或-S-CH2-CH-CH2-NHCO)；3.62(m，1H，-S-CH2-CH-CH2-NHCO或-S-CH2-CH-CH2-NHCO)；5.06(m，1H，-COS-CH2-CH-CH2-NHCO)；7.24(t，1H，-NHCO，J＝6.7Hz)
SM(MALDI-TOF)：M+1＝918(M+H+)；M+23＝940(M+Na+)
实施例24：本发明的式(I)化合物的制备方法
为了进行下述实施例中的体外试验，如下所述将本发明的化合物制成乳剂。
包括本发明的化合物和磷脂酰胆碱(PC)的乳剂的制备参见Spooner等人的(Spooner，Clark等人，1988)。本发明的化合物与PC以4∶1(m/m)在氯仿中混合，混合物在氮气中干燥，然后真空蒸发过夜；将得到的粉末溶解在含有0.01M EDA的0.16M的KCl中，然后在37℃下，通过超声使脂质粒子分散。如此形成的脂质体通过超速离心法(XL 80超离心机，Beckman Coulter，Villepinte，France)，以25,000rpm分离45分钟，再次获得粒度大于100nm并接近乳糜微粒的粒度的脂质体。同时制备仅由PC组成的脂质体用作阴性对照。
在本发明化合物中的脂质体组成通过使用酶比色甘油三酯试验盒测定。该试验根据标准曲线进行，该曲线使用脂质校准器CFAS，目录号为759350(Boehringer Mannheim GmbH，德国)制备。标准曲线涵盖的浓度范围为16-500μg/ml。将100μl德每个样品稀释物或校准用标准物放置在滴定板(96孔)上的每个孔中。然后向每个孔中加入200μl甘油三酯试剂，目录号701912(Boehringer MannheimGmbH，德国)，将整个板在37℃下培养30分钟，在分光光度计上，在492nm处读取光学密度(OD)。每个样品中的甘油三酯浓度从标准曲线计算，所述曲线绘制成为线性函数y＝ax+b，其中y表示OD，x表示甘油三酯浓度。
以上述方式制备的含有本发明化合物的脂质体用于实施例26、27和28中所述的体外试验。
实施例25：本发明化合物的抗氧化性的评价
A-对铜诱导的LDL氧化的保护作用
LDL的氧化是重要事件，其在动脉粥样硬化的发生和发展中起到重要作用(Jurgens，Hoff等人，1987)。以下方案说明了化合物的抗氧化性。除非另外说明，所有的试剂来自Sigma(St Quentin，法国)。
LDL的制备参见Lebeau等人(Lebeau，Furman等人，2000)。在乙醇中制备10-2M的受试化合物溶液并在PBS中稀释，使得最后浓度为0.1到100μm，总的乙醇浓度为1％(V/V)。
在氧化前，通过渗析从LDL制剂中除去EDTA。然后通过向800μ1的LDL(125μg蛋白质/ml)和100μl的受试化合物溶液中加入100μl的16.6uM CuSO4，在30℃下进行氧化反应。随后测量在铜存在或缺乏的条件下用化合物处理的样品中，通过234nm处的光学密度测量随后生成的物质，即二烯的形成，在恒温分光光度计(KontronUvikon 930)上，在234nm的光学密度处，每10分钟测量一次，测量共计8小时。该分析重复进行三次，当化合物相对于对照样品的滞后期等待时间发生移动时，认为化合物具有抗氧化性。本发明人表明了本发明的化合物延迟了LDL氧化(由铜诱导的氧化)，表明本发明的化合物具有固有的抗氧化性。图2表示了使用本发明化合物获得的结果的实施例。
图2表明本发明的化合物实施例2、4、5、6和11具有固有的抗氧化性。图2a表明本发明的化合物使滞后期等待时间移动，从实施例2的化合物使移动超过13％直到实施例4化合物使移动了34.3％。本发明的化合物没有改变氧化速率(图2b)或二烯的形成量(图2c)。
B-评价本发明的化合物对酯质过氧化的保护作用。
本发明的受试化合物是在实施例2-23中所用方法制备的化合物。
LDL氧化通过TBARS法测量(硫代巴比妥酸活性物质)。
根据上文所述的相同规则，LDL在CuSO4的存在下氧化，酯质过氧化评价如下。
TBARS通过分光光度法测量，脂质过氧化通过碘化物到碘的脂质过氧化依赖性氧化测量。结果表示为nmol的丙醛(MDA)或表示为nmol氢过氧化物/mg蛋白质。
通过测量共轭二烯形成的抑制获得的上述结果通过测量LDL脂质过氧化得以确认。因此，本发明的化合物也提供了对由铜(氧化剂)诱导的脂质过氧化的LDL保护作用。
实施例26：测量本发明的化合物对细胞培养物的抗氧化性。
A-培养方案：
神经元成神经细胞瘤(人)和PC12细胞(大鼠)是用于这种研究类型的细胞系。PC12细胞从大鼠的副神经节瘤制备，并通过Greene和Tischler表征(Greene和Tischler，1976)。这些细胞通常用于神经元分化、信号转导和神经元死亡的研究中。PCI2细胞如前所述(Farinelli，Park等人，1996)在补充有10％的马血清和5％胎牛血清的全RPMI介质(Invitrogen)中生长。
也使用了内皮和平滑肌细胞原代培养物。从Promocell(PromocellGmBH，海德堡)获得了细胞并根据供应者的指导进行了培养。细胞用不同剂量(5-100μm)的化合物处理24小时。然后将细胞回收并通过定量PCR评价靶基因表达的增加。
B-mRNA测量：
从经过本发明的化合物或未经过本发明的化合物处理的培养细胞中提取出mRNA。使用Absolutely RNA RT-PCR小量制备试剂盒(Stratagene，法国)的试剂，根据供应商的指导进行提取。然后通过定量RT-PCR，使用Light Cycler Fast Start DNA Master Sybr Green I试剂盒(Roche)在Light Cycler System(Roche，法国)上对mRNA进行光谱分析和定量的试验。将对编码抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶和谷光甘肽过氧化物酶(GPx)的基因具有特异性的引物对用作探针。对β-actin和cyclophilin基因具有特异性的引物对用作对照探针。
当使用本发明的化合物处理所述细胞时，通过定量RT-PCR测量的抗氧化物酶基因中mRNA表达的增加在所用的不同细胞型中得到了证实。
C-控制氧化应激：
在培养细胞中测量氧化物质：
还通过荧光滞后及随后的荧光信号的出现评价了本发明化合物的抗氧化性。按照以下方式，在用化合物处理的细胞中测量了发射荧光信号的密度减少：如先前所述培养的PC12细胞(黑色96孔板，透明底，Falcon)使用剂量增加的H2O2(0.25mM-1mM)在不含血清的培养介质中培养2小时和24小时。培养后，除去培养介质，使用10uM的dichlorodihydrofluorescein diacetate溶液(DCFDA，Molecular Probes，Eugene，USA)在PBS中、在5％的CO2气氛中、在37℃下培养30分钟。然后用PBS漂洗细胞，通过氧化滞后发射的荧光在荧光计(TecanUltra 384)上，在495nm的激发波长处和发射波长为535nm处进行测量。结果表示为相对于被氧化对照的保护百分数。
在用本发明的化合物培养的细胞中，荧光密度比未处理的细胞中的低。这些发现结果表明本发明的化合物促进了经受氧化应激的细胞中氧化物质生成的抑制。前面所述的抗氧化性在培养细胞中诱导抗辐照保护中也是有效的。
D-脂质过氧化的测量：
如前所述处理上述细胞系(上面提到的细胞模型)和原代细胞培养物。处理后回收细胞上清液，使细胞溶解并回收用于测量蛋白质浓度。如下测量脂质过氧化：通过使用硫代巴比妥酸(TBA)测量脂质过氧化，硫代巴比妥酸与脂质过氧化的醛如丙二醛(MDA)反应。处理后，收集细胞上清液(900μl)，加入90μl的丁基化羟基甲苯(Morliere，Moysan等人，1991)。向反应介质中加入1ml的0.375％TBA在0.25M的含15％三氯乙酸的盐酸中的溶液，混合物在80℃下加热15分钟，在冰上冷却，有机相用丁醇提取，有机相通过分光荧光计(λexc＝515nm，λem＝550nm)分析，在Shimazu 1501分光荧光计(ShimadzuCorporation，kyoto，Japan)上分析。TBARS表示为MDA当量，使用四乙氧基丙烷作对照。结果经过标准化用于蛋白质浓度。
在用本发明的化合物处理的细胞中观察到的脂质过氧化的降低证实了先前的结果。
本发明的化合物证有利地表现出了固有的抗氧化性质，使得减慢了和/或已知了氧化应激的效果。本发明人还表明了本发明的化合物能够诱导编码抗氧化酶的基因的表达。本发明化合物的这些具体特征使细胞能更有效地对抗氧化应激，从而保护细胞免受自由基诱导的损伤。
实施例27：评价本发明的化合物体外PPAR活性
通过两种主要的药物类型fibrate和glitazone(它们广泛用在脂代谢异常和糖尿病的临床治疗中)活化的PPAR亚族的核受体在脂质和葡萄糖动态平衡中发挥重要作用。以下试验数据表明本发明的化合物体外活化PPAR。
通过测量由酵母ga14转录因子的DNA结合区与不同PPAR的配体结合区组成的嵌合体的转录活性，体外测量了在PK13成纤维细胞系或血细胞系HepG2中的PPAR活性。以下给出HepG2细胞的实施例
A-培养方案：
HepG2细胞得自ECACC(Porton Down，UK)并在补充有10％(VN)的胎牛血清、100U/ml盘尼西林(Gibco，Paisley，UK)和2mM L-谷氨酸(Gibco，Paisley，UK)的DMEM培养基中生长。培养基每两天更换一次，细胞在37℃下，在95％湿度的空气/5％CO2气氛下保持。
B-转染用质粒的说明
质粒pG5TkpGL3，pRL-CMV，pGaI4-hPPARα，pGa14-hPPARγ和pGa14-f已经被Raspe等人(Raspe，Madsen等人，1999)描述。pGa14-mPPARα和pGa14-hPPARγ的创建得自克隆PCR-30扩增的DNA片段进入pGa14-f载体，所述片段分别对应于小鼠PPARα和人PPARγ核受体的DEF区。
C-转染
HepG2细胞接种于24孔培养皿中，浓度为5×104个细胞/孔，并根据前述方案(Raspe，Madsen等人，1999)，用受体质粒PG5TkpGL3(50ng/孔)、表达载体pGa14-f、pGa14-mPPARα、pGa14-hPPARα、pGa14-hPPARγ、pGa14-hPPARβ(100ng/孔)和转染效力对照载体pRLCMV(1ng/孔)转染2小时，然后用受试化合物培养36小时，在试验的结尾，细胞溶解(Gibco，Paisley，UK)，用Dual-LuciferaseTM Reporter AssaySystem试剂盒(Promega，Madison，WI，USA)根据供养商的指导，测量荧光素酶活性。使用Bio-Rad Protein Assay试剂盒(Bio-Rad，Munich，德国)按照供应商的指导测量细胞提取物的蛋白质含量。
本发明人证实了在用本发明的化合物处理的和用pGa14-hPPARα质粒转染的细胞中荧光素酶活性增加，所述荧光素酶活性的诱导表明本发明的化合物是PPARα的活化剂。图3给出了使用本发明的化合物获得的结果的实施例。
图3：使用不同浓度(5，15，50和100μM)的本发明的化合物(Ex2，Ex4，Ex5，Ex6，Ex11)培养用Ga14/PPARα质粒转染的HepG2细胞24小时，对于根据实施例24(本发明的式(I)化合物的制备方法)制备的浓度为5、15、50和100μM的本发明化合物，使用不同浓度的载体(PC)(标注为1、2、3、4)作为对照(比为4∶1(m/m)。在不同处理之后的结果以诱导因数(处理细胞的荧光信号/未处理细胞的荧光信号)表示。诱导因数越高，则PPARα激动剂活性越强。这些结果表明本发明的化合物Ex2在50μM产生了最大为19.8倍的荧光信号诱导，在100μM为19.2，15μM为7.7，在5μM为1.5。本发明的化合物Ex5也表现出剂量依赖性的诱导因数增加，在100μM为10.5，50μM为7，15μM为2.5，在5μM为1.2。本发明的化合物Ex6也诱导荧光信号的增加，揭示了对PPARα核受体的活性。本发明的化合物Ex6的诱导因数，在100μM为14.5，在50μM为9.6，在15μM为2.2，在5μM为1.1。相比之下，当细胞用载体(P脂质体)培养时，未观察到信号的诱导。这些结果表明本发明的受试化合物具有显著的PPARα配体活性，从而能够发挥其转录活性。
实施例28：评价本发明化合物的抗炎性
在许多神经学病症如脑缺血中观察到了炎性应答，炎症在神经推行中作为重要的因子。在中风中，神经胶质细胞的第一反应之一是释放细胞因子和自由基。细胞因子和自由基的释放导致脑中的炎性应答，其导致神经元死亡(Rothwell 1997)。
如上所述培养细胞系和原代细胞。脂多糖(LPS)细胞内毒素(Escherichia coli 0111：B4)(Sigma，France)在蒸馏水中重构并在4℃下保春。细胞用LPS 1ug/ml处理24小时，为了避免其它因素干扰，完全没有更换培养基。
TNF-α在应答应激(例如氧化应激)的炎症中是重要的因子。为了评价应答高剂量的LPSDE TNF-α分泌，除去被刺激细胞的培养基，用ELISA-TNF-α试剂盒(Immunotech，France)分析TNF-α。样品稀释50倍，使得处在标准曲线范围内(Chang，Hudson等人，2000)。
化合物的抗炎性的表征如下：完全更换细胞培养基，细胞用受试化合物培养2小时，之后向培养基中以1ug/ml的最终浓度加入LPS。在培养24小时后，当不直接处理时，回收细胞上清液并在-80℃下保存，细胞溶解，根据供应商的指导使用yong Bio-Rad Protein Assay试剂盒(Bio-Rad，Munich，Germany)定量分析蛋白质。
用受试化合物处理而诱导的TNF-α分泌的降低的测量结果以pg/mi/pg蛋白质表示，并作为相对于对照的百分数，这些结果表明本发明的化合物具有抗炎性。
实施例29：评价本发明的化合物在脑缺血-再灌注模型中的神经保护作用
A-预防性模型：
1-动物的治疗
1.1动物和化合物的给药
Wistar大鼠，重200-350g，用于本次试验。
将动物在20℃±3℃的温度下保持在12小时光亮-黑暗循环中，随意获取水和食物。记录食物摄取量和体重增加量。
在闭塞大脑中动脉诱导缺血之前的14日，管饲本发明的化合物(600mg/kg/day)处理动物，该化合物为在溶剂(0.5％羧基纤维素(CMC)和0.1％吐温)中的悬浮液，或只对动物管饲溶剂。
使用的羧甲基纤维素是中等粘度的羧甲基纤维素的钠盐形式(目录号C4888，Sigma-Aldrich，France)。使用的吐温是聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(Tween 80，Ref.P8074，Sigma-Aldrich，France)。
1.2通过大脑中动脉的官腔内闭塞的缺血诱导-再灌注
通过腹膜内注射300mg/kg的水合三氯乙醛麻醉动物。插入直肠探针，使体温保持在37℃±0.5℃，在整个试验过程中监控血压。在外科显微镜下，通过颈部正中切口暴露右颈动脉。在其开端结扎翼突腭动脉，在外部颈动脉内实施静脉切开，以插入尼龙单丝，将尼龙单丝轻柔地在向共通颈动脉前进，然后进入内部颈动脉，以闭塞脑中动脉的开端。1小时后抽取单丝，进行再灌注。
2-测量抗氧化酶活性：
再灌注24小时后，通过超剂量的戊巴比妥处死先前经过处理的或未用本发明的化合物处理的动物。迅速冷冻脑并切片。断面组织用甲酚紫染色，认为脑断面的未染色区由于梗塞受到了损伤。测量面积(梗塞和双半球)，计算了梗塞和两个半球的体积并通过下式校正梗塞体积以抵消脑水肿：(校正后的梗塞体积＝梗塞体积-(右半球体积-左半球体积))。
使用本发明的化合物处理的动物的脑断面的分析揭示了与未处理动物相比，梗塞体积的显著降低。当在缺血前对动物给予本发明的化合物(预防效果)时，本发明的化合物能够诱导神经保护。
3-测量抗氧化酶活性：
冷冻大鼠脑，压碎并使其变成粉末，然后悬浮在盐溶液中，通过以下作者的描述测量各种酶的活性：超氧化物歧化酶(Flohe和Otting，1984)；谷光甘肽过氧化物酶(Paglia和Valentine，1967)；谷光甘肽还原酶(Spooner，Delides等人，1981)；谷光甘肽-S-转移酶(Habig和Jakoby1981)；过氧化氢酶(Aebi 1984)。
在得自用本发明的化合物处理的动物中的脑制品中，所述不同酶的活性增加。
B-治疗或急性期处理模型：
1-通过官腔内闭塞脑中动脉的缺血要到-再灌注：
使用上述动物用于本试验。
通过腹膜内主色300mg/kg的水合戊二醛麻醉动物。插入直肠探针并保持提问在37℃±0.5℃。在整个试验过程中监控血压。在外科显微镜下，通过颈部正中切口暴露右颈动脉。在其开端结扎翼突腭动脉，在外部颈动脉内实施静脉切开，以插入尼龙单丝，将尼龙单丝轻柔地在向共通颈动脉前进，然后进入内部颈动脉，以闭塞脑中动脉的开端。1小时后抽取单丝，进行再灌注。
2-动物的处理
首先经过缺血-再灌注的动物通过口路径用本发明的化合物处理(如前述的在CMC+吐温载体中)，在再灌注后给予一次或多次(600mg/kg/日或300mg/kg/日)
3-测量脑梗塞体积：
再灌注24、48或72小时后，通过超剂量的戊巴比妥处死先前经过处理的或未用本发明的化合物处理的动物。迅速冷冻脑并切片。断面组织用甲酚紫染色，认为脑断面的未染色区由于梗塞受到了损伤。测量面积(梗塞和双半球)，计算了梗塞和两个半球的体积并通过下式校正梗塞体积以抵消脑水肿：(校正后的梗塞体积＝梗塞体积-(右半球体积-左半球体积))。
在治疗(急性期处理)中，用本发明的化合物处理的动物比未经处理的动物具有较小的脑损伤。实际上，当在缺血-再灌注后24、48或72小时后给予本发明的化合物时，梗塞体积更小。
因此，在急性缺血后的治疗过程期间，本发明的化合物具有神经保护作用。
在不同的试验模型中使用本发明的化合物表明了本发明的新型化合物具有固有的抗氧化性，能够延迟和减少氧化应激作用，并且还减少了编码抗氧化酶的基因的表达，这些与其抗氧化性一起增强了免受自由基的保护作用。另外，本发明的化合物具有抗炎性并能够活化PPARα和受体。
最后，本发明在动物缺血-再灌注模型中的使用揭示了对预防和治疗都具有有益的神经保护作用。
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Claims (17)

1.式(I)的化合物、其光学及几何异构体、外消旋物、水合物及其混合物：
Figure A2004800040240002C1
其中：
G2和G3独立地表示氧原子、硫原子或N-R4基团、其中G2和G3不同时表示N-R4基团，
R和R4独立地表示氢原子或含1-5个碳原子的、选择性取代的、饱和或不饱和的直链或支链烷基，
R1、R2和R3相同或不同，表示氢原子、CO-R5基团或对应于式CO-(CH2)2n+1-X-R6的基团，其中基团R1、R2或R3中的至少一个是对应于式CO-(CH2)2n+1-X-R6的基团，
R5是饱和或不饱和的、选择性取代的、选择性地包括环状基团的、主链含1-25个碳原子的直链或支链烷基，
X是硫原子、锡原子、SO基团或SO2基团，
n是0和11之间的整数，
R6是饱和或不饱和的、选择性取代的、选择性地包括环状基团的直链或支链烷基，其主链含3-23个碳原子，优选含10-23个碳原子并可能含一个或多个选自氧原子、硫原子、锡原子、SO基团或SO2基团的杂基，
条件是不包括其中G2R2和G3R3同时表示羟基的式(I)化合物。
2.权利要求1的化合物，其特征在于基团R1、R2或R3中的一个表示氢原子。
3.权利要求1或2中任一项的化合物，其特征在于在CO-(CH2)2n+1-X-R6基团中，X表示硫原子或锡原子，优选表示硫原子。
4.权利要求1、2或3中任一项的化合物，其特征在于在CO-(CH2)2n+1-X-R6基团中，n为0-3，特别为0到2，具体为0。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于R6含有一个或多个、优选含有0、1或2个、更优选含有0或1个选自氧原子、硫原子、锡原子、SO基团和SO2基团的杂基。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于CO-(CH2)2n+1-X-R6基团是CO-CH2-S-C14H29基团。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于基团R1、R2和R3中的至少一个表示CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，其中X表示硫原子或锡原子，优选硫原子，和/或R6是含3-23个碳原子、优选含13-20个碳原子、更优选含14-17个碳原子、更优选含14-16个碳原子、甚至更优选含14个碳原子的饱和直链烷基。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于基团R1、R2和R3中的至少两个是CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，它们相同或不同的，其中X表示硫原子或锡原子、优选硫原子。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于G2表示氧原子或硫原子、优选氧原子。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于R2表示对应于式CO-(CH2)2n+1-X-R6的基团。
11.权利要求1到8中任一项的化合物，其特征在于：
G3是N-R4基团，其中R4是氢原子或甲基，G2是氧原子；和/或
R2表示CO-(CH2)2n+1-X-R6基团。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于R1、R2和R3相同或不同，优选它们相同，表示CO-(CH2)2n+1-X-R6基团，其中X表示硫原子或锡原子、优选硫原子，和/或R6是含13-17个碳原子、优选含14-17个碳原子、甚至更优选含14个碳原子的饱和直链烷基，其中n优选为0-3、特别优选为0，更具体地，R1、R2和R3表示CO-CH2-S-C14H29基团。
13.权利要求1的式(I)化合物，选自：
1-十四烷硫基乙酰氨基-2，3-(二棕榈酰基氧)丙烷；
3-十四烷硫基乙酰氨基-1，2-(二-十四烷硫基乙酰基氧)丙烷；
3-棕榈酰氨基-1，2-(二-十四烷硫基乙酰基氧)丙烷；
1，3-二(十四烷硫基乙酰氨基)丙烷-2-醇；
1，3-二氨基-2-(十四烷硫基乙酰基氧)丙烷；
1，3-二-十四烷硫基乙酰氨基-2-(十四烷硫基乙酰基氧)丙烷；
1，3-二油酰氨基-2-(十四烷硫基乙酰基氧)丙烷；
1，3-二-十四烷硫基乙酰氨基-2-(十四烷硫基乙酰基硫)丙烷；和
1-十四烷硫基乙酰氨基-2，3-二(十四烷硫基乙酰基硫)丙烷。
14.在可药用载体中包括至少一种由前述权利要求中任一项的式(I)表示的化合物的药物组合物，包括其中基团G2R2和G3R3同时表示羟基的式(I)化合物。
15.用于治疗或预防脑血管病害、特别是脑缺血或中风的前述权利要求中的药物组合物。
16.权利要求1-13中任一项的式(I)化合物，包括其中基团G2R2和G3R3同时表示羟基的式(I)化合物，在制备用于预防或治疗人或动物的药物中的应用。
17.前述权利要求的应用，其特征在于该药物组合物用于治疗和/或预防脑血管病害，特别是脑缺血或中风。
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