CN1746150A

CN1746150A - 苯甲酰氧基乙醛的制备方法

Info

Publication number: CN1746150A
Application number: CN 200510021571
Authority: CN
Inventors: 邓勇; 沈怡; 钟裕国
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2005-08-31
Filing date: 2005-08-31
Publication date: 2006-03-15
Anticipated expiration: 2025-08-31
Also published as: CN1328240C

Abstract

本发明提供的是制备苯甲酰氧基乙醛(I)的新方法。该方法以苯甲酸钠和环氧氯丙烷为起始原料，经酯化、水解得1，2－二羟基－3－苯甲酰氧基丙烷(III)；也可用丙三醇和硼酸为起始原料，经络合、酯化、水解得III；III以吸附在硅胶上的高碘酸或高碘酸盐氧化制得(I)。本发明原料易得，反应条件温和、操作简便、产品收率高、反应环境友好。

Description

苯甲酰氧基乙醛的制备方法

技术领域

本发明属药物化学领域，是苯甲酰氧基乙醛(I)的制备新方法。

背景技术

苯甲酰氧基乙醛(I)是合成拉米夫定(Lamivudine)、恩曲他滨(Emtricitabine)等核苷类药物的重要中间体。国外文献：J Am Chem Soc1939，61：1156～1159报道了以苯甲酸烯丙酯为起始原料，在丙酮酸水溶液中通入臭氧(O₃)，氧化分解得到苯甲酰氧基乙醛；该方法操作步骤少，但起始原料不易得，反应收率也较低，粗品收率仅为56％；并且反应中要使用毒性大且腐蚀严重的臭氧(O₃)，给大量制备带来困难，也对环境造成危害。瑞士专利683613(CH683613)以2-丁烯-1，4-二醇双苯甲酸酯为起始原料，在乙酸乙酯溶液中通入臭氧(O₃)氧化，得到苯甲酰氧基乙醛，该方法虽操作步骤少，收率高(94.8％)，但仍存在使用臭氧的弊端，且原料制备困难。美国专利5047407(US 5047407)和世男专利9529176(WO95/29176)报道了以1，2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷为原料，在二氯甲烷/水混合溶剂中用NaIO₄氧化，制得苯甲酰氧基乙醛；该方法克服了使用臭氧的弊端，但氧化收率偏低，仅为62.14％。文献Can J Research 1933，8：129～136和Ber 1920，53：1589～1605描述了1，2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷的合成方法，该方法以甘油缩丙酮为起始原料，在喹啉或三乙胺存在条件下与苯甲酰氯缩合，得到甘油缩丙酮苯甲酸酯，再在HCl水溶液中脱丙酮保护基，即得1，2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷；由于所用原料甘油缩丙酮不易得，还需进一步制备，因此该方法存在合成步骤多、操作繁琐、收率底、“三废”污染严重、成本高等不足。

发明内容

本发明的目的是在于避免现有方法的不足，提供一种收率高、成本低、反应条件温和、后处理简便、反应环境友好的制备苯甲酰氧基乙醛(I)的新方法。

本发明所提出的苯甲酰氧基乙醛(I)制备新方法，是以价廉易得的苯甲酸钠、环氧氯丙烷或丙三醇、硼酸、苯甲酸为起始原料，其合成路线如下：

方法一：

方法二：

对于上述两条合成路线，其具体步骤为：

a)苯甲酸钠和环氧氯丙烷酯化，制得苯甲酸缩水甘油酯(II)。

b)由步骤a)得到的化合物(II)在酸性水溶液中水解，得1，2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)。

c)丙三醇和硼酸缩合，制得硼酸双甘油酯(IV)。

d)由步骤c)得到的化合物(IV)与苯甲酸酯化，得苯甲酰硼酸双甘油酯(V)。

e)由步骤d)得到的化合物(V)在酸性水溶液中水解，得1，2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)。

f)由步骤b)或步骤e)得到的化合物(III)，经氧化得到苯甲酰氧基乙醛(I)。

其中，步骤(c)、步骤(d)和步骤(e)可一锅反应完成。

本合成方法的各步骤具体描述如下：

步骤a)：苯甲酸钠和环氧氯丙烷在合适的溶剂中，经相转移催化酯化，制得苯甲酸缩水甘油酯(II)。其中，酯化反应合适的溶剂可为低分子量的酮如：丙酮、丁酮、甲基异丙基酮，低分子量的卤代烃如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷，以及芳烃如：苯、甲苯、氯苯、二甲苯，优选溶剂为甲苯和氯苯；合适的相转移催化剂可为季铵盐如：溴化四丁基铵(TBAB)、苄基三乙基铵(TEBA)、苄基三丁基铵(TBBA)、新洁尔灭，聚乙二醇如：聚乙二醇-400(PEG-400)、聚乙二醇-600(PEG-600)、聚乙二醇-800(PEG-800)，或季铵盐和聚乙二醇的组合物，优选相转移催化剂为溴化四丁基铵、聚乙二醇-400；苯甲酸钠、环氧氯丙烷和相转移催化剂的摩尔配比为1∶1～2.5∶0.01～0.2，优选摩尔配比为1∶1.5∶0.1；反应温度为室温～180℃，优选反应温度为回流温度。

步骤b)：苯甲酸缩水甘油酯(II)在稀酸水溶液中水解，得1，2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)。其中，所用酸可为无机酸如：硫酸、盐酸、磷酸，H型阳离子交换树脂如：732型、Dowex-50型，优选酸为硫酸和H型732阳离子交换树脂；水解反应温度为室温～80℃，优选反应温度为40～60℃。

步骤c)：丙三醇和硼酸在溶剂中回流反应，经脱水缩合制得络合物硼酸双甘油酯(IV)。其中，络合反应合适的溶剂可为甲苯、二甲苯、氯苯、庚烷，优选溶剂为甲苯；丙三醇和硼酸的摩尔配比为2～2.2∶1，优选摩尔配比为2∶1。

步骤d)：化合物(IV)不经分离，直接与苯甲酸在酸催化下，回流脱水，得苯甲酰硼酸双甘油酯(V)。其中，酯化反应合适的催化剂可为质子酸如：HCl、H₂SO₄、对甲苯磺酸，或Lewis酸如：FeCl₃、SnCl₄、CuCl₂，优选催化剂为对甲苯磺酸和SnCl₄。

步骤e)：化合物(V)不经分离，直接在酸性水溶液中水解，得1，2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)。其中，水解反应合适的酸为质子酸如：HCl、H₂SO₄、对甲苯磺酸，优选酸为HCl和H₂SO₄；水解反应温度为室温～150℃，优选温度为室温。

步骤f)：步骤b)或步骤e)得到的化合物(III)，在适当溶剂中，经氧化反应得苯甲酰氧基乙醛(I)。其中，氧化反应合适的溶剂可为低分子量的卤代烃如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷，优选溶剂为二氯甲烷和氯仿；所用氧化剂可为吸附在硅胶上的高碘酸或高碘酸盐如：NaIO₄、KIO₄；反应温度为室温。

本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法所用原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、收率高、成本低、反应环境友好，适合大量制备苯甲酰氧基乙醛。

具体实施方式

一.苯甲酸缩水甘油酯(II)的制备

实施例1

将苯甲酸钠14.4g(0.1mol)、环氧氯丙烷13.9g(0.15mol)、溴化四丁基铵3.2g(0.01mol)和甲苯50ml混合，升温回流搅拌反应2小时。反应结束后，过滤，滤液用15mL×2去离子水洗涤，甲苯液经无水Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂和过量的环氧氯丙烷，得淡黄色苯甲酸缩水甘油酯油状液体16.67g，收率93.5％。

实施例2

将苯甲酸钠14.4g(0.1mol)、环氧氯丙烷13.9g(0.15mol)、聚乙二醇-4004.0g(0.01mol)和氯苯60ml混合，升温回流搅拌反应1.5小时。反应结束后，过滤除去少量固体，滤液用15mL×2去离子水洗涤，有机层经无水Na₂SO₄干燥，减压蒸除溶剂和过量的环氧氯丙烷，得淡黄色苯甲酸缩水甘油酯油状液体17.08g，收率95.8％。

二.1，2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)的制备

实施例1

在反应瓶中加入苯甲酸缩水甘油酯21.4g(0.12mol)和0.05mol/L的硫酸水溶液120ml，于50～55℃搅拌反应，直至油状液消失为止，约需3.5小时。反应结束后，冷却至室温，用Na₂CO₃中和溶液pH至中性，向溶液中加入NaCl至饱和，混合液用乙醚60mL×3提取，乙醚液经无水Na₂SO₄干燥后，减压蒸除溶剂，冷却后得类白色低熔点固体20.4g，收率86.5％。¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.06(m，2H，Ar-H)，7.56(m，1H，Ar-H)，7.48(m，2H，Ar-H)，4.44(m，2H，PhCOOCH₂)，4.10(t，1H，J＝4.8Hz，CH)，3.81(dd，1H，J＝4.8Hz，7.6Hz，CH₂OH)，3.70(dd，1H，J＝5.6Hz，7.6Hz，CH₂OH)；MS(EI)m/e：196(M⁺)。

实施例2

将苯甲酸缩水甘油酯21.4g(0.12mol)、去离子水120ml和处理成H型的732阳离子交换树脂10.0g加入反应瓶中，于50℃搅拌反应2.5小时。反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液中加入NaCl至饱和，混合液用乙醚60mL×3提取，乙醚液经无水Na₂SO₄干燥后，减压蒸除溶剂，冷却，得类白色低熔点固体22.72g，收率96.5％。

实施例3

将丙三醇18.4g(0.2mol)、硼酸6.18g(0.1mol)和甲苯80mL混合，在搅拌下回流分水反应，5小时后结束反应，分出约5.5mL水。反应液稍冷却后，加入苯甲酸24.4g(0.2mol)和对甲苯磺酸1.9g(0.01mol)，继续回流分水至反应完成，约需7小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余油状物冷却至室温，加入1.0mol/L盐酸水溶液160mL，室温搅拌反应2小时后，用Na₂CO₃中和pH至中性，乙醚100mL×3提取，乙醚液经无水Na₂SO₄干燥后，减压蒸除溶剂，冷却后得类白色低熔点固体33.83g，总收率86.2％。

实施例4

将丙三醇9.2g(0.1mol)、硼酸3.09g(0.05mol)和甲苯50mL混合，在搅拌下回流分水反应，4小时后结束反应，分出约2.7mL水。反应液稍冷却后，加入苯甲酸12.2g(0.1mol)和五水四氯化锡1.0g，继续回流分水至反应完成，约需5小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余油状物冷却至室温，加入0.5mol/L硫酸水溶液100mL，室温搅拌反应1.5小时后，用Na₂CO₃中和pH至中性，乙醚50mL×3提取，提取液经无水Na₂SO₄干燥后，减压蒸除溶剂，冷却后得类白色低熔点固体17.52g，总收率89.3％。

三.苯甲酰氧基乙醛(I)的制备

实施例1

在反应瓶中加入NaIO₄/硅胶吸附物30.0g(约0.04mol)和二氯甲烷150ml，搅拌均匀后，加入1，2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷3.92g(0.02mol)，室温搅拌反应40分钟，反应结束后，过滤，少量二氯甲烷洗涤滤饼，滤液及洗液合并，减压蒸出溶剂，得几乎无色油状液体3.18g，收率97.0％。¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.72(s，1H，CHO)，8.10(m，2H，Ar-H)，7.61(d，1H，Ar-H)，7.48(m，2H，Ar-H)，4.90(s，2H，CH₂)；MS(EI)m/e：164(M⁺)。

实施例2

在反应瓶中加入HIO₄/硅胶吸附物28.0g(约0.04mol)和氯仿150ml，搅拌均匀后，加入1，2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷3.92g(0.02mol)，室温搅拌反应1小时，反应结束后，过滤，少量氯仿洗涤滤饼，滤液及洗液合并，减压蒸出溶剂，得几乎无色油状液体3.05g，收率92.8％。

上述实施例仅用于说明本发明的实施方式，但本发明不仅限于上述实例。

Claims

1.一种苯甲酰氧基乙醛(I)的制备新方法

其特征在于：

a)以苯甲酸钠和环氧氯丙烷为起始原料，在溶剂中经相转移催化酯化，制得苯甲酸缩水甘油酯(II)；

b)由步骤a)得到的化合物(II)在稀酸水溶液中水解，得1，2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)；

c)也可用丙三醇和硼酸为起始原料，在溶剂中回流反应，经脱水缩合制得络合物硼酸双甘油酯(IV)；

d)由步骤c)得到的化合物(IV)不经分离，与苯甲酸在酸催化下酯化，得苯甲酰硼酸双甘油酯(V)；

e)由步骤d)得到的化合物(V)不经分离，在酸性水溶液中水解，得1，2-二羟基-3-苯甲酰氧基丙烷(III)；

f)由步骤b)或步骤e)得到的化合物(III)，在适当溶剂中，经氧化反应得苯甲酰氧基乙醛(I)。

2.据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)合适的溶剂可为低分子量的酮、卤代烃、芳烃；合适的相转移催化剂可为季铵盐、聚乙二醇、或季铵盐和聚乙二醇的组合物。

3.据权利要求1、2所述的方法，其特征在于步骤a)中苯甲酸钠、环氧氯丙烷和相转移催化剂的摩尔配比为1∶1～2.5∶0.01～0.2；反应温度为室温～180℃。

4.据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)所用酸可为无机酸或H型阳离子交换树脂；反应温度为室温～80℃。

5.据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤c)合适的溶剂可为甲苯、二甲苯、氯苯、庚烷；丙三醇和硼酸的摩尔配比为2～2.2∶1。

6.据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤d)反应合适的催化剂可为质子酸或Lewis酸。

7.据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤e)反应合适的酸为质子酸；水解反应温度为室温～150℃。

8.据权利要求1、5、6、7所述的方法，其特征在于步骤(c)、步骤(d)和步骤(e)可一锅反应完成。

9.据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤f)反应合适的溶剂可为低分子量的卤代烃如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷；所用氧化剂可为吸附在硅胶上的高碘酸或高碘酸盐如：NaIO₄、KIO₄；反应温度为室温。