CN109439707A - 恩曲他滨的酶催化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种恩曲他滨的酶催化制备方法。将中间体化合物顺/反式‑(±)‑4‑乙酰氨基‑5‑氟‑l‑(2‑苯甲酰氧甲基‑1，3‑氧硫杂环戊烷‑5‑基)‑2(1H)‑嘧啶酮与脂肪酶溶于有机溶剂中，进行反应；过滤、洗涤、减压蒸发除去溶剂，经硅胶色谱层析纯化得到粗产品，再用甲醇钠纯化后，得到最终产物恩曲他滨。本发明原料成本较低，脂肪酶原料易得，制备过程步骤简短，最终收率高，无苛刻的实验条件，对环境友好。最终产物的对映体选择性高，化学纯度达99％以上，可适用于恩曲他滨的大规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及恩曲他滨的酶催化制备方法。
背景技术
恩曲他滨(Emtricitabine)是由美国Gilead Science公司开发的HIV治疗药物，在过去的十多年中，已被证明治疗由人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)具有明显的疗效。其化学名称是：(2R,5S)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮。其作用机理是通过细胞酶磷酸化为5'-三磷酸盐后与去氧5'-三磷酸盐底物竞争抑制HIV-l逆转录酶的活性并与病毒DNA结合导致链终止，从而达到抑制病毒的作用。
恩曲他滨一般通过非天然糖基中间体还原制备，目前已经报道了很多恩曲他滨的合成工艺改进，其合成方法包括：(1)将初产物磷酸化，再经过5'-核酸酶选择性催化脱去磷酸后得到单一构型的最终产物(US 5538975)；(2)以乙醛酸和2,5-二羟基-1,4-二噻烷为原料得到2-羧基-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷化合物，再经过引入手性辅助试剂、偶联反应、还原反应得到最终产物(US 5963787及US 5696254)；(3)以(S)-(+)-扁桃酸为手性辅助试剂，2,2-二甲氧基乙醇为原料，经过缩合、羰基还原、酰化、偶联、水解得到最终产品(US6380388)；(4)初产物通过猪肝酯酶水解后得到最终产物(WO 9214743)；(5)将苯甲酸与存在于水相或有机相中的恩曲他滨结合，得苯甲酸恩典他滨盐，从反应体系中分离出来后解离得到最终产品(CN 105130972)。
但是以上方法存在以下问题：1.反应步骤较长，最终的产率较低；2.最终产物才进行拆分，严重浪费产品，造成损失；3.多项文献报道中用到了二氯亚砜、草酰氯、三光气等化合物，容易造成环境污染及不必要的伤害。因此，必须要找到一种生产成本较低、对环境友好、对相关合成人员健康危害小的制备路线，以满足用于恩曲他滨的大规模工业生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种抗艾滋病药物恩曲他滨的酶催化制备方法，该方法原料廉价易得，反应步骤简单。使用一种关键中间体和对环境友好的脂肪酶催化剂进行手性催化，整个制备过程步骤简短，最终收率高，无苛刻的实验条件，对环境友好。
为达到上述目的，采用技术方案如下：
恩曲他滨的酶催化制备方法，包括以下步骤：
将中间体化合物顺/反式-(±)-4-乙酰氨基-5-氟-l-(2-苯甲酰氧甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮与脂肪酶溶于有机溶剂中，进行反应；
过滤、洗涤、减压蒸发除去溶剂，经硅胶色谱层析纯化得到粗产品，再用甲醇钠纯化后，得到最终产物恩曲他滨。
按上述方案，所述中间体化合物按以下方式制备而来：
1)将苯甲酸钠和2-氯乙醛缩二甲醇溶于有机溶剂中，并加入碘化钾，升温回流搅拌。反应完全后，用二氯甲烷和水进行萃取洗涤，减压蒸馏后经酸化得到化合物苯甲酰氧基乙醛；
2)将步骤1得到的化合物与2，5-二羟基-1，4二噻烷溶于有机溶剂中，加入对甲苯磺酸一水化合物，升温回流搅拌，得到2-苯甲酰氧甲基-5-羟基-l，3-氧硫杂环戊烷；
3)将步骤2得到的产物溶于二氯甲烷中，在低温条件下加入乙酰氯。反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液分离有机层，再用无水硫酸钠进行干燥，得到化合物2-苯甲酰氧甲基-5-酰基-l，3-氧硫杂环戊烷；
4)将步骤3得到的产物与硅烷化的5-氟胞嘧啶进行偶联反应，得到所述中间体化合物。
按上述方案，所述脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶A(CAL-A)、南极假丝酵母脂肪酶B(CAL-B)、洋葱假单胞菌脂肪酶(PCL)、褶皱假丝酵母脂肪酶(CRL)中的一种或任意混合。
按上述方案，所述中间体化合物与脂肪酶的质量比为0.85～0.95，反应温度为15～45℃，反应时间为5～20h。
按上述方案，所述中间体化合物与有机溶剂的摩尔比为0.002～0.0025。
按上述方案，硅胶色谱层析纯化中己烷:乙酸乙酯＝1:1。
按上述方案，所述所述有机溶剂为甲苯、叔丁醇、四氢呋喃、己烷、丙酮中的一种或任意混合。
本发明制备恩曲他滨的酶催化制备方法如下所示：
与现有合成工艺相比，本发明的有益效果如下：
原料成本较低，脂肪酶原料易得，制备过程步骤简短，最终收率高，无苛刻的实验条件，对环境友好。
最终产物的对映体选择性高，化学纯度达99％以上，可适用于恩曲他滨的大规模化生产。
具体实施方式
以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1
(1)苯甲酰氧基乙醛的制备
称取苯甲酸钠14.4克于三口烧瓶中，加入DMF溶液400毫升搅拌溶解，向其中加入氯乙醛缩二甲醇13.7毫升，16.6克KI，升温回流至120℃。反应完全后冷却至室温，用二氯甲烷萃取洗涤，减压蒸除溶剂。将得到的产物溶于THF溶液中，加入甲酸，氮气保护下，加热回流，搅拌，反应完全后冷却至室温，蒸除溶剂，用乙酸乙酯对产物进行萃取，有机相先后用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，再经无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到黄色粘稠液体。
(2)2-苯甲酰氧甲基-5-酰基-l，3-氧硫杂环戊烷的制备
在氮气保护下，将16.4克苯甲酰氧基乙醛溶解在120毫升甲苯中，并向该溶液中加入2,5-二羟基-1,4-二噻烷7.62克，搅拌均匀，加入对甲苯磺酸一水化合物0.57克，升温回流，在60～65℃下，反应1小时。反应结束后，得到完全溶液。
向反应混合物中加入60毫升二氯甲烷，并将其冷却至0℃，用冰-盐浴将21.4毫升乙酰氯滴加到溶液中，滴加完毕后，升温，将温度控制在10～15℃，反应1.5-2小时。将反应液倒入40毫升饱和碳酸氢钠溶液中，分离有机层。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥溶液，减压过滤，除去溶剂。得到浅黄色的油状物。无须纯化，直接用于下一步反应。
(3)顺/反式-(±)-4-乙酰氨基-5-氟-l-(2-苯甲酰氧甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮的制备
室温下，将12.9克5-氟胞嘧啶，0.11毫升甲磺酸加入到烧瓶中，搅拌均匀后，加入23毫升六甲基二硅胺烷。加热升温至外浴60℃，回流搅拌至固体全部溶解。溶液变澄清后加入16毫升三乙胺，所得溶液备用。
将上步反应中得到的2-苯甲酰氧甲基-5-酰基-l，3-氧硫杂环戊烷与硅烷化的5-氟胞嘧啶滴加入150毫升二氯甲烷溶液中，回流搅拌反应。反应毕，冷却至室温，倒入50毫升饱和亚硫酸钠水溶液，搅拌溶解，分出有机层并用饱和盐水(2×40毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得棕色油状物，用乙醇重结晶。母液用硅胶色谱柱分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯-甲醇(50:1)，收集。
(4)恩曲他滨的制备
取0.12克上一步得到的产物溶于15毫升甲苯溶液中，加入10当量水和0.12克固定化的脂肪酶A(CALA)。将混合物装入具塞三角瓶中，反应在15℃的恒温水浴摇床中反应8小时。通过TLC监测反应进程(甲醇:乙酸乙酯＝1:50)。反应完全后，过滤除去酶，用乙酸乙酯进行洗涤，减压蒸发除去溶剂，粗产物经硅胶色谱层析纯化(甲醇:乙酸乙酯＝1:50)，得到粗产物。
向粗产物的无水甲醇溶液中滴加甲醇钠溶液，在室温下搅拌反应2～5小时，蒸除溶剂，残余物用乙醇重结晶，得到0.059克(产率为78％)白色结晶，即为恩曲他滨。
恩曲他滨：1H NMR：δ6.9(d,1H,J＝7.2Hz,C'6-H),5.22(t,1H,J＝5.2Hz,C5-H),5.41(t,1H,-OH),3.97(t,1H,J＝4.8Hz,C2-H),3.91(m,2H,C2-CH2 OH),2.95(dd,1H,J＝5.6,12.0Hz,C4-H),2.70(dd,1H,J＝5.2,12.0Hz,C4-H)。
实施例2
(1)苯甲酰氧基乙醛的制备
称取苯甲酸钠8.64克于三口烧瓶中，加入DMF溶液120毫升搅拌溶解，向其中加入氯乙醛缩二甲醇4.56毫升，6.6克KI，升温回流至125℃，反应完全后冷却至室温，用二氯甲烷萃取分液，减压蒸除溶剂。将得到的产物溶于THF溶液中，加入甲酸，氮气保护下，加热回流，搅拌，反应完全后冷却至室温，蒸除溶剂，用乙酸乙酯对产物进行萃取，有机相先后用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，再经无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到黄色粘稠液体。
(2)2-苯甲酰氧甲基-5-酰基-l，3-氧硫杂环戊烷的制备
取8.2克苯甲酰氧基乙醛溶解在60毫升甲苯中，并向该溶液中加入2，5-二羟基-1，4-二噻烷3.8克，搅拌均匀后，加入对甲苯磺酸一水化合物0.28克，升温回流至50-60℃，在氮气保护下，反应1.5小时。反应结束后，得到完全溶液。
向反应混合物中加入30毫升二氯甲烷，并将其冷却至0℃，用冰-盐浴将10.7毫升乙酰氯滴加到溶液中，滴加完毕后，升温，将温度控制在10～15℃，反应1.5-2小时。将反应液缓慢倒入20毫升饱和碳酸氢钠溶液中，分离有机层。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥溶液，减压过滤，除去溶剂。得到浅黄色的油状物。无须纯化，直接用于下一步反应。
(3)顺/反式-(±)-4-乙酰氨基-5-氟-l-(2-苯甲酰氧甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮的制备
室温下，将6.45克5-氟胞嘧啶，0.055毫升甲磺酸加入到烧瓶中，搅拌均匀后，加入11.5毫升六甲基二硅胺烷，加热升温至外浴60℃，回流搅拌至固体全部溶解。溶液变澄清后加入16毫升三乙胺，所得溶液备用。
将上步反应中得到的2-苯甲酰氧甲基-5-酰基-l，3-氧硫杂环戊烷与硅烷化的5-氟胞嘧啶依次滴加入75毫升二氯甲烷溶液中，回流搅拌反应。反应毕，冷却至室温，倒入25毫升饱和亚硫酸钠水溶液，搅拌10min后，分出有机层并用饱和盐水(2×40毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得棕色油状物，用乙醇重结晶。母液用硅胶色谱柱分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯-甲醇(50:1)，收集。
(4)恩曲他滨的制备
取0.12克上一步的产物溶于20毫升甲苯溶液中，加入10当量水和0.125克无需预处理的脂肪酶B(CALB)。将混合物装入具塞三角瓶中，反应在30℃的恒温水浴中反应6小时。通过TLC监测反应进程(甲醇:乙酸乙酯＝1:50)。反应完全后，过滤除去脂肪酶，用乙酸乙酯进行洗涤，减压蒸发除去溶剂，粗产物经硅胶色谱层析纯化(甲醇:乙酸乙酯＝1:50)，得到粗产物。
向粗产物的无水甲醇溶液中滴加甲醇钠溶液，在室温下搅拌反应2～5小时，蒸除溶剂，残余物用乙醇重结晶，得到0.067克(产率为89％)白色结晶，即为恩曲他滨。
综上述实验结果可见：通过本发明方法可制得对映体选择性高，纯度达到99％以上，且摩尔收率达85％以上的恩曲他滨，本发明方法对于恩曲他滨的大规模工业生产具有重大进展，并具有显著价值。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.恩曲他滨的酶催化制备方法，其特征在于包括以下步骤：
将中间体化合物顺/反式-(±)-4-乙酰氨基-5-氟-l-(2-苯甲酰氧甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮与脂肪酶溶于有机溶剂中，进行反应；
过滤、洗涤、减压蒸发除去溶剂，经硅胶色谱层析纯化得到粗产品，再用甲醇钠纯化后，得到最终产物恩曲他滨。
2.如权利要求1所述恩曲他滨的酶催化制备方法，其特征在于所述中间体化合物按以下方式制备而来：
1)将苯甲酸钠和2-氯乙醛缩二甲醇溶于有机溶剂中，并加入碘化钾，升温回流搅拌。反应完全后，用二氯甲烷和水进行萃取洗涤，减压蒸馏后经酸化得到化合物苯甲酰氧基乙醛；
2)将步骤1得到的化合物与2，5-二羟基-1，4二噻烷溶于有机溶剂中，加入对甲苯磺酸一水化合物，升温回流搅拌，得到2-苯甲酰氧甲基-5-羟基-l，3-氧硫杂环戊烷；
3)将步骤2得到的产物溶于二氯甲烷中，在低温条件下加入乙酰氯。反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液分离有机层，再用无水硫酸钠进行干燥，得到化合物2-苯甲酰氧甲基-5-酰基-l，3-氧硫杂环戊烷；
4)将步骤3得到的产物与硅烷化的5-氟胞嘧啶进行偶联反应，得到所述中间体化合物。
3.如权利要求1所述恩曲他滨的酶催化制备方法，其特征在于所述脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶、南极假丝酵母脂肪酶、洋葱假单胞菌脂肪酶、褶皱假丝酵母脂肪酶中的一种或任意混合。
4.如权利要求1所述恩曲他滨的酶催化制备方法，其特征在于所述中间体化合物与脂肪酶的质量比为0.85～0.95，反应温度为15～45℃，反应时间为5～20h。
5.如权利要求1所述恩曲他滨的酶催化制备方法，其特征在于所述中间体化合物与有机溶剂的摩尔比为0.002～0.0025。
6.如权利要求1所述恩曲他滨的酶催化制备方法，其特征在于硅胶色谱层析纯化中己烷:乙酸乙酯＝1:1。
7.如权利要求1所述恩曲他滨的酶催化制备方法，其特征在于所述所述有机溶剂为甲苯、叔丁醇、四氢呋喃、己烷、丙酮中的一种或任意混合。
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