CN1741802A - 炔丙基－三氟甲氧基－氨基－苯并噻唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供具有结构(I)的化合物，或其任何特定的对映体或其任何可药用的盐：其中R1存在或不存在，并且当存在时是H、C1－C6烷基、C1－C6炔基、－(CH2) yS(CH2) xCH3，C1－C6氨基烷基、C1－C6羟烷基、或－(CH2) nC(＝O)(C6H4)(CH2)R2；R2是H或C1－C4烷基；R3是H或C1－C4烷基；R4存在或不存在，并且当存在时是H、C1－C6烷基、C1－C6炔基、－(CH2) yS(CH2) xCH3、C1－C6氨基烷基、C1－C6羟烷基或－(CH2) nC(＝O)(C6H4)(CH2)R2；其中n是1－6之间的整数；其中x是0或1－5之间的整数，y是1－5之间的整数，从而x+y＜6；R1或R4至少一个存在；虚线表示其中一个氮原子和中间碳原子的键；并且当R1和R4都存在时，任何化合物带电，提供一种通过施用治疗有效量的任何化合物治疗神经疾病或多发性硬化的方法。
Description
在整个申请中，不同出版物在括号中作为参考。特此将这些出版物的内容全文通过参考并入本申请以更充分地描述与本发明有关的本领域状态。
发明背景
神经疾病在北美正在变得越来越常见。例如，帕金森病是第二最常见神经疾病，影响北美近一百万人。因此，开发对神经疾病有效的治疗方法已在医药工业上变得十分迫切。
基于它们的生理和病理学特征，通常可将神经疾病分为两组。帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病和肌萎缩侧索硬化(ALS或Lou Gehrig病)都是进行性疾病(即，它们的症状在疾病开始的数月或更普遍地，数年后才变得明显)，这些疾病是由神经元功能的起始性减少引起，随后在神经元死亡后彻底丧失功能。此外，这些进行性神经疾病的特征在于存在蛋白质聚集体，据信所述蛋白质聚集体阻碍细胞功能(例如，神经传递)，并且可能最终导致细胞死亡(Sasaki等人，Am.J.Pathol.，153：1149-1155[1998])。
多发性硬化是中枢神经系统疾病，其是缓慢进行性的并且特征在于脑和脊髓中脱髓鞘的播散性斑，导致多重的和不同的神经症状和征候，通常伴随缓解和恶化。原因尚不清楚，但怀疑是免疫异常(THE MERCKMANUAL，17版，1999 MERCK&CO.)。目前正在研究一些不同的药物疗法。
由于前面提到的疾病都是缓慢进行的，神经机能障碍也可由更突发的事件诸如脑组织梗塞，或中风引起。脑中风是发达国家中死亡的第三大主要原因。存活者经常遭受神经和运动无能。将大多数中枢神经系统(“CNS”)中风视为在引起氧和葡萄糖缺乏的动脉血流梗阻之后的局部组织贫血。已显示R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满是对中风和外伤性脑伤害的有效治疗(美国专利号5,744,500)。
一系列炔丙基胺，包括司米吉兰和雷沙吉兰，已显示在帕金森模型中预防多巴胺神经元的调亡(Naoi，M.等人。J.Neural Transmission(2002)109：607-721)。最近已提示N-炔丙基-1-氨基茚满用于治疗帕金森病、痴呆和忧郁症(美国专利号5,453,446)。这些分子的神经保护活性在某种程度上归因于炔丙基部分的存在。炔丙基部分可赋予神经保护的机制未被充分了解。但是，清楚的是该机制涉及包括在Bcl-2、GAPDH、SOD和过氧化氢酶中变化的一组复杂神经化学事件(Youdim，M.B.H Cell.Mol.Neurobiol.(2001)21(6)：555-573)。
利鲁唑(6-三氟甲氧基-2-氨基-苯并噻唑)最近作为有潜力用于延缓一种神经疾病——肌萎缩性侧索硬化症进展的药学试剂出现(Ben Simon等人，New Engl.J.Med.，330：585-91(1994))。PCT国际公开号WO 01/95907提出利鲁唑用于治疗或预防多发性硬化症状的发生。PCT国际公开号WO00/74676提出利鲁唑单独或与其它药物结合用于治疗多发性硬化。
作为一个俄国研究组研究苯并噻唑核6位置上的电负性取代基对二氮杂苯乙烯基碱颜色的影响的一部分，他们首次合成6-三氟甲氧基-2-氨基-苯并噻唑，PK 26124，RP 54274，利鲁唑(J.Gen.Chem.USSR，1963，33，2240-2246，美国专利号2,822,359；Ch.A.，
52，8570d 1958)。
利鲁唑
2-氨基苯并噻唑以互变异构体形式存在(其中质子在2-氨基基团和环氮之间移动)。当2-氨基基团的完全烷基化或环氮的烷基化阻断此过程以得到例如2-亚氨基-3-甲基苯并噻唑啉时，2-氨基苯并噻唑的抑制效果转变为CNS 的刺激(Domino，E.F.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，(1952)105：486-497)。Domino及其合作者也显示因为环系统的打开导致抽搐行为，吡咯结构对于氮茚的麻痹效果是必要的。没有氮茚在产生麻痹的剂量上具有任何类箭毒的作用。
在氨基基团上具有多种取代基的一组6-三氟甲氧基-2-氨基-苯并噻唑一般公开于欧洲专利号EP 282 971和美国专利号4,826,860，4,918,090，和4,971,983中，作为对于治疗脑血管疾病的有效物。
美国专利号4,535,088公开了具有抗真菌和/或抗微生物活性的炔丙基氨基噻唑衍生物。
本发明提供了炔丙基-三氟甲氧基-氨基-苯并噻唑的新的衍生物，其在治疗神经疾病，包括帕金森病和多发性硬化上是有效的。
发明概述
本发明提供具有如下结构的化合物，或其任何特定的对映体或其任何可药用的盐：
其中
R1存在或不存在，并且当存在时是H、C1-C6烷基、C1-C6炔基、-(CH2)yS(CH2)xCH3，C1-C6氨基烷基、C1-C6羟烷基、或-(CH2)nC(＝O)(C6H4)(CH2)R2；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H或C1-C4烷基；
R4存在或不存在，并且当存在时是H、C1-C6烷基、C1-C6炔基、-(CH2)yS(CH2)xCH3，C1-C6氨基烷基、C1-C6羟烷基、或-(CH2)nC(＝O)(C6H4)(CH2)R2；
其中n是1-6之间的整数；
其中x是0或1-5之间的整数，并且y是1-5之间的整数，从而使x+y＜6；R1或R4中至少一个存在；虚线表示氮原子之一和中间碳原子之间的键；并且当R1和R4都存在时，任何化合物都带电。
本发明还提供了一种治疗患有神经疾病受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的任何化合物或它的可药用盐，从而治疗受试者的神经疾病。
本发明还提供了一种治疗患有多发性硬化的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的任何化合物或它的可药用盐，从而治疗受试者的多发性硬化。
附图详述
图1-A显示化合物3的每日EAE GMS(10mg/kg每日两次)
-◆-显示对照组(PBS)；
-■-显示研究组。
图1-B 显示glatiramer acetate的每日EAE GMS(75μg/小鼠)。
-◆-显示对照组(PBS)；
-■-显示研究组。
图1-C显示glatiramer acetate(75μg/小鼠)+化合物3(10mg/kg每日两次)的每日EAE GMS。
-◆-显示对照组(PBS)；
-■-显示研究组。
图2显示化合物3的EAE MMS(几次实验的平均数)的剂量应答
(a)在CSJL/F1小鼠中
(b)在Lewis大鼠中
发明详述
本发明提供了具有如下结构(式I)的化合物，或者其任何特定的对映体或其任何可药用盐：
(I)
其中
R1存在或不存在，并且当存在时是H、C1-C6烷基、C1-C6炔基、-(CH2)yS(CH2)xCH3，C1-C6氨基烷基、C1-C6羟烷基、或-(CH2)nC(＝O)(C6H4)(CH2)R2；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H或C1-C4烷基；
R4存在或不存在，并且当存在时是H、C1-C6烷基、C1-C6炔基、-(CH2)yS(CH2)xCH3，C1-C6氨基烷基、C1-C6羟烷基、或-(CH2)nC(＝O)(C6H4)(CH2)R2；
其中n是1-6之间的整数；
其中x是0或1-5之间的整数，并且y是1-5之间的整数，从而使x+y＜6；R1或R4中至少一个；虚线表示氮原子之一和中间碳原子之间的键；并且当R1和R4都存在时，任何化合物都带电。
在上述化合物的第一个实施方案中，R1或R4中至少一个是-(CH2)nC(＝O)(C6H4)(CH2)R2。
在上述化合物的第二个实施方案中，R1和R4中至少一个是-(CH2)yS(CH2)xCH3。
在上述化合物的第三个实施方案中，本发明提供了具有如下结构(式II)的化合物，或者其任何特定的对映体或其任何可药用的盐：
(II)
其中
R1存在或不存在，并且当存在时是H或C1-C4烷基；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H或C1-C4烷基；
R4存在或不存在，并且当存在时是H或C1-C4烷基；
R1或R4中至少一个存在；虚线表示氮原子之一和中间碳原子之间的键；并且当R1和R4都存在时，任何化合物都带电。
在下文中，短语“式II表示的化合物”指前述涵盖的化合物。
在式II表示的化合物的第二个实施方案中，所述化合物具有如下结构：
在第三个实施方案中，所述化合物具有如下结构：
在第四个实施方案中，所述化合物具有如下结构：
在式II表示的任何一个前述化合物的另一个实施方案中，R1、R2和R3的至少一个是C1-C4烷基。
在式II表示的任何前述化合物或它的可药用盐的另一个实施方案中，R1是H或甲基；R2是H或甲基；R3是H或甲基。
在式I表示的化合物的第三种实施方案的另一个实施方案或式II表示的化合物的第三个实施方案中，R1不存在且R4存在。
在上述实施方案的另一方面，R1不存在并且R4是甲基。
在式II表示的任何前述化合物的另一个实施方案中，手性碳在R构型中。
在式II表示的任何前述化合物的另一个实施方案中，手性碳在S构型中。
在另一个实施方案中，本发明提供了任何前述化合物的可药用盐，其中盐是氯化物、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、esylate、对-甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、磷酸盐或硫酸盐。
在式I表示的化合物的第一个实施方案的一个实施方案中，所述化合物具有如下结构：
化合物9
在式I表示的化合物的一个实施方案中，所述化合物具有如下结构：
化合物7
在式I表示的化合物第二个实施方案的一个实施方案中，所述化合物具有如下结构：
化合物8
在式I表示的化合物的第二个实施方案的另一个实施方案中，所述化合物具有如下结构：
化合物15
在式I表示的化合物的一个实施方案中，所述化合物具有如下结构：
化合物14
在式I表示的化合物的第一个实施方案中的另一个实施方案中，所述化合物具有如下结构：
化合物13
在式II表示的化合物的第四个实施方案表示化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有如下结构：
化合物3
在另一个实施方案中，本发明提供了上述化合物的盐酸盐。
在式II表示的化合物的第四个实施方案表示的化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有如下结构：
化合物4
在另一个实施方案中，本发明提供了上述化合物的盐酸盐。
在式II表示的化合物的第四个实施方案表示的化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有如下结构：
化合物5
在另一个实施方案中，本发明提供了上述化合物的盐酸盐。
在式II表示的化合物的第四个实施方案表示的化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有如下结构：
化合物6
在另一个实施方案中，本发明提供了上述化合物的盐酸盐。
在式II表示的化合物的第二个实施方案表示的化合物的另一个实施方案中，所示化合物具有如下结构：
化合物3b
在另一个实施方案中，本发明提供了上述化合物的盐酸盐。
在式II表示的化合物的第三个实施方案表示的化合物的另一个实施方案中，化合物具有如下结构：
化合物10
在另一个实施方案中，本发明提供了上述化合物的盐酸盐。
在式II表示的化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有如下结构：
化合物16
在式II表示的化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有如下结构：
化合物12
本发明还提供了一种治疗患有神经疾病的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I表示的任何前述化合物或它的可药用盐，从而治疗受试者的神经疾病。
在上述方法的一个实施方案中，所述疾病是帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、中风、神经肌肉病、精神分裂症、脑梗塞、头部损伤、青光眼、面瘫(facialis)或亨廷顿舞蹈病。
在上述方法的另一个实施方案中，治疗的有效量为约1-大约1000mg/天。
本发明还提供了一种治疗患有多发性硬化的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I表示的任何前述化合物或它的可药用盐，从而治疗受试者的多发性硬化。
在一个实施方案中，上述方法还包括向受试者施用治疗有效量的左旋多巴、glatiramer acetate、β-1b干扰素、β-1a干扰素、类固醇或米托蒽醌(诺消灵)。
在上述方法的另一个实施方案中，治疗有效量为约1-约1000mg/天。
在任一个上述方法的一个实施方案中，通过注射、全身性地、口服地或鼻内地施用治疗有效量的所述化合物。
本发明还提供了任何前述化合物用于制备用来治疗受试者神经疾病的药物的用途。
在上述用途的一个实施方案中，神经疾病是帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、中风、神经肌肉病、精神分裂症、脑梗塞、头部损伤、青光眼、面瘫或亨廷顿舞蹈病。
本发明还提供了任何前述化合物用于制备用来治疗受试者多发性硬化的药物的用途。
在上述用途的一个实施方案中，药物还包括左旋多巴、glatirameracetate、β-1b干扰素、β-1a干扰素，类固醇或米托蒽醌(诺消灵)。
如上所注，除了现有的可利用的神经疾病治疗方法，本发明的化合物可以在治疗上应用。例如，除了对帕金森病的左旋多巴疗法以外或或除了glatiramer acetate(copaxone的药物物质)、β-1b干扰素、β-1a干扰素、类固醇或米托蒽醌(诺消灵)以外，可以使用本发明的化合物。
本发明还提供了任何前述化合物的用途，用于制备包装形式的药物，所述包装具有指导施用所述药物治疗受试者神经疾病的说明书。
本发明还提供了一种破坏或抑制微生物或真菌增殖的方法，所述方法包括使用包含任何前述化合物和适当载体的组合物接触所述微生物或真菌。
本发明还提供了包含任何前述化合物和可药用载体的药物组合物。
在一个实施方案中，所述药物组合物还包括治疗有效量的左旋多巴、glatiramer acetate、β-1b干扰素、β-1a干扰素、类固醇或米托蒽醌(诺消灵)。
在一个实施方案中，所述药物组合物还包括治疗有效量的glatirameracetate。
本发明还提供了一种制备上述药物组合物的方法，所述方法包括使任何前述化合物与可药用载体混合。
本发明还提供了一种用于治疗受试者神经疾病的包装的药用组合物，其包括：(a)任何前述药物组合物；(b)将所述组合物用于治疗受试者神经疾病的说明书。
本发明还提供了一种制备式II结构的化合物的方法，所述方法包括下列步骤：
-(a)当溶剂存在时在适当条件下使
和胺交换试剂反应以提供：
(b)用氯化试剂处理2以提供
(c)使
与3反应以提供
其中
R1存在或不存在，并且当存在时是H或C1-C4烷基；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H或C1-C4烷基；并且
(d)任选烷基化步骤(c)的产物，其中R1是H，以提供所述化合物。
在一个实施方案中，上述方法还包括当碱存在时，在极性溶剂中用2-溴-4’-甲基苯乙酮与步骤(c)的产物反应以提供具有下列结构的化合物：
所述步骤(c)的产物中R1、R2和R3每个都是H。
在一个实施方案中，极性溶剂是乙腈，碱是碳酸钾。
在制备结构II的化合物的上述方法的另一个实施方案中，所述方法还包括当碱存在时，在极性溶剂中用炔丙基溴化物与步骤(c)的产物反应以提供具有下列结构的化合物：
所述步骤(c)的产物中R1、R2和R3每个都是H。
在一个实施方案中，极性溶剂是乙腈，碱是碳酸钾。
在制备结构II的化合物的上述方法的另一个实施方案中，所述方法还包括当碱存在时，在极性溶剂中用2-氯乙基二甲硫与步骤(c)的产物反应以提供具有下列结构的化合物：
所述步骤(c)的产物中R1、R2和R3每个都是H。
在一个实施方案中，极性溶剂是乙腈，碱是碳酸钾。
在制备结构II化合物的上述方法的一个实施方案中，胺交换试剂是水性NH2NH2和硫酸在乙二醇中的混合物。
在上述方法的另一个实施方案中，氯化试剂是SOCl2。
在上述方法的另一个实施方案中，R1是C1-C4烷基并且R2和R3是H。
在制备结构II的化合物的上述方法的另一个实施方案中，步骤(d)中的烷化剂是碘代甲烷或硫酸二甲酯。
本发明还提供制备具有如下结构的化合物的方法：
其中
R1是C1-C4烷基；
R2是H或C1-C4烷基；
并且R3是H或C1-C4烷基，所述方法包括存在碱时，在极性溶剂中使R1X(其中X是卤素原子)与具有如下结构的化合物反应，
以产生所述化合物。
在上述方法的一个实施方案中，极性溶剂是乙腈，碱是碳酸钾。
本发明还提供了一种制备具有如下结构的化合物的方法：
其中R2是H或C1-C4烷基；并且R3是H或C1-C4烷基，
所述方法包括
(a)溶剂存在或不存在时，在适当条件下使
与甲基化试剂反应以提供
(b)对-甲苯磺酸存在时，用
与步骤(a)的产物反应以提供所述化合物。
在上述方法的一个实施方案中，用烷化剂进一步烷基化步骤(b)的产物以提供具有如下结构的化合物：
在上述方法的另一个实施方案中，步骤(a)中的甲基化试剂是碘代甲烷或硫酸二甲酯。
在上述方法的另一个实施方案中，甲基化试剂是碘代甲烷。
本发明还提供了一种制备化合物14的方法，所述方法包括在甲苯中使具有如下结构的化合物
与炔丙基胺和对-TsOH反应以产生所述化合物。
本发明还提供了一种生产化合物15的方法，所述方法包括在甲苯中使具有如下结构的化合物
与炔丙基胺和对-TsOH反应以产生所述化合物。
本发明还提供了一种制备化合物9的方法，所述方法包括在极性溶剂中使具有如下结构的化合物
与
反应以产生所述化合物。
在上述方法的一个实施方案中，极性溶剂是乙腈。
在上述实施方案中，当R1和R4都是烷基时，所述化合物带正电荷并且作为季铵盐存在。
那些本领域技术人员将容易期待所有的公开化合物具有与测试化合物相似的生物学活性。具体地说，在所述的结果中，在R4位置上同时具有小基团诸如H和甲基，以及大基团诸如对-甲苯-乙酮的化合物具有生物学活性。因此，预期在R4位置上具有所述的中间大小基团的化合物具有生物学活性是合理的。在R1位置上具有小基团诸如甲基的化合物具有生物学活性。在R1位置上具有大基团诸如对-甲苯-乙酮的化合物具有生物学活性。因此，预期在R1位置上具有所述的中间大小基团的化合物具有生物学活性是合理的。在R2或R3位置上具有小基团诸如H的化合物具有生物学活性。因此，预期在R2或R3位置上具有所述的C1-C4烷基的化合物具有生物学活性是合理的。
那些本领域技术人员将熟悉一些式(I)的化合物能作为互变异构体存在的事实。因此即使后者在各种情况下没有具体提到，在上文和下文中，式(I)的化合物也理解为相关的互变异构体。本发明还涉及其所有这样的互变异构体和混合物的用途。
本发明还提供了任何前述化合物用作抗微生物和/或抗真菌试剂。
本发明还意欲涉及前体药物的用途，所述前体药物在体内转化为本发明的治疗性化合物(见，例如，R.B.Silverman，1992，“The Organic Chemistryof Drug Design Action”，Academic Press，第八章，特此将其全部内容并入作为参考)。这些前体药物可用于改变治疗性化合物的生物分布(例如，提供典型地不进入蛋白酶反应位点的化合物)或药物代谢动力学。
如上所示，本发明化合物的某些实施方案可包含一个基本官能团，诸如氨基或烷基氨基，因此能与可药用酸形成可药用的盐。在这一方面，术语“可药用的盐”指本发明化合物的相对无毒、有机和无机酸加成盐。这些盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中进行原位制备，或通过使以游离碱形式存在的本发明纯化的化合物与适当的有机或无机酸单独反应并分离因而形成的盐来进行制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，napthylate，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖酸盐，和月桂基磺酸盐等。(见，例如，Berge等人。(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66：1-19)。
在用于本文时，术语“可药用的盐”还包括季铵盐。
要注意的是，本发明一些化合物的结构包括不对称碳原子并因此以外消旋物和外消旋混合物、单对映体、非对映体混合物、和单一非对映体形式出现。本发明明显包括这些化合物的所有这些异构形式。每个stereogenic碳可是R或S构型。因此，可以理解，除非另外指出，产生自这些不对称体(例如，所有的对映体和非对映体)的同分异构体包括在本发明的范围内。这些实质纯的形式的同分异构体可通过经典分离技术和通过立体化学控制合成来获得。
当本发明的化合物作为药物向人和哺乳动物施用时，它们可以本身或作为结合以可药用载体的药物组合物给药，所述药物组合物包含，例如，0.1-99.5％(更优选地，0.5-90％)活性成分。
在用于本文时，短语“可药用载体”表示可药用物质、组合物或载体，诸如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封物质，所述可药用载体涉及将本发明化合物运送或运输到受试者体内从而使它能执行其期望的功能。典型地，将这些化合物从一个器官或身体的一部分运送或运输到另一个器官或身体另一部分。在与制剂的其它成分是相容的并且对患者没有伤害的意义上，每种载体必须是可接受的。一些可作为可药用载体的物质的实例包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；成粉末状的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二元醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗的盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和其它用于药用制剂的无毒相容性物质。
湿润剂、乳化剂和润滑剂，诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣材料、甜味剂、增香剂和香料剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中。
可药用抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，诸如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨醇、酒石酸、磷酸等。本发明的制剂包括适合于口服给药的那些。所述制剂可方便地以单位剂量形式存在，并且可通过药学领域熟知的任何方法进行制备。可结合载体物质以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，在这个百分百中，此量为活性成分的约1％到约99％，优选从约5％到约70％，最优选从约10％到约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体，任选一个或多个辅助成分结合的步骤。一般而言，通过均一且紧密地使本发明化合物与液体载体或细分的固体载体或二者结合来进行制剂的制备，然后，如果需要，将产品定形。
适合口服给药的本发明的制剂可是胶囊、丸剂、片剂、散剂、颗粒形式的，或作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬液，或作为水包油或油包水的液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，每种都包含预定量的本发明化合物作为活性成分。
在口服给药的本发明固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒等)中，活性成分混合以一个或多个可药用载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何下述物质：填料或填充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇，和/或硅酸；粘合剂，诸如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；湿润剂，诸如甘油；崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅盐酸和碳酸钠；溶液阻滞剂，诸如石蜡；吸附加速剂，诸如季铵化合物；湿润剂，诸如，例如，十六烷醇和甘油单硬脂酸酯；吸收剂，诸如高岭土和膨润土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及其混合物；和着色剂。至于胶囊、片剂和丸剂，药物组合物也可包括缓冲剂。使用如乳糖或牛奶糖(milk sugar)，以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂，相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充的明胶胶囊中的填料。
任选与一个或多个辅助成分，通过压缩或模塑来制作片剂。使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解质(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂，可进行压缩片剂的制备。塑模片剂可通过在适当的机器中模塑用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来进行制作。
用包衣和外壳，诸如肠溶衣和为制药领域熟知的其它包衣可获得或制备本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型，诸如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒。也可如下配制它们从而提供其中活性成分的缓慢或受控制的释放，例如使用改变比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放模式，其它聚合体母体，脂质体和/或微球体。它们可通过例如经过细菌保留滤过器过滤，或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述灭菌剂在使用前立即在灭菌水或一些其它灭菌可注射介质中溶解。这些组合物也可任选包含乳浊剂，和可以是任选以延迟方式，仅仅或优选在胃肠道的某一部分释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和石蜡。如果适当的话，活性成分也可是与一个或多个上述赋形剂一起的微囊包封形式。
本发明化合物的口服给药的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性成分之外，液体剂型可包含常于本领域使用的惰性稀释剂，诸如，例如，水或其它溶剂、加溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是，棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯，及它们的混合物。
除惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括佐剂，诸如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、增香剂、着色剂、加香剂和防腐剂。
除活性化合物以外，混悬液可包含悬浮剂诸如，例如，乙氧基化的异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、aluminummetahydroxide、膨润土、琼脂和黄蓍胶，及它们的混合物。
适合于肠胃外给药的本发明的药物组合物包括一个或多个本发明化合物，所述本发明化合物结合以一个或更多的可药用灭菌等渗水性或非水性的溶液、分散剂、混悬液或乳剂，或在使用前可以重构为可注射的无菌溶液或分散剂的无菌粉末，所述可注射的无菌溶液或分散剂可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与期望的受体血等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
可应用在本发明药物组合物中的适当水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，和它们的适当混合物、植物油，诸如橄榄油，和可注射的有机酯，诸如油酸乙酯。可例如通过使用包衣材料诸如卵磷脂，通过在分散体系的情况下维持需要的颗粒大小和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
这些组合物还可包含佐剂诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。对微生物的作用的预防可通过包含各种抗细菌和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚山梨酸等来确保。在组合物中包括等渗剂，诸如糖、氯化钠等也是理想的。此外，可注射药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收的试剂诸如单硬脂酸铝和明胶而产生。
在用于本文时，短语“肠胃外的施用”和“经肠胃外施用”表示除肠内的和局部施用以外的通常通过注射的施用模式，包括但不局限于，静脉内的、肌肉的、动脉内的、鞘内的、囊内的、眶内的、心内的、皮内的、腹膜内的、经气管的、皮下的、表皮下的、关节内的、囊下的、蛛网膜下的、脊柱内的、胸骨内的注射和灌输。
在用于本文时，短语“全身给药，”“通过全身给药，”“外周给药”和“通过外周给药”表示化合物、药物和其它物质除直接向中枢神经系统给药之外的给药，从而上述物质进入患者身体系统，并由此经历代谢，以及其它类似方法，例如皮下给药。
本发明药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可变化，从而获得活性成分的量，所述剂量对具体患者、组合物和给药模式而言实现理想的治疗响应是有效的，并且对患者无毒性。
选择的剂量水平取决于许多因素，包括本发明使用的具体化合物、或它的酯、盐或酰胺的活性，给药的路径，给药时间，使用的具体化合物的排泄率，治疗的延续时间，与所用具体化合物结合使用的其它药物、化合物和/或物质，所治疗的患者的年龄、性别、体重、病症、总体健康和先前病史，以及为医学领域熟知的类似因素。
具有本领域常规技术的医师或兽医师可以容易地确定和开出所需的有效量的药物组合物。例如，医师或兽医师能以低于获得所需治疗效果所需要的水平来起始在药物组合物中使用的本发明化合物的剂量，并且逐渐增加该剂量直到获得想得到的效果。
一般而言，本发明化合物的合适的每日剂量是化合物有效产生治疗效果的最低剂量。这样的有效剂量将通常取决于上述因素。
如果需要，活性化合物的有效每日剂量可在一天内，任选以单位剂量形式，以适当间隔分别施用2，3，4，5，6或更多的分剂量施用。
要注意的是本发明的化合物可以预防神经元死亡并且改善类似于人退行性疾病的各种模型的结果。
在用于本文时，短语“神经疾病”指其不利影响定位于神经系统的疾病。
在用于本文时，短语“神经外伤”指由外伤诸如头部损伤、脊柱损伤、神经中毒性损害、中风、局部缺血、低氧或缺氧引起的对中枢或周围神经系统的损伤。
在用于本文时，术语“中风”或“局部缺血性中风”表示由神经缺欠显示的脑梗死。“中风”可指“进化中的中风”，其中梗塞仍在扩大，或“完全的中风”其中梗塞大小不再发展(THE MERCK MANUAL，17版，1999 MERCK &CO.)。
在用于本文时，短语“中风的治疗”表示包括对脑梗塞本身的治疗或对由脑梗塞引起的症状的治疗。这些症状可以包括神经缺欠、认知障碍、脑水肿、脑血流量减少、儿茶酚胺波动，或神经或运动残疾。
本发明还通过以下实施例进一步举例说明，所述实施例无论如何不应当被解释为进一步的限制。本申请引用的全部参考文献、待审批的专利申请和公开专利申请的内容，包括那些在背景技术部分作为参考的，特此并入作为参考。应该理解，在整个实施例中使用的示范是接受的示范并且对这些示范中功效的论证是对人的功效的预言。
通过如下的实验细节将更好地理解本发明。但是，本领域技术人员将容易理解，讨论的具体方法和结果仅是对本发明的例证，因为在后附的权利要求中会有更完整地描述。
实验细节：
下述方案I概述了制备一组本发明化合物的合成方案。
方案I
如下制备苯并噻唑Ia和Ib：使用在乙二醇中水性肼和硫酸的混合物，通过直接交换氨基化作用将6-三氟甲氧基2-氨基苯并噻唑转换为相应的2-肼基类似物(C.J.Barnett和J.C.Smirz，Organic.Prep.Proc.Int.6(4)，1974，179-182)，随后通过使1和SOCl2反应用氯原子取代2-肼基以得到2(Barry A.Dreikom和Paul Unger，J.Heterocyclic Chem.，26，1989，1735-1737)，并最终使后者与取代的炔丙胺反应以提供式Ia和Ib的化合物。化合物Ib也可在环境温度条件下，在碱，例如碳酸钾存在时，在极性溶剂例如乙腈中通过使式Ia和烷化剂R1X反应来进行制备。2-亚氨基衍生物Ic如下制备：通过使用烷化剂R4X对6-三氟甲氧基2-氨基苯并噻唑进行区域选择性的烷基化以得到高产量的3-烷基-2-亚氨基-6-三氟甲氧基-苯并噻唑1a(Patrick Jimonet等人，J.Med.Chem.1999，42，2828-2843)，随后通过在存在p-TsOH(CH专利667091 A5)条件下，通过使1a与炔丙胺(propagylamine)反应对2-亚氨基部分进行炔丙化，所述p-TsOH在作为反应溶剂的甲苯中或带有过量胺的净p-TsOH。化合物Ic也作为它们的酸式加成盐如下制备：在适当溶剂，例如丁酮(A.R.Katritzky等人。J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1987，2539-2541)或乙腈中使用过量烷化剂R4X对Ia进行烷化，浓缩反应混合物，用甲苯处理残余物并过滤所述盐。带有过量烷化剂R1X的烷基化的化合物Ic(作为它们的游离碱)提供了过滤分离的四价的3-烷基-苯并噻唑鎓盐Id。
实施例1：(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-肼1
将6-三氟甲氧基-2-氨基苯并噻唑(粗制的，1g，4.27mmol)，硫酸(NH2NH2·H2SO4，0.85g，6.53mmol)和水合肼(～82％水溶液2.7ml，～45mmol)在乙二醇(10ml)中的混悬液在氮气气氛条件下，140℃搅拌加热2.5小时。当溶液冷却至室温时，有白色固体沉淀，加水(10ml)使之完全沉淀，过滤产物，将它用水洗涤并且真空干燥得到白色粉末形式的1(0.7g，65％)。1H-NMR(CD3CN)δ7.70(br s，1H，NH)，7.63(dq，1H，J＝2，1Hz，H-7)，7.41(d，1H，J＝9Hz，H-4)，7.18(ddq，1H，J＝9，2，1Hz，H-5)，4.50(br s，2H，NH2)；13C(CD3CN)δ115.81，120.35，120.58(3xCH，C-4，C-5，C-7)，120.93(CF3O)，133.01，143.89，153.47(3XC，C-3a，C-7a，C-6)，176.27(C-2)；MS(CI)(NH3)m/z(234，MH+-NH3+H+)，250(MH+)。
实施例2：2-氯-6-三氟甲氧基-苯并噻唑2
向预热到65℃的SOCl2(6ml，82mmol)中缓慢(1小时内)加入1(0.95g，3.81mmol)，并且在60℃再搅拌溶液1小时。蒸发SOCl2，将残余物溶解在CH2Cl2中，并且蒸发溶剂，重复此溶解和蒸发的处理4-5次直到几乎去除所有的SOCl2以得到准备在下个步骤中未经纯化使用的粗制物2。1H-NMR(CDCl3)δ7.95(d，1H，J＝9Hz，H-4)，7.66(dq，1H，J＝2，1HzH-7)，7.36(ddq，1H，J＝9，2，1Hz，H-5)；13C(CDCl3)δ113.79(CH，Ar)，120.46(CF3O)，120.68，123.88(2xCH，Ar)，136.90，146.91，149.52(3xC，C-3a，C-7a，C-6)，154.22(C-2)；MS(CI)(NH3)m/z(254，M+NH4 +)。
实施例3：甲基-丙-2-炔基-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺3
将粗制2(～2mmol)溶解于N-甲基-炔丙胺(～2ml，3.5eq)中，将黑色溶液于室温搅拌过夜，随后获得褐色固体并通过层析纯化以得到3。m.p.(对于游离碱)＝86-87℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.56(d，1H，J＝10Hz，H-4)，7.49(dd，1H，J＝2，1Hz，H-7)，7.18(ddq，1H，J＝10，2，1Hz，H-5)，4.4(d，2H，J＝2.5Hz，CH2N)，3.22(s，3H，NMe)，2.31(t，1H，J＝2.5Hz，PgCH)；13C(对于游离碱，CDCl3)δ168.61(C-2)，151.36，143.38，131.76(3xC，C-3a，C-7a，C-6)，120.6(CF3O)，119.78，119.54，113.89(3xCH，Ar)，80.21，73.11(CH2CC)，41.49(NCH2)，37.82(NMe)；MS(CI)(NH3)m/z(287，MH+)；Anal.(calcd.对于C12H9F3N2OS)C 50.35，H 3.17，N 9.79，S 11.20，实测C 50.62，H3.23，N 9.60，S 11.44。
实施例3a：甲基-丙-2-炔基-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺盐酸盐3a
将游离碱3溶解于盐酸/EtOH溶液中，搅拌0.5小时并且通过添加Et2O沉淀产物，将其过滤，用Et2O洗涤并且干燥得到1.15g(65％)的3a。m.p.＝160-162.5℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.98(dd，1H，J＝2Hz，H-7)，7.58(d，1H，J＝10Hz，H-4)，7.32(ddq，1H，J＝10，2，1Hz，H-5)，4.44(d，2H，J＝2.5Hz，CH2N)，3.39(t，1H，J＝2.5Hz，PgCH)，3.18(s，3H，NMe)；13C(DMSO-d6)δ169.09(C-2)，151.83，142.66，132.14(3xC，C-3a，C-7a，C-6)，120.6(CF3O)，119.91，119.43，115.06(3xCH，Ar)，78.69，75.65(CH2CC)，41.42(NCH2)，37.95(NMe)；MS(CI)(NH3)m/z(287，MH+)。
实施例3b：甲基-丙-2-炔基-(4-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺3b
此化合物可通过与甲基-丙-2-炔基-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺3相同的合成步骤来进行制备，起始自4-(三氟甲氧基)-2-苯并噻唑胺，使它在乙二醇中与硫酸和水合肼反应，随后与SOCl2反应并且使该中间体与N-甲基-炔丙胺反应。
实施例4：丙-2-炔基-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺4
将炔丙胺(0.66ml，9.6mmol，～3.5eq)加入到2(由0.67g，2.7mmol的1与6ml SOCl2反应得到)中，将得到的黑色溶液在室温搅拌过夜，然后上载到层析柱上得到0.27g(37％)的灰色粉末形式的4。m.p.＝138-140℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，1H，J＝10.5Hz，H-4)，7.49(dq，1H，J＝2，1HzH-7)，7.21(ddq，1H，J＝10.5，2，1Hz，H-5)，4.28(d，2H，J＝2.5Hz，CH2N)，2.35(t，1H，J＝2.5Hz，CCH)；13C(CDCl3)δ167.08(C-2)，148.70，144.30，130.32(3xC，C-3a，C-7a，C-6)，120.49(CF3O)，120.20，119.25，114.29(3CH，Ar)，78.19，73.17(CH2CC)，34.69(NCH2)；MS(CI)(NH3)m/z(273，MH+)。
实施例4a：丙-2-炔基-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺盐酸盐4a
将0.245g的4溶解于异丙醇和Et2O中。加入EtOH/HCl直至pH为1。于室温搅拌几分钟后，将混合物蒸发至干燥，并且将残余物真空干燥过夜，得到4的盐酸盐。m.p.＝180-181℃；1H-NMR(DMSOd6)δ7.95(d，1H，J＝2Hz，H-7)，7.60(d，1H，J＝10Hz，H-4)，7.33(dd，1H，J＝10，2Hz，H-5)，4.35(d，2H，J＝2Hz，CH2N)，3.37(t，1H，J＝2Hz，PgCH)；MS(CI)(NH3)m/z(273，MH+)；Anal.(calcd.对于C11H7F3N2OS.HCl)C 42.80，H 2.61，N 9.07，S10.39，Cl 11.48，实测值C 42.86，H 2.74，N 9.03，S 10.77，Cl 11.30。
实施例5：丁-2-炔基-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺5
通过使2(0.91g，3.60mmol)与丁-2-炔胺(0.93g，13.38mmol，3.7eq)反应得到化合物5。对粗制产物进行层析(硅胶，己烷然后10％EtOAc/已烷(200ml)最终20％EtOAc/已烷)得到0.5g(65％)的白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.47(t，1H，J＝5Hz，NH)，7.82(dd，1H，J＝2，1Hz，H-7)，7.48(d，1H，J＝9Hz H-4)，7.21(ddq，1H，J＝9，2，1Hz，H-5)，4.15(dq，2H，J＝5，2Hz，CH2N)，1.80(t，3H，J＝2Hz，CCMe)；13C(DMSOd6)166.77(C-2)，151.38，142.34，131.61(3xC，C-3a，c-7A，c-6)，119.11，118.59，114.58(3XCH，Ar)，78.96，75.83(CH2CC)33.20(NCH2)，3.08(CCMe)。
实施例5a：丁-2-炔基-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺盐酸盐5a
用盐酸/EtOH如对3a的描述一样将0.255g的5转换为盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.75和9.07(2 br s 2xNH)，7.94(br s，1H，H-7)，7.59(br d，1H，J＝9Hz，H-4)，7.33(br d，1H，J＝9Hz，H-5)，4.30(br s，2H，CH2N)，1.83(br s，3H，J＝2Hz，CCMe)；13C(DMSOd6)δ167.19(C-2)，146.13，143.18，129.35(3xC，C-3a，C-7a，C-6)，120.0(CF3O)，119.88，117.36，115.39(3xCH，Ar)，80.06，74.60(CH2CC)，34.05(NCH2)，3.11(CCMe)；HRMS(FAB+)287.0258(MH+，100)，218.1281(MH+-C4H5NH2，15)。
实施例6：甲基-(1-甲基-丙-2-炔基)-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺6
通过使2(6.82g，27mmol)与N-甲基-3-丁炔(butyn)-2基-胺(11.0g，132.3mmol，～5eq)反应得到化合物6。粗制产物的快速色谱(硅胶，10％EtOAc/己烷)得到4.92g(60.7％)的厚并且几乎透明的油，将它置于冷冻机中凝固。m.p.＝42-43℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.52(d，1H，J＝9Hz，H-4)，7.48(dd，1H，J＝2，0.5Hz，H-7)，7.16(ddq，1H，J＝9，2，0.5Hz，H-5)，5.42(dq，1H，J＝7，2Hz，MeCHNMe)，3.13(s，3H，NMe)，2.38(d，1H，J＝2Hz，CCH)，1.51(d，3H，J＝7Hz，MeCH)；13C(CDCl3)δ168.41(C-2)，151.43，143.36，131.33(3xC，C-3a，C-7a，C-6)，120.6(CF3O)，119.76，119.30，113.86(3xCH，Ar)，81.64，72.70(CHCC)，47.08(MeCHNMe)，33.12(NMe)，19.29(CHMe)；HRMS(FAB+)301.1118(MH+，100)，285.0972(N-Me，68)；Anal.(calcd.对于C13H11N2OSF3)C 51.99，H 3.69，N 9.33，S 10.68，实测值C 52.07，H 3.83，N9.26，S 10.67。
实施例7：双-丙-2-炔基-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺7
将K2CO3(0.78g，5.6mmol)和炔丙基溴(0.68g，0.43ml，5.7mmol)加入丙-2-炔基-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺(实施例4的化合物，1.5g，5.5mmol)的乙腈(40ml)溶液中，并且将该非均质混合物于室温搅拌4天。将所述固体过滤并且蒸发过滤液，得到黄色固体，其通过层析(己烷/EtOAC)纯化，得到白色固体形式的7(0.62g，36％)。1H NMR(CDCl3)δ7.58(d，1H，J＝9Hz，H-4)，7.50(d，1H，J＝1.5Hz，H-7)，7.18(dd，1H，J＝9，1.5Hz，H-5)，4.45(d，4H，J＝2Hz，NCH2)，2.34(t，2H，J＝2Hz，CCH)。13CNMRδ：167.56(C-2)，150.99，143.93，132.02(C-3a，C-7a，C-6)，120.2(CF3O)，120.16，119.92，113.99(3CH，Ar)，77.12，73.68(CH2CC)，39.33(NCH2)。
MS(DCI，CH4)m/z 310(M)，271(M-CH2CC)。
实施例8：(2-甲基硫烷基-乙基)-丙-2-炔基-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺8
标题化合物通过实施例7描述的程序制备：使丙-2-炔基-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺(实施例4的化合物，1.35g，4.96mmol)与2-氯乙基-二甲硫(0.49ml，4.9mmol)反应得到白色固体形式的8(0.61g，36％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.55(d，1H，J＝9Hz，H-4)，7.48(dq，1H，J＝2，1Hz，H-7)，7.17(ddq，1H，J＝9，2，1Hz，H-5)，4.44(d，2H，J＝2Hz，NCH2CC)，3.83(t，2H，J＝7Hz，NCH2CH2S)，2.89(t，2H，J＝7Hz，NCH2CH2S)，2.34(t，1H，J＝2Hz，CCH)，2.21(s，3H，SMe)。
13C NMR δ：167.57(C-2)，151.09，143.65，131.45(C-3a，C-7a，C-6)，120.2(CF3O)，119.89，119.67，113.94(3CH，Ar)，77.80，73.46(CH2CC)，50.68(NCH2CH2S)，40.38(NCH2CC)，31.39(NCH2CH2S)，15.71(SMe)。MS(DCI)(CH4)m/z 346(M)，300(M-SMe)，285(M-CH2SMe)272(M-CH2CH2SMe)。
实施例9：
2-[丙-2-炔基-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑2-基)-胺]-1-对-甲苯基-乙酮9
标题化合物通过实施例7介绍的步骤进行制备：使丙-2-炔基-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)胺(实施例4的化合物，5.0g，18.3mmol)与2-溴-4’-甲基苯乙酮(3.9g，18.3mmol)反应得到白色固体形式的9(3g，40％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.91(d，2H，J＝8Hz，COAr)，7.50(d，1H，J＝9Hz，H-4)，7.45(d，1H，J＝2Hz，H-7)，7.29(d，2H，J＝8Hz，COAr)，7.14(ddq，1H，J＝9，2，1Hz，H-5)，5.17(s，2H，CH2CO)，4.47(d，2H，J＝2Hz，NCH2CC)，2.43(s，3H，Ar-CH3)，2.36(t，1H，J＝2Hz，CCH)。
13C NMRδ：193.20(CO)，168.21(C-2)，151.15，145.01，143.60，132.32，131.81(5xC，Ar)，129.56，128.07(4xCH MeC6H4)，120.2(CF3O)，119.77，113.90(2CH，Ar)，77.42，74.20(CH2CC)，54.89(NCH2CO)，41.15(NCH2)，21.74(MeC6H4)。
MS(TOF，ES+)：405(MH+)。
实施例10：(3-甲基-6-三氟甲氧基-3H-苯并噻唑-2-烯基(benzothiazol-2-ylidene))-丙-2-炔基-胺10
将2-亚氨基-3-甲基-6-三氟甲氧基苯并噻唑啉(HI盐，3.26g，8.66mmol)悬浮于甲苯(～70ml)中，且加入炔丙胺(13ml，0.2mole)和对-TsOH(0.54g，2.88mmol)，将混合物于125℃搅拌过夜。蒸干甲苯，将残余物在层析柱上纯化(硅胶，己烷，5％EtOAc/己烷，和最终10％EtOAc/已烷)得到1.75g白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26(dq，1H，J＝2，1Hz，H-7)，7.14(ddq，1H，J＝8，2，1Hz，H-5)，6.86(d，1H，J＝8Hz，H-4)，4.02(d，2H，J＝2Hz，CH2N)，3.46(s，3H，NMe)，2.28(t，1H，J＝2Hz，PgCH)；13C 158.64(C-2)，143.20，139.65，118.80(3xC，C-3a，C-7a，C-6)，122.7(CF3O)，119.81，115.71，108.88(3xCH，Ar)，80.69，70.98(CH2CC)，42.20(NCH2)，30.49(NMe)；MS(DCI)(CH4)m/z(285，M-H)，(271，M-CH3)。
实施例11：(3-甲基-6-三氟甲氧基-3H-苯并噻唑-2-烯基)-丙-2-炔基胺HI盐11
将丙-2-炔基-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)胺(实施例4的化合物，0.3g，1.1mmole)溶解于丁酮中，(3ml)，并且加入过量MeI(2ml)。将反应混合物回流4.5小时，然后再加入额外量的MeI(1-2ml)，将反应混合物回流过夜。将混合物进行浓缩，加入甲苯并得到白色沉淀物，将其过滤并用甲苯彻底洗涤后真空干燥，得到0.285g(63％)的白色固体形式的11。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(dq，1H，J＝2，1Hz，H-7)，7.57(d，1H，J＝9Hz，H-4)，7.50(ddq，1H，J＝9，2，1Hz，H-4)，4.50(d，2H，J＝2Hz，CH2N)，4.25(s，3H，NMe)；2.49(t，1H，J＝2Hz，PgCH)；13C(DMSOd6)168.24(C-2)，144.57，138.61，118.31(3xC，C-3a，C-7a，C-6)，122.58(CF3O)，121.59，116.98，114.74(3xCH，Ar)，77.32，76.46(CH2CC)，36.26(NCH2)，33.11(NMe)；TOF MSES m/z(287，MH+)。
实施例12：(3-甲基-4-三氟甲氧基-3H-苯并噻唑-2-烯基)-丙-2-炔基-胺12
在存在p-TsOH时，由2-亚氨基-3-甲基-4-三氟甲氧基苯并噻唑啉(制备自4-(三氟甲氧基)-2-苯并噻唑胺)通过使其的甲苯溶液与炔丙胺于125℃反应过夜制备标题化合物。
实施例13：2-(2-丙-2-炔基亚氨基-6-三氟甲氧基-苯并噻唑3-基)-1-对-甲苯基-乙酮13
将丙-2-炔基-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺(实施例4的化合物，0.58g，2.14mmol)溶解于乙腈(40ml)，并且加入2-溴-4’-甲基苯乙酮(0.51g，2.14mmol)，将反应混合物回流48小时。将溶剂蒸发，获得的粗制残余物经层析纯化，得到固体形式的13，mp：98-100℃(0.6g，6％)。
1H NMR(DMSOd6)δ：7.97(d，2H，J＝8Hz，COAr)，7.80(d，1H，J＝1Hz，H-7)，7.40(d，1H，J＝8Hz，COAr)，7.23(dd，1H，J＝8，1Hz，H-5)，7.17(d，1H，J＝8Hz，H-4)，5.59(s，2H，CH2CO)，3.93(d，2H，J＝1.5Hz，NCH2CC)，3.12(t，1H，J＝1.5Hz，CCH)，2.41(s，3H，Ar-CH3)。
13C NMRδ：192.30(CO)，158.21(C-2)，145.60，143.95，140.83，133.50，(4xC，Ar)，130.30，129.09，(4xCH MeC6H4)，124.23(Ar)，120.4(CH，Ar)，120.0(CF3O)，116.83，110.84(2CH，Ar)，81.46，72.37(CH2CC)，50.47(NCH2CO)，42.35(NCH2)，21.64(MeC6H4)。
MS：404(M+，43)，352(7)，285(75)，119(100)。
实施例14：丙-2-炔基-(3-丙-2-炔基-6-三氟甲氧基-3H-苯并噻唑-2-烯基)-胺14
将2-亚氨基-3-(2-炔丙基)-6-三氟甲氧基-苯并噻唑啉HBr(2.5g，7.08mmol)悬浮于甲苯(40ml)中，并且加入炔丙胺(10ml，0.156mol)和对-TsOH(0.444g，2.33mmol)，将混合物于150℃搅拌过夜。将溶剂蒸发，黑色残余物经过层析纯化，得到白色固体形式的14(0.15g，7％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.28(d，1H，J＝1.5Hz，H-7)，7.18(ddq，1H，J＝9，1.5，1Hz，H-5)，7.07(d，1H，J＝9Hz，H-4)，4.80(d，2H，J＝2Hz，NCH2)，4.06(d，2H，J＝2Hz，SCNCH2)，2.29(t，1H，J＝2.5Hz，CCH)，2.27(t，2H，J＝2Hz，CCH)。13C NMRδ：157.14(C-2)，143.64，138.00，123.52(C-6，C-3a，C-7a)，120.2(CF3O)，119.84，115.84，109.75(3CH，Ar)，80.44，76.80(CH2CC)，42.12(SCNCH2)，32.76(NCH2)。
MS(DCI，CH4)：m/z 311(M+)。
实施例15：[3-(2-甲基硫烷基-乙基)-6-三氟甲氧基-3H-苯并噻唑-2-烯基]-丙-2-炔基-胺15
将3-(2-甲硫基乙基)-2-亚氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑啉HCl(1g，2.9mmol)悬浮于甲苯(25ml)中，加入炔丙胺(4.5ml，4g，70mmol)和对-TsOH(0.185g，1mmol)，并且将混合物于130-135℃在氮气气氛下搅拌24小时。将溶剂蒸发，黑色残余物经层析纯化，得到黏性油状的15(0.1g，10％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.28(dd，1H，J＝1，1.5Hz，H-7)，7.11(ddq，1H，J＝9，1.5，1Hz，H-5)，7.07(d，1H，J＝9Hz，H-4)，4.18(t，2H，J＝7Hz，NCH2)，4.04(d，2H，J＝2Hz，SCNCH2)，2.82(t，2H，J＝7Hz，CH2SMe)，2.26(t，1H，J＝2Hz，CCH)，2.19(s，3H，SMe).
13C NMRδ：157.64(C-2)，143.21，138.79，123.53(C-6，C-3a，C-7a)，120.2(CF3O)，119.75，115.86，109.04(3CH，Ar)，80.50，70.92(CH2CC)，43.39(SCNCH2)，42.13(NCH2)，30.60(CH2SMe)，15.78(SMe)。
MS(DCI，i-Bu)m/z：347(M+)，272(M+-C2H4SMe)。
实施例16：3-甲基-2-(甲基-丙-2-炔基-氨基)-6-三氟甲氧基-苯并噻唑-3-鎓碘化物16
(3-甲基-6-三氟甲氧基-3H-苯并噻唑-2-烯基)-丙-2-炔基-胺(实施例10的化合物，120mg，0.42mmol)在MeI(3-4ml)中回流4小时。然后加入MEK(1ml)和额外量的MeI(1-2ml)，并且将反应加热到75℃再经2小时，然后将混合物于室温搅拌24小时。将过量MeI和溶剂蒸发，留下的褐黄色残余物用己烷处理，将其过滤并用已烷和乙醚洗涤，以提供30mg(17％)褐色固体的16。1H-NMR(DMSOd6)δ8.32(s，1H，H-7)，7.97(d，1H，J＝9Hz，H-4)，7.72(bd，1H，J＝9Hz，H-5)，4.67(d，2H，J＝1.5Hz，CH2N)，4.01(s，3H，N+Me)，3.83(bs，1H，PgCH)，3.52(s，3H，NMe)；13C(DMSOd6)173.27(C-2)，145.83，140.06，124.72(3xC，C-3a，C-7a，C-6)，122.42，117.04，116.73(3xCH，Ar)，79.53，76.42(CH2CC)，46.61(NCH2)，42.86(N+Me)，38.26(NMe)；HRMS(FAB+)286.0387(M-MeI，100)。
实施例17：3a在MPP+的处理PC-12细胞上的作用
将嗜铬细胞瘤PC-12细胞(密度为每孔200,000细胞)用50ng/mlNGF在包被了200μg/ml大鼠尾I型胶原蛋白(BD Biosciences，Bedford，MA，USA)的6孔培养皿中培养10天。实验当天，细胞的形态分化非常活跃(形成典型的网络)。为发动神经毒性刺激，在测试化合物存在或不存在的条件下，将细胞用来自RBI化学制品(Natick，MA，USA)的1000μM的1-甲基-4-苯基吡啶鎓(MPP+)碘化盐处理48小时，在施用MPP+之前加入培养物30分钟。MPP+已显示抑制神经元中线粒体的电子传递(复合体I)并且诱导小鼠和猴中类似帕金森病的综合征。在细胞水平上，神经元细胞死亡由几种包括细胞内钙和游离氧自由基的病理浓度的机制所诱导。因此，本实验的阳性对照是10uM的尼莫地平(RBI化学制品，Natick，MA，USA)(一种有效的L-型钙通道阻滞剂)。实验结束时，通过评定培养基中乳酸脱氢酶(LDH)的活性测量细胞的死亡。高培养基LDH显示促进这种胞质酶向培养基渗漏的神经元细胞死亡的增加。
使用Sigma诊断LD-L试剂进行培养基中乳酸脱氢酶活性的测量。LDH的活性采用分光光度法在340nm处按照氧化的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)向其还原形式(NADH)的转换率监控。每种培养物的总LDH(细胞外的+细胞内的)通过培养物冻融后测量培养基中的LDH来得到。在未处理的培养物(没有MPP+)中测量基底LDH的释放。神经毒性的效果按照公式(LDHs-LDHb)/LDHtx100来计算。(s＝样品；b＝基底；t＝总数).每种化合物测试重复六次。
结果归纳于下表。没有MPP+时(对照)细胞的死亡非常低，不超过全部的1.1％。MPP+刺激后，毒性到达49.7％(LDH的释放，作为总数的％)。尼莫地平对培养物的预处理(MPP+前30分钟)，将LDH的释放大大减少到3.6％，显示了其较强的神经保护效果。用10uM 3a对培养物的预处理将LDH的释放减少到10.9％，显示较强的神经保护效果。
表1：LDH释放百分比
| MPP+，1000μM | 测试化合物 | 总LDH释放的百分比(平均数±S.E.M) |
| - | - | 1.1±0.2 |
| + | - | 49.7±5 |
| + | 尼莫地平，10μM | 3.6±0.4 |
| + | 3a，10μM | 10.9±2.3 |
| + | 4a，10μM | 25±8.0 |
实施例18
3a对小鼠中MPP+毒性的作用。
MPP+是一种神经毒素，将它注射到脑中引起纹状体多巴胺的缺失。将24-25g重的雄性C57b1小鼠分为4组：A-D，进行如下处理：
A：口服给药0.25％的羧甲基纤维素(CMC，每只小鼠0.1ml)和脑室内(ICV)注射生理盐水(每只小鼠10μl)。
B：口服给药5mg/kg 3a的0.1ml CMC溶液，和ICV注射10μl生理盐水。
C：口服给药0.1ml CMC和ICV注射溶解于10μl生理盐水的30μgMPP+。
D：口服给药5mg/kg 3a的0.1ml CMC溶液，和ICV注射溶解于10μl生理盐水的30μg MPP+。
3a/CMC或单独CMC在ICV注射之前30分钟和2小时之后口服给药。使用醚麻醉，所述注射按照Haley T.J和McCormick W.G(Brit.J.Pharmacol.，1957，12，12)进行。使用以0.6ml/min速率递送液体的注射器在1秒内注射生理盐水或MPP+/生理盐水。两次ICV注射之间间隔24小时。小鼠在最后一次注射的六天后处死并取出纹状体进行多巴胺和DOPAC测定。对每个纹状体称重，在包含2mM焦亚硫酸钠和0.3mM EDTA的0.1M高氯酸(0.6ml)中对其进行均化。13000g离心7分钟后，将上清取出进行儿茶酚胺测定。将20μl的等分试样注射到装有Microsorb柱(包装3μm，4.6mm直径，12.5cm长)的HPLC仪器的溶剂流中。移动相由100mM NaH2PO4，1.5mM辛烷-1-磺酸，250μM乙二胺四乙酸二钠，2.3％甲醇，4％乙腈的等级(grade)去离子水溶液，流速为1.0ml min-1。多巴胺和DOPAC用ESA Coulochem model 5014检测器(Bedford，MA，美国)检测。柱洗脱物由ESA隔离室(guard cell)(型号5020)在+300mV、然后减少到+60mV的检测器1上开始氧化，并且在-250mV的检测器2上进行测量。
结果在下表中以每mg纹状体组织的多巴胺或DOPAC的pmol浓度表示。MPP+导致多巴胺和DOPAC(C组)纹状体浓度约30％的缺失，并且3a减少这种缺失(D组)。
表2
| 组 | MPP+ | 药物 | 多巴胺pmol/mg组织 | DOPACpmol/mg组织 |
| +/-S.E.M. | +/-S.E.M. | |||
| A(N＝9)B(N＝9)C(N＝10)D(N＝10) | --++ | CMCCMC+3aCMCCMC+3a | 64.7+/-8.778.2+/-4.345.1+/-7.866.0+/-3.4 | 4.0+/-0.34.8+/-0.42.8+/-0.43.7+/-0.2 |
实施例19
在MS的实验性变应性脑脊髓炎(“EAE”)模式中，本发明化合物的活性。
EAE是一种接受的自身免疫病症(Tisch等人。Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1994)91：437-438)的动物模型。通过向动物脚垫静脉注射由MSCH和包含结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)H37Ra的商品CFA组成的致脑炎试剂以及静脉注射百日咳毒素来诱导EAE。
测试品的施用：
将MSCH乳剂中的GA-DS向四个脚垫注射。将其它化合物通过口服管饲向各个组施用，从诱导开始当天到研究结束每日两次，连续30天。
临床征候
对EAE临床征候的评分在EAE诱导10天后开始，并且每日进行评分，持续20天。按照下表描述的等级系统将临床征候记录在观察卡片上。
表3：EAE临床征候的评价
| 评分 | 征候 | 描述 |
| 0 | 正常行为 | 没有神经征候。 |
| 1 | 尾部虚弱 | 小鼠尾无力下垂。 |
| 2 | 后腿虚弱 | 肢体轻瘫，行走不稳定—当小鼠行走时后腿不稳定。 |
| 3 | 后腿瘫痪 | 小鼠不能移动它的后腿，并且拖着腿行走 |
| 4 | 完全瘫痪 | 小鼠根本不能移动它的腿，它看上去更加瘦弱和憔悴 |
| 5 | 死亡 |
致死率的计算：
-计算每组死亡或垂死动物数的总和。
-如下计算致死率：
处理组中死亡或垂死小鼠的数目
对照组中死亡或垂死小鼠的数目
平均最大值和抑制百分比的计算
每组平均最大值(MMS)以∑每只小鼠的最大值/组中小鼠的数目来计算。
-如下计算抑制百分比：
平均组值和抑制百分比的计算
计算测试组中每只小鼠的每日评分的总和，并且如下计算个体平均每日分值(IMS)：
IMS＝小鼠的每日评分/观察期(天)。
如下计算平均组评分(GMS)：
∑每只小鼠的IMS/组中小鼠的数目。
如下计算抑制百分比：
实施例19a
本发明化合物与GA的结合
将GA称重，并且在灭菌的磷酸盐缓冲液(PBS)和测试化合物的0.5％甲基纤维素溶液中稀释。
用化合物3处理的结果归纳于图1-A、1-B和1-C。
实施例19b
本发明的化合物(无GA)
结果归纳于表4和图2(a)和2(b)中。
测试其它制备的化合物并且它们显示可与测试化合物活性相比的活性。
表4.当每日两次施用10mg/kg剂量时，对EAE临床征候的抑制。
| 化合物# | MMS％抑制 | GMS％抑制 | 死亡率％抑制 |
| 3 | 73.5 | 87.5 | 100 |
| 9 | 48.8 | 57.6 | 50 |
| 10 | 34.1 | 37.5 | 40 |
Claims (73)
1.一种具有如下结构的化合物，或其特定的对映体或其可药用的盐：
其中
R1存在或不存在，并且当存在时是H、C1-C6烷基、C1-C6炔基、-(CH2)yS(CH2)xCH3、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟烷基、或-(CH2)nC(＝O)(C6H4)(CH2)R2；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H或C1-C4烷基；
R4存在或不存在，并且当存在时是H、C1-C6烷基、C1-C6炔基、-(CH2)yS(CH2)xCH3，C1-C6氨基烷基、C1-C6羟烷基、或-(CH2)nC(＝O)(C6H4)(CH2)R2；
其中n是1-6之间的整数；
其中x是0或1-5之间的整数，并且y是1-5之间的整数，从而使
x+y＜6；R1或R4至少一个存在；虚线表示氮原子之一和中间碳原子之
间的键；并且当R1和R4都存在时，化合物带电。
2.权利要求1的化合物，其中R1或R4至少一个是-(CH2)nC(＝O)(C6H4)(CH2)R2。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R4至少一个是-(CH2)yS(CH2)xCH3。
4.具有如下结构的权利要求1的化合物，或其特定的对映体或其可药用的盐：
其中
R1存在或不存在，并且当存在时是H或C1-C4烷基；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H或C1-C4烷基；
R4存在或不存在，并且当存在时是H或C1-C4烷基；
R1或R4至少一个存在；虚线表示氮原子之一和中间碳原子之间的键；
并且当R1和R4都存在时，化合物带电。
5.权利要求4的化合物，具有如下结构：
6.权利要求4的化合物，具有如下结构：
7.权利要求4的化合物，具有如下结构：
8.权利要求4、5、6或7的化合物，其中R1、R2和R3至少一个是C1-C4烷基。
9.权利要求4或6的化合物，其中R1不存在并且R4存在。
10.权利要求4、5、6或7的化合物，其中手性碳在R构型中。
11.权利要求4、5、6或7的化合物，其中手性碳在S构型中。
12.权利要求9的化合物，其中R1不存在并且R4是甲基。
13.权利要求7中的化合物，其中
R1是H或甲基；
R2是H或甲基；
R3是H或甲基，
或它的可药用盐。
14.权利要求1-13中任何一项的化合物的可药用盐，其中所述盐是氯化物、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、esylate、对-甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、磷酸盐或硫酸盐。
15.权利要求2的化合物，具有如下结构
16.权利要求1的化合物，具有如下结构：
17.权利要求3的化合物，具有的如下结构：
18.权利要求3的化合物，具有如下结构：
19.权利要求1的化合物，具有如下结构：
20.权利要求2的化合物，具有如下结构：
21.权利要求7的化合物，具有如下结构：
22.权利要求21的化合物的盐酸盐。
23.权利要求7的化合物，具有如下结构：
24权利要求23的化合物的盐酸盐。
25权利要求7的化合物，具有如下结构：
26.权利要求25化合物的盐酸盐。
27.权利要求7的化合物，具有如下结构：
28.权利要求27的化合物的盐酸盐。
29.权利要求5的化合物，具有如下结构：
30.权利要求29的化合物的盐酸盐。
31.权利要求6的化合物，具有如下结构：
32.权利要求31的化合物的盐酸盐。
33.权利要求4的化合物，具有如下结构：
34.权利要求4的化合物，具有如下结构：
35.一种治疗患有神经疾病的受试者的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或它的可药用盐，从而治疗受试者的神经疾病。
36.权利要求35的方法，其中所述神经疾病是帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、中风、神经肌肉病、精神分裂症、脑梗塞、头部损伤、青光眼、面瘫或亨廷顿舞蹈病。
37.权利要求35的方法，其中所述治疗有效量为约1-约1000mg/天。
38.一种治疗患有多发性硬化的受试者的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或它的可药用盐，从而治疗受试者的多发性硬化。
39.权利要求38的方法，其还包括向受试者施用治疗有效量的左旋多巴、glatiramer acetate、β-1b干扰素、β-1a干扰素、类固醇或米托蒽醌。
40.权利要求38的方法，其中所述治疗有效量为约1-约1000mg/天。
41.权利要求35或38的方法，其中所述治疗有效量的化合物通过注射，全身性的，经口地或鼻内施用。
42.一种破坏或抑制微生物或真菌增殖的方法，其包括使微生物或真菌与包含权利要求1的化合物和可接受载体的组合物接触。
43.一种药物组合物，其包括权利要求1的化合物和可药用载体。
44.权利要求43的药物组合物，其还包括治疗有效量的左旋多巴、glatirameracetate、β-1b干扰素、β-1a干扰素、类固醇或米托蒽醌。
45.权利要求43的药物组合物，其还包括治疗有效量的glatiramer acetate。
46.一种制备药物组合物的方法，其包括将权利要求1的化合物与可药用载体混合。
47.一种用于治疗受试者神经疾病的包装的药物组合物，其包括：
(a)权利要求43的药物组合物；和
(b)使用所述组合物治疗受试者神经疾病的说明书。
48.一种制备权利要求4的化合物的方法，其包括步骤
(a)溶剂存在时，在适当条件下使
与胺交换试剂反应，以提供
(b)用氯化试剂处理2以提供
(c)使3与
反应以提供
其中
R1存在或不存在，并且当存在时是H或C1-C4烷基；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H或C1-C4烷基；以及
(d)任选烷基化步骤(c)的产物，其中R1是H，以提供所述化合物。
49.权利要求48的方法，其还包括当碱存在时，在极性溶剂中使步骤(c)的产物与2-溴-4’-甲基苯乙酮反应以产生具有如下结构的化合物：
所述步骤(c)的产物中R1、R2和R3每个都是H。
50.权利要求49的方法，其中所述极性溶剂是乙腈并且所述碱是碳酸钾。
51.权利要求48的方法，其还包括当碱存在时，在极性溶剂中使步骤(c)的产物与炔丙溴反应以产生具有如下结构的化合物：
所述步骤(c)的产物中R1、R2和R3每个都是H。
52.权利要求51的方法，其中所述极性溶剂是乙腈并且所述碱是碳酸钾。
53.权利要求48的方法，其还包括当碱存在时，在极性溶剂中使步骤(c)的产物与2-氯乙基二甲硫反应以产生具有如下结构的化合物：
所述步骤(c)的产物中R1、R2和R3每个都是H。
54.权利要求53的方法，其中所述极性溶剂是乙腈并且所述碱是碳酸钾。
55.权利要求48的方法，其中所述胺交换试剂是水性NH2NH2和硫酸在乙二醇中的混合物。
56.权利要求55的方法，其中所述氯化试剂是SOCl2。
57.权利要求56的方法，其中R1是C1-C4烷基并且R2和R3是H。
58.权利要求48的方法，其中步骤(d)的烷化剂是碘代甲烷或硫酸二甲酯。
59.一种制备具有如下结构的化合物的方法：
其中
R1是C1-C4烷基；
R2是H或C1-C4烷基；和
R3是H或C1-C4烷基，所述方法包括在碱存在时，在极性溶剂中，使具有如下结构的化合物
与R1X反应以产生所述化合物。
60.权利要求59的方法，其中所述极性溶剂是乙腈并且所述碱是碳酸钾。
61.一种制备具有如下结构的化合物的方法：
其中
R2是H或C1-C4烷基；并且
R3是H或C1-C4烷基，所述方法包括
(a)溶剂存在或不存在时，在适当条件下使
与甲基化试剂反应以提供
(b)在对-甲苯磺酸存在时，使步骤(a)的产物与
反应以提供该化合物。
62.权利要求61的方法，其中步骤(b)的产物进一步用烷化剂烷基化以提供具有如下结构的化合物：
63.权利要求61的方法，其中步骤(a)的甲基化试剂是碘代甲烷或硫酸二甲酯。
64.权利要求62的方法，其中所述甲基化试剂是碘代甲烷。
65.一种制备权利要求19的化合物的方法，其包括使具有如下结构的化合物
在甲苯中与炔丙胺和对-TsOH反应，以产生所述化合物。
66.一种制备权利要求18的化合物的方法，其包括使具有如下结构的化合物
在甲苯中与炔丙胺和对-TsOH反应，以产生所述化合物。
67.一种制备权利要求20的化合物的方法，其包括使具有如下结构的化合物
与
在极性溶剂中反应，以产生所述化合物。
68.权利要求67的方法，其中所述极性溶剂是乙腈。
69.权利要求1-34中任何一项的化合物在制备治疗受试者神经疾病的药物中的应用。
70.权利要求69的应用，其中所述神经疾病是帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、中风、神经肌肉病、精神分裂症、脑梗塞、头部损伤、青光眼、面瘫或亨廷顿舞蹈病。
71.权利要求1-34中任何一项的化合物在制备用于治疗受试者多发性硬化的药物中的应用。
72.权利要求71的应用，其中所述药物还包括左旋多巴、glatiramer acetate、β-1b干扰素、β-1a干扰素，类固醇或米托蒽醌。
73.权利要求1-34中任何一项的化合物在制备一个包装中的药物中的应用，所述包装具有关于施用所述药物以治疗受试者神经疾病的说明书。
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Cited By (1)
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| CN103340859A (zh) * | 2013-06-04 | 2013-10-09 | 中国科学院昆明动物研究所 | 侧脑室mpp+给药建立非人灵长类帕金森病动物模型的方法 |
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