KR20050083951A

KR20050083951A - 프로파르길-트리플루오로메톡시-아미노-벤조티아졸 유도체

Info

Publication number: KR20050083951A
Application number: KR1020057009216A
Authority: KR
Inventors: 제프리 스터링; 리아트 하야르데니; 엘리져 팔브; 야코브 헤르지그; 데이비드 러너; 에란 블래그런드
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2002-11-21
Filing date: 2003-11-20
Publication date: 2005-08-26
Also published as: CN1741802A; EP1569641A2; RU2005119307A; AU2003295898A1; JP2006507350A; WO2004047756A2; MXPA05005414A; WO2004047756A3; NO20052979L; NO20052979D0; IS7906A; BR0315704A; CA2507414A1; ZA200504988B

Abstract

본 발명은 구조식(I)을 갖는 화합물:

(여기서 R₁ 은 존재하거나 존재하지 않으며, 존재할 경우 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알키닐, -(CH₂)_yS(CH₂)_xCH₃, C₁-C₆ 아미노알킬, C₁-C₆ 히드록시알킬 또는 -(CH₂)_nC(=O)(C₆H₄)(CH₂)R₂; R₂ 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬; R₃ 은 H 또는 C₁-C₄ 알킬;

R₄ 는 존재하거나 하지 않으며, 존재할 경우 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알키닐, -(CH₂)_yS(CH₂)_xCH₃, C₁-C₆ 아미노알킬, C₁-C₆ 히드록시알킬 또는 -(CH₂)_nC(=O)(C₆H₄)(CH₂)R₂ (여기서 n은 1 내지 6의 정수이고; x 는 0 또는 1 내지 5의 정수이며 y 는 1 내지 5의 정수이고, 이 때의 x + y < 6 이다);

R₁ 및 R₄ 중 적어도 하나는 존재하며;

상기 점선은 질소 원자들중 하나와 개입된 탄소 원자간의 결합이고; 또한

상기 화합물은 R₁ 및 R₄ 가 모두 존재할 때 하전된다) 또는 이것의 특이 에난티오머(enantiomer)나 이것의 약제학적 허용가능한 염과, 또한 상기 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 신경 질환 또는 다발성 경화증을 치료하는 방법에을 제공한다.

Description

프로파르길-트리플루오로메톡시-아미노-벤조티아졸 유도체 {PROPARGYL-TRIFLUOROMETHOXY-AMINO-BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES}

본 출원서에서 언급하는 각종 문헌들은 삽입 괄호를 참조한다. 이들 문헌은 본원 발명이 속하는 분야의 배경을 보다 상세히 개시하기 위해 본 출원서에 참고자료로서 수록되어 있다.

신경 질환은 북미에서 점점 일반화되고 있다. 예를 들어, 파킨슨 병은 북미에서 환자가 1백만명에 육박하는 두번째로 흔한 신경 질환이다. 따라서, 신경 질환의 효과적인 치료를 개발하는 것이 의약 산업에서 우선시 되었다.

신경 질환은 일반적으로 생리학적 및 병리학적 특성에 근거하여 두가지 그룹으로 나뉜다. 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 헌팅톤 병 및 근위축 측색경화증 (ALS 또는 루게릭 병)은 모두 초기의 신경 기능 감퇴로 야기되어 신경 사멸에 따른 기능의 완전 손실에 이르는 진행성 질환 (즉, 발병후 수개월 또는 통상 수년까지 증상이 드러나지 않는)이다. 또한, 이들 진행성 신경 질환은 세포 기능에 장애가 된다고 판단되는 (즉, 신경전달) 단백질 괴상물이 존재하는 것을 특징으로 하고, 결국은 세포 사멸에 이르게 된다 (Sasaki et al., Am. J. Pathol. 153:1149-1155 [1998]).

다발성 경화증은 중추신경계 질환중 하나로 천천히 진행하고 뇌 및 척수의 탈수초화(demyelination)가 퍼져있는 패치를 특징으로 하며, 대개는 퇴행 및 악화를 동반하는 다발적이고 다변화된 신경 증상 및 징후를 보인다. 그 원인은 밝혀지지 않았으나 면역 이상이 의심되고 있다 (THE MERCK MANUAL, 17th EDITION, 1999 MERCK & CO.). 현재 여러가지의 약물 요법을 연구하고 있다.

상술한 질환들은 모두 천천히 진행하며, 신경 기능장애 역시 뇌조직의 경색이나 뇌졸증 같은 갑작스런 사건으로 야기될 수도 있다. 선진국의 경우 뇌졸증은 세번째 사망요인이다. 생존할 경우에도 신경 및 운동 근육이 무력화 되는 경우가 잦다. 중추신경계 ("CNS") 발작의 대부분은 산소 및 글루코스 손실을 일으키는 동맥 혈류의 장애에 따른 국소 조직의 빈혈증으로 생각한다. R(+)-N-프로파르길-1-아미노인단은 뇌졸증 및 외상형 뇌손상에 대한 효과적인 치료수단으로 밝혀졌다 (U.S. Patent No. 5,744,500).

셀레길린(Selegiline) 및 라사길린(Rasagiline)을 포함하는 프로파르길아민류는 파킨슨 모델에 있어서 도파민 뉴우런의 세포사멸(apoptosis)을 예방하는 것으로 입증되었다 (Naoi, M. et al. J. Neural Transmission (2002) 109: 607-721). 최근에 N-프로파르길-1-아미노인단은 파킨슨 병, 치매 및 기능 감퇴를 치료하는데 유용하다고 제시되었다 (U.S. Patent No. 5,453,446). 이들 분자의 신경예방 활성은 프로파르길 성분이 존재하는 것에 어느 정도 기인한다고 생각한다. 프로파르길 성분이 신경예방을 부여할 수 있는 메카니즘은 확실하게 알 수 없다. 그러나, 상기 메카니즘에 Bc1-2, GAPDH, SOD 및 카탈라제 등의 변화를 포함한 신경화학적 사건들로 이루어진 복합적인 경향을 수반하는 것이 분명하다 (Youdim, M.B.H. Cell. Mol. Neurobiol (2001) 21(6):555-573).

릴루졸(riluzole) (6-트리플루오로메톡시-2-아미노-벤조티아졸)은 최근에 신경 질환인 근위축 측색경화증의 진행을 늦추는데 유용한 잠재능을 가진 약학적 작용제로 부상하고 있다 (Ben Simon et al., New Engl. J. Med., 330:585-91 (1994)). PCT 국제 공개 WO 01/95907 은 다발성 경화증의 증세 발병을 치료 또는 예방하기 위해 릴루졸을 사용하는 것을 제시한다. PCT 국제 공개 WO 00/74676 은 다발성 경화증 치료를 위해 릴루졸만을 또는 이를 다른 약물과 조합하여 사용하는 것을 제시한다.

6-트리플루오로메톡시-2-아미노-벤조티아졸, PK 26124, RP 54274, 릴루졸은 디아자스티릴 염기의 색에 대한 벤조티아졸 핵의 제6 위치 상의 전자음성 치환체의 영향에 대한 연구의 일환으로 러시아팀이 처음으로 합성했다 (J. Gen. Chem. USSR, 1963, 33, 2240-2246, U.S. Pat. 2,822,359; Ch.A. 52, 8570d 1958).

2-아미노벤조티아졸은 호변이성체(tautomeric) 형태(양자가 2-아미노군과 고리 질소 사이를 이동하는)로 존재한다. 이 과정이 2-아미노기의 완전 알킬화나 고리 질소의 알킬화에 의해 차단되어 예를 들어 2-이미노-3-메틸벤조티아졸린이 될 경우, 2-아미노벤조티아졸의 억제 효과는 CNS 를 자극하는 것으로 바뀌게 된다 (Domino, E.F. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., (1952) 105: 486-497). Domino 및 공동연구자는 또한 고리계가 경련 활성을 가져온다는 것을 밝힘으로써 아졸 구조가 마비 작용을 가져오는 벤즈아졸에 중요하다는 것을 입증하였다. 마비를 일으키는 약량으로 쿠라레(curare) 유사 작용을 나타내는 벤즈아졸은 없다.

아미노기 상에 다양한 치환물을 수용할 6-트리플루오로메톡시-2-아미노-벤조티아졸군은 뇌혈관 질환을 치료하는데 효과적임이 유럽 특허 EP 282 971 및 U.S. Patent Nos. 4,826,860, 4,918,090 및 4,971,983 등에 포괄적으로 개시되어 있다.

미국 특허 4,535,088 은 항-곰팡이 및/또는 항-미생물 활성을 가진 프로피닐아미노티아졸 유도체를 개시한다.

본 발명은 파킨슨 병을 포함한 신경 질환, 및 다발성 경화증을 치료하는데 효과적인 프로파르길-트리플루오로메톡시-아미노-벤조티아졸의 신규한 유도체를 제공한다.

도 1a 는 화합물(3)(일일 2회 10mg/kg)의 일일 EAE GMS를 도시한다. -- 는 대조군(PBS)을 가리키고; -- 는 연구 대상 그룹을 가리킨다.

도 1b 는 글라티라머 아세테이트(75㎍/생쥐)의 일일 EAE GMS를 도시한다. -- 는 대조군(PBS)을 가리키고; -- 는 연구 대상 그룹을 가리킨다.

도 1c 는 글라티라머 아세테이트(75㎍/생쥐) + 화합물(3)(일일 2회 10mg/kg)의 일일 EAE GMS를 도시한다 -- 는 대조군(PBS)을 가리키고; -- 는 연구 대상 그룹을 가리킨다.

도 2 는 화합물(3)의 EAE MMS의 약량 반응(다수 실험의 평균)을 도시한다. (a) CSJL/F1 생쥐; (b) 루이스 래트.

본 발명의 목적은 하기의 구조식을 가진 화합물:

(여기서 R₁ 은 존재하거나 존재하지 않으며, 존재할 경우 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알키닐, -(CH₂)_yS(CH₂)_xCH₃, C₁-C₆ 아미노알킬, C₁-C₆ 히드록시알킬 또는 -(CH₂)_nC(=O)(C₆H₄)(CH₂)R₂;

R₂ 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬;

R₃ 은 H 또는 C₁-C₄ 알킬;

R₄ 는 존재하거나 존재하지 않으며, 존재할 경우 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알키닐, -(CH₂)_yS(CH₂)_xCH₃, C₁-C₆ 아미노알킬, C₁-C₆ 히드록시알킬 또는 -(CH₂)_nC(=O)(C₆H₄)(CH₂)R₂ (여기서 n은 1 내지 6의 정수이고; x 는 0 또는 1 내지 5의 정수이며 y 는 1 내지 5의 정수이고, 이 때 x + y < 6 이다);

R₁ 및 R₄ 중 적어도 하나는 존재하며;

상기 화합물은 R₁ 및 R₄ 가 모두 존재할 때 하전된다) 또는 그의 특이 에난티오머(enantiomer)나 그의 약제학적 허용가능한 염을 제공하는 것이다.

본 발명은 또한 신경 질환을 가진 대상에게 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하여 상기 신경 질환 대상을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 다발성 경화증을 가진 대상에게 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하여 상기 다발성 경화증 대상을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 하기의 구조식(I)을 가진 화합물:

R₂ 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬;

R₃ 은 H 또는 C₁-C₄ 알킬;

R₁ 및 R₄ 중 적어도 하나는 존재하며;

상기 화합물은 R₁ 및 R₄ 가 모두 존재할 때 하전된다) 또는 그의 특이 에난티오머(enantiomer)나 그의 약제학적 허용가능한 염을 제공한다.

상기 화합물의 제1 구체예에서, 상기 R₁ 및 R₄ 중 적어도 하나는 -(CH₂)_nC(=O)(C₆H₄)(CH₂)R₂이다.

상기 화합물의 제2 구체예에서, 상기 R₁ 및 R₄ 중 적어도 하나는 -(CH₂)_yS(CH₂)_xCH₃이다.

상기 화합물의 제3 구체예에서, 본 발명은 다음 구조식(II)를 갖는 화합물:

(여기서 R₁ 은 존재하거나 존재하지 않으며, 존재할 경우 H, C₁-C₄ 알킬;

R₂ 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬;

R₃ 은 H 또는 C₁-C₄ 알킬;

R₄ 는 존재하거나 존재하지 않으며, 존재할 경우 H, C₁-C₄ 알킬;

R₁ 및 R₄ 중 적어도 하나는 존재하며;

상기 화합물은 R₁ 및 R₄ 가 모두 존재할 때 하전된다) 또는 이것의 특이 에난티오머(enantiomer)나 이것의 약제학적 허용가능한 염을 제공한다.

이후에는 "구조식(II)로 표시되는 화합물" 이란 상술한 범위에 포함되는 모든 화합물을 말한다.

구조식(II)로 표시되는 화합물의 제2 구체예에서, 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는다:

제3 구체예에서 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는다:

제4 구체예에서 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는다:

상기 구조식(II)로 표시되는 상술한 화합물들의 또다른 구체예에서, R₁, R₂ 및 R₃ 중 적어도 하나는 C₁-C₄ 알킬이다.

상기 구조식(II)로 표시되는 상술한 화합물들의 또다른 구체예에서, R₁은 H 또는 메틸이고; R₂ 는 H 또는 메틸이고; 또한 R₃ 는 H 또는 메틸이고, 또는 그의 약제학적 허용가능한 염이다.

구조식(I)로 표시되는 화합물의 제3 구체예나 구조식(II)로 표시되는 화합물의 제3 구체예의 또다른 구체예에서, R₁은 존재하지 않고 R₄ 는 존재한다.

상기 구체예의 또다른 측면에서, R₁은 존재하지 않고 R₄ 는 메틸이다.

구조식(II)로 표시되는 상술한 화합물 중 어느 것의 또다른 구체예에서, 키랄 탄소는 R 구조이다.

구조식(II)로 표시되는 상술한 화합물 중 어느 것의 또다른 구체예에서, 키랄 탄소는 S 구조이다.

또다른 구체예에서 본 발명은 상술한 화합물의 약제학적 허용가능한 염으로서, 클로라이드, 메실레이트(mesylate), 말레이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 에실레이트(esylate), p-톨루엔 술포네이트, 벤조에이트, 아세테이트, 포스페이트 또는 설페이트 염을 제공한다.

구조식(I)로 표시되는 화합물의 제1 구체예 중 한 예에서, 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는다 (화합물 9):

구조식(I)로 표시되는 화합물의 하나의 구체예에서, 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는다 (화합물 7):

구조식(I)로 표시되는 화합물의 제2 구체예 중 한 예에서, 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는다 (화합물 8):

구조식(I)로 표시되는 화합물의 제2 구체예 중 또다른 예에서, 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는다 (화합물 15):

구조식(I)로 표시되는 화합물의 하나의 구체예에서, 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는다 (화합물 14):

구조식(I)로 표시되는 화합물의 제1 구체예 중 또다른 예에서, 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는다 (화합물 13):

구조식(II)로 표시되는 화합물의 제4 구체예로 나타내는 화합물의 또다른 구체예에서, 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는다 (화합물 3):

또다른 구체예에서, 본 발명은 상기 화합물의 히드로클로라이드염을 제공한다.

구조식(II)로 표시되는 화합물의 제4 구체예로 나타내는 화합물의 또다른 구체예에서, 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는다 (화합물 4):

구조식(II)로 표시되는 화합물의 제4 구체예로 나타내는 화합물의 또다른 구체예에서, 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는다 (화합물 5):

구조식(II)로 표시되는 화합물의 제4 구체예로 나타내는 화합물의 또다른 구체예에서, 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는다 (화합물 6):

구조식(II)로 표시되는 화합물의 제2 구체예로 나타내는 화합물의 또다른 구체예에서, 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는다 (화합물 3b):

구조식(II)로 표시되는 화합물의 제3 구체예로 나타내는 화합물의 또다른 구체예에서, 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는다 (화합물 10):

구조식(II)로 표시되는 화합물의 또다른 구체예에서, 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는다 (화합물 16):

구조식(II)로 표시되는 화합물의 또다른 구체예에서, 상기 화합물은 다음 구조식을 갖는다 (화합물 12):

본 발명은 또한 신경 질환을 가진 대상에게 구조식(I)로 표시되는 상기 화합물 또는 그의 약제학적 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 상기 대상의 신경 질환을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.

상기 치료 방법의 하나의 구체예에서, 상기 신경 질환은 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 근위축성 측색경화증, 뇌졸증, 신경근 질환, 정신분열증, 뇌경색, 두부외상, 녹내장, 안면신경마비(facialis) 또는 헌팅톤 병이다.

상기 방법의 또다른 구체예에서, 상기 치료학적 유효량은 약 1 내지 1000mg/일 이다.

본 발명은 또한 다발성 경화증을 가진 대상에게 구조식(I)로 표시되는 상기 화합물 또는 그의 약제학적 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 상기 대상의 다발성 경화증을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.

하나의 구체예에서, 상기 방법은 또한 상기 대상에게 레보도파(levodopa), 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate), 인터페론 베타-1b, 인터페론 베타-1a, 스테로이드류 또는 미토크산트론(Mitoxantrone)(노반트론)을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다.

상기 방법들 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, 상기 치료학적 유효량의 화합물은 주사, 계통적, 경구 또는 비강으로 투여된다.

본 발명은 또한 신경 질환을 가진 대상을 치료하기에 유용한 약제를 제조함에 있어서 상기 화합물 중 어느 하나를 사용하는 방법도 제공한다.

상기 사용 방법의 하나의 구체예에서, 상기 신경 질환은 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 근위축성 측색경화증, 뇌졸증, 신경근 질환, 정신분열증, 뇌경색, 두부외상, 녹내장, 안면신경마비 또는 헌팅톤 병이다.

본 발명은 또한 다발성 경화증을 가진 대상을 치료하기에 유용한 약제를 제조함에 있어서 상기 화합물 중 어느 하나를 사용하는 방법도 제공한다.

상기 사용 방법의 하나의 구체예에서, 상기 약제는 레보도파, 글라티라머 아세테이트, 인터페론 베타-1b, 인터페론 베타-1a, 스테로이드류 또는 미토크산트론 (노반트론)을 추가로 포함한다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 현재 통용되는 신경 질환 치료방법 이외에도 치료 용도로 이용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 파킨슨 병에 대한 레보도파 요법에 부가하거나 또는 글라티라머 아세테이트 (코팍손사의 약품), 인터페론 베타-1b, 인터페론 베타-1a, 스테로이드류 또는 미토크산트론 (노반트론)과 별도로 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 신경 질환 대상을 치료하기 위한 약제의 투여에 관한 지침을 포함하는 약제 포장 제품을 제조함에 있어서 상술한 화합물 중 어느 하나를 사용하는 방법도 제공한다.

본 발명은 또한 미생물이나 곰팡이를 상술한 화합물 중 어느 하나 및 허용가능한 담체를 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 상기 미생물 또는 곰팡이의 파괴 또는 증식 억제 방법도 제공한다.

본 발명은 또한 상술한 화합물 중 어느 하나 및 약제학적 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

하나의 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 레보도파, 글라티라머 아세테이트, 인터페론 베타-1b, 인터페론 베타-1a, 스테로이드류 또는 미토크산트론 (노반트론)을 치료학적 유효량으로 포함한다.

하나의 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 글라티라머 아세테이트를 치료학적 유효량으로 포함한다.

본 발명은 또한 상술한 화합물 중 어느 하나를 약제학적 허용가능한 담체와 혼합하는 것을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 신경 질환을 가진 대상을 치료하기 위한 것으로서, (a) 약제학적 조성물 중 어느 하나; 및 (b) 상기 신경 질환을 치료하기 위한 상기 조성물에 관한 지침을 포함하는 약제학적 조성물 포장 제품을 제공한다.

본 발명은 또한 구조식(II)의 화합물을 제조하는 것으로서,

(a) 다음 구조식의 물질을 용매의 존재하에 적절한 조건에서 아민 교환제와 반응시켜 다음 구조식(2)의 물질을 얻는 단계;

(b) 상기 구조식(2)의 물질을 염소화제로 처리하여 다음 구조식(3)의 물질을 얻는 단계;

(c) 상기 구조식(3)의 물질을 다음 구조식의 물질과 반응시켜,

다음 구조식의 물질을 얻는 단계; 또한

(여기서 R₁ 은 존재하거나 존재하지 않으며, 존재하는 경우 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; R₂ 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; R₃ 은 H 또는 C₁-C₄알킬이다); 또한

(d) 상기 단계(c)의 생성물을, R₁ 이 H 인 경우, 선택적으로 알킬화 반응시킴으로써 상기 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.

하나의 구체예에서, 상기 방법은 상기 단계(c)의 생성물을, R₁, R₂ 및 R₃ 이 각각 H 인 경우, 염기의 존재하에서 극성 용매에 용해된 2-브로모-4'-메틸아세토페논과 반응시켜 다음 구조식의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다:

하나의 구체예에서, 상기 극성 용매는 아세토니트릴이고 염기는 탄산칼륨이다.

구조식(II)의 화합물을 제조하는 상기 방법의 또다른 구체예에서, 상기 방법은 상기 단계(c)의 생성물을, R₁, R₂ 및 R₃ 이 각각 H 인 경우, 염기의 존재하에서 극성 용매에 용해된 프로파길 브로마이드와 반응시켜 다음 구조식의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다:

구조식(II)의 화합물을 제조하는 상기 방법의 또다른 구체예에서, 상기 방법은 상기 단계(c)의 생성물을, R₁, R₂ 및 R₃ 이 각각 H 인 경우, 염기의 존재하에서 극성 용매에 용해된 2-클로로에틸 메틸설파이드와 반응시켜 다음 구조식의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다:

구조식(II)의 화합물을 제조하는 상기 방법의 하나의 구체예에서, 아민 교환제는 에틸렌글리콜에 용해된 수성 NH₂NH₂ 및 히드라지늄 설페이트의 혼합물이다.

상기 방법의 또다른 구체예에서, 상기 염소화제는 SOCl₂ 이다.

상기 방법의 또다른 구체예에서, R₁ 은 C₁-C₄ 알킬이고 R₂ 및 R₃ 은 H 이다.

구조식(II)의 화합물을 제조하는 상기 방법의 또다른 구체예에서, 상기 단계(d)의 알킬화 반응제는 메틸아이오디드(methyliodide) 또는 디메틸 설페이트이다.

본 발명은 또한 다음 구조식의 화합물을:

염기의 존재하에 극성 용매에 용해된 R₁X (여기서 X는 할로겐 원자)과 반응시켜 다음 구조식의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다:

(여기서 R₁ 은 C₁-C₄ 알킬이고; R₂ 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; R₃ 은 H 또는 C₁-C₄알킬이다).

상기 방법의 하나의 구체예에서, 상기 극성 용매는 아세토니트릴이고 상기 염기는 탄산칼륨이다.

본 발명은 또한, (a) 다음 구조식의 물질을 용매의 존재하에 적절한 조건에서 메틸화 반응제와 반응시켜,

다음 구조식의 물질을 얻는 단계;

(b) 상기 단계(a)의 생성물을 p-톨루엔술폰산의 존재하에 다음 구조식의 물질과 반응시켜,

다음 구조식의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다:

(여기서 R₂ 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; R₃ 은 H 또는 C₁-C₄알킬이다).

상기 방법의 하나의 구체예에서, 상기 단계(b)의 생성물은 추가로 알킬화 작용제로 알킬화되어 다음 구조식의 화합물을 제공한다:

상기 방법의 또다른 구체예에서, 상기 단계(a)의 메틸화 작용제는 메틸아이오디드 또는 디메틸 설페이트이다.

상기 방법의 또다른 구체예에서, 상기 메틸화 작용제는 메틸아이오디드이다.

본 발명은 또한 다음 구조식을 갖는 화합물을 톨루엔에 용해된 p-TsOH 및 프로파르길아민과 반응시키는 단계를 포함하는 화합물(14)의 제조방법을 제공한다:

본 발명은 또한 다음 구조식을 갖는 화합물을 톨루엔에 용해된 p-TsOH 및 프로파르길아민과 반응시키는 단계를 포함하는 화합물(15)의 제조방법을 제공한다:

본 발명은 또한 다음 구조식을 가진 화합물을,

극성 용매 속에서 다음 구조식의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화합물(9)의 제조방법을 제공한다:

상기 방법의 하나의 구체예에서, 상기 극성 용매는 아세토니트릴이다.

상기 구체예에서, R₁및 R₄ 이 모두 알킬이면 상기 화합물은 양으로 하전되고 4급 암모늄염으로 존재한다.

당해 분야의 지식을 가졌다면 상기 개시된 화합물이 모두 실험 화합물과 유사한 생물학적 활성을 가진 것임을 쉽게 예측할 것이다. 특히, R₄ 위치에 H 및 메틸 같은 작은 기, p-톨릴-에타논 같은 큰 기를 가진 화합물은 여기에 개시된 결과에 속하는 생물학적 활성을 갖는다. 따라서, R₄ 위치에 상술한 중간 크기의 기를 가진 화합물은 당연히 생물학적 활성을 가질 것으로 예상된다. R₁ 위치에 메틸 같은 작은 기를 가진 화합물은 생물학적 활성을 갖는다. R₁ 위치에 p-톨릴-에타논 같은 큰 기를 가진 화합물은 생물학적 활성을 갖는다. 따라서, R₁위치에 상술한 중간 크기의 기를 가진 화합물은 당연히 생물학적 활성을 가질 것으로 예상된다. R₂ 또는 R₃ 위치에 H 같은 작은 기를 가진 화합물은 생물학적 활성을 갖는다. 따라서, R₂ 또는 R₃위치에 상술한 C₁-C₄ 알킬을 가진 화합물은 당연히 생물학적 활성을 가질 것으로 예상된다.

당해 분야의 지식을 가졌다면 구조식(I)의 화합물 중 일부는 타우토머(tautomer) 로 존재할 수 있다는 사실이 낯설지 않을 것이다. 구조식(I)의 화합물은 따라서 상술한 바와 같이 또한 하기에서도, 특별한 별도의 언급이 없을 경우 타우토머를 의미하는 것으로 이해한다. 본 발명은 또한 이와 같은 타우토머와 그의 혼합물 모두의 사용방법에도 관계한다.

본 발명은 또한 상술한 화합물을 항미생물제 및/또는 항곰팡이제의 용도로 사용하는 것도 제공한다.

본 발명은 체내 (in vivo) 전환되는 프로드럭을 본 발명의 치료 화합물에 사용하는 방법도 고려한다 (참조, e.g., R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chapter 8, 전문 참조). 상기 프로드럭은 치료 화합물의 생체분포 (e.g., 화합물이 프로테아제의 전형적인 반응 부위에 제공되지 않도록 하기 위한)나 약동학을 변경시키는데 이용할 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명 화합물의 구체예들은 아미노나 알킬아미노 같은 염기성 관능기를 포함할 수 있으며 따라서 약제학적 허용가능한 산류와 함께 약제학적 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 여기서 "약제학적 허용가능한 염" 이란 비교적 본 발명의 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기산 부가염을 말한다. 이들 염은 본 발명 화합물의 최종 분리 및 정제 과정에서 그대로 (in situ), 또는 본 발명의 정제된 화합물을 유리염기 상태로 적절한 유기산 또는 무기산과 반응시켜 여기서 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트(valerate), 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르타레이트(tartarate), 나프틸레이트, 메실레이트(mesylate), 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다 (e.g., Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 참조).

여기서 "약제학적 허용가능한 염" 이란 또한 4급 암모늄염도 포함한다.

본 발명의 화합물 중 일부의 구조는 비대칭 탄소원자를 포함하며 따라서 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 에난티오머, 디아스테레오머 혼합물 및 개별 디아스테레오머 형태로 발생한다. 이러한 이성체형의 화합물은 모두 확실하게 본 발명에 포함된다. 각 입체형 탄소는 R 또는 S 구조로 되어있다. 따라서 이와 같은 비대칭성으로 생긴 이성체 (예, 에난티오머 및 디아스테레오머 전체)는 별도의 언급이 없는 한 본 발명의 범위에 포함되는 것이다. 이러한 이성체는 종래의 전통적인 분리 기술을 통해, 또한 입체화학적으로 제어된 합성법을 통해 실질적으로 순수한 형태로서 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물이 약제물로써 인간 및 포유류에게 투여되면, 이들은 그대로 제공되거나 혹은 예를 들면, 0.1 내지 99.5% (더 바람직하게는 0.5 내지 90%) 의 활성 성분을 약제학적 허용가능한 담체와의 조합 형태로 함유하는 약제학적 조성물 형태로 제공될 수 있다.

여기서 "약제학적 허용가능한 담체" 란 약제학적 허용가능한 물질, 조성물 또는, 액체나 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질 같은 비히클(vehicle)을 의미하는 것으로서, 목적하는 기능을 수행할 수 있도록 대상체에게 본 발명의 화합물을 운반 또는 전달하는 것에 관여된다. 일반적으로는, 이러한 화합물은 한 기관이나 또는 몸의 일부에서 다른 쪽 기관 또는 몸의 일부로 운반 또는 전달된다. 각 담체는 제형의 다른 성분들과 상용성 측면에서 "허용가능"해야 하며 환자에게 해를 주어서는 안된다. 약제학적으로 허용가능한 담체 역할을 할 수 있는 물질의 예를 들면: 락토스, 글루코스 및 수크로스 같은 당류; 콘스타치 및 포테이토 스타치 같은 전분류; 셀룰로오스, 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트 같은 그의 유도체; 분체형 트라가칸스(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아버터 및 좌약용 왁스 같은 부형제; 땅콩기름, 면실유, 잇꽃기름, 참기름, 올리브유, 옥수수 기름 및 콩기름 등의 오일류; 프로필렌 글리콜 등의 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 폴리올; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트 등의 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄 등의 완충제; 아르긴산; 파이로겐(발열물질) 무함유수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충용액; 및 기타 약제학적 제형에 적용되는 무독의 상용성 물질을 포함한다.

습윤제, 유화제, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제 이외에도 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향신료 및 향료, 방부제 및 항산화제도 또한 조성물에 존재할 수 있다.

약제학적 허용가능한 항산화제의 예를 들면: 아스코르빈산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 비설페이트, 소듐 메타비설페이트, 소듐 설파이트 등의 수용성 항산화제; 아스코르빌 팔미테이트, 부틸레이트 히드록시아니졸(BHA), 부틸레이트화 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등의 친유성 항산화제; 또한 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등의 금속 킬레이트제를 포함한다.

본 발명의 제형은 경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 상기 제형은 단위투약 형태로 존재하는 것이 편리하고 제약 분야에서 공지된 방법들로 제조할 수 있다. 단일 투약 형태로 만들기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 발휘할 수 있는 화합물의 양이다. 대체로, 100% 를 기준할 때 상기 양은 활성물질에 대하여 약 1 내지 99%, 바람직하게는 약 5 내지 70%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 30% 가 된다.

이들 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액상 담체 또는 미분화된 고형 담체나 또는 이들 두 담체와 함께 균일하게 혼합한 뒤 필요에 따라 제품으로 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐, 알약, 태블릿, 분말, 과립 등의 형태, 수성액이나 비수성액에 용해시킨 용액 또는 현탁액 형태, 수중유적이나 유중수적 에멀젼 형태, 물약이나 시럽, 정제(pastilles) (젤라틴 및 글리세린, 수크로스나 아카시아 등의 불활성 염기를 이용하여 만든), 및/또는 구강 세정제 등의 형태를 취할 수 있으며 이들은 각각 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 소정량 함유하는 것이다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 고형 투약 형태 (캡슐, 태블릿, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 소듐 시트레이트나 디칼슘 포스페이트 등의 하나 이상의 약제학적 허용가능한 담체, 및/또는 다음과 같이, 전분, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산 등의 충전제나 증량제; 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아 등의 결합제; 글리세롤 등의 습윤제; 한천, 탄산칼슘, 포테이토나 타피오카 전분, 알긴산, 규산염 및 탄산나트륨 등의 분해제; 파라핀 등의 용액지연제; 4급 암모늄 화합물 등의 흡수 촉진제; 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트 등의 습윤제; 카올린 및 벤토나이트 점토 등의 흡수제; 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 그의 혼합물 등의 윤활제; 및 착색제 중 하나 이상과 혼합된다. 캡슐, 태블릿 및 알약의 경우 약제학적 조성물은 또한 완충제도 포함한다. 유사한 종류의 고체 조성물 역시 락토오스 또는 유당과 같은 부형제를 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 함께 사용하여 연성 및 경성의 충전 젤라틴 캡슐 형태의 충전제로서 사용하기도 한다.

태블릿은 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형 제조할 수도 있다. 압축 태블릿은 결합제 (예를 들면, 젤라틴이나 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 분해제 (예를 들면, 소듐 스타치 글리콜레이트나 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 계면활성제 또는 분산제를 이용하여 제조할 수도 있다. 태블릿 성형물은 분체화된 화합물을 불활성 액상 희석제로 습윤화한 혼합물을 적절한 기계로 성형함으로써 제조할 수 있다.

태블릿, 및 당의정, 캡슐, 알약 및 과립상 같은 기타의 고체 투약 형태로 된 본 발명의 약제학적 조성물은 새김 처리하거나 또는 선택적으로, 코팅물 및 장내 코팅물 또는 약제학적 제형 기술 분야에서 공지된 기타의 코팅물 등의 외피를 가질 수 있다. 또한 이들은 활성 성분을 천천히 또는 제어하면서 방출할 수 있도록, 예를 들면 원하는 방출 프로파일을 가질 수 있도록 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 다양한 비율로 이용하거나, 다른 폴리머 매트릭스, 리포좀 및/또는 소포체를 이용하여 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들면, 박테리아-차단 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제, 또는 기타 멸균 주입식 매질을 사용 직전에 투입함으로써 멸균처리될 수 있다. 이 조성물은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한, 활성 성분만을 방출하거나 또는 선택적으로 지연 방식에 따라 위장관의 일부분에 우선적으로 방출하는 조성물이 될 수도 있다. 사용 가능한 상기 조성물을 구현하는 예로서 고분자 물질 및 왁스류를 포함한다. 활성 성분은 또한 적합하다면 상술한 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐 형태를 취할 수도 있다.

본 발명 화합물의 경구 투여를 위한 액상 투약 형태는 약제학적 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 물약을 포함한다. 활성 성분 이외에도, 액상 투약 형태는 또한 당해 분야에서 통상적으로 이용되는 것으로서 예를 들면 물이나 기타 용매, 가용화제, 또한 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일류 (특히, 면실유, 땅콩기름, 옥수수 기름, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름 등), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 그의 혼합물 등과 같은 유화제를 함유할 수도 있다.

불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향신료, 착색제, 향료 및 방부제 등의 보조제를 포함할 수 있다.

현탁액은 활성 화합물 이외에, 예를 들면 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정형 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸스, 그의 혼합물 등의 현탁제를 함유할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약제학적 허용가능한 멸균 등장성 수용액 및 비수용액, 분산액, 현탁액이나 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사액이나 분산액에 재조성할 수 있는 멸균 분말체와 조합하여 포함하고, 또한 항산화제, 완충액, 세균 발육 억제제, 수용체나 현탁제 또는 농후제로 제형을 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물에 응용될 수 있는 적절한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적절한 혼합물, 올리브유 등의 식물성 오일, 및 에틸 올레이트 등의 주사형 유기 에스테르를 포함한다. 레시틴 등의 코팅 물질을 사용하거나, 분산물인 경우 필요한 입자 크기를 유지하거나, 또한 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지할 수 있다.

이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제 등의 보조제를 더 함유할 수 있다. 미생물 활동의 예방은 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르빅산 등의 각종 항미생물제 및 항곰팡이제를 포함시켜 확보할 수 있다. 또한 요구에 따라 당, 염화나트륨 등의 등장화제를 조성물에 포함시킬 수도 있다. 추가로, 주사형 약제학적 투약 형태의 흡수를 연장하기 위해 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴 등의 흡수 지연제를 포함시킬 수도 있다.

여기서 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여되는" 이란 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 대체로 주사 방식을 의미하며, 특별한 제한 없이 정맥주사, 근육주사, 동맥주사, 피내주사, 캡슐주사, 안와내(intraorbital)주사, 심장내(intracardiac)주사, 피부내주사, 복강주사, 기관천자(transtracheal)주사, 피하주사, 관절내주사, 피막하(subcapsular)주사, 거미막하(subarachnoid)주사, 척수주사 및 흉곽주사 및 주입을 포함한다.

여기서 "계통적 투여", "계통적으로 투여되는", "말초 투여" 및 "말초적으로 투여되는" 이란 직접 중추신경계로 들어가는 것을 제외한, 예를 들면 피하주사 등과 같이 환자의 계통에 들어가 대사 등의 과정을 거치도록 하는 화합물, 약물 또는 기타 물질의 투여 방식을 의미한다.

본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분들의 실제 약량 레벨은 환자, 조성물, 투여 방식, 환자에 대한 무독화 등에 관련하여 원하는 치료 응답을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변화시킬 수 있다.

선택된 약량 레벨은 사용된 본 발명의 특정 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성도, 투여 경로, 투여 시간, 적용된 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 기타 약물, 적용된 특정 화합물과 조합하여 이용되는 화합물 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 상태, 환자의 일반적인 건강 상태 및 과거의 병력 등을 포함한 다양한 변수 및 의학 분야에서 공지된 기타의 변수에 의존할 것이다.

당해 분야의 지식을 가진 의사 또는 수의사는 요구되는 약제학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정 및 규정할 수 있다. 예를 들면, 의사 또는 수의사는 약제학적 조성물에 사용된 본 발명 화합물의 약량을, 원하는 치료 효과를 달성하고 이 효과를 달성할 때까지 점진적으로 그 양을 증가시키기 위하여 요구량보다 낮은 레벨에서 시작할 수 있다.

대체로 본 발명 화합물의 적정 일일 약량은 치료효과를 얻는데 유효한 최저 약량에 해당하는 상기 화합물의 양이 될 것이다. 상기 유효량은 보통 상술한 변수들에 의존한다.

필요시 활성 화합물의 일일 유효 약량은 단위 약량 형태로, 하루를 적정 간격으로 나누어 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상의 소약량(sub-dose)으로 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 신경 사멸을 예방하고 퇴행성 질환과 유사한 각종 모델에서의 결과를 개선할 수 있다.

여기서 "신경 질환" 이란 부작용이 신경계에 국소화되는 질환을 말한다.

여기서 "신경 외상" 이란 두부외상, 척수외상, 신경독성 손상, 뇌졸증, 국소빈혈, 저산소증 또는 무산소증 등의 외상적 사건에 의한 중추 또는 말초신경계의 손상을 말한다.

여기서 "뇌졸증" 이나 "허혈성 뇌졸증" 은 신경 장애가 뚜렷한 뇌경색을 의미한다. "뇌졸증"은 경색이 계속 확대되는 "진행성 뇌졸증"이나 경색 크기가 더이상 커지지 않는 "종결된 뇌졸증" 을 뜻한다 (THE MERCK MANUAL, 17th EDITION, 1999 MERCK & CO.).

여기서 "뇌졸증 치료" 는 뇌경색 자체의 치료 또는 뇌경색으로 야기된 증세의 치료를 말한다. 이러한 증상은 신경 장애, 인지 장애, 뇌부종, 뇌혈류 감소, 카테콜아민 변동 또는 신경 및 운동신경 부진 등을 포함한다.

본 발명은 다음의 실시예에서 구체적으로 예시되나 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 배경 기술에 언급된 것을 포함하여 본원에서 인용된 참고 문헌, 계류중인 출원 및 공개 출원의 내용들은 모두 참조 목적으로 수록되었다. 실시예 전반에서 사용된 모델은 허용된 모델이며 이들 모델에서 입증된 효능으로 인간에 대한 효능을 예상할 수 있다.

본 발명은 다음의 실험의 상세한 설명에서 더욱 잘 이해된다. 그러나 당해 분야의 전문가라면 상기 특이적 방법 및 연구 결과가 단지 본 발명을 예시하는 것에 불과하며 본 발명은 다음에 첨부된 특허청구범위에 상세히 개시되어 있음을 쉽게 이해할 수 있을 것이다.

실험의 상세한 설명

본 발명의 화합물 중 한 그룹의 제조에 관한 합성 반응경로를 다음의 반응식(I)에서 개략적으로 나타낸다.

벤조티아졸(Ia) 및 (Ib)는, 에틸렌 글리콜에 용해된 하이드라지늄 설페이트 및 하이드라진의 수성 혼합물을 이용하는 직접 교환 아미네이션(amination)에 의해 6-트리플루오로메톡시 2-아미노 벤조티아졸을 대응하는 2-히드라지노 동종체로 전환하고(C.J. Barnett and J.C. Smirz, Organic. Prep. Proc. Int. 6(4), 1974, 179-182), 상기 화합물(1)을 SOCl₂ 과 반응시켜 2-히드라지노 그룹을 염소 원자로 치환하여 화합물(2)를 얻고 (Barry A. Dreikorn and Paul Unger, J. Heterocyclic Chem., 26, 1989, 1735-1737), 마지막으로 상기 화합물(2)을 치환된 프로파르길아민과 반응시켜 상기 구조식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 제공하는 방법에 의해 제조되었다. 상기 화합물(Ib)는 또한 상온에서 염기, 예를 들면 탄산칼륨의 존재하에 상기 화합물(Ia)을 극성 용매, 예를 들면 아세토니트릴에 용해된 알킬화제 R₁X와 반응시켜 제조했다. 상기 2-이미노 유도체(Ic)는, 6-트리플루오로메톡시-2-아미노-벤조티아졸을 알킬화제 R₄X 와 레지오셀렉티브(regioselective) 알킬화 반응으로 3-알킬-2-아미노-6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸린(1a) 을 고수율로 얻고 (Patrick Jimonet et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2828-2843), 반응 용매인 톨루엔에 용해되거나 과량의 아민으로 조절된 p-TsOH 의 존재하에 (CH 특허 667091 A5) 상기 화합물(1a)을 프로파르길아민과 반응시켜 2-이미노 성분의 프로파르길화 반응을 통해 상기 유도체를 제조했다. 상기 화합물(Ic)은, 또한 적절한 용매, 예를 들면 메틸에틸케톤 (A.R. Kartrizky et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 2539-2541) 또는 아세토니트릴에 용해된 과량의 알킬화제 R₄X 을 사용하여 상기 화합물(Ia)을 알킬화 반응시키고 그 잔류물을 톨루엔으로 처리하고 그 염을 여과함으로써 산 부가염 형태로 제조했다. 상기 화합물(Ic)을 과량의 알킬화제 R₁X 로 알킬화 하여 (유리 염기 형태로) 4급 3-알킬-벤조티아졸리움 염(Id)을 제조하고 여과 분리했다.

실시예 1: (6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-히드라진 (1)

6-트리플루오로메톡시-2-아미노-벤조티아졸 (원료, 1g, 4.27mmol), 히드라지늄 설페이트 (NH₂NH₂ㆍH₂SO₄, 0.85g, 6.53mmol) 및 히드라진 히드레이트 (~ 82% 수용액, 2.7ml, ~ 45mmol)를 에틸렌글리콜(10ml)에 용해한 현탁액을 140℃ 및 N₂ 분위기에서 교반하에 2.5시간 동안 가열했다. 용액을 실온까지 냉각하여 백색 고체가 침전하면 물(10ml)을 첨가하여 완전히 침전시키고 여기서 얻어진 생성물을 여과, 물로 세척 및 감압 건조함으로써 화합물(1)(0.7g, 65%)을 백색 분말로서 수득했다. ¹H-NMR (CD₃CN)δ 7.70 (br s, 1H, NH), 7.63(dq, 1H, J=2, 1Hz, H-7), 7.41(d, 1H, J=9Hz, H-4), 7.18(ddq, 1H, J=9, 2, 1Hz, H-5), 4.50(br s, 2H, NH₂); ¹³C (CD₃CN)δ 115.81, 120.35, 120.58(3 x CH, C-4, C-5, C-7), 120.93(CF₃O), 133.01, 143.89, 153.47 (3 x C, C-3a, C-7a, C-6), 176.27(C-2); MS(CI)(NH₃) m/z (234, MH⁺ - NH₃ + H⁺), 250 (MH⁺).

실시예 2: 2-클로로-6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸 (2)

65℃ 로 미리 가열된 SOCl₂(6ml, 82mmol)에 상기 화합물(1)(0.95g, 3.81mmol)을 천천히 (1시간 동안) 첨가하고 그 용액을 60℃에서 다시 1시간 동안 교반했다. SOCl₂ 을 증발시킨 뒤 남은 잔류물을 CH₂Cl₂ 에 용해하고 용매를 증발시킨 후, SOCl₂ 이 거의 모두 제거될 때까지 이 용해 및 증발 처리를 4-5회 반복해서 별도의 정제없이 후속 단계에 사용할 준비가 된 원료(2)를 얻었다. ¹H-NMR (CDCl₃)δ 7.95 (d, 1H, J=9Hz, H-4), 7.66(dq, 1H, J=2, 1Hz, H-7), 7.36(ddq, 1H, J=9, 2, 1Hz, H-5); ¹³C (CDCl₃)δ 113.79(CH, Ar), 120.46(CF₃O), 120.68, 123.88(2 x CH, Ar), 136.90, 146.91, 149.52(3 x C, C-3a, C-7a, C-6), 154.22(C-2); MS(CI)(NH₃) m/z (254, M⁺ - NH₄ ⁺).

실시예 3: 메틸-프로프-2-이닐-(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-아민 (3)

원료(2)(~ 2mmol)를 N-메틸-프로파르길아민 (~ 2ml, 3.5eq)에 용해하여 나온 진한 용액을 실온에서 하룻밤 교반한 뒤 얻어진 갈색 고체를 크로마토그래피로 정제하여 화합물(3)을 수득했다. m.p. (유리 염기에 대해) = 86-87℃; ¹H-NMR (CDCl₃)δ 7.56 (d, 1H, J=10Hz, H-4), 7.49(dd, 1H, J=2, 1Hz, H-7), 7.18(ddq, 1H, J=10, 2, 1Hz, H-5); 4.4(d, 2H, J=2.5Hz, CH ₂N); 3.22(s, 3H, NMe), 2.31(t, 1H, J=2.5Hz, PgCH); ¹³C (유리 염기에 대해, CDCl₃) δ 168.61(C-2), 151.36, 143.38, 131.76 (3 x C, C-3a, C-7a, C-6), 120.6(CF₃O), 119.78, 119.54, 113.89(3 x CH, Ar), 80.21, 73.11(CH₂ CC), 41.49(NCH₂), 37.82(NMe); MS(CI)(NH₃) m/z (287, MH⁺ ); 분석. (C₁₂H₉F₃N₂OS 에 대한 계산치) C 50.35, H 3.17, N 9.79, S 11.20, 측정치 C 50.62, H 3.23, N 9.60, S 11.44).

실시예 3a: 메틸-프로프-2-이닐-(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-아민.HCl 염 (3a)

유리 염기(3)를 HCl/EtOH 용액에 용해하고 0.5 시간 동안 교반하여 나온 생성물에 Et₂O 를 첨가하여 침전시키고, 여과하고, Et₂O 로 세척한 후 건조하여 1.15g(65%)의 화합물(3a)을 얻었다. m.p. = 160-162.5℃; ¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 7.98(dd, 1H, J=2, 1Hz, H-7), 7.58(d, 1H, J=10Hz, H-4), 7.32(ddq, 1H, J=10, 2, 1Hz, H-5); 4.44(d, 2H, J=2.5Hz, CH ₂N); 3.39(t, 1H, J=2.5Hz, PgCH), 3.18(s, 3H, NMe); ¹³C (DMSO-d₆) δ 169.09(C-2), 151.83, 142.66, 132.14 (3 x C, C-3a, C-7a, C-6), 120.6(CF₃O), 119.91, 119.43, 115.06(3 x CH, Ar), 78.69, 75.65(CH₂ CC), 41.42(NCH₂), 37.95(NMe); MS(CI)(NH₃) m/z (287, MH⁺ ).

실시예 3b: 메틸-프로프-2-이닐-(4-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-아민 (3b)

이 화합물은 상기 메틸-프로프-2-이닐-(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-아민(3) 에 대하여 상술한 것과 동일한 합성 절차에 따라, 4-(트리플루오로메톡시)-2-벤조티아졸아민에서 시작하여, 이것을 에틸렌글리콜에 용해된 히드라진 히드레이트 및 히드라지늄 설페이트와 반응시키고, 다시 SOCl₂ 과 반응시킨 후 얻어진 중간물을 N-메틸-프로파르길아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

실시예 4: 프로프-2-이닐-(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-아민 (4)

프로파르길아민(0.66ml, 9.6mmol, ~ 3.5eq)을 화합물(2) (0.67g, 2.7mmol의 화합물(1)과 6ml SOCl₂ 을 반응시켜 얻은)에 첨가하여 나온 진한 용액을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 크로마토그래피 컬럼에 넣어 0.27g(37%)의 화합물(4)을 회색 분말로서 수득했다. m.p. = 138-140℃; ¹H-NMR (CDCl₃)δ 7.59(d, 1H, J=10.5Hz, H-4), 7.49(dq, 1H, J=2, 1Hz, H-7), 7.21(ddq, 1H, J=10.5, 2, 1Hz, H-5); 4.28(d, 2H, J=2.5Hz, CH ₂N); 2.35(t, 1H, J=2.5Hz, CCH); ¹³C (CDCl₃) δ 167.08(C-2), 148.70, 144.30, 130.32 (3 x C, C-3a, C-7a, C-6), 120.49(CF₃O), 120.20, 119.25, 114.29(3 CH, Ar), 78.19, 73.17(CH₂ CC), 34.69(NCH₂); MS(CI)(NH₃) m/z (273, MH⁺).

실시예 4a: 프로프-2-이닐-(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-아민.HCl 염 (4a)

0.245g 의 화합물(4)를 이소프로판올에 용해하고 Et₂O. EtOH/HCl 을 pH=1 이 될 때까지 첨가했다. 실온에서 수분간 교반한 후 혼합물을 증발 건조시키고 남은 잔류물을 감압하에 하룻밤 건조하여 화합물(4)의 HCl 염을 얻었다. m.p. = 180-181℃; ¹H-NMR (DMSOd₆)δ 7.95(d, 1H, J=2Hz, H-7), 7.60(d, 1H, J=10Hz, H-4), 7.33(dd, 1H, J=10, 2Hz, H-5); 4.35(d, 2H, J=2Hz, CH ₂N); 3.37(t, 1H, J=2Hz, PgCH); MS(CI)(NH₃) m/z (273, MH⁺); 분석. (C₁₁H₇F₃N₂OS.HCl 에 대한 계산치) C 42.80, H 2.61, N 9.07, S 10.39, Cl 11.48, 측정치 C 42.86, H 2.74, N 9.03, S 10.77, Cl 11.30).

실시예 5: 부트-2-이닐-(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-아민 (5)

화합물(2)(0.91g, 3.60mmol)를 부트-2-이닐아민(0.93g, 13.38mmol, 3.7eq)과 반응시켜 화합물(5)를 얻었다. 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산, 10% EtOAc/헥산(200ml), 마지막으로 20% EtOAc/헥산) 하여 0.5g(65%)의 백색 고체를 얻었다. ¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 8.47(t, 1H, J=5Hz, NH), 7.82(dd, 1H, J=2, 1Hz, H-7), 7.48(d, 1H, J=9Hz, H-4), 7.21(ddq, 1H, J=9, 2, 1Hz, H-5); 4.15(dq, 2H, J=5, 2Hz, CH ₂N); 1.80(t, 3H, J=2Hz, CCMe); ¹³C (DMSOd₆) δ 166.77(C-2), 151.38, 142.34, 131.61 (3 x C, C-3a, C-7a, C-6), 119.11, 118.59, 114.58(3 x CH, Ar), 78.96, 75.83(CH₂ CC), 33.20(NCH₂), 3.08(NMe).

실시예 5a: 부트-2-이닐-(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-아민.HCl 염 (5a)

0.255g 의 화합물(5)를 상기 화합물(3a)에 대하여 기술한 것과 같이 HCl/EtOH 를 사용하여 HCl 염으로 전환시켰다. ¹H-NMR (DMSO-d₆)δ 9.75 및 9.07(두개의 br s, 2 x NH), 7.94(br s, 1H, H-7), 7.59(br d, 1H, J=9Hz, H-4), 7.33(br d, 1H, J=9Hz, H-5), 4.30(br s, 2H, CH ₂N), 1.83(br s, 3H, J=2Hz, CCMe); ¹³C (DMSOd₆) δ 167.19(C-2), 146.13, 143.18, 129.35 (3 x C, C-3a, C-7a, C-6), 120.0(CF₃O), 119.88, 117.36, 115.39(3 x CH, Ar), 80.06, 74.60(CH₂ CC), 34.05(NCH₂), 3.11(CCMe); HRMS(FAB+) 287.0258(MH⁺, 100), 218.1281(MH⁺ - C₄H₅NH₂, 15).

실시예 6: 메틸-(1-메틸-프로프-2-이닐)-(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-아민 (6)

화합물(2)(6.82g, 27mmol)를 N-Me-3-부틴-2-아민(11.0g, 132.3mmol, ~5eq)과 반응시켜 화합물(6)를 얻었다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 10% EtOAc/헥산)하여 4.92g(60.7%)의 농후하고 투명한 오일을 얻었으며 냉동실에 넣으면 응고했다. m.p.=42-43℃, ¹H-NMR (CDCl₃)δ 7.52(d, 1H, J=9Hz, H-4), 7.48(dd, 1H, J=2, 0.5Hz, H-7), 7.16(ddq, 1H, J=9, 2, 0.5Hz, H-5); 5.42(dq, 1H, J=7, 2Hz, MeCHNMe); 3.13(s, 3H, NMe), 2.38(d, 1H, J=2Hz, CCH), 1.51(d, 3H, J=7Hz, MeCH); ¹³C (CDCl₃) δ 168.41(C-2), 151.43, 143.36, 131.33 (3 x C, C-3a, C-7a, C-6), 120.6(CF₃O), 119.75, 119.30, 113.86(3 x CH, Ar), 81.64, 72.70(CHCC), 47.08 (MeCHNMe), 33.12(NMe), 19.29(CHMe); HRMS(FAB+) 301.1118 (MH⁺, 100), 285.0972(M-Me, 68); 분석. (C₁₃H₁₁N₂OSF₃ 에 대한 계산치) C 51.99, H 3.69, N 9.33, S 10.68, 측정치 C 52.07, H 3.83, N 9.26, S 10.67.

실시예 7: 디-프로프-2-이닐-(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-아민 (7)

프로프-2-이닐-(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-아민 (실시예 4의 화합물 1.5g, 5.5mmol)을 아세토니트릴(40ml)에 용해한 용액에 K₂CO₃ (0.78g, 5.6mmol) 및 프로파르길 브로마이드 (0.68g, 0.43ml, 5.7mmol)을 첨가하여 나온 불균일 혼합물을 실온에서 4일간 교반했다. 고체를 여과 제거하고 남은 여액을 증발시켜 황색 고체를 얻고 이것을 크로마토그래피 (헥산/EtOAC)으로 정제하여 화합물(7)을 백색 고체로서 수득했다 (0.62g, 36%).

¹H-NMR (CDCl₃)δ 7.58(d, 1H, J=9Hz, H-4), 7.50(d, 1H, J=1.5Hz, H-7), 7.18(dd, 1H, J=9, 1.5Hz, H-5); 4.45(d, 4H, J=2Hz, NCH ₂), 2.34(t, 2H, J=2Hz, CCH).

¹³C NMR δ: 167.56(C-2), 150.99, 143.93, 132.02 (C-3a, C-7a, C-6), 120.2(CF₃O), 120.16, 119.92, 113.99(3 CH, Ar), 77.12, 73.68(CH₂ CC), 39.33(NCH₂).

MS(DCI, CH₄) m/z 310(M), 271 (M-CH₂ CC).

실시예 8: 디(2-메틸술파닐-에틸)-프로프-2-이닐-(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-아민 (8)

실시예 7에 기술된 절차에 따라 표제의 화합물을 제조했다: 프로프-2-이닐-(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-아민 (실시예 4의 화합물 1.35g, 4.96mmol)을 2-클로로에틸 메틸설파이드 (0.49ml, 4.9mmol)와 반응시켜 화합물(8)을 백색 고체로서 수득했다 (0.61g, 36%).

¹H-NMR (CDCl₃)δ 7.55(d, 1H, J=9Hz, H-4), 7.48(dq, 1H, J=2, 1Hz, H-7), 7.17(ddq, 1H, J=9, 2, 1Hz, H-5); 4.44(d, 2H, J=2Hz, NCH ₂CC), 3.83(t, 2H, J=7Hz, NCH ₂CH₂S), 2.89(t, 2H, J=7Hz, NCH₂CH ₂S), 2.34(t, 1H, J=2Hz, CCH), 2.21(s, 3H, SMe).

¹³C NMR δ: 167.57(C-2), 151.09, 143.65, 131.45 (C-3a, C-7a, C-6), 120.2(CF₃O), 119.89, 119.67, 113.94(3 CH, Ar), 77.80, 73.46(CH₂CC), 50.68(NCH₂CH₂S), 40.38(NCH₂CC), 31.39(NCH₂CH₂S), 15.71(SMe).

MS(DCI)(CH₄) m/z 346(M), 300(M-SMe), 285(M-CH₂SMe) 272 (M-CH₂CH₂SMe).

실시예 9: 2-[프로프-2-이닐-(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-아미노]-1-p-톨릴-에타논 (9)

실시예 7에 기술된 절차에 따라 표제의 화합물을 제조했다: 프로프-2-이닐-(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-아민 (실시예 4의 화합물 5.0g, 18.3mmol)을 2-브로모-4'-메틸아세토페논(3.9g, 18.3mmol)과 반응시켜 화합물(9)을 백색 고체로서 수득했다 (3g, 40%).

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.91(d, 2H, J=8Hz, COAr), 7.50(d, 1H, J=9Hz, H-4), 7.45(d, 1H, J=2Hz, H-7), 7.29(d, 2H, J=8Hz, COAr); 7.14(ddq, 1H, J=9, 2, 1Hz, H-5), 5.17(s, 2H, CH ₂CO), 4.47(d, 2H, J=2Hz, NCH ₂CC), 2.43(s, 3H, Ar-Ch ₃), 2.36(t, 1H, J=2Hz, CCH).

¹³C NMR δ: 193.20(CO), 168.21(C-2), 151.15, 145.01, 143.60, 132.32, 131.81 (5 x C, Ar), 129.56, 128.07 (4 x CH MeC₆H₄), 120.2(CF₃O), 119.77, 113.90(2 CH, Ar), 77.42, 74.20(CH₂CC), 54.89(NCH₂CO), 41.15(NCH₂), 21.74(MeC₆H₄).

MS(TOF, ES⁺): 405 (MH⁺).

실시예 10: (3-메틸-6-트리플루오로메톡시-3H-벤조티아졸-2-일리덴)-프로프-2-이닐-아민 (10)

2-이미노-3-메틸-6-트리플루오로메톡시벤조티아졸린 (HI 염, 3.26g, 8.66mmol) 을 톨루엔 (~ 70ml) 에 현탁하고 프로파르길아민 (13ml, 0.2mole) 및 p-TsOH (0.54g, 2.88mmol)를 첨가하여 나온 혼합물을 125℃ 에서 하룻밤 교반했다. 톨루엔을 증발시키고 남은 잔류물을 크로마토그래피 컬럼 (실리카겔, 헥산, 5% EtOAc/헥산 및 마지막으로 10% EtOAc/헥산)에서 정제하여 1.75g 의 백색 고체를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ 7.26(dq, 1H, J=2, 1Hz, H-7), 7.14(ddq, 1H, J=8, 2, 1Hz, H-5), 6.86(d, 1H, J=8Hz, H-4), 4.02(d, 2H, J=2Hz, CH ₂N), 3.46(s, 3H, NMe), 2.28(t, 1H, J=2Hz, PgCH); ¹³C 158.64(C-2), 143.20, 139.65, 118.80 (3 x C, C-3a, C-7a, C-6), 122.7(CF₃O), 119.81, 115.71, 108.88(3 x CH, Ar), 80.69, 70.98(CH₂CC), 42.20(NCH₂), 30.49(NMe); MS(DCI)(CH₄) m/z (285, M-H), (271, M-CH₃).

실시예 11: (3-메틸-6-트리플루오로메톡시-3H-벤조티아졸-2-일리덴)-프로프-2-이닐-아민.HI 염 (11)

프로프-2-이닐-(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-아민 (실시예 4의 화합물, 0.3g, 1.1mmol)을 메틸에틸케톤 (3ml) 에 용해하고 과량의 MeI(2ml)을 첨가했다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 환류시킨 뒤 추가로 MeI (1-2ml)를 첨가하여 얻어진 반응 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, 톨루엔을 첨가하여 백색 침전물을 얻은 후 톨루엔으로 세척하고 감압 건조하여 0.285g(63%) 의 화합물(11)을 백색 고체로서 수득했다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ 7.66(dq, 1H, J=2, 1Hz, H-7), 7.57(d, 1H, J=9Hz, H-4), 7.50(ddq, 1H, J=9, 2, 1Hz, H-4), 4.50(d, 2H, J=2Hz, CH ₂N), 4.25(s, 3H, NMe), 2.49(t, 1H, J=2Hz, PgCH); ¹³C (DMSOd₆) 168.24(C-2), 144.57, 138.61, 118.31 (3 x C, C-3a, C-7a, C-6), 122.58(CF₃O), 121.59, 116.98, 114.74(3 x CH, Ar), 77.32, 76.46(CH₂CC), 36.26(NCH₂), 33.11(NMe); TOF MS ES m/z (287, MH⁺).

실시예 12: (3-메틸-4-트리플루오로메톡시-3H-벤조티아졸-2-일리덴)-프로프-2-이닐-아민 (12)

톨루엔에 용해된 2-이미노-3-메틸-4-트리플루오로메톡시벤조티아졸린 (4-(트리플루오로메톡시)-2-벤조티아졸아민으로부터 얻은)을 125℃ 에서 p-TsOH 의 존재하에 하룻밤동안 프로파라길아민과 반응시켜 표제의 화합물을 제조했다.

실시예 13: 2-(2-프로프-2-이닐이미노-6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-3-일)-1-p-톨릴-에타논 (13)

프로프-2-이닐-(6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-2-일)-아민 (실시예 4의 화합물, 0.58g, 2.14mmol)을 아세토니트릴(40ml)에 용해하고 2-브로모-4'-메틸아세토페논 (0.51g, 2.14mmol)을 첨가한 뒤 얻어진 반응 혼합물을 48시간 환류시켰다. 용매를 증발시키고 남은 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 화합물(13)을 고체로서 수득했다. mp: 98-100℃ (0.6g, 6%).

¹H-NMR (DMSOd₆)δ: 7.97(d, 2H, J=8Hz, COAr), 7.80(d, 1H, J=1Hz, H-7), 7.40(d, 1H, J=8Hz, COAr), 7.23(dd, 1H, J=8, 1Hz, H-5), 7.17(d, 1H, J=8Hz, H-4), 5.59(s, 2H, CH ₂CO), 3.93(d, 2H, J=1.5Hz, NCH ₂CC), 3.12(t, 1H, J=1.5Hz, CCH), 2.41(s, 3H, Ar-Ch ₃).

¹³C NMR δ: 192.30(CO), 158.21(C-2), 145.60, 143.95, 140.83, 133.50, (4 x C, Ar), 130.30, 129.09, (4 x CH MeC₆H₄), 124.23(Ar), 120.4(CH, Ar), 120.0(CF₃O), 116.83, 110.84(2 CH, Ar), 81.46, 72.37(CH₂CC), 50.47(NCH₂CO), 42.35(NCH₂), 21.64(MeC₆H₄).

MS: 404(M⁺,43), 352(7), 285(75), 119(100).

실시예 14: 프로프-2-이닐-(3-프로프-2-이닐-6-트리플루오로메톡시-3H-벤조티아졸-2-일리덴)-아민 (14)

2-이미노-3-(2-프로피닐)-6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸린 HBr (2.5g, 7.08mmol) 을 톨루엔 (40ml) 에 현탁하고 프로파르길아민 (10ml, 0.156mol) 및 p-TsOH (0.444g, 2.33mmol)를 첨가하여 나온 혼합물을 150℃ 에서 하룻밤 교반했다. 톨루엔을 증발시키고 남은 진한 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 화합물(14)을 백색 고체로서 얻었다 (0.15g, 7%).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.28(d, 1H, J=1.5Hz, H-7), 7.18(ddq, 1H, J=9, 1.5, 1Hz, H-5), 7.07(d, 1H, J=9Hz, H-4), 4.80(d, 2H, J=2Hz, NCH₂), 4.06(d, 2H, J=2Hz, SCNCH₂),2.29(t, 1H, J=2.5Hz, CCH), 2.27(t, 2H, J=2Hz, CCH).

¹³C NMR δ: 157.14 (C-2), 143.64, 138.00, 123.52 (C-6, C-3a, C-7a), 120.2(CF₃O), 119.84, 115.84, 109.75(3 CH, Ar), 80.44, 76.80(CH₂ CC), 42.12(SCNCH₂), 32.76(NCH₂).

MS(DCI, CH₄): m/z 311(M⁺)

실시예 15: [3-(2-메틸술파닐-에틸)-6-트리플루오로메톡시-3H-벤조티아졸-2-일리덴)-프로프-2-이닐-아민 (15)

3-(2-메틸티오에틸)-2-이미노-6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸린 HCl (1g, 2.9mmol) 을 톨루엔 (25ml) 에 현탁하고 프로파르길아민 (4.5ml, 4g, 70mmol) 및 p-TsOH (0.185g, 1mmol)를 첨가하여 나온 혼합물을 130-135℃ 에서 질소분위기 하에 24시간 교반했다. 용매를 증발시키고 남은 진한 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 화합물(15)을 점성 오일 형태로 얻었다 (0.1g, 10%).

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.28(dd, 1H, J=1.5Hz, H-7), 7.11(ddq, 1H, J=9, 1.5, 1Hz, H-5), 7.07(d, 1H, J=9Hz, H-4), 4.18(t, 2H, J=7Hz, NCH₂), 4.04(d, 2H, J=2Hz, SCNCH ₂), 2.82(t, 2H, J=7Hz, CH₂SMe), 2.26(t, 1H, J=2Hz, CCH), 2.19(s, 3H, SMe).

¹³C NMR δ: 157.64 (C-2), 143.21, 138.79, 123.53 (C-6, C-3a, C-7a), 120.2(CF₃O), 119.75, 115.86, 109.04(3 CH, Ar), 80.50, 70.92(CH₂ CC), 43.39(SCNCH₂), 42.13(NCH₂), 30.60(CH₂SMe), 15.78(SMe).

MS(DCI, i-Bu) m/z: 347(M⁺), 272(M⁺ - C₂H₄SMe).

실시예 16: 3-메틸-2-(메틸-프로프-2-이닐-이미노)-6-트리플루오로메톡시-벤조티아졸-3-이윰 이오다이드 (16)

(3-메틸-6-트리플루오로메톡시-3H-벤조티아졸-2-일리덴)-프로프-2-이닐-아민 (실시예 10의 화합물, 120mg, 0.42mmol)을 MeI (3-4ml) 에서 4시간 동안 환류시켰다. MEK(1ml)을 첨가하고 다시 MeI(1-2ml)를 추가한 뒤 반응을 75℃ 까지 추가로 2시간 동안 가열 진행시킨 후 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 과량의 MeI 및 용매를 증발시키고 남은 황갈색 잔류물을 헥산으로 처리, 여과한 뒤 헥산 및 에테르로 세척하여 30mg(17%)의 화합물(16)을 갈색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR (DMSOd₆)δ 8.32(s, 1H, H-7), 7.97(d, 1H, J=9Hz, H-4), 7.72(bd, 1H, J=9Hz, H-5), 4.67(d, 2H, J=1.5Hz, CH ₂N), 4.01(s, 3H, N⁺Me), 3.83(bs, 1H, PgCH), 3.52(s, 3H, NMe);

¹³C (DMSOd₆) 173.27(C-2), 145.83, 140.06, 124.72 (3 x C, C-3a, C-7a, C-6), 122.42, 117.04, 116.73 (3 x CH, Ar), 79.53, 76.42 (CH₂CC), 46.61(NCH₂), 42.86(N⁺ Me), 38.26(NMe);

HRMS (FAB+) 286.0387 (M-MeI, 100).

실시예 17: MPP+ 처리된 PC-12 세포에 대한 3a 의 영향

갈색세포종 PC-12 세포 (밀도 200,000 개 세포/웰)를 200ug/ml 의 래트 꼬리 I형 콜라겐을 도포한 6개의 웰 배양 접시 상에서 50ng/ml NGF 로 10일간 배양했다 (BD 바이오사이언시스, 베드포드, MA, USA). 실험 당일, 형태학적 세포 분화가 크게 진행되었다 (전형의 그물망 형성). 신경독성 공격을 개시하기 위하여 세포를 시험 화합물의 존재 또는 비존재하에 RBI 케미칼사 (Natick, MA, USA)의 1000μM 1-메틸-4-페닐피리디늄(MPP+) 요오드염으로 48시간 처리한 뒤 MPP+ 투여 30분전에 배양물에 첨가했다. MPP+ 는 뉴우런 속의 미토콘드리아 전자 전달을 저해하고 (착염 I) 또한 생쥐 및 원숭이에 있어서 파킨슨 병 유사 징후를 유발하는 것으로 확인되었다. 세포 레벨에서, 뉴우런 세포 사멸은 병리학적 농도의 세포내 칼슘 및 유리 산소 라디칼을 함유하는 메카니즘에 의해 유발된다. 따라서, 이 실험에서의 양성 대조군은 농도 10μM 의 니모디핀이었다 (RBI 케미칼스, Natick, MA, USA) (잠재적 L-형 칼슘 채널 블로커). 실험 종료시 세포 사멸은 배지내 락테이트 탈수소화 효소(LDH) 활성을 평가함으로써 측정했다. 고 배지 LDH 는 상기 세포질 효소가 배지내로 누출되는 것을 가속화 시키는 뉴우런 사멸 증대를 가리켰다.

시그마 다이그노스틱스 LD-L 시약을 이용하여 배지내의 락테이트 탈수소화 효소의 활성을 측정했다. LDH 활성은 산화된 니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드(NAD⁺)를 환원 형태 (NADH)로 전환하는 속도에 따라 340nm 에서 분광광도계로 관측했다. 각 배양에서의 전체 LDH(세포외 + 세포내)는 배양물을 동결 및 해동한 뒤 배지 내에서 LDH 를 측정함으로써 구했다. 기저 LDH 방출은 무처리된 배양물 (MPP+ 없음)에서 측정했다. 신경독성 효과는 다음의 식에 따라 계산했다: (LDHs-LDHb)/LDHt × 100 (s = 시료; b = 기저치; t = 전체). 각 화합물을 6회 반복 시험했다.

결과를 하기의 표에 요약한다. MPP+ 가 없을 때의 세포 사멸(대조군)이 가장 낮았으며 전체로는 1.1% 을 넘지 않았다. MPP+ 공격후, 독성은 49.7% 에 달했다 (LDH 방출을 전체에 대한 % 로 표시). 배양물을 니모디핀으로 전처리한 (MPP+ 30분전) 배양물은 LDH 방출이 3.6% 으로 급격히 감소했으며 이는 강력한 신경보호 효과가 있음을 가리키는 것이다. 배양물을 10μM 의 화합물(3a) 로 전처리한 경우 LDH 방출은 10.9% 로 감소하였으므로 이역시 강력한 신경보호 효과가 있음을 제시한다.

표 1: LDH 방출율

MPP+, 1000μM	시험 화합물	전체 LDH 방출율 (평균 ±S.E.M)
-	-	1.1±0.2
+	-	49.7±5
+	니모디핀, 10μM	3.6±0.4
+	화합물(3a), 10μM	10.9±2.3
+	화합물(4a), 10μM	25±8.0

실시예 18

생쥐에서의 MPP+ 에 대한 3a 의 영향

MPP+ 는 신경 독소로서 뇌에 주사하면 선조(striatal) 도파민의 상실을 야기한다. 무게 24-25g 의 수컷 C57bl 생쥐를 4개의 그룹 (A-D)으로 나누어 다음과 같이 처리했다:

A: 0.25% 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC, 0.1ml/생쥐)의 경구 투여 및 염수(10㎕/생쥐)의 뇌실(ICV) 주사.

B. 0.1ml CMC 에 용해된 5mg/kg 화합물(3a) 의 경구 투여 및 10 ㎕ 염수의 ICV 주사.

C. 0.1ml CMC 경구 투여 및 10 ㎕ 염수에 용해된 30㎍ MPP+ 의 ICV 주사.

D. 0.1ml CMC 에 용해된 5mg/kg 화합물(3a) 의 경구 투여 및 10 ㎕ 염수에 용해된 30㎍ MPP+ 의 ICV 주사.

ICV 주입전 30분 및 2시간 후에 화합물(3a)/CMC 또는 CMC 만을 경구 투여했다. 주입은 에테르 마취를 이용하는 Haley T.J 및 McCormick W.G.의 방법에 따랐다 (Brit. J. Pharmacol., 1957, 12, 12). 염수 또는 MPP+/염수는 0.6ml/분의 속도로 액체 전달 주사기로 1초간 주사했다. 24시간 간격으로 2회 주사했다. 마지막 주사후 6일 뒤에 생쥐를 죽이고 도파민 및 DOPAC 측정을 위해 선조부(striata)를 절제했다. 각 선조부의 무게를 재고, 2mM 소듐 메타비술파이트 및 0.3mM EDTA 를 함유하는 0.1M 과염소산(0.6ml)으로 균질화 시켰다. 13000g 로 7분간 원심분리한 후, 상청액을 취하여 카테콜아민을 측정했다. 마이크로소브 컬럼이 장착된 HPLC 장치의 용매 흐름에 20㎕의 분취물을 주입했다 (패킹 3㎛, 직경 4.6mm, 길이 12.5cm). 이동상은 NaH₂PO₄ 100mM, 옥탄-1-술폰산 1.5mM, 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산 250μM, 메탄올 2.3%, 아세토니트릴 4% 를 탈염수에 용해하여 이루어진 것으로서, 1.0ml 분^-1의 유속을 갖는다. ESA 카울로켐 모델 5014형 검출기 (베드포드, MA, USA)를 이용하여 도파민 및 DOPAC 를 검출했다. 컬럼 용리물은 ESA 가드셀(모델 5020형)를 이용하여 검출기(1)의 +300mV 에서 초기 산화했고 다시 +60mV 에서 환원했으며, -250mV 에서 검출기(2)로 측정했다.

결과를 다음의 표에서 선조부 조직 mg 당 도파민 또는 DOPAC 의 pmol 농도로서 나타낸다. MPP+ 는 선조부에서 도파민 및 DOPAC의 농도를 약 30% 감소시켰고 (그룹 C) 화합물(3a) 는 이 감소를 저하시켰다 (그룹 D).

표 2:

그룹	MPP+	약물	도파민pmol/mg 조직 +/- S.E.M	DOPAC pmol/mg 조직 +/- S.E.M
A (N=9)	-	CMC	64.7 +/- 8.7	4.0+/-0.3
B (N=9)	-	CMC +3a	78.2 +/- 4.3	4.8+/-0.4
C (N=10)	+	CMC	45.1 +/- 7.8	2.8+/-0.4
D (N=10)	+	CMC +3a	66.0 +/- 3.4	3.7+/-0.2

실시예 19

MS의 실험용 알러지성 뇌척수염 ("EAE") 모델에 있어서 본 발명 화합물의 활성

EAE 는 자가면역 질환의 수용체 동물 모델이다 (Tisch et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1994) 91:437-438). 미코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis) H37Ra 를 함유하는 시판 CFA 및 MSCH로 이루어진 뇌척수염 발생제(encephalitogenic agent)를 동물의 풋패드(foot-pads)에 주사하고 백일해 독소를 정맥주사함으로써 EAE를 유발시켰다.

시험 물질의 투여:

MSCH 에멀전에 용해된 GA-DS 를 4개의 풋패드에 주사했다. 다른 화합물들은 각 그룹에 대해 상기 EAE 유발 개시일로부터 연구 종료시까지 연속 30일간 경구를 통해 하루 2회씩 강제 주입했다.

임상적 징후:

EAE의 임상적 징후를 EAE 유발후 10일째부터 20일간 연속하여 점수기록했다. 임상적 징후는 하기의 표에서 나타낸 등급계에 따라 관찰 카드에 기록했다.

표 3: EAE의 임상적 징후 평가

점수	징후	설명
0	정상 활동	신경학적 징후가 없음
1	꼬리 약화	꼬리가 처짐
2	뒷발 약화	사지 마비, 비틀거리며 걷고 뒷발이 불안정함
3	뒷발 마비	뒷발을 움직이지 못하고 걸을 때 끌림
4	완전 마비	발을 전혀 들지 못함. 발이 마르고 얇아짐
5	죽음

사망률 계산

- 각 그룹에서 죽거나 빈사 상태의 동물 수를 합산했다.

- 사망률을 다음과 같이 계산했다:

처리 그룹내의 죽거나 빈사 상태의 생쥐 수/대조군내의 죽거나 빈사 상태의 생쥐 수

평균 최대 점수 및 저해율 계산

각 그룹의 평균 최대 점수 (MMS)를 다음과 같이 계산했다.

Σ 각 생쥐의 최대 점수/그룹의 생쥐수

- 저해율을 다음과 같이 계산했다.

평균 그룹 점수 및 저해율 계산

시험 그룹의 각 생쥐의 일일 점수를 합산하고 각 평균 일일 점수(IMS)를 다음과 같이 계산했다.

IMS = 생쥐의 일일 점수/관찰기간 (일수)

평균 그룹 점수(GMS)를 다음과 같이 계산할 수 있다.

Σ 각 생쥐의 IMS/그룹의 생쥐수

- 저해율을 다음과 같이 계산했다.

실시예 19a

본 발명의 화합물 및 GA 의 조합

GA 의 무게를 재어 0.5% 메틸 셀룰로오스에 용해된 시험 화합물 및 멸균 인산염 완충염수(PBS)에 희석시켰다.

화합물(3)을 이용한 처리의 결과를 도 1-A, 1-B 및 1-C 에 요약한다.

실시예 19b

본 발명의 화합물 (GA 무함유)

이 결과를 표 4 및 도 2(a) 와 2(b)에 요약한다.

다른 화합물에 대해서도 시험하였으며 시험된 화합물의 활성에 필적하는 활성도를 나타낸다.

표 4: 일일 10mg/kg 생쥐의 약량으로 투여시 EAE 임상적 징후의 저해율

화합물 번호	MMS 저해율(%)	GMS 저해율(%)	치사 저해율(%)
3	73.5	87.5	100
9	48.8	57.6	50
10	34.1	37.5	40

상술한 바와 같은 구조식(I)으로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 에난티오머나 약제학적 허용가능한 염은 신경 질환 및/또는 다발성 경화증을 치료하는데 이용될 수 있다.

Claims

하기의 구조식을 가진 화합물:

(여기서 R₁ 은 존재하거나 존재하지 않으며, 존재할 경우 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알키닐, -(CH₂)_yS(CH₂)_xCH₃, C₁-C₆ 아미노알킬, C₁-C₆ 히드록시알킬 또는 -(CH₂)_nC(=O)(C₆H₄)(CH₂)R₂;

R₂ 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬;

R₃ 은 H 또는 C₁-C₄ 알킬;

R₄ 는 존재하거나 존재하지 않으며, 존재할 경우 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알키닐, -(CH₂)_yS(CH₂)_xCH₃, C₁-C₆ 아미노알킬, C₁-C₆ 히드록시알킬 또는 -(CH₂)_nC(=O)(C₆H₄)(CH₂)R₂ (여기서 n은 1 내지 6의 정수이고; x 는 0 또는 1 내지 5의 정수이며 y 는 1 내지 5의 정수이고, 이 때 x + y < 6 이다);

R₁ 및 R₄ 중 적어도 하나는 존재하며;

상기 점선은 질소 원자들중 하나와 개입된 탄소 원자간의 결합이고; 또한

상기 화합물은 R₁ 및 R₄ 가 모두 존재할 때 하전된다) 또는 이것의 특이 에난티오머(enantiomer)나 이것의 약제학적 허용가능한 염.
제1항에 있어서,

R₁ 및 R₄ 중 적어도 하나는 -(CH₂)_nC(=O)(C₆H₄)(CH₂)R₂인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,

R₁ 및 R₄ 중 적어도 하나는 -(CH₂)_yS(CH₂)_xCH₃인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 화합물:

(여기서 R₁ 은 존재하거나 존재하지 않으며, 존재할 경우 H, C₁-C₄ 알킬;

R₂ 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬;

R₃ 은 H 또는 C₁-C₄ 알킬;

R₄ 는 존재하거나 존재하지 않으며, 존재할 경우 H, C₁-C₄ 알킬;

R₁ 및 R₄ 중 적어도 하나는 존재하며;

상기 점선은 질소 원자들중 하나와 개입된 탄소 원자간의 결합이고; 또한

상기 화합물은 R₁ 및 R₄ 가 모두 존재할 때 하전된다) 또는 이것의 특이 에난티오머나 이것의 약제학적 허용가능한 염.
제4항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
제4항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
제4항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
제4항, 5항, 6항 또는 7항에 있어서,

R₁, R₂ 및 R₃ 중 적어도 하나는 C₁-C₄ 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항 또는 6항에 있어서,

R₁은 존재하지 않고 R₄ 는 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항, 5항, 6항 또는 7항에 있어서,

키랄 탄소가 R 구조로 된 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항, 5항, 6항 또는 7항에 있어서,

키랄 탄소가 S 구조로 된 것을 특징으로 하는 화합물.
제9항에 있어서,

R₁은 존재하지 않고 R₄ 는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제7항에 있어서,

R₁은 H 또는 메틸이고;

R₂는 H 또는 메틸이고;

R₃은 H 또는 메틸인 화합물이거나 또는 그의 약제학적 허용가능한 염.
제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약제학적 허용가능한 염으로서, 상기 염은 클로라이드, 메실레이트(mesylate), 말레이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 에실레이트(esylate), p-톨루엔술포네이트, 벤조에이트, 아세테이트, 포스페이트 또는 술페이트 염인 것을 특징으로 하는 염.
제2항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
제1항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
제3항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
제3항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
제1항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
제2항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
제7항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
제21항의 화합물의 히드로클로라이드염.
제7항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
제23항의 화합물의 히드로클로라이드염.
제7항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
제25항의 화합물의 히드로클로라이드염.
제7항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
제27항의 화합물의 히드로클로라이드염.
제5항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
제29항의 화합물의 히드로클로라이드염.
제6항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
제31항의 화합물의 히드로클로라이드염.
제4항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
제4항에 있어서,

다음 구조식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
신경 질환을 가진 대상에게 제1항의 화합물 또는 그의 약제학적 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 상기 대상의 신경 질환을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제35항에 있어서,

상기 신경 질환은 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 근위축성 측색경화증, 뇌졸증, 신경근 질환, 정신분열증, 뇌경색, 두부외상, 녹내장, 안면신경마비(facialis) 또는 헌팅톤 병인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제35항에 있어서,

상기 치료학적 유효량은 약 1 내지 1000mg/일 인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
다발성 경화증을 가진 대상에게 제1항의 화합물 또는 그의 약제학적 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 상기 대상의 다발성 경화증을 치료하는 것을 포함하는 치료 방법.
제38항에 있어서,

상기 대상에게 레보도파(levodopa), 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate), 인터페론 베타-1b, 인터페론 베타-1a, 스테로이드류 또는 미토크산트론(Mitoxantrone)을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 치료 방법.
제38항에 있어서,

상기 치료학적 유효량은 약 1 내지 1000mg/일 인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제35항 또는 제38항에 있어서,

상기 치료학적 유효량의 화합물은 주사, 계통적, 경구 또는 비강으로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
미생물 또는 곰팡이를 제1항에 따른 화합물 및 허용가능한 담체를 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 미생물 또는 곰팡이의 파괴 또는 증식 억제 방법.
제1항의 화합물 및 약제학적 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제43항에 있어서,

레보도파, 글라티라머 아세테이트, 인터페론 베타-1b, 인터페론 베타-1a, 스테로이드류 또는 미토크산트론을 치료학적 유효량으로서 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제43항에 있어서,

글라티라머 아세테이트를 치료학적 유효량으로서 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 따른 화합물을 약제학적 허용가능한 담체와 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
신경 질환을 가진 대상을 치료하기 위한 약제학적 조성물 포장 제품으로서,

(a) 제43항에 따른 약제학적 조성물; 및 (b) 상기 대상의 신경 질환을 치료하기 위한 상기 조성물에 관한 지침을 포함하는 포장 제품.
제4항에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서,

(a) 다음 구조식의 물질을 용매의 존재하에 적절한 조건에서 아민 교환제와 반응시켜 다음 구조식(2)의 물질을 얻는 단계;

(b) 상기 구조식(2)의 물질을 염소화제로 처리하여 다음 구조식(3)의 물질을 얻는 단계;

(c) 상기 구조식(3)의 물질을 다음 구조식의 물질과 반응시켜,

다음 구조식의 물질을 얻는 단계; 또한

(여기서 R₁ 은 존재하거나 존재하지 않으며, 존재하는 경우 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; R₂ 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; R₃ 은 H 또는 C₁-C₄알킬이다)

(d) 상기 단계(c)의 생성물을, R₁ 이 H 인 경우, 선택적으로 알킬화 반응시켜 상기 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제48항에 있어서,

상기 단계(c)의 생성물을, R₁, R₂ 및 R₃ 이 각각 H 인 경우, 염기의 존재하에서 극성 용매에 용해된 2-브로모-4'-메틸아세토페논과 반응시켜 다음 구조식의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
제49항에 있어서,

상기 극성 용매는 아세토니트릴이고 염기는 탄산칼륨인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제48항에 있어서,

상기 단계(c)의 생성물을, R₁, R₂ 및 R₃ 이 각각 H 인 경우, 염기의 존재하에서 극성 용매에 용해된 프로파길 브로마이드와 반응시켜 다음 구조식의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
제51항에 있어서,

상기 극성 용매는 아세토니트릴이고 염기는 탄산칼륨인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제48항에 있어서,

상기 단계(c)의 생성물을, R₁, R₂ 및 R₃ 이 각각 H 인 경우, 염기의 존재하에서 극성 용매에 용해된 2-클로로에틸 메틸설파이드와 반응시켜 다음 구조식의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
제53항에 있어서,

상기 극성 용매는 아세토니트릴이고 염기는 탄산칼륨인 것을 특징으로 하는 제조 방법
제48항에 있어서,

상기 아민 교환제는 에틸렌 글리콜에 용해된 하이드라지늄 설페이트 및 수성 NH₂NH₂ 의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제55항에 있어서,

상기 염소화제는 SOCl₂ 인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제56항에 있어서,

R₁ 은 C₁-C₄ 알킬이고 R₂ 및 R₃ 은 H 인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제48항에 있어서,

상기 단계(d)의 알킬화 반응제는 메틸아이오디드(methyliodide) 또는 디메틸 설페이트인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
다음 구조식의 화합물을:

염기의 존재하에 극성 용매에 용해된 R₁X (여기서 X는 할로겐 원자)과 반응시켜 다음 구조식의 화합물을 제조하는 방법:

(여기서 R₁ 은 C₁-C₄ 알킬이고; R₂ 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; R₃ 은 H 또는 C₁-C₄알킬이다).
제59항에 있어서,

상기 극성 용매는 아세토니트릴이고 상기 염기는 탄산칼륨인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
(a) 다음 구조식의 물질을 용매의 존재하에 적절한 조건에서 메틸화 반응제와 반응시켜,

다음 구조식의 물질을 얻는 단계;

(b) 상기 단계(a)의 생성물을 p-톨루엔술폰산의 존재하에 다음 구조식의 물질과 반응시켜,

다음 구조식의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법:

(여기서 R₂ 는 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; R₃ 은 H 또는 C₁-C₄알킬이다).
제61항에 있어서,

상기 단계(b)의 생성물은 추가로 알킬화 작용제로 알킬화되어 다음 구조식의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제61항에 있어서,

상기 단계(a)의 메틸화 작용제는 메틸아이오디드 또는 디메틸 설페이트인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제62항에 있어서,

상기 메틸화 작용제는 메틸아이오디드인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
다음 구조식의 화합물을 톨루엔에 용해된 p-TsOH 및 프로파르길아민과 반응시켜 제19항에 따른 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법.
다음 구조식의 화합물을 톨루엔에 용해된 p-TsOH 및 프로파르길아민과 반응시켜 제18항에 따른 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법.
다음 구조식의 화합물을,

극성 용매 속에서 다음 구조식의 화합물과 반응시켜 제20항에 따른 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법.
제67항에 있어서,

상기 극성 용매는 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
대상의 신경 질환을 치료하기에 유용한 약제를 제조하기 위하여 제1항 내지 34항중 어느 한 항에 따른 화합물을 사용하는 방법.
제69항에 있어서,

상기 신경 질환은 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 근위축성 측색경화증, 뇌졸증, 신경근 질환, 정신분열증, 뇌경색, 두부외상, 녹내장, 안면신경마비(facialis) 또는 헌팅톤 병인 것을 특징으로 하는 사용 방법.
대상의 다발성 경화증을 치료하기에 유용한 약제를 제조하기 위하여 제1항 내지 34항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사용하는 방법.
제71항에 있어서,

상기 약제는 레보도파, 글라티라머 아세테이트, 인터페론 베타-1b, 인터페론 베타-1a, 스테로이드류 또는 미토크산트론을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 사용 방법.
대상의 신경 질환을 치료하기 위한 약제의 투여에 관한 지침을 포함하는 약제 포장 제품을 제조하기 위하여 제1항 내지 34항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사용하는 방법.