CN1739510A - 氧化槐定碱在制备抗癌药的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及氧化槐定碱(Oxy sophoridine)在制备用于治疗腺癌的药物中的用途。包括乳腺癌、肺癌、肠癌等多种以腺体为基础发生的癌症。一般使用含有治疗有效量的作为活性成分的氧化槐定碱和可药用辅料，制作为冻干粉针、软胶丸、滴丸、薄膜包片及控释胶囊等剂型。其抗癌活性强于槐定碱，而毒副反应少于槐定碱。

Description

氧化槐定碱在制备抗癌药的用途

技术领域

本发明涉及氧化槐定碱在制药方面的用途，具体的说是在制备治疗恶性肿瘤，特别是腺癌的药物方面的用途。

背景技术

氧化槐定碱(Oxy sophoridine)为含氮杂环——喹喏里西啶类化合物，分子量为264，分子式为C₁₅H₂₄N₂O₂，常态为白色结晶粉末，味极苦。已知氧化槐定碱具有抗菌、抗病毒、抗支原体、抗衣原体的作用，在消炎、抗感染方面得到广泛应用。

与氧化槐定碱同族的生物碱槐定碱(Sophocarine)分子量为248，分子式为C₁₅H₂₄N₂O。槐定碱有着与氧化槐定碱相似的消炎、抗感染方面的作用。槐定碱还被报告有抗癌活性。中国93100881.6号专利“槐定碱的用途”和03137058.6号专利申请“一种治疗恶性肿瘤的槐定碱软胶丸及其制备方法”都公开了槐定碱的抗癌用途。

氧化槐定碱在抗癌方面的用途尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供氧化槐定碱在制备治疗恶性肿瘤药物，特别是制备治疗各种腺癌的药物的用途。

氧化槐定碱可从槐属野生豆科植物苦参、苦豆子、白刺花、沙生槐中分离提取。本发明人在进行了大量的调查和药理、药化、毒理实验后证明，以氧化槐定碱为活性成分配制的药品用于治疗恶性肿瘤中的腺癌有意想不到的良好效果，表现了较强的抗癌活性，而毒性作用较低。

本发明所说腺癌，是指在人体恶性肿瘤分类中，以腺体为基础发生的癌症，包括乳腺癌、鼻咽癌、肺癌、舌癌、食道癌、胃癌、肠癌、肝癌、宫颈癌等。

本发明的氧化槐定碱一般以药物组合物的形式使用，这种组合物含有治疗有效量的作为活性成分的氧化槐定碱和可药用辅料。含有氧化槐定碱的药物组合物可以制作为冻干粉针、软胶丸、滴丸、薄膜包衣片、控释胶囊等剂型供临床应用。一般注射用成人每次25～50mg，口服每次100～300mg。

以氧化槐定碱为活性成分制得的药品对多种动物移植瘤均具有抗癌活性。尤其对支气管肺癌、消化道癌、肝癌的抗癌作用明显而稳定，且毒副反应少。在用药过程中患者食欲增加，免疫力增强。氧化槐定碱与目前上市的抗癌化疗药相比具有明显的优点。

氧化槐定碱和槐定碱在化学结构上相似，其差别在于在N(氮)原子上氧化槐定碱多出一个氧原子。由于存在分子结构上的不同，氧化槐定碱和槐定碱表现了不同的生物化学活性。经动物实验测定，槐定碱的LD₅₀量为320mg/kg，而氧化槐定碱LD₅₀量为560mg/kg，二者差别很大，说明氧化槐定碱对人体毒性较槐定碱要低得多，使用更安全。

同作为抗癌药，氧化槐定碱较之槐定碱抗癌活性更强，性能更优。主要表现为，①在血液内的半衰期氧化槐定碱长于槐定碱。药物作用时间久，而效果自然就强；②就所引起的胃肠道副反应，如恶心、呕吐等化疗副反应，氧化槐定碱比槐定碱要少；③对细胞免疫的影响，氧化槐定碱要强于槐定碱。在应用槐定碱时经常见到的白细胞降低现象在应用氧化槐定碱时未曾发生；④体外对癌细胞杀伤实验，氧化槐定碱效果明显优于槐定碱；⑤体内动物移植癌抑制实验，氧化槐定碱效果明显优于槐定碱。

氧化槐定碱的抗癌活性和临床可应用性从以下实验例中得到证实。

实验例1氧化槐定碱毒理试验

先以小鼠进行急性毒性试验，测定氧化槐定碱LD₅₀为560mg/kg。之后按以下方法进行慢性毒性试验。

实验动物选用中国科学院动物研究所提供的大白鼠和裸鼠，分两大组，大白鼠为一大组，裸鼠为一大组。每大组再按给药量分为小剂量(LD₁₀)、中剂量(LD₁₅)、大剂量(LD₂₅)、空白对照四个小组。每小组20只鼠。每只鼠按实际体重和所在组用药比例计算每只鼠每次给药量，灌胃给药，每3天给药一次，连续给药6个月，停药15天，观察迟缓性毒性反应。

观察指标：

给药前后观察动物的一般状态，进食、饮水、二便、生长发育状况和体重变化。

给药前分别测肝、肾功能和血液系统、神经系统、呼吸系统状态；实验过程中每二个月测定肝、肾功能，血液变化(含白血球)及体重变化等项目一次；停药15天后再测上述指标，观察迟缓毒性。

结果：慢性毒性试验及迟缓毒性实验全程历时6个月零15天，未发生一例动物死亡。观察动物生长发育、血液系统、神经系统、呼吸系统功能表现，及对肝、肾功能检测均未发现药物毒副作用。具体项目表现为：

1.给药各组和对照组动物体重均有明显增加，给药前后对比均具有显著性差别(P＜0.01)。

2.各实验组血红蛋白均有不同程度增加，但都在正常范围之内。

3.所有各组给药前后肝功能变化值均在正常范围内，无统计学意义。

4.给药各剂量组与对照组血清尿素氮对比，无显著差异(P＞0.05)；停药二周后与给药前对比也无显著差异(P＞0.05)。

5.给药各组与对照组白细胞总数变化均在正常范围内，组间比较无明显差异(P＞0.05)；停药二周后作给药前后和组间对比也无显著差异(P＞0.05)。

活体检测项目结束后处死动物做病理形态学观察。经对各重要器官肉眼观察均未发现病理性改变，分别做病理切片检查也未发现病理性改变。各器官表现为：

心脏：心肌纤维正常清晰，心肌细胞无变性及坏死。

肝脏：肝小叶完整，结构整齐，肝细胞正常，无退行性变及坏死，小叶间动脉及静脉正常，未见血栓及出血。

肾脏：结构正常，肾小球无纤维化，包曼氏囊内无渗出物，肾曲管正常，肾小球无变性，肾曲管无上皮脱落，腔内无管型。

小肠：粘膜完整，绒毛整齐，粘膜下可见正常淋巴细胞。

卵巢：结构正常，可见各级正常发育卵胞和黄体。

睾丸：曲细精管结构正常，各级精母细胞发育良好，管腔内有大量精子。

大脑：结构正常，皮层各细胞层排列整齐，胞浆无空泡及变性改变。

综上所述，以不同剂量给大鼠喂饲氧化槐定碱六个月未发现毒副作用，氧化槐定碱对大鼠灌胃后不影响其发育。

同时进行氧化槐定碱三致(致畸、致癌、致突变)试验，也未发现致畸、致癌、致突变的作用。

实验例2氧化槐定碱抗恶性肿瘤药效学试验

移植性动物肿瘤实验按1983年中国全国肿瘤学术会议制订的“抗肿瘤药物体内筛选规程”进行。

(一)移植性动物肿瘤模型制造

1.瘤株：选用中国医学科学院制备的三株人癌异体移植，瘤株分别为MX1(乳腺癌)、LX1(肺癌)、CX1(直肠癌)。

2.动物：选用中国科学院动物研究所提供的大白鼠和裸鼠二种纯种动物，经检疫后备用。

3.移植：将三种瘤株剪成3mm³大小块，用注射方法分别注入移植动物前肢腋下，历时10～12天，肿瘤生长旺盛时，处死动物取其肿瘤，作为新的瘤株供试验用。

4.实验动物分组：分五组，每组20只鼠，分别为，①空白对照组(接种肿瘤块而不给抗癌药)；②小剂量组，LD₁₀量；③中剂量组，LD₁₅量；④大剂量组，LD₂₅量；⑤标准药对照组，给环磷酰胺30mg/kg/日。

肿瘤接种后，经注射给药，每天一次，给药剂量按LD₁₀、LD₁₅、LD₂₅单位体重用量计算出每只动物应给的药量。连续15天，处死动物，剖取肿瘤，精密称重，求其肿瘤均值，然后按下述公式计算用药后肿瘤抑制率。

结果：重复实验三次，效果稳定，经统计学处理P＜0.01，肿瘤抑制率大于45％。本实验说明氧化槐定碱有抗癌活性，对三株人癌恶性肿瘤有一定疗效。

(二)氧化槐定碱对W₂₅₆(大鼠瓦克癌肉瘤)和艾氏腹水型肿瘤接种给药后生命延长率的影响。

1.瘤株：艾氏腹水肿瘤、大鼠瓦克癌肉瘤。来源于中国医学科学院。

2.动物：由中国医学科学院提供的昆明系小鼠，体重20±2g，纯种，雌雄各半，经检疫后分笼饲养。

3.分组：分为以下5组。分五组，每组20只鼠，分别为，①空白对照组(接种肿瘤后不给药)；②小剂量组，LD₁₀量；③中剂量组，LD₁₅量；④大剂量组，LD₂₅量；⑤标准药对照组，给环磷酰胺30mg/kg/日。

4.腹水型肿瘤细胞悬液的制备：

接种后7～10天选择健康状况较好的动物处死，无菌下抽吸腹水，检查肿瘤细胞应大于95％，否则弃掉另做。

5.接种：细胞悬液混匀每只小鼠腹腔接种0.2ml。

6.给药：各组按不同剂量注射于腹腔，每天一次，连续30天，观察小鼠存活时间，求其生命延长率。按下述公式计算。

结果：腹腔给药生命延长率＞75％。经统计学处理P＜0.01，有显著差异。

用同样方法连续试验三次，效果稳定，表明氧化槐定碱具有一定抗癌活性，可用作治疗乳腺癌、肺癌、胃肠癌的选择药品。

实验例3氧化槐定碱临床治疗癌症个案记录

病例1  女，71岁，居住内蒙，患乳腺癌已转移，失去手术指征，化疗适应性极差，改为氧化槐定碱胶丸口服治疗，每次0.3克，每日3次，连续用药6个月，局部肿块消失，血化验各项指标均在正常范围。

病例2  女，52岁，居住北京，患宫颈癌已广泛转移，先后在北京两家三级医院住院治疗，均认为已失去手术指征，遂改为氧化槐定碱胶丸口服治疗，每次0.3克，每日3次，连续用药3个月后，局部肿块缩小，食欲增进，一般状况明显好转。

病例3  女，70岁，居住北京，患直肠癌已发生肺部转移，作肠手术后实行化疗因患者不适应而中止，改为氧化槐定碱胶丸口服治疗，每次0.3克，每日3次，连续用药4个月后，肺部阴影缩小，食欲增进，一般状况改善。

Claims (4)

1.氧化槐定碱在制备用于治疗腺癌的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述腺癌为乳腺癌、肺癌、肠癌之任何一种。

3.一种用于治疗腺癌的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的氧化槐定碱和可药用辅料。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其是冻干粉针、软胶丸、滴丸、薄膜包片及控释胶囊剂型之任何一种剂型的药物。