CN1738829B - 新型2′,5′-低聚腺苷酸类似物 - Google Patents
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Abstract
通式(1)表示的2-5A类似物及其药理学上允许的盐。式中,m表示0或1;n表示0至2;R1表示可以具有取代基的碳原子数1至6个的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基保护的巯基、可以具有取代基的碳原子数1至4个的烷硫基;R2、R3、R4、R5和R6表示羟基、被核酸合成的保护基保护的羟基、可以具有取代基的碳原子数1至6个的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基保护的巯基、可以具有取代基的碳原子数1至4个的烷硫基;R7表示氧原子、-O(CH2CH2O)q-基团(q表示2至6);R8表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1至6个的烷基、没有5’-磷酸基上的1个羟基的5’-磷酸化低聚核苷酸类似物;E1、E2、E3和E4表示天然或修饰核酸单元。
Description
技术领域
本发明涉及2-5A(即2’,5’-低聚腺苷酸)的稳定且具有优良活性(特别是抗肿瘤活性)的类似物。
背景技术
作为具有抗病毒活性的机体内物质已知的2-5A(Pharmacol.Ther.Vol.78,No.2,pp.55-113,1998)是2个腺苷的2’和5’的羟基通过磷酸基形成的磷酸二酯键连接并在5’末端结合有三磷酸的3个以上腺苷单元构成的短链低聚核苷酸。病毒感染细胞如果受到来自细胞外的干扰素刺激,在来源于病毒的dsRNA存在下,2-5A合成酶被诱导,由ATP产生2-5A。2-5A是在宿主细胞内将RNA分解酶RNaseL的惰性型转变成活性型的物质。活性型RNaseL通过分解来源于病毒的RNA,在细胞内阻止病毒的增殖。而且,已知如果在卵巢癌细胞HeylB中转染2-5A,则发生18SrRNA的序列特异性断裂,通过经由细胞色素C游离、caspase活化的细胞程序死亡显示抗肿瘤活性(J.InterferonCytokine Res.,20,1091-1100(2000))。因此,2-5A可以期待用作病毒增殖抑制剂,即抗病毒剂或者抗肿瘤剂。
已知在体外试验中,在5’末端通过一磷酸,2’-5’的磷酸二酯键结合的3个以上腺苷单元构成的低聚核苷酸可以将RNaseL活化。(Pharmacol.Ther.Vol.78,No.2,pp.55-113,1998;J.Biol.Chem.Vol.270,No.11,pp.5963-5978)。但是,2-5A自身容易被2’-磷酸二酯酶或核酸酶分解成AMP和ATP。而且,5’-磷酸基或5’-三磷酸基会通过机体内磷酸酶发生脱磷酸化,失去活性。使用2-5A作为病毒增殖抑制剂和抗肿瘤剂的情况下,希望出现具有同样的活性,在机体内更难以被分解、代谢,稳定性高的2-5A类似物。
为了克服这些缺点,以磷酸基的修饰为例,尝试了下述方法。例如,已知将与低聚核苷酸的磷酸二酯键的磷原子结合的非交联氧原子取代成硫原子得到的物质(硫代磷酸酯(phosphorothioate)修饰)、将该氧原子取代成甲基得到的物质、将该氧原子取代成硼原子得到的 物质、对低聚核苷酸的糖部分或碱基部分进行化学修饰得到的物质等(Freier,S.M.;Altmann,K.H.Nucleic Acid Res.,25,4429,(1997))。作为这种2-5A类似物,已知如下所述的腺苷4倍体,即硫代磷酸酯修饰后的物质(Carpten,J.et al.Nature Genetics,30,181(2002))。
而且,对腺苷的糖部分进行修饰得到的具有下述化学结构的物质,作为2-5A类似物的腺苷单元,记载在特开平10-195098号公报和专利3420984号公报中。
(上述式中,Y1和Y2是氢原子或羟基的保护基,A是碳原子数1至3的亚烷基。)
另外,2-5A分子和具有与疾病有关的mRNA互补的序列的低聚核苷酸,即反义分子通过接头结合,作为阻碍mRNA机能的2-5A反义低聚核苷酸得以利用(S.A.Adah et al.,Current MedicinalChemistry(2001),8,1189-1212)。在机体内不易被分解、代谢的稳定性高的2-5A类似物将会成为优良的2-5A反义低聚核苷酸的一部分,作为有用的药物受到人们的期待。已知特别是含有糖部分的2’位的氧原子和4’位的碳原子通过亚烷基结合而成的交联型核苷的低聚核苷酸,作为反义分子是有用的(特开平10-304889号公报、特开2000-297097号公报)。
发明公开
本发明人等对具有抗病毒活性、抗肿瘤活性或者优良的反义活性,在机体内稳定且表现出的副作用少的非天然型2-5A类似物,进行了长年的悉心研究。结果发现作为稳定且优良的抗病毒剂、抗肿瘤剂以及反义药物有用,从而完成了本发明。
本发明的2-5A类似物是通式(1)表示的2’,5’-低聚腺苷酸类似物及其药理学上允许的盐。
[式中,m表示0或1的整数,n表示0至2的整数,R1表示可以具有取代基的碳原子数1至6个的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基保护的巯基、可以具有取代基的碳原子数1至4个的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基保护的氨基、可以具有取代基的碳原子数1至6个的烷基取代的氨基、可以具有取代基的碳原子数1至6个的烷基、可以具有取代基的芳氧基、或可以具有取代基的芳硫基、或者式X1-X2-X3-S-表示的基团,R2、R3、R4、R5和R6表示羟基、被核酸合成的保护基保护的羟基、可以具有取代基的碳原子数1至6个的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基保护的巯基、可以具有取代基的碳原子数1至4个的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基保护的氨基、可以具有取代基的碳原子数1至6个的烷基取代的氨基、或者可以具有取代基的碳原子数1至6个的烷基,R7表示氧原子、硫原子、-NH-、-O(CH2CH2O)q-基团(q表示2至6的整数)、碳原子数1至6个的氧亚烷基氧基、或者式X1-X2-X3-S-表示的基团,R8表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1至6个的烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳基、或者没有5’-磷酸基上的1个羟基的5’-磷酸化低聚核苷酸类似物,E1、E2、E3和E4相同或不同,表示K1、K2、K3或K4(K1、K2、K3和K4分别表示下述基团,
其中,B表示嘌呤-9-基或者具有选自下述α组的取代基的取代嘌呤-9-基,A表示碳原子数1至4个的亚烷基,D表示可以具有取代基的碳原子数1至6个的烷基、或者可以具有取代基的碳原子数2至6个的链烯基),X1表示可以具有取代基的碳原子数1至24个的烷基、或者可以具有取代基的芳基、或者可以具有取代基的芳烷基,X2表示-C(=O)O-、OC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=S)-或-C(=S)O-、-NHC(=S)-、-C(=S)NH-基团,X3表示可以具有取代基的碳原子数1至6个的亚烷基。]
(其中,m为0,n为1,R2、R3、R4和R6为羟基,R7为氧原子,R8 为2-羟乙基的化合物,以及m为1,n为0,R1、R3、R4和R5为巯基,R2为羟基,R8为氢原子,E1、E2、E3和E4均为K1的化合物除外。)(α组)
羟基、
被核酸合成的保护基保护的羟基、
可以具有取代基的碳原子数1至6个的烷氧基、
巯基、
被核酸合成的保护基保护的巯基、
可以具有取代基的碳原子数1至4个的烷硫基、
氨基、
被核酸合成的保护基保护的氨基、
可以具有取代基的碳原子数1至4个的烷基取代的氨基、
可以具有取代基的碳原子数1至6个的烷基、以及
卤素原子。
上述2’,5’-低聚腺苷酸类似物及其药理学上允许的盐中,优选:
(1)2’,5’-低聚腺苷酸类似物及其药理学上允许的盐,其中,R1 是可以具有取代基的碳原子数1至4个的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基保护的巯基、或者可以具有取代基的碳原子数1至4个的烷硫基、式X1-X2-X3-S-表示的基团,R2、R3、R4、R5和R6是羟基、被核酸合成的保护基保护的羟基、可以具有取代基的碳原子数1至4个的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基保护的巯基、可以具有取代基的碳原子数1至4个的烷硫基、或者式X1-X2-X3-S-表示的基团,X1是可以具有取代基的碳原子数10至24个的烷基,X2是-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-C(=O)S-、-NHC(=O)O-、-C(=S)NH-基团,X3是可以具有取代基的碳原子数1至4个的亚烷基,
(2)2’,5’-低聚腺苷酸类似物及其药理学上允许的盐,其中,R7 表示氧原子、-O(CH2CH2O)q-基团(q表示2至6的整数)、或者碳原子数1至6个的氧亚烷基氧基,R8是氢原子、可以具有取代基的碳原子数1至6个的烷基、或者没有5’-磷酸基上的1个羟基的5’-磷酸化低聚核苷酸类似物,
(3)2’,5’-低聚腺苷酸类似物及其药理学上允许的盐,其中,E2 是K1,
(4)2’,5’-低聚腺苷酸类似物及其药理学上允许的盐,其中,E1 是K2,D是甲基或2-丙烯基,
(5)2’,5’-低聚腺苷酸类似物及其药理学上允许的盐,其中,E3 是K3或K4,A是亚甲基、亚乙基或亚丙基,
(6)2’,5’-低聚腺苷酸类似物及其药理学上允许的盐,其中,B为6-氨基嘌呤-9-基(即腺嘌呤基)、6-氨基-8-溴嘌呤-9-基、6-氨基-8-氯嘌呤-9-基、6-氨基-8-氟嘌呤-9-基、6-氨基-8-甲氧基嘌呤-9-基、6-氨基-8-乙氧基嘌呤-9-基、6-氨基-8-叔丁氧基嘌呤-9-基、 6-氨基-2-溴嘌呤-9-基、6-氨基-2-氯嘌呤-9-基、6-氨基-2-氟嘌呤-9-基、6-氨基-2-甲氧基嘌呤-9-基、6-氨基-2-乙氧基嘌呤-9-基、6-氨基-2-叔丁氧基嘌呤-9-基、或2,6-二氨基嘌呤-9-基,
(7)2’,5’-低聚腺苷酸类似物及其药理学上允许的盐,其中,B是6-氨基嘌呤-9-基(即腺嘌呤基)或6-氨基-8-溴嘌呤-9-基。
在上述通式中,作为A的“碳原子数1至4个的亚烷基”,可以例举亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基,优选亚乙基或者三亚甲基。
在上述通式(1)中,R2、R3、R4、R5和R6或α组的“被核酸合成的保护基保护的羟基”中的保护基,只要是核酸合成时稳定能够保护羟基的基团即可,并没有特别的限定,具体而言是指在酸性或中性条件下稳定,通过氢解、水解、电解和光解等化学方法可以开裂的保护基,作为这种保护基,可以例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3,7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13,13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基和二十一烷酰基等烷基羰基,琥珀酰基、戊二酰基、己二酰基等羧基化烷基羰基,氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等卤代低级烷基羰基,甲氧基乙酰基等低级烷氧基低级烷基羰基,(E)-2-甲基-2-丁烯酰基等不饱和烷基羰基等“脂肪族酰基”;
甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等“低级烷基”;
乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3- 丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基等“低级链烯基”;
苯甲酰基、α-萘甲酰基和β-萘甲酰基等芳基羰基,2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基等卤代芳基羰基,2,4,6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯甲酰基等低级烷基化芳基羰基、4-甲氧苯甲酰基等低级烷氧基化芳基羰基,2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基等羧基化芳基羰基,4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基等硝基化芳基羰基,2-(甲氧基羰基)苯甲酰基等低级烷氧基羰基化芳基羰基,4-苯基苯甲酰基等芳基化芳基羰基等“芳香族酰基”;
四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基、4-甲氧基四氢噻喃-4-基等“四氢吡喃基或四氢噻喃基”;四氢呋喃-2-基、四氢噻吩-2-基等“四氢呋喃基或四氢噻吩基”;
三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等三低级烷基甲硅烷基,二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基等被1至2个芳基取代的三低级烷基甲硅烷基等“甲硅烷基”;
甲氧基甲基、1,1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基等“低级烷氧基甲基”;
2-甲氧基乙氧基甲基等“低级烷氧基化低级烷氧基甲基”;
2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基等“卤代低级烷氧基甲基”;
1-乙氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基等“低级烷氧基化乙基”;
2,2,2-三氯乙基等“卤代乙基”;
苯甲基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽甲基等“被1至3个芳基取代的甲基”;
4-甲基苯甲基、2,4,6-三甲基苯甲基、3,4,5-三甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、4,4’-二甲氧基三苯基甲基、2-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、4-氯苯甲基、4-溴苯甲基、4-氰基苯甲基等“芳环被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基取代的1至3 个芳基取代的甲基”;
甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基等“低级烷氧基羰基”;
4-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、2,4-二硝基苯基等“被卤素原子、低级烷氧基或硝基取代的芳基”;
2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基等“被卤素或三低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧基羰基”;
乙烯氧基羰基、芳氧基羰基等“烯氧基羰基”;
苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、3,4-二甲氧基苯甲氧基羰基、2-硝基苯甲氧基羰基、4-硝基苯甲氧基羰基等“芳环可以被1至2个低级烷氧基或硝基取代的芳烷氧基羰基”;
乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、辛酰氧基甲基、壬酰氧基甲基、癸酰氧基甲基、3-甲基壬酰氧基甲基、8-甲基壬酰氧基甲基、3-乙基辛酰氧基甲基、3,7-二甲基辛酰氧基甲基、十一烷酰氧基甲基、十二烷酰氧基甲基、十三烷酰氧基甲基、十四烷酰氧基甲基、十五烷酰氧基甲基、十六烷酰氧基甲基、1-甲基十五烷酰氧基甲基、14-甲基十五烷酰氧基甲基、13,13-二甲基十四烷酰氧基甲基、十七烷酰氧基甲基、15-甲基十六烷酰氧基甲基、十八烷酰氧基甲基、1-甲基十七烷酰氧基甲基、十九烷酰氧基甲基、二十烷酰氧基甲基以及二十一烷酰氧基甲基等烷基羰基氧甲基,琥珀酰氧基甲基、戊二酰氧基甲基、己二酰氧基甲基等羧基化烷基羰基氧甲基;氯乙酰氧基甲基、二氯乙酰氧基甲基、三氯乙酰氧基甲基、三氟乙酰氧基甲基等卤代低级烷基羰基氧甲基,甲氧基乙酰氧基甲基等低级烷氧基低级烷基羰基氧甲基,(E)-2-甲基-2-丁烯酰基等不饱和烷基羰基氧甲基等“脂肪族酰氧基甲基”;
乙酰硫基乙基、丙酰硫基乙基、丁酰硫基乙基、异丁酰硫基乙基、戊酰硫基乙基、新戊酰硫基乙基、戊酰硫基乙基、异戊酰硫基乙基、辛酰硫基乙基、壬酰硫基乙基、癸酰硫基乙基、3-甲基壬酰硫基乙基、8-甲基壬酰硫基乙基、3-乙基辛酰硫基乙基、3,7-二甲基辛酰硫基乙基、十一烷酰硫基乙基、十二烷酰硫基乙基、十三烷酰硫基乙基、十四烷酰硫基乙基、十五烷酰硫基乙基、十六烷酰硫基乙基、1-甲基十 五烷酰硫基乙基、14-甲基十五烷酰硫基乙基、13,13-二甲基十四烷酰硫基乙基、十七烷酰硫基乙基、15-甲基十六烷酰硫基乙基、十八烷酰硫基乙基、1-甲基十七烷酰硫基乙基、十九烷酰硫基乙基、二十烷酰硫基乙基以及二十一烷酰硫基乙基等烷基羰基硫乙基,琥珀酰硫基乙基、戊二酰硫基乙基、己二酰硫基乙基等羧基化烷基羰基硫乙基;氯乙酰硫基乙基、二氯乙酰硫基乙基、三氯乙酰硫基乙基、三氟乙酰硫基乙基等卤代低级烷基羰基硫乙基,甲氧基乙酰硫基乙基等低级烷氧基低级烷基羰基硫乙基,(E)-2-甲基-2-丁烯酰基等不饱和烷基羰基硫乙基等“脂肪族酰硫基乙基”,
R2、R3、R4、R5和R6或α组的“被核酸合成的保护基保护的羟基”的保护基中,优选“被1至3个芳基取代的甲基”、“被卤素原子、低级烷氧基或硝基取代的芳基”、“低级烷基”、“低级链烯基”、“脂肪族酰氧基甲基”、或“脂肪族酰硫基乙基”,更优选苯甲基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-丙烯基、新戊酰氧基甲基、乙酰硫基乙基、或新戊酰硫基乙基。
在上述通式(1)中,作为R1、R2、R3、R4、R5、R6或α组的“可以具有取代基的碳原子数1至6个的烷氧基”,可以例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、异己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基等“低级烷氧基”;
1-羟基甲氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基、2-羟基丙氧基、1-甲基-2-羟基乙氧基、1-甲基-1-羟基乙氧基、1,1-二甲基-2-羟基乙氧基、2-羟基丁氧基、3-羟基丁氧基、1-甲基-3-羟基丙氧基、2-甲基-3-羟基丙氧基等“羟基取代的低级烷氧基”;
1-氨基甲氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基、2-氨基丙氧基、1-甲基-2-氨基乙氧基、1-甲基-1-氨基乙氧基、1,1-二甲基-1-氨基乙氧基、2-氨基丁氧基、3-氨基丁氧基、1-甲基-3-氨基丙氧基、2-甲基-3-氨基丙氧基等“氨基取代的低级烷氧基”;
1-甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基 丁氧基、2-甲氧基丙氧基、1-甲基-2-甲氧基乙氧基、1-甲基-1-甲氧基乙氧基、1,1-二甲基-2-甲氧基乙氧基、2-甲氧基丁氧基、3-甲氧基丁氧基、1-甲基-3-甲氧基丙氧基、2-甲基-3-甲氧基丙氧基、1-乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、4-乙氧基丁氧基、2-乙氧基丙氧基、1-甲基-2-乙氧基乙氧基、1-甲基-1-乙氧基乙氧基、1,1-二甲基-2-乙氧基乙氧基、2-乙氧基丁氧基、3-乙氧基丁氧基、1-甲基-3-乙氧基丙氧基、2-甲基-3-乙氧基丙氧基等“烷氧基取代的低级烷氧基”;
环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、降冰片烷氧基、金刚烷氧基等“环烷氧基”,优选2-羟基乙氧基。
在上述通式(1)中,作为R7的“碳原子数1至6个的氧亚烷基氧基”,可以例举氧亚甲基氧基、氧亚乙基氧基、氧三亚甲基氧基、氧四亚甲基氧基、氧五亚甲基氧基、氧六亚甲基氧基,优选氧四亚甲基氧基、氧五亚甲基氧基。
在上述通式(1)中,作为R1、R2、R3、R4、R5和R6或者α组的“被核酸合成的保护基保护的巯基”中的保护基,只要是核酸合成时稳定能够保护巯基的基团即可,并没有特别的限定,具体而言是指在酸性或中性条件下稳定,通过氢解、水解、电解和光解等化学方法可以开裂的保护基,除上述作为羟基的保护基例举的基团以外,还可以例举甲硫基、乙硫基、叔丁硫基等烷硫基,苯甲硫基等芳硫基等“形成二硫化物的基团”,优选“脂肪族酰基”、“芳香族酰基”、“脂肪族酰氧基甲基”、或“脂肪族酰硫基乙基”,更优选新戊酰氧基甲基、乙酰硫基乙基或新戊酰硫基乙基。
在上述通式(1)中,作为R1、R2、R3、R4、R5和R6或者α组的“可以具有取代基的碳原子数1至4个的烷硫基”,可以例举甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基,优选甲硫基或乙硫基。
在上述通式(1)中,作为R1、R2、R3、R4、R5和R6或者α组的“被核酸合成的保护基保护的氨基”中的保护基,只要是核酸合成时稳定能够保护氨基的基团即可,并没有特别的限定,具体而言是指在酸性或中性条件下稳定,通过氢解、水解、电解和光解等化学方法可以开裂的保护基,可以例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、 戊酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3,7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13,13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基和二十一烷酰基等烷基羰基,琥珀酰基、戊二酰基、己二酰基等羧基化烷基羰基,氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等卤代低级烷基羰基,甲氧基乙酰基等低级烷氧基低级烷基羰基,(E)-2-甲基-2-丁烯酰基等不饱和烷基羰基等“脂肪族酰基”;
苯甲酰基、α-萘甲酰基和β-萘甲酰基等芳基羰基,2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基等卤代芳基羰基,2,4,6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯甲酰基等低级烷基化芳基羰基、4-甲氧苯甲酰基等低级烷氧基化芳基羰基,2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基等羧基化芳基羰基,4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基等硝基化芳基羰基,2-(甲氧基羰基)苯甲酰基等低级烷氧基羰基化芳基羰基,4-苯基苯甲酰基等芳基化芳基羰基等“芳香族酰基”;
甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基等“低级烷氧基羰基”;
2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基等“被卤素或三低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧基羰基”;
乙烯氧基羰基、芳氧基羰基等“烯氧基羰基”;
苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、3,4-二甲氧基苯甲氧基羰基、2-硝基苯甲氧基羰基、4-硝基苯甲氧基羰基等“芳环可以被1至2个低级烷氧基或硝基取代的芳烷氧基羰基”,优选“脂肪族酰基”或“芳香族酰基”,更优选苯甲酰基。
在上述通式(1)中,作为R1、R2、R3、R4、R5和R6或者α组的“可以具有取代基的碳原子数1至4个的烷基取代的氨基”,可以例举甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、二异丁氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基等“低级烷基氨基”;
1-羟基乙氨基、2-羟基乙氨基、1-甲氧基乙氨基、2-甲氧基乙氨 基、1-溴乙氨基、2-甲氧基乙氨基、1-氯乙氨基、2-氯乙氨基等“被羟基、低级烷氧基、卤素原子取代的低级烷基氨基”;
1-甲氧基羰基乙氨基、2-甲氧基羰基乙氨基、1-乙氧基羰基乙氨基、2-乙氧基羰基乙氨基、1-丙氧基羰基乙氨基、1-丙氧基羰基乙氨基等“低级烷氧基羰基氨基”,
优选1-羟基乙氨基、2-羟基乙氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基、1-甲氧基羰基乙氨基或1-乙氧基羰基乙氨基。
在上述通式(1)中,作为D、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8或者α组的“可以具有取代基的碳原子数1至6个的烷基”,可以例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等“低级烷基”;
1-羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基、2-羟丙基、1-甲基-2-羟乙基、1-甲基-1-羟乙基、1,1-二甲基-2-羟乙基、2-羟丁基、3-羟丁基、1-甲基-3-羟丙基、2-甲基-3-羟丙基等“羟基取代的低级烷基”;
1-氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、2-氨基丙基、1-甲基-2-氨基乙基、1-甲基-1-氨基乙基、1,1-二甲基-2-氨基乙基、2-氨基丁基、3-氨基丁基、1-甲基-3-氨基丙基、2-甲基-3-氨基丙基等“氨基取代的低级烷基”;
1-甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、2-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1,1-二甲基-2-甲氧基乙基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、1-甲基-3-甲氧基丙基、2-甲基-3-甲氧基丙基、1-乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、2-乙氧基丙基、1-甲基-2-乙氧基乙基、1-甲基-1-乙氧基乙基、1,1-二甲基-2-乙氧基乙基、2-乙氧基丁基、3-乙氧基丁基、1-甲基-3-乙氧基丙基、2-甲基-3-乙氧基丙基等“烷氧基取代的低级烷基”;
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、金刚烷基等“环烷基”,优选2-甲氧基乙基或2-羟乙基。
在上述通式(1)中,作为X1的“可以具有取代基的碳原子数1至 24个的烷基”,可以例举硬脂基、2,2-二甲基硬脂基、十七烷基、2,2-二甲基十七烷基、十六烷基、2,2-二甲基十六烷基、十五烷基、2,2-二甲基十五烷基、十四烷基、2,2-二甲基十四烷基、十三烷基、2,2-二甲基十三烷基、十二烷基、2,2-二甲基十二烷基、十一烷基、2,2-二甲基十一烷基、癸基、2,2-二甲基癸基、壬基、2,2-二甲基壬基、辛基、2,2-二甲基辛基、庚基、2,2-二甲基庚基、己基、2,2-二甲基己基、戊基、2,2-二甲基戊基、丁基、2,2-二甲基丁基、丙基、2,2-叔丁基、乙基、甲基等,优选硬脂基或2,2-二甲基硬脂基。
在上述通式(1)中,作为X3的“可以具有取代基的碳原子数1至6个的亚烷基”,可以例举亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、2,2-二甲基亚乙基、2,2-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丁基等,优选亚甲基、亚乙基。
在上述通式(1)中,作为R1的“可以具有取代基的芳氧基”,可以例举2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、2-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2,4-二氯苯氧基、2,5-二氯苯氧基、2-溴苯氧基、4-硝基苯氧基、4-氯-2-硝基苯氧基等“被低级烷基、卤素原子、硝基取代的芳氧基”。
在上述通式(1)中,作为R8或X1的“可以具有取代基的芳基”,可以例举2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2-溴苯基、4-硝基苯基、4-氯-2-硝基苯基等“被低级烷基、卤素原子、硝基取代的芳基”。
在上述通式(1)中,作为R1的“可以具有取代基的芳硫基”,可以例举2-甲基苯硫基、3-甲基苯硫基、4-甲基苯硫基、2,6-二甲基苯硫基、2-氯苯硫基、4-氯苯硫基、2,4-二氯苯硫基、2,5-二氯苯硫基、2-溴苯硫基、4-硝基苯硫基、4-氯-2-硝基苯硫基等“被低级烷基、卤素原子、硝基取代的芳硫基”。
在上述通式(1)中,作为D的“可以具有取代基的碳原子数2至6个的链烯基”,可以例举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、 1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基。
在上述通式(1)中,作为R8或X1的“可以具有取代基的芳烷基”,可以例举苯甲基、α-萘甲基、β-萘甲基、茚甲基、菲甲基、蒽甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基乙基、2-萘基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基丙基、2-萘基丙基、3-萘基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、4-苯基丁基、1-萘基丁基、2-萘基丁基、3-萘基丁基、4-萘基丁基、1-苯基戊基、2-苯基戊基、3-苯基戊基、4-苯基戊基、5-苯基戊基、1-萘基戊基、2-萘基戊基、3-萘基戊基、4-萘基戊基、5-萘基戊基、1-苯基己基、2-苯基己基、3-苯基己基、4-苯基己基、5-苯基己基、6-苯基己基、1-萘基己基、2-萘基己基、3-萘基己基、4-萘基己基、5-萘基己基、6-萘基己基等“芳烷基”;4-氯苯甲基、2-(4-硝基苯基)乙基、o-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、2,4-二硝基苯甲基、4-氯-2-硝基苯甲基等“芳环被硝基、卤素原子取代的芳烷基”。
在上述通式(1)中,B的“嘌呤-9-基”以及“取代嘌呤-9-基”总体中,优选的基团是6-氨基嘌呤-9-基(即腺嘌呤基)、氨基被核酸合成的保护基保护的6-氨基嘌呤-9-基、6-氨基-8-溴嘌呤-9-基、氨基被核酸合成的保护基保护的6-氨基-8-溴嘌呤-9-基、6-氨基-8-氯嘌呤-9-基、氨基被核酸合成的保护基保护的6-氨基-8-氯嘌呤-9-基、6-氨基-8-氟嘌呤-9-基、氨基被核酸合成的保护基保护的6-氨基-8-氟嘌呤-9-基、6-氨基-8-甲氧基嘌呤-9-基、氨基被核酸合成的保护基保护的6-氨基-8-甲氧基嘌呤-9-基、6-氨基-8-乙氧基嘌呤-9-基、氨基被核酸合成的保护基保护的6-氨基-8-乙氧基嘌呤-9-基、6-氨基-8-叔丁氧基嘌呤-9-基、氨基被核酸合成的保护基保护的6-氨基-8-叔丁氧基嘌呤-9-基、2,6-二氨基嘌呤-9-基、2-氨基-6-氯嘌呤-9-基、氨基被核酸合成的保护基保护的2-氨基-6-氯嘌呤-9-基、2-氨基-6-氟嘌呤-9-基、氨基被核酸合成的保护基保护的2-氨基-6-氟嘌呤-9-基、2-氨基-6-溴嘌呤-9-基、氨基被核酸合成的保护基保护的2-氨基-6-溴嘌呤-9-基、2-氨基-6-羟基嘌呤-9-基(即鸟嘌呤基)、氨基被核酸合成的保护基保护的2-氨基-6-羟基嘌呤-9-基、6-氨基-2-甲氧 基嘌呤-9-基、氨基被核酸合成的保护基保护的6-氨基-2-甲氧基嘌呤-9-基、6-氨基-2-氯嘌呤-9-基、氨基被核酸合成的保护基保护的6-氨基-2-氯嘌呤-9-基、6-氨基-2-氟嘌呤-9-基、氨基被核酸合成的保护基保护的6-氨基-2-氟嘌呤-9-基、2,6-二甲氧基嘌呤-9-基、2,6-二氯嘌呤-9-基或6-巯基嘌呤-9-基,更优选6-苯甲酰基氨基嘌呤-9-基或腺嘌呤基。
作为“X1-X2-X3-S-”表示的官能团,只要是前面例举的X1、X2、X3 和S的组合即可,没有特别的限定,可以例举2-(硬脂酰氧基)乙硫基、2-(肉豆蔻酰氧基)乙硫基、2-(癸酰氧基)乙硫基、2-(苯甲酰氧基)乙硫基、2-(新戊酰氧基)乙硫基、2-(2,2-二甲基十八烷酰氧基)乙硫基、3-(硬脂酰氧基)丙硫基、3-(肉豆蔻酰氧基)丙硫基、3-(癸酰氧基)丙硫基、3-(苯甲酰氧基)丙硫基、3-(新戊酰氧基)丙硫基、3-(2,2-二甲基十八烷酰氧基)丙硫基、4-(硬脂酰氧基)丁硫基、4-(肉豆蔻酰氧基)丁硫基、4-(癸酰氧基)丁硫基、4-(苯甲酰氧基)丁硫基、4-(新戊酰氧基)丁硫基、4-(2,2-二甲基十八烷酰氧基)丁硫基等酰氧基烷硫基,2-(硬脂基氨基甲酰氧基)乙硫基等烷基氨基甲酰氧基烷硫基,以及下述化合物:
优选2-硬脂酰氧基乙硫基、2-(2,2-二甲基十八烷酰氧基)乙硫基。
在上述通式(1)中,作为α组的“卤素原子”,可以例举氟原子、氯原子、溴原子或碘原子,优选溴原子或氯原子。
“2’,5’-低聚腺苷酸类似物(2-5A类似物)”是指3个或4个相同或不同的上述“核苷”2’位和5’位通过磷酸二酯键或者磷酸衍生物结合,在5’-末端结合磷酸衍生物,并根据情况在2’-末端结合磷酸衍生物,或者通过亚烷基连接子(linkage)结合5’-磷酸化低聚核苷酸类似物的“2’,5’-低聚腺苷酸”的非天然型衍生物,作为这种类似物,优选可以例举糖部分被修饰的糖衍生物;磷酸二酯键部分被硫代酸化(thioate)的硫代酸酯(thioate)衍生物;末端的磷酸部分被取代的磷酸衍生物;嘌呤碱基上被取代的嘌呤衍生物,更优选例举末端的磷酸部分被取代的磷酸衍生物、糖部分被修饰的糖衍生物以及磷酸二酯键部分被硫代酸化的硫代酸酯衍生物。
“没有5’-磷酸基上的1个羟基的5’-磷酸化低聚核苷酸类似物”是指2至50个相同或不同的“核苷”通过磷酸二酯键结合的“低聚核苷酸”的非天然型衍生物,是指具有下述残基代替低聚核苷酸的5’-羟基的衍生物。
(上述式中,R6与上述定义相同。)
作为这种类似物,优选可以例举糖部分被修饰的糖衍生物;磷酸二酯键部分被硫代酸化的硫代酸酯衍生物;末端的磷酸部分被酯化的酯化合物;嘌呤碱基上的氨基被酰胺化的酰胺化合物,更优选例举糖部分被修饰的糖衍生物以及磷酸二酯键部分被硫代酸化的硫代酸酯衍生物。
由于本发明的化合物(1)能够成盐,“其盐”是指它的盐,作为这种盐,优选可以例举钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐,钙盐、镁盐等碱土金属盐,铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐;铵 盐等无机盐,叔辛基胺盐、二苯甲基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N,N’二苯甲基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苯甲基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等有机盐等的胺盐;氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐,硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐;甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷磺酸盐,苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐,乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐;以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐。
由于本发明的2-5A类似物可以成盐,“其药理上允许的盐”是指它的盐,作为这种盐,优选可以例举钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐,钙盐、镁盐等碱土金属盐,铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐;铵盐等无机盐,叔辛基胺盐、二苯甲基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N,N’-二苯甲基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苯甲基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等有机盐等的胺盐;氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐,硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐;甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷磺酸盐,苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐,乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐;以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐。
本发明的上述式(1)的化合物中包含的具体化合物列于表1中。但是,本发明的化合物并不限于此。
(表1)
示例
化合
物
序号 E1 E2 E3 E4 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 m n
1 K2-1 K1-1 K3-1 - OH SH OH OH - - - H 0 0
2 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - - - H 0 0
3 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH OH OH - - - H 0 0
4 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - - - H 0 0
5 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - - - H 0 0
6 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH - - H 1 0
7 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH SH SH SH SH - - H 1 0
8 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - - - H 0 0
9 K2-2 K1-1 K3-1 - OH SH OH OH - - - H 0 0
10 K2-3 K1-1 K3-1 - OH SH OH OH - - - H 0 0
11 K2-4 K1-1 K3-1 - OH SH OH OH - - - H 0 0
12 K2-1 K1-2 K3-1 - OH SH OH OH - - - H 0 0
13 K2-1 K1-1 K3-2 - OH SH OH OH - - - H 0 0
14 K2-1 K1-1 K3-3 - OH SH OH OH - - - H 0 0
15 K2-1 K1-1 K3-4 - OH SH OH OH - - - H 0 0
16 K2-1 K1-1 K3-5 - OH SH OH OH - - - H 0 0
17 K2-2 K1-2 K3-2 - OH SH OH OH - - - H 0 0
18 K2-2 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH OH OH - - - H 0 0
19 K2-3 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH OH OH - - - H 0 0
20 K2-4 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH OH OH - - - H 0 0
21 K2-1 K1-2 K3-1 - OC2H4OH SH OH OH - - - H 0 0
22 K2-1 K1-1 K3-2 - OC2H4OH SH OH OH - - - H 0 0
23 K2-1 K1-1 K3-3 - OC2H4OH SH OH OH - - - H 0 0
24 K2-1 K1-1 K3-4 - OC2H4OH SH OH OH - - - H 0 0
25 K2-1 K1-1 K3-5 - OC2H4OH SH OH OH - - - H 0 0
26 K2-2 K1-2 K3-2 - OC2H4OH SH OH OH - - - H 0 0
27 K1-1 K1-1 K3-2 - OC2H4OH OH SH SH - - - H 0 0
28 K1-1 K1-1 K1-2 - OC2H4OH SH SH SH - - - H 0 0
29 K1-1 K1-1 K1-2 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH - - H 1 0
30 K1-1 K1-1 K1-2 K1-1OC2H4OH SH SH SH SH - - H 1 0
31 K1-1 K1-1 K1-2 - OH SH SH SH - - - H 0 0
32 K2-1 K1-1 K3-1 - OH SH OH OH - O(CH2)3OH O H 0 1
33 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - O(CH2)3OH O H 0 1
34 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH OH OH - O(CH2)3OH O H 0 1
35 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH OH OH - O(CH2)3OH O H 0 1
36 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - O(CH2)3OH O H 0 1
37 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH O(CH2)3OH O H 1 1
38 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH OH OH - O(CH2)3OH O H 0 1
39 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - O(CH2)3OH O H 0 1
40 K2-1 K1-1 K3-2 - OH SH OH OH - O(CH2)3OH O H 0 1
41 K1-1 K1-1 K1-2 - OC2H4OH OH SH SH - O(CH2)3OH O H 0 1
42 K1-1 K1-1 K1-2 - OC2H4OH SH SH SH - O(CH2)3OH O H 0 1
43 K2-1 K1-1 K3-1 - OH SH OH OH - O(CH2)4OH O H 0 1
44 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - O(CH2)4OH O H 0 1
45 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH OH OH - O(CH2)4OH O H 0 1
46 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH OH OH - O(CH2)4OH O H 0 1
47 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - O(CH2)4OH O H 0 1
48 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH O(CH2)4OH O H 1 1
49 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH OH OH - O(CH2)4OH O H 0 1
50 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - O(CH2)4OH O H 0 1
51 K2-1 K1-1 K3-2 - OH SH OH OH - O(CH2)4OH O H 0 1
52 K1-1 K1-1 K1-2 - OC2H4OH OH SH SH - O(CH2)4OH O H 0 1
53 K1-1 K1-1 K1-2 - OC2H4OH SH SH SH - O(CH2)4OH O H 0 1
54 K2-1 K1-1 K3-1 - OH SH OH OH - O(CH2)2OH O H 0 2
55 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - O(CH2)2OH O H 0 2
56 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH OH OH - O(CH2)2OH O H 0 2
57 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH OH OH - O(CH2)2OH O H 0 2
58 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - O(CH2)2OH O H 0 2
59 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH O(CH2)2OH O H 1 2
60 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH OH OH - O(CH2)2OH O H 0 2
61 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - O(CH2)2OH O H 0 2
62 K2-1 K1-1 K3-2 - OH SH OH OH - O(CH2)2OH O H 0 2
63 K1-1 K1-1 K1-2 - OC2H4OH OH SH SH - O(CH2)2OH O H 0 2
64 K1-1 K1-1 K1-2 - OC2H4OH SH SH SH - O(CH2)2OH O H 0 2
65 K2-1 K1-1 K3-1 - O(CH2)3OH OH OH OH - - - H 0 0
66 K2-1 K1-1 K3-1 - O(CH2)4OH OH OH OH - - - H 0 0
67 K2-1 K1-1 K3-1 - O(CH2)6OH OH OH OH - - - H 0 0
68 K2-1 K1-1 K3-1 - O(CH2)8OH OH OH OH - - - H 0 0
O(CH2)3NH
69 K2-1 K1-1 K3-1 - 2 OH OH OH - - - H 0 0
O(CH2)6NH
70 K2-1 K1-1 K3-1 - 2 OH OH OH - - - H 0 0
71 K2-1 K1-1 K3-1 - OPh OH OH OH - - - H 0 0
72 K2-1 K1-1 K3-1 - OBn OH OH OH - - - H 0 0
73 K2-1 K1-1 K3-1 - OMe OH OH OH - - - H 0 0
74 K2-1 K1-1 K3-1 - OEt OH OH OH - - - H 0 0
75 K2-1 K1-1 K3-1 - OPr OH OH OH - - - H 0 0
76 K2-1 K1-1 K3-1 - Gly OH OH OH - - - H 0 0
77 K2-1 K1-1 K3-1 - Me OH OH OH - - - H 0 0
78 K2-1 K1-1 K3-1 - Et OH OH OH - - - H 0 0
79 K2-1 K1-1 K3-1 - CH2OH OH OH OH - - - H 0 0
80 K2-1 K1-1 K3-1 - C2H4OH OH OH OH - - - H 0 0
81 K2-1 K1-1 K3-1 - Ph OH OH OH - - - H 0 0
82 K2-1 K1-1 K3-1 - CH2Ph OH OH OH - - - H 0 0
83 K2-1 K1-1 K3-1 - NH2 OH OH OH - - - H 0 0
84 K2-1 K1-1 K3-1 - NHPh OH OH OH - - - H 0 0
85 K2-1 K1-1 K3-1 - N(Me)2 OH OH OH - - - H 0 0
86 K2-1 K1-1 K3-1 - N(Et)2 OH OH OH - - - H 0 0
87 K2-1 K1-1 K3-1 - SMe OH OH OH - - - H 0 0
88 K2-1 K1-1 K3-1 - SEt OH OH OH - - - H 0 0
89 K2-1 K1-1 K3-1 - SPh OH OH OH - - - H 0 0
90 K2-1 K1-1 K3-1 - O(CH2)3OH SH OH OH - - - H 0 0
91 K2-1 K1-1 K3-1 - O(CH2)4OH SH OH OH - - - H 0 0
92 K2-1 K1-1 K3-1 - O(CH2)6OH SH OH OH - - - H 0 0
93 K2-1 K1-1 K3-1 - O(CH2)8OH SH OH OH - - - H 0 0
O(CH2)3NH
94 K2-1 K1-1 K3-1 - 2 SH OH OH - - - H 0 0
O(CH2)6NH
95 K2-1 K1-1 K3-1 - 2 SH OH OH - - - H 0 0
96 K2-1 K1-1 K3-1 - OPh SH OH OH - - - H 0 0
97 K2-1 K1-1 K3-1 - OBn SH OH OH - - - H 0 0
98 K2-1 K1-1 K3-1 - OMe SH OH OH - - - H 0 0
99 K2-1 K1-1 K3-1 - OEt SH OH OH - - - H 0 0
100 K2-1 K1-1 K3-1 - OPr SH OH OH - - - H 0 0
101 K2-1 K1-1 K3-1 - Gly SH OH OH - - - H 0 0
102 K2-1 K1-1 K3-1 - Me SH OH OH - - - H 0 0
103 K2-1 K1-1 K3-1 - Et SH OH OH - - - H 0 0
104 K2-1 K1-1 K3-1 - CH2OH SH OH OH - - - H 0 0
105 K2-1 K1-1 K3-1 - C2H4OH SH OH OH - - - H 0 0
106 K2-1 K1-1 K3-1 - Ph SH OH OH - - - H 0 0
107 K2-1 K1-1 K3-1 - CH2Ph SH OH OH - - - H 0 0
108 K2-1 K1-1 K3-1 - NH2 SH OH OH - - - H 0 0
109 K2-1 K1-1 K3-1 - NHPh SH OH OH - - - H 0 0
110 K2-1 K1-1 K3-1 - N(Me)2 SH OH OH - - - H 0 0
111 K2-1 K1-1 K3-1 - N(Et)2 SH OH OH - - - H 0 0
112 K2-1 K1-1 K3-1 SMe SH OH OH - - - H 0 0
113 K2-1 K1-1 K3-1 - SEt SH OH OH - - - H 0 0
114 K2-1 K1-1 K3-1 - SPh SH OH OH - - - H 0 0
115 K2-1 K1-1 K3-1 - O(CH2)3OH NH2 OH OH - - - H 0 0
116 K2-1 K1-1 K3-1 - O(CH2)4OH NH2 OH OH - - - H 0 0
117 K2-1 K1-1 K3-1 - O(CH2)6OH NH2 OH OH - - - H 0 0
118 K2-1 K1-1 K3-1 - O(CH2)8OH NH2 OH OH - - - H 0 0
O(CH2)3NH
119 K2-1 K1-1 K3-1 - 2 NH2 OH OH - - - H 0 0
O(CH2)5NH
120 K2-1 K1-1 K3-1 - 2 NH2 OH OH - - - H 0 0
121 K2-1 K1-1 K3-1 - OPh NH2 OH OH - - - H 0 0
122 K2-1 K1-1 K3-1 - OBn NH2 OH OH - - - H 0 0
123 K2-1 K1-1 K3-1 - OMe NH2 OH OH - - - H 0 0
124 K2-1 K1-1 K3-1 - OEt NH2 OH OH - - - H 0 0
125 K2-1 K1-1 K3-1 - OPr NH2 OH OH - - - H 0 0
126 K2-1 K1-1 K3-1 - Gly NH2 OH OH - - - H 0 0
127 K2-1 K1-1 K1-1 - Me NH2 OH OH - - - H 0 0
128 K2-1 K1-1 K3-1 - Et NH2 OH OH - - - H 0 0
129 K2-1 K1-1 K3-1 - CH2OH NH2 OH OH - - - H 0 0
130 K2-1 K1-1 K3-1 - C2H4OH NH2 OH OH - - - H 0 0
131 K2-1 K1-1 K3-1 - Ph NH2 OH OH - - - H 0 0
132 K2-1 K1-1 K3-1 - CH2Ph NH2 OH OH - - - H 0 0
133 K2-1 K1-1 K3-1 - NH2 NH2 OH OH - - - H 0 0
134 K2-1 K1-1 K3-1 - NHPh NH2 OH OH - - - H 0 0
135 K2-1 K1-1 K3-1 - N(Me)2 NH2 OH OH - - - H 0 0
136 K2-1 K1-1 K3-1 - N(Et)2 NH2 OH OH - - - H 0 0
137 K2-1 K1-1 K3-1 - SMe NH2 OH OH - - - H 0 0
138 K2-1 K1-1 K3-1 - SEt NH2 OH OH - - - H 0 0
139 K2-1 K1-1 K3-1 - SPh NH2 OH OH - - - H 0 0
140 K1-1 K1-1 K1-1 - O(CH2)3OH OH SH SH - - - H 0 0
141 K1-1 K1-1 K1-1 - O(CH2)4OH OH SH SH - - - H 0 0
142 K1-1 K1-1 K1-1 - O(CH2)6OH OH SH SH - - - H 0 0
143 K1-1 K1-1 K1-1 - O(CH2)8OH OH SH SH - - - H 0 0
O(CH2)3NH
144 K1-1 K1-1 K1-1 - 2 OH SH SH - - - H 0 0
O(CH2)6NH
145 K1-1 K1-1 K1-1 - 2 OH SH SH - - - H 0 0
146 K1-1 K1-1 K1-1 - OPh OH SH SH - - - H 0 0
147 K1-1 K1-1 K1-1 - OBn OH SH SH - - - H 0 0
148 K1-1 K1-1 K1-1 - OMe OH SH SH - - - H 0 0
149 K1-1 K1-1 K1-1 - OEt OH SH SH - - - H 0 0
150 K1-1 K1-1 K1-1 - OPr OH SH SH - - - H 0 0
151 K1-1 K1-1 K1-1 - Gly OH SH SH - - - H 0 0
152 K1-1 K1-1 K1-1 - Me OH SH SH - - - H 0 0
153 K1-1 K1-1 K1-1 - Et OH SH SH - - - H 0 0
154 K1-1 K1-1 K1-1 - CH2OH OH SH SH - - - H 0 0
155 K1-1 K1-1 K1-1 - C2H4OH OH SH SH - - - H 0 0
156 K1-1 K1-1 K1-1 - Ph OH SH SH - - - H 0 0
157 K1-1 K1-1 K1-1 - CH2Ph OH SH SH - - - H 0 0
158 K1-1 K1-1 K1-1 - NH2 OH SH SH - - - H 0 0
159 K1-1 K1-1 K1-1 - NHPh OH SH SH - - - H 0 0
160 K1-1 K1-1 K1-1 - N(Me)2 OH SH SH - - - H 0 0
161 K1-1 K1-1 K1-1 - N(Et)2 OH SH SH - - - H 0 0
162 K1-1 K1-1 K1-1 - SMe OH SH SH - - - H 0 0
163 K1-1 K1-1 K1-1 - SEt OH SH SH - - - H 0 0
164 K1-1 K1-1 K1-1 - SPh OH SH SH - - - H 0 0
165 K1-1 K1-1 K1-1 - O(CH2)3OH SH SH SH - - - H 0 0
166 K1-1 K1-1 K1-1 - O(CH2)4OH SH SH SH - - - H 0 0
167 K1-1 K1-1 K1-1 - O(CH2)6OH SH SH SH - - - H 0 0
168 K1-1 K1-1 K1-1 - O(CH2)8OH SH SH SH - - - H 0 0
O(CH2)3NH
169 K1-1 K1-1 K1-1 - 2 SH SH SH - - - H 0 0
O(CH2)6NH
170 K1-1 K1-1 K1-1 - 2 SH SH SH - - - H 0 0
171 K1-1 K1-1 K1-1 - OPh SH SH SH - - - H 0 0
172 K1-1 K1-1 K1-1 - OBn SH SH SH - - - H 0 0
173 K1-1 K1-1 K1-1 - OMe SH SH SH - - - H 0 0
174 K1-1 K1-1 K1-1 - OEt SH SH SH - - - H 0 0
175 K1-1 K1-1 K1-1 - OPr SH SH SH - - - H 0 0
176 K1-1 K1-1 K1-1 - Gly SH SH SH - - - H 0 0
177 K1-1 K1-1 K1-1 - Me SH SH SH - - - H 0 0
178 K1-1 K1-1 K1-1 - Et SH SH SH - - - H 0 0
179 K1-1 K1-1 K1-1 - CH2OH SH SH SH - - - H 0 0
180 K1-1 K1-1 K1-1 - C2H4OH SH SH SH - - - H 0 0
181 K1-1 K1-1 K1-1 - Ph SH SH SH - - - H 0 0
182 K1-1 K1-1 K1-1 - CH2Ph SH SH SH - - - H 0 0
183 K1-1 K1-1 K1-1 - NH2 SH SH SH - - - H 0 0
184 K1-1 K1-1 K1-1 - NHPh SH SH SH - - - H 0 0
185 K1-1 K1-1 K1-1 - N(Me)2 SH SH SH - - - H 0 0
186 K1-1 K1-1 K1-1 - N(Et)2 SH SH SH - - - H 0 0
187 K1-1 K1-1 K1-1 - SMe SH SH SH - - - H 0 0
188 K1-1 K1-1 K1-1 - SEt SH SH SH - - - H 0 0
189 K1-1 K1-1 K1-1 - SPh SH SH SH - - - H 0 0
190 K1-1 K1-1 K1-1 - O(CH2)3OH NH2 SH SH - - - H 0 0
191 K1-1 K1-1 K1-1 - O(CH2)4OH NH2 SH SH - - - H 0 0
192 K1-1 K1-1 K1-1 - O(CH2)6OH NH2 SH SH - - - H 0 0
193 K1-1 K1-1 K1-1 - O(CH2)8OH NH2 SH SH - - - H 0 0
O(CH2)3NH
194 K1-1 K1-1 K1-1 - 2 NH2 SH SH - - - H 0 0
O(CH2)6NH
195 K1-1 K1-1 K1-1 - 2 NH2 SH SH - - - H 0 0
196 K1-1 K1-1 K1-1 - OPh NH2 SH SH - - - H 0 0
197 K1-1 K1-1 K1-1 - OBn NH2 SH SH - - - H 0 0
198 K1-1 K1-1 K1-1 - OMe NH2 SH SH - - - H 0 0
199 K1-1 K1-1 K1-1 - OEt NH2 SH SH - - - H 0 0
200 K1-1 K1-1 K1-1 - OPr NH2 SH SH - - - H 0 0
201 K1-1 K1-1 K1-1 - Gly NH2 SH SH - - - H 0 0
202 K1-1 K1-1 K1-1 - Me NH2 SH SH - - - H 0 0
203 K1-1 K1-1 K1-1 - Et NH2 SH SH - - - H 0 0
204 K1-1 K1-1 K1-1 - CH2OH NH2 SH SH - - - H 0 0
205 K1-1 K1-1 K1-1 - C2H4OH NH2 SH SH - - - H 0 0
206 K1-1 K1-1 K1-1 - Ph NH2 SH SH - - - H 0 0
207 K1-1 K1-1 K1-1 - CH2Ph NH2 SH SH - - - H 0 0
208 K1-1 K1-1 K1-1 - NH2 NH2 SH SH - - - H 0 0
209 K1-1 K1-1 K1-1 - NHPh NH2 SH SH - - - H 0 0
210 K1-1 K1-1 K1-1 - N(Me)2 NH2 SH SH - - - H 0 0
211 K1-1 K1-1 K1-1 - N(Et)2 NH2 SH SH - - - H 0 0
212 K1-1 K1-1 K1-1 - SMe NH2 SH SH - - - H 0 0
213 K1-1 K1-1 K1-1 - SEt NH2 SH SH - - - H 0 0
214 K1-1 K1-1 K1-1 - SPh NH2 SH SH - - - H 0 0
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O(CH2)3NH
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O(CH2)6NH
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O(CH2)6NH
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300 K2-1 K1-1 K3-2 - OC2H4OH POMS OH OH - - - H 0 0
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310 K1-1 K1-1 K1-1 - POMO POMO SH SH - - - H 0 0
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443 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH ALM - - - H 0 0
444 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH ALM SH - - - H 0 0
445 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH ALM ALM - - - H 0 0
446 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH ALM - - - H 0 0
447 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH ALM SH - - - H 0 0
448 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH ALM ALM - - - H 0 0
449 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH ALM - - - H 0 0
450 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH ALM SH - - - H 0 0
451 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON1-1 0 2
452 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON1-1 0 2
453 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON1-1 0 2
454 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON1-1 1 2
455 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON1-1 0 2
456 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON1-1 0 1
457 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON1-1 0 1
458 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON1-1 0 1
459 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON1-1 1 1
460 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON1-1 0 1
461 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON1-2 0 2
462 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON1-2 0 2
463 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON1-2 0 2
464 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON1-2 1 2
465 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON1-2 0 2
466 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON1-2 0 1
467 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON1-2 0 1
468 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON1-2 0 1
469 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON1-2 1 1
470 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON1-2 0 1
471 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON1-3 0 2
472 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON1-3 0 2
473 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON1-3 0 2
474 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON1-3 1 2
475 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON1-3 0 2
476 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON1-3 0 1
477 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON1-3 0 1
478 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON1-3 0 1
479 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON1-2 1 1
480 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON1-3 0 1
481 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON1-4 0 2
482 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON1-4 0 2
483 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON1-4 0 2
484 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON1-4 1 2
485 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON1-4 0 2
486 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON1-4 0 1
487 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON1-4 0 1
488 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON1-4 0 1
489 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON1-4 1 1
490 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON1-4 0 1
491 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON1-5 0 2
492 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON1-5 0 2
493 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON1-5 0 2
494 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON1-5 1 2
495 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON1-5 0 2
496 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON1-5 0 1
497 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON1-5 0 1
498 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON1-5 0 1
499 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON1-5 1 1
500 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON1-5 0 1
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502 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON2-1 0 2
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505 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON2-1 0 2
506 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON2-1 0 1
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508 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON2-1 0 1
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515 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON2-2 0 2
516 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON2-2 0 1
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518 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON2-2 0 1
519 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON2-2 1 1
520 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON2-2 0 1
521 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON2-3 0 2
522 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON2-3 0 2
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524 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON2-3 1 2
525 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON2-3 0 2
526 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON2-3 0 1
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528 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON2-3 0 1
529 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON2-3 1 1
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531 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON2-4 0 2
532 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON2-4 0 2
533 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON2-4 0 2
534 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON2-4 1 2
535 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON2-4 0 2
536 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON2-4 0 1
537 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON2-4 0 1
538 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON2-4 0 1
539 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON2-4 1 1
540 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON2-4 0 1
541 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON2-5 0 2
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545 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON2-5 0 2
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547 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON2-5 0 1
548 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON2-5 0 1
549 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON2-5 1 1
550 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON2-5 0 1
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553 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON3-1 0 2
554 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON3-1 1 2
555 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON3-1 0 2
556 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON3-1 0 1
557 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON3-1 0 1
558 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON3-1 0 1
559 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON3-1 1 1
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561 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON3-2 0 2
562 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON3-2 0 2
563 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON3-2 0 2
564 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON3-2 1 2
565 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON3-2 0 2
566 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON3-2 0 1
567 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON3-2 0 1
568 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON3-2 0 1
569 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON3-2 1 1
570 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON3-2 0 1
571 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON3-3 0 2
572 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON3-3 0 2
573 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON3-3 0 2
574 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON3-3 1 2
575 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON3-3 0 2
576 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON3-3 0 1
577 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON3-3 0 1
578 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON3-3 0 1
579 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON3-3 1 1
580 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON3-3 0 1
581 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON3-4 0 2
582 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON3-4 0 2
583 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON3-4 0 2
584 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON3-4 1 2
585 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON3-4 0 2
586 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON3-4 0 1
587 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON3-4 0 1
588 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON3-4 0 1
589 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON3-4 1 1
590 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON3-4 0 1
591 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON3-5 0 2
592 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON3-5 0 2
593 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON3-5 0 2
594 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON3-5 1 2
595 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON3-5 0 2
596 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON3-5 0 1
597 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON3-5 0 1
598 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON3-5 0 1
599 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON3-5 1 1
600 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON3-5 0 1
601 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ON4-1 0 2
602 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON4-1 0 2
603 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON4-1 0 2
604 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON4-1 1 2
605 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON4-1 0 2
606 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON4-1 0 1
607 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON4-1 0 1
608 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON4-1 0 1
609 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON4-1 1 1
610 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON4-1 0 1
611 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON4-2 0 2
612 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON4-2 0 2
613 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON4-2 0 2
614 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON4-2 1 2
615 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON4-2 0 2
616 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON4-2 0 1
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618 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON4-2 0 1
619 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON4-2 1 1
620 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON4-2 0 1
621 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON4-3 0 2
622 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON4-3 0 2
623 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON4-3 0 2
624 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON4-3 1 2
625 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON4-3 0 2
626 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON4-3 0 1
627 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON4-3 0 1
628 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON4-3 0 1
629 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON4-3 1 1
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631 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON4-4 0 2
632 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON4-4 0 2
633 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON4-4 0 2
634 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON4-4 1 2
635 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON4-4 0 2
636 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON4-4 0 1
637 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON4-4 0 1
638 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON4-4 0 1
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642 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON4-5 0 2
643 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON4-5 0 2
644 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON4-5 1 2
645 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON4-5 0 2
646 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON4-5 0 1
647 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON4-5 0 1
648 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON4-5 0 1
649 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON4-5 1 1
650 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON4-5 0 1
651 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON5-1 0 2
652 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON5-1 0 2
653 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON5-1 0 2
654 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON5-1 1 2
655 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON5-1 0 2
656 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON5-1 0 1
657 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON5-1 0 1
658 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON5-1 0 1
659 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON5-1 1 1
660 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON5-1 0 1
661 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON5-2 0 2
662 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON5-2 0 2
663 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON5-2 0 2
664 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON5-2 1 2
665 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON5-2 0 2
666 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON5-2 0 1
667 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON5-2 0 1
668 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON5-2 0 1
669 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON5-2 1 1
670 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON5-2 0 1
671 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON5-3 0 2
672 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON5-3 0 2
673 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON5-3 0 2
674 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON5-3 1 2
675 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON5-3 0 2
676 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON5-3 0 1
677 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON5-3 0 1
678 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON5-3 0 1
679 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON5-3 1 1
680 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON5-3 0 1
681 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON5-4 0 2
682 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON5-4 0 2
683 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON5-4 0 2
684 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON5-4 1 2
685 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON5-4 0 2
686 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON5-4 0 1
687 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON5-4 0 1
688 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON5-4 0 1
689 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON5-4 1 1
690 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON5-4 0 1
691 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON5-5 0 2
692 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON5-5 0 2
693 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON5-5 0 2
694 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON5-5 1 2
695 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON5-5 0 2
696 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON5-5 0 1
697 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON5-5 0 1
698 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON5-5 0 1
699 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON5-5 1 1
700 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON5-5 0 1
701 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON5-5 0 2
702 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON5-1 0 2
703 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON6-1 0 2
704 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON6-1 1 2
705 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON6-1 0 2
706 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON6-1 0 1
707 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON6-1 0 1
708 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON6-1 0 1
709 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON6-1 1 1
710 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON6-1 0 1
711 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON6-2 0 2
712 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON6-2 0 2
713 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON6-2 0 2
714 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON6-2 1 2
715 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON6-2 0 2
716 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON6-2 0 1
717 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON6-2 0 1
718 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON6-2 0 1
719 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON6-2 1 1
720 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON6-2 0 1
721 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON8-3 0 2
722 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON6-3 0 2
723 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON6-3 0 2
724 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON6-3 1 2
725 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON6-3 0 2
726 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON6-3 0 1
727 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON6-3 0 1
728 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON6-3 0 1
729 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON6-3 1 1
730 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON6-3 0 1
731 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON6-4 0 2
732 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON6-4 0 2
733 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON6-4 0 2
734 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON6-4 1 2
735 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON6-4 0 2
736 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON6-4 0 1
737 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON6-4 0 1
738 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON6-4 0 1
739 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON6-4 1 1
740 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON6-4 0 1
741 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON6-5 0 2
742 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON6-5 0 2
743 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON6-5 0 2
744 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON6-5 1 2
745 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON6-5 0 2
746 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON6-5 0 1
747 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON6-5 0 1
748 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON6-5 0 1
749 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON6-5 1 1
750 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON6-5 0 1
751 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON7-1 0 2
752 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON7-1 0 2
753 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON7-1 0 2
754 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON7-1 1 2
755 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON7-1 0 2
756 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON7-1 0 1
757 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON7-1 0 1
758 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON7-1 0 1
759 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON7-1 1 1
760 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON7-1 0 1
761 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON7-2 0 2
762 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON7-2 0 2
763 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON7-2 0 2
764 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON7-2 1 2
765 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON7-2 0 2
766 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON7-2 0 1
767 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON7-2 0 1
768 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON7-2 0 1
769 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON7-2 1 1
770 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON7-2 0 1
771 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON7-3 0 2
772 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON7-3 0 2
773 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON7-3 0 2
774 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON7-3 1 2
775 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON7-3 0 2
776 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON7-3 0 1
777 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON7-3 0 1
778 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON7-3 0 1
779 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON7-3 1 1
780 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON7-3 0 1
781 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON7-4 0 2
782 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON7-4 0 2
783 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON7-4 0 2
784 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON7-4 1 2
785 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON7-4 0 2
786 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON7-4 0 1
787 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON7-4 0 1
788 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON7-4 0 1
789 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON7-4 1 1
790 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON7-4 0 1
791 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON7-5 0 2
792 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON7-5 0 2
793 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON7-5 0 2
794 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON7-5 1 2
795 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON7-5 0 2
796 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON7-5 0 1
797 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON7-5 0 1
798 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON7-5 0 1
799 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON7-5 1 1
800 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON7-5 0 1
801 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON8-1 0 2
802 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON8-1 0 2
803 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON8-1 0 2
804 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON8-1 1 2
805 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON8-1 0 2
806 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON8-1 0 1
807 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON8-1 0 1
808 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON8-1 0 1
809 K1-1 K1-1 K1-1 K-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON8-1 1 1
810 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON8-1 0 1
811 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON8-2 0 2
812 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON8-2 0 2
813 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON8-2 0 2
814 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON8-2 1 2
815 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON8-2 0 2
816 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON8-2 0 1
817 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON8-2 0 1
818 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON8-2 0 1
819 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON8-2 1 1
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821 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON8-3 0 2
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823 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON8-3 0 2
824 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON8-3 1 2
825 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON8-3 0 2
826 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON8-3 0 1
827 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON8-3 0 1
828 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON8-3 0 1
829 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON8-3 1 1
830 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON8-3 0 1
831 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON8-4 0 2
832 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON8-4 0 2
833 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON8-4 0 2
834 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON8-4 1 2
835 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON8-4 0 2
836 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON8-4 0 1
837 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON8-4 0 1
838 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON8-4 0 1
839 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON8-4 1 1
840 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON8-4 0 1
841 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON8-5 0 2
842 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON8-5 0 2
843 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON8-5 0 2
844 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON6-5 1 2
845 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON8-5 0 2
846 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON8-5 0 1
847 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON8-5 0 1
848 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON8-5 0 1
849 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON8-5 1 1
850 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON8-5 0 1
851 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON9-1 0 2
852 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON9-1 0 2
853 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON9-1 O 2
854 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON9-1 1 2
855 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON9-1 0 2
856 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON9-1 0 1
857 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON9-1 0 1
858 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON9-1 0 1
859 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON9-1 1 1
860 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON9-1 0 1
861 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON9-2 0 2
862 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON9-2 0 2
863 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON9-2 0 2
864 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON9-2 1 2
865 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON9-2 0 2
866 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON9-2 0 1
867 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON9-2 0 1
868 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON9-2 0 1
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907 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH POMS OH - - - H - -
908 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH POMS POMS OH - - - H - -
909 K1-1 K1-1 K3-1 - OH POMS POMS OH - - - H - -
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SC2H4OC(
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1263 K1-1 K1-1 K4-1 - S(CH2)4C18 OH SH OH - S(CH2)4C18 O H 0 1
1264 K1-1 K1-1 K4-1 - S(CH2)4C14 OH SH OH - S(CH2)4C14 O H 0 1
1265 K1-1 K1-1 K4-1 - S(CH2)4C10 OH SH OH - S(CH2)4C10 O H 0 1
1266 K2-1 K1-1 K4-3 - SC2H4C20 OH OH OH - SC2H4C20 O H 0 1
1267 K2-2 K1-2 K4-3 - SC2H4C18 OH OH OH - SC2H4C18 O H 0 1
1268 K2-3 K1-3 K4-3 - SC2H4C14 OH OH OH - SC2H4C14 O H 0 1
1269 K2-4 K1-4 K4-3 - SC2H4C10 OH OH OH - SC2H4C10 O H 0 1
1270 K2-1 K1-1 K4-3 - S(CH2)3C20 OH OH OH - S(CH2)3C20 O H 0 1
1271 K2-2 K1-2 K4-3 - S(CH2)3C18 OH OH OH - S(CH2)3C18 O H 0 1
1272 K2-3 K1-3 K4-3 - S(CH2)3C14 0H OH OH - S(CH2)3C14 O H 0 1
1273 K2-4 K1-4 K4-3 - S(CH2)3C10 OH OH OH - S(CH2)3C10 O H 0 1
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1275 K2-2 K1-2 K4-3 - S(CH2)4C18 OH OH OH - S(CH2)4C18 O H 0 1
1276 K2-3 K1-3 K4-3 - S(CH2)4C14 OH OH OH - S(CH2)4C14 O H 0 1
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1278 K1-1 K1-1 K4-3 - SC2H4C20 OH SH OH - SC2H4C20 O H 0 1
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1330 K2-1 K1-1 K4-2 - SC2H4C20 OH OH OH - - - H 0 0
1331 K2-1 K1-1 K4-2 - SC2H4C18 OH OH OH - - - H 0 0
1332 K1-1 K1-1 K4-2 - SC2H4C20 OH SH OH - - - H 0 0
1333 K1-1 K1-1 K4-2 - SC2H4C18 OH SH OH - - - H 0 0
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1335 K2-1 K1-1 K4-4 - SC2H4C18 OH OH OH - - - H 0 0
1336 K1-1 K1-1 K4-4 - SC2H4C20 OH SH OH - - - H 0 0
1337 K1-1 K1-1 K4-4 - SC2H4C18 OH SH OH - - - H 0 0
1338 K2-1 K1-1 K2-2 - SC2H4C20 OH OH SH - - - H 0 0
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1381 K1-1 K1-1 K4-1 - S(CH2)3OH OH SH OH - - - H 0 0
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1445 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON1-7 0 1
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1451 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON2-6 0 2
1452 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON2-6 1 2
1453 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON2-6 0 2
1454 K2-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON2-6 0 1
1455 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON2-6 0 1
1456 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON2-6 0 1
1457 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON2-6 1 1
1458 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON2-6 0 1
1459 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON2-7 0 2
1460 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON2-7 0 2
1461 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON2-7 0 2
1462 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON2-7 1 2
1463 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON2-7 0 2
1464 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON2-7 0 1
1465 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON2-7 0 1
1466 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON2-7 0 1
1467 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON2-7 1 1
1468 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON2-7 0 1
1469 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON3-6 0 2
1470 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON3-6 0 2
1471 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON3-6 0 2
1472 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON3-6 1 2
1473 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON3-6 0 2
1474 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON3-6 0 1
1475 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON3-6 0 1
1476 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON3-6 0 1
1477 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON3-6 1 1
1478 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON3-6 0 1
1479 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON3-7 0 2
1480 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON3-7 0 2
1481 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON3-7 0 2
1482 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON3-7 1 2
1483 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON3-7 0 2
1484 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON3-7 0 1
1485 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON3-7 0 1
1486 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON3-7 0 1
1487 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON3-7 1 1
1488 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON3-7 0 1
1489 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON4-6 0 2
1490 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON4-6 0 2
1491 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON4-6 0 2
1492 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON4-6 1 2
1493 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON4-6 0 2
1494 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON4-6 0 1
1495 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON4-6 0 1
1496 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON4-6 0 1
1497 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON4-6 1 1
1498 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON4-6 0 1
1499 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON4-7 0 2
1500 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON4-7 0 2
1501 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON4-7 0 2
1502 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON4-7 1 2
1503 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON4-7 0 2
1504 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON4-7 0 1
1505 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON4-7 0 1
1506 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON4-7 0 1
1507 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON4-7 1 1
1508 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON4-7 0 1
1509 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON5-6 0 2
1510 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON5-6 0 2
1511 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON5-6 0 2
1512 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON5-6 1 2
1513 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON5-6 0 2
1514 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON5-8 0 1
1515 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON5-6 0 1
1516 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON5-6 0 1
1517 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON5-6 1 1
1518 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON5-6 0 1
1519 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON5-7 0 2
1520 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON5-7 0 2
1521 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON5-7 0 2
1522 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON5-7 1 2
1523 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON5-7 0 2
1524 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON5-7 0 1
1525 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON5-7 0 1
1526 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON5-7 0 1
1527 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON5-7 1 1
1528 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON5-7 0 1
1529 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON6-6 0 2
1530 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON6-6 0 2
1531 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON6-6 0 2
1532 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON6-6 1 2
1533 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON6-6 0 2
1534 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON6-6 0 1
1535 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON6-6 0 1
1536 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON6-6 0 1
1537 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON6-6 1 1
1538 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON6-6 0 1
1539 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON6-7 0 2
1540 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON6-7 0 2
1541 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON6-7 0 2
1542 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON6-7 1 2
1543 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON6-7 0 2
1544 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON6-7 0 1
1545 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON6-7 0 1
1546 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON6-7 0 1
1547 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON6-7 1 1
1548 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON6-7 0 1
1549 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON7-6 0 2
1550 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON7-6 0 2
1551 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON7-6 0 2
1552 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON7-6 1 2
1553 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON7-6 0 2
1554 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON7-6 0 1
1555 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON7-6 0 1
1556 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON7-6 0 1
1557 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON7-8 1 1
1558 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON7-6 0 1
1559 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON7-7 0 2
1560 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON7-7 0 2
1561 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON7-7 0 2
1562 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON7-7 1 2
1563 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON7-7 0 2
1564 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON7-7 0 1
1565 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON7-7 0 1
1566 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON7-7 0 1
1567 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON7-7 1 1
1568 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON7-7 0 1
1569 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON8-6 0 2
1570 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON8-6 0 2
1571 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON8-6 0 2
1572 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON8-6 1 2
1573 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON8-6 0 2
1574 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON8-6 0 1
1575 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON8-6 0 1
1576 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON8-6 0 1
1577 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON8-6 1 1
1578 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON8-6 0 1
1579 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON8-7 0 2
1580 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON8-7 0 2
1581 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON8-7 0 2
1582 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON8-7 1 2
1583 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON8-7 0 2
1584 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON8-7 0 1
1585 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON8-7 0 1
1586 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON8-7 0 1
1587 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON8-7 1 1
1588 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON8-7 0 1
1589 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON9-6 0 2
1590 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON9-6 0 2
1591 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON9-6 0 2
1592 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON9-6 1 2
1593 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON9-6 0 2
1594 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON9-6 0 1
1595 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON9-6 0 1
1596 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON9-6 0 1
1597 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON9-6 1 1
1598 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON9-6 0 1
1599 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON9-7 0 2
1600 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON9-7 0 2
1601 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON9-7 0 2
1602 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON9-7 1 2
1603 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON9-7 0 2
1604 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON9-7 0 1
1605 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON9-7 0 1
1606 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON9-7 0 1
1607 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON9-7 1 1
1608 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON9-7 0 1
1609 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON1-6 0 2
1610 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON1-6 0 1
1611 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON1-7 0 2
1612 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON1-7 0 1
1613 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON2-6 0 2
1614 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON2-6 0 1
1615 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON2-7 0 2
1616 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON2-7 0 1
1617 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON3-6 0 2
1618 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON3-6 0 1
1619 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON3-7 0 2
1620 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON3-7 0 1
1621 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON4-6 0 2
1622 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON4-6 0 1
1623 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON4-7 0 2
1624 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON4-7 0 1
1625 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON5-6 0 2
1626 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON5-6 0 1
1627 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON5-7 0 2
1628 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON5-7 0 1
1629 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON6-6 0 2
1630 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON6-6 0 1
1631 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON6-7 0 2
1632 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON6-7 0 1
1633 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON7-6 0 2
1634 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON7-6 0 1
1635 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON7-7 0 2
1636 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON7-7 0 1
1637 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON8-6 0 2
1638 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON8-6 0 1
1639 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON8-7 0 2
1640 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON8-7 0 1
1641 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON9-6 0 2
1642 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON9-6 0 1
1643 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON9-7 0 2
1644 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON9-7 0 1
1645 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH O H 0 1
1646 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH SH - SH O H 0 1
1647 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH O H 0 1
1648 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C20 O H 0 1
1649 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH SH - SC2H4C20 O H 0 1
1650 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C20 O H 0 1
1651 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C18 O H 0 1
1652 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH SH - SC2H4C18 O H 0 1
1653 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C18 O H 0 1
1654 K2-1 K1-1 K3-2 - OC2H4OH OH SH SH - SH O H 0 1
1655 K2-1 K1-1 K3-2 - OC2H4OH OH OH SH - SH O H 0 1
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1856 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON7-6 0 2
1857 K1-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON7-6 0 2
1858 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON7-6 0 2
1859 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON7-6 0 1
1860 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON7-6 0 1
1861 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON7-6 0 1
1862 K1-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON7-6 0 1
1863 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON7-6 0 1
1864 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON7-6 0 1
1865 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON7-6 0 1
1866 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON7-6 0 1
1867 K1-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON7-6 0 1
1868 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON7-6 0 1
1869 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON8-6 0 2
1870 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON8-6 0 2
1871 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON8-6 0 2
1872 K1-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON8-6 0 2
1873 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON8-6 0 2
1874 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON8-6 0 2
1875 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON8-6 0 2
1876 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON8-6 0 2
1877 K1-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON8-6 0 2
1878 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON8-6 0 2
1879 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON8-6 0 1
1880 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON8-6 0 1
1881 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON8-6 0 1
1882 K1-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON8-6 0 1
1883 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON8-6 0 1
1884 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON8-6 0 1
1885 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON8-6 0 1
1886 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON8-6 0 1
1887 K1-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON8-6 0 1
1888 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON8-6 0 1
1889 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON9-6 0 2
1890 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON9-6 0 2
1891 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON9-6 0 2
1892 K1-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON9-6 0 2
1893 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON9-6 0 2
1894 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON9-6 0 2
1895 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON9-6 0 2
1896 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON9-6 0 2
1897 K1-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON9-6 0 2
1898 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON9-6 0 2
1899 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON9-6 0 1
1900 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON9-6 0 1
1901 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON9-6 0 1
1902 K1-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON9-6 0 1
1903 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON9-6 0 1
1904 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON9-6 0 1
1905 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON9-6 0 1
1906 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON9-6 0 1
1907 K1-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON9-6 0 1
1908 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON9-6 0 1
1909 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON10-1 0 2
1910 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON10-1 0 2
1911 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON10-1 0 2
1912 K1-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON10-1 0 2
1913 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON10-1 0 2
1914 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON10-1 0 2
1915 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON10-1 0 2
1916 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON10-1 0 2
1917 K1-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON10-1 0 2
1918 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON10-1 0 2
1919 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON10-1 0 1
1920 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON10-1 0 1
1921 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON10-1 0 1
1922 K1-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON10-1 0 1
1923 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON10-1 0 1
1924 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON10-1 0 1
1925 K1-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON10-1 0 1
1926 K2-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON10-1 0 1
1927 K1-1 K1-1 K4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON10-1 0 1
1928 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON10-1 0 1
1929 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON11-1 0 2
1930 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON12-1 0 2
1931 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON13-1 0 2
1932 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON14-1 0 2
1933 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON15-1 0 2
1934 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON16-1 0 2
1935 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON17-1 0 2
1936 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON14-1 0 1
1937 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH OH OH - - - H 0 0
1938 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C18 O H 0 1
1939 K2-1 K1-1 K2-1 - SC2H4C20 OH SH SH - - - H 0 0
1940 K2-1 K1-1 K2-1 - SC2H4C18 OH SH SH - - - H 0 0
1941 K2-1 K1-1 K2-1 - SC2H4OH OH SH SH - - - H 0 0
1942 K2-1 K1-1 K2-1 - SC2H4C20 SH SH SH - - - H 0 0
1943 K2-1 K1-1 K2-1 - SC2H4C18 SH SH SH - - - H 0 0
1944 K2-1 K1-1 K2-1 - SC2H4OH SH SH SH - - - H 0 0
1945 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH OH SH SH - SC2H4OH - H 0 1
1946 K2-1 K1-1 K2-1 - OC2H4OH SH SH SH - SC2H4OH - H 0 1
在表1中,Ph表示苯基,Bn表示苯甲基,Me表示甲基,Et表示乙基,Pr表示正丙基,tBu表示叔丁基,在表1中,记作Kx的化合物表示具有以下结构的化合物单元。
另外,在表1中,记作Gly、POMO、POMS、ATE、PTE、ALM、L1、L2、C20、C18、C14、C10的化合物分别表示具有以下结构的化合物单元。
另外,在表1中,记作ONX的化合物表示具有下述结构,在其5’末端与R7结合的低聚核苷酸类似物。
ON1-1
-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp
ON1-2
-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ae-hp
ON1-3
-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ge p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp
ON1-4
-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Gn-S-Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Cn-s-An-s-An-s-An-s-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp
ON1-5
-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Gn-s-Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ae-hp
ON1-6
-Ge-s-Ce-s-Ge-s-Ce-s-Ge-s-Gn-s-Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Cn-s-An-s-An-s-An-s-Ae-s-Ge-s -Ce-s-Ae-s-Ce-hp
ON1-7
-Ge-s-Ce-s-Ge-s-Ce-s-Ge-s-Gn-s-Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Cn-s-An-s-An-s-An-s-Ae-s-Ge-s-Ce-s-Ae-s-Ce-hp
ON2-1
-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp
ON2-2
-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp
ON2-3
-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp
ON2-4
-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Gn-s-Cn-s-Gn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp
ON2-5
-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ac-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp
ON2-6
-Ge-s-Ce-s-Ce-s-Ce-s-Ae-s-Cn-s-Cn-s-Gn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-s-Ce-s-Ce-s-Ae-s-Te-hp
ON2-7
-Ce-s-Ae-s-Ce-s-Ce-s-Ge-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-s-Ce-s-Ce-s-Ae-s-Te-hp
ON3-1
-Ge-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ge-hp
ON3-2
-Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ge-hp
ON3-3
-Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Te-hp
ON3-4
-Ge-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-An-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Cn-s-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ge-hp
ON3-5
-Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Cn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Cn-s-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ge-hp
ON3-6
-Ge-s-Te-s-Ae-s-Ce-s-Te-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Cn-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Te-s-Ge-hp
ON3-7
-Ce-s-Te-s-Ae-s-Ce-s-Te-s-Cn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Cn-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Te-s-Ge-hp
ON4-1
-Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON4-2
-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p -Ae-hp
ON4-3
-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Te-p-Te-hp
ON4-4
-Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON4-6
-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON4-6
-Ge-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Te-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Te-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Ae-hp
ON4-7
-Ce-s-Te-s-Ce-s-Ge-s-Ce-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Te-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Ae-hp
ON5-1
-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON5-2
-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON5-3
-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-hp
ON5-4
-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-An-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Ce-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON5-5
-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Ce-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON5-6
-Ge-s-Ce-s-Ce-s-Ce-s-Ae-s-An-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Ce-s -Ge-s-Te-s-Ce-s-Ae-hp
ON5-7
-Ce-s-Ae-s-Ae-s-Ge-s-Ce-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Ce-s-Ge-s-Te-s-Ce-s-Ae-hp
ON6-1
-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Ge-hp
ON6-2
-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Ge-hp
ON6-3
-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON6-4
-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Te-p-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Ge-hp
ON6-5
-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Ge-hp
ON6-6
-Te-s-Ce-s-Ce-s-Ge-s-Te-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Ce-s-Ae-s-Ge-s-Ge-s-Ge-hp
ON6-7
-Ge-s-Te-s-Ce-s-Ae-s-Te-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Ce-s-Ae-s-Ge-s-Ge-s-Ge-hp
ON7-1
-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-hp
ON7-2
-Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-hp
ON7-3
-Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Te-hp
ON7-4
-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Tn-s-Tn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-hp
ON7-5
-Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-hp
ON7-6
-Ge-s-Ce-s-Te-s-Ge-s-Ae-s-Tn-s-Tn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ge-s-Te-s-Ce-s-Ce-s-Ce-hp
ON7-7
-Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-hp
ON8-1
-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp
ON8-2
-Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp
ON8-3
-Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-hp
ON8-4
-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Tn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Tn-s-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp
ON8-5
-Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Cn-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Tn-s-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp
ON8-6
-Ge-s-Ce-s-Te-s-Ce-s-Ce-s-Tn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Tn-s-Ce-s-Ce-s-Te-s-Ge-s-Ce-hp
ON8-7
-Ce-s-Ce-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Cn-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Tn-s-Ce-s-Ce-s-Te-s-Ge-s-Ce-hp
ON9-1
-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Te-hp
ON9-2
-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Te-hp
ON9-3
-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp
ON9-4
-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Te-hp
ON9-5
-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p -Te-hp
ON9-6
-Te-s-Ce-s-Ce-s-Ce-s-Ge-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-s-Ce-s-Ae-s-Te-s-Te-hp
ON9-7
-Ce-s-Ge-s-Ce-s-Ce-s-Te-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-s-Ce-s-Ae-s-Te-s-Te-hp
ON10-1
-Te-s-Ae-s-Ge-s-Ge-s-Ge-s-Te-s-Te-s-Ae-s-Ge-s-Ae-s-Ce-s-Ae-s-Ae-s-Ge-hp
ON11-1
-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-An-p-Cn-p-An-p-Gn-p-Tn-p-Te -p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-hp
ON12-1
-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ge-p-Gn-p-Tn-p-Tn-p-Gn-p-Tn-p-An-p-An-p-Gn-p-An-p-Gn-p-Ae -p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-hp
ON13-1
-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Gn-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Cn-p-An-p-Tn-p-An-p-Tn-p-Ge -p-Ge-p-Ae-p-Ae-p-Te-hp
ON14-1
-p-Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Cn-p-Gn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-Gn-p-Te -p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
ON15-1
-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-An-p-An-p-An-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Cn-p-Ce -p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp
ON16-1
-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-An-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Tn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-Ge -p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-hp
ON17-1
-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-An-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Ce -p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ae-hp
另外,在上述中,记作An、Gn、Cn、Tn、Ae、Ge、Ce、Te、p、s和hp的化合物分别表示具有以下结构的化合物单元。
上述低聚核苷酸类似物的碱基序列ON1是人端粒酶中的序列(GenBank Accession No.U86046,核苷酸序号170至188的互补链的碱基序列),ON2是人·breakpoint cluster region(BCR)mRNA中的序列(GenBank Accession No.NM-021574.1,核苷酸序号597至614的互补链的碱基序列),ON3是人蛋白激酶(protein kinase),干扰素诱导的双链RNA依赖性(interferon-inducible doublestranded RNA dependent(PKR)),mRNA中的序列(GenBank AccessionNo.NM-002759.1,核苷酸序号490至508的互补链的碱基序列),ON4是人蛋白激酶C,α(PKCα),mRNA中的序列(GenBank AccessionNo.NM-002737.1,核苷酸序号2044至2063的互补链的碱基序列),ON5是人细胞间粘附分子(intercellular adhesion molecule)(ICAM1),mRNA中的序列(GenBank Accession No.NM-000201.1,核苷酸序号2100至2119的互补链的碱基序列),ON6是人ras转蛋白基因(human ras transforming protein gene)中的序列(GenBankAccession No.M38453.1,核苷酸序号121至140的互补链的碱基序列),ON7是人肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor)(TNFsuperfamily,member 2)(TNF),mRNA中的序列(GenBank AccessionNo.NM-000594.1,核苷酸序号279至298的互补链的碱基序列),ON8是人磷酸酪氨酸蛋白磷酸酶(human phosphotyrosyl-proteinphosphatase)(PTP-1B)mRNA的序列(GenBank Accession No.M31724.1,核苷酸序号951至970的互补链的碱基序列),ON9是人c-raf-1 mRNA中的序列(GenBank Accession No.NM-002880.1,核苷酸序号2484至2503的互补链的碱基序列),ON10是人端粒酶(telomerase)mRNA中的序列(GenBank Accession No.U86046,核苷酸序号136至148的互补链的碱基序列。
上述表1中,优选的化合物是:
1,2,3,4,5,6,7,8,13,22,27,28,31,39,41,42,50,52,53,61,63,64,71,73,77,79,96,98,102,104,146,148,152,154,171,173,177,179,290,292,293,305,307,310,311,312,313,314,316,319,320,325,330,334,338,339,343,344,351,356,364,369,377,382,386,390,391,395,396,403,408,416,421,424,425,428,438,441,451,452,453,454,455,461,462,463,464,465,471,472,473,474,475,481,482,483,484,485,491,492,493,494,495,501,502,503,504,505,511,512,513,514,515,521,522,523,524,525,531,532,533,534,535,541,542,543,544,545,551,552,553,554,555,561, 562,563,564,565,571,572,573,574,575,581,582,583,584,585,591,592,593,594,595,601,602,603,604,605,611,612,613,614,615,621,622,623,624,625,631,632,633,634,635,641,642,643,644,645,651,652,653,654,655,661,662,663,664,665,671,672,673,674,675,681,682,683,684,685,691,692,693,694,695,701,702,703,704,705,711,712,713,714,715,721,722,723,724,725,731,732,733,734,735,741,742,743,744,745,751,752,753,754,756,761,762,763,764,765,771,772,773,774,775,781,782,783,784,785,791,792,793,794,795,801,802,803,804,805,811,812,813,814,815,821,822,823,824,825,831,832,833,834,835,841,842,843,844,845,851,852,853,854,855,861,862,863,864,865,871,872,873,874,875,881,882,883,884,885,891,892,893,894,895,901,902,903,907,908,909,913,914,915,919,920,924,925,926,930,931,932,936,937,941,942,943,947,948,949,953,954,959,960,961,962,963,966,967,978,979,990,991,1002,1003,1014,1015,1026,1027,1038,1039,1050,1051,1062,1063,1074,1075,1078,1079,1082,1083,1086,1087,1090,1091,1094,1095,1098,1099,1102,1103,1106,1107,1110,1111,1122,1123,1134,1135,1146,1147,1158,1159,1170,1171,1182,1183,1194,1195,1206,1207,1220,1231,1243,1255,1267,1279,1291,1303,1315,1344,1345,1346,1347,1348,1349,1350,1351,1352,1353,1354,1355,1356,1357,1358,1359,1360,1361,1429,1430,1431,1432,1433,1449,1450,1451,1452,1453,1469,1470,1471,1472,1473,1489,1490,1491,1492,1493,1509,1510,1511,1512,1513,1529,1530,1531,1532,1533,1549,1650,1551,1552,1553,1569,1570,1571,1572,1573,1589,1590,1591,1592,1593,1609,1609,1613,1617,1621,1625,1629,1633,1637,1641,1645,1647,1648,1650,1651,1653,1663,1665,1666,1668,1669,1671,1690,1691,1692,1693,1694,1695,1696,1697,1698,1705,1706,1707,1708,1709,1710,1723,1724,1725,1726,1727,1728,1734,1735,1736,1737,1738,1754,1755,1756,1757,1758,1774,1775,1776,1777,1778 1794,1795,1796,1797 1798,1814,1815,1816,1817,1818,1834,1835,1836,1837 1838,1854,1855,1856, 1857,1858,1874,1875,1876,1877,1878,1894,1895,1896,1897,1898,1914,1915,1916,1917,1918、更优选的化合物是1,2,3,4,5,8,290,305,307,338,343,364,369,390,395,416,421,451,452,455,461,462,465,471,472,475,481,482,485,491,492,495,501,502,505,511,512,515,521,522,525,531,532,535,541,542,545,551,552,555,561,562,565,571,572,575,581,582,585,591,592,595,601,602,605,611,612,615,621,622,625,631,632,635,641,642,645,651,652,655,661,662,665,671,672,675,681,682,685,691,692,695,701,702,705,711,712,715,721,722,725,731,732,735,741,742,745,751,752,755,761,762,765,771,772,775,781,782,785,791,792,795,801,802,805,811,812,815,821,822,825,831,832,835,841,842,845,851,852,855,861,862,865,871,872,875,881,882,885,891,892,895,953,954,959,960,961,962,963,966,967,978,979,990,991,1002,1003,1014,1015,1026,1027,1038,1039,1050,1051,1062,1063,1075,1079,1083,1087,1091,1095,1099,1103,1107,1110,1111,1122,1123,1134,1135,1146,1147,1158,1159,1170,1171,1182,1183,1194,1195,1206,1207,1429,1430,1449,1450,1469,1470,1489,1490,1509,1510,1529,1530,1549,1550,1569,1570,1589,1590,1648,1650,1651,1653,1666,1668,1669,1671,1691,1692,1695,1695,1697,1698,1707,1708,1709,1710,1725,1726,1727,1728。
发明的实施方式
本发明的化合物(1)可以如下所述适当利用A法、B法、C法、D法、E法、F法、G法和H法进行制备。
A法、B法、C法、D法、E法、F法、G法和H法中,A、D、R1、R7和R8表示与上述相同的含义,R9表示保护磷酸基或亚磷酸基的保护基,R10表示二烷基氨基(特别是二异丙基氨基或二乙基氨基),R11表示R1中在合成2-5A类似物时需要保护基的基团,B1表示嘌呤-9-基、具有选自上述α组的取代基的取代嘌呤-9-基,但是氨基取代的基团除 外。R12和R16相同或不同,表示保护基,R13表示-(CH2)h-基团(h是2至8的整数),R14表示羟基、可以具有取代基的苯氧基、或者可以被卤素取代的乙氧基,R15表示氧原子、硫原子或NH基,HR15-P(环化,encircled)表示高分子化合物。
作为R9的定义中的“保护基”,可以例举甲基等低级烷基,2-丙烯基等低级链烯基,2-氰基乙基等氰基低级烷基,2-甲氧基乙氧基甲基等低级烷氧基化低级烷氧基甲基,2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基等卤代低级烷氧基甲基,2,2,2-三氯乙基等卤代乙基,苯甲基等芳基取代的甲基,4-甲基苯甲基、2-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、4-氯苯甲基、4-溴苯甲基、4-氰基苯甲基等芳环被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基取代的1至3个芳基取代的甲基,4-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、2,4-二硝基苯基等被卤素原子、低级烷氧基或硝基取代的芳基,戊酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等低级烷基羰基氧甲基,优选甲基、2-氰基乙基、苯甲基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-丙烯基或新戊酰氧基甲基。
作为R12和R16的定义中的“保护基”,可以例举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3,7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13,13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基和二十一烷酰基等烷基羰基,琥珀酰基、戊二酰基、己二酰基等羧基化烷基羰基,氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等卤代低级烷基羰基,甲氧基乙酰基等低级烷氧基低级烷基羰基,(E)-2-甲基-2-丁烯酰基等不饱和烷基羰基等“脂肪族酰基”;
苯甲酰基、α-萘甲酰基和β-萘甲酰基等芳基羰基,2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基等卤代芳基羰基,2,4,6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯甲酰基等低级烷基化芳基羰基、4-甲氧苯甲酰基等低级烷氧基化芳基羰基,2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基等羧基化芳基羰基,4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基等硝基化芳基羰基,2-(甲氧基羰基)苯甲酰基等低级烷氧基羰基化芳基羰基,4-苯基苯甲酰基 等芳基化芳基羰基等“芳香族酰基”等“酰基型”的保护基;
甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等“低级烷基”;
乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-T烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等“低级链烯基”;
四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基、4-甲氧基四氢噻喃-4-基等“四氢吡喃基或四氢噻喃基”;四氢呋喃-2-基、四氢噻吩-2-基等“四氢呋喃基或四氢噻吩基”;
三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等三低级烷基甲硅烷基,二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基等被1至2个芳基取代的三低级烷基甲硅烷基等“甲硅烷基”;
甲氧基甲基、1,1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基等“低级烷氧基甲基”;
2-甲氧基乙氧基甲基等“低级烷氧基化低级烷氧基甲基”;
2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基等“卤代低级烷氧基甲基”;
1-乙氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基等“低级烷氧基化乙基”;
2,2,2-三氯乙基等“卤代乙基”;
苯甲基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽甲基等“被1至3个芳基取代的甲基”;
4-甲基苯甲基、2,4,6-三甲基苯甲基、3,4,5-三甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、4,4’-二甲氧基三苯基甲基、2-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、4-氯苯甲基、4-溴苯甲基、4-氰基苯甲基等“芳环被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基取代的1至3个芳基取代的甲基”;
甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基等“低级烷氧基羰基”;
4-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、2,4-二硝基苯基等“被卤素原子、低级烷氧基或硝基取代的芳基”;
2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基等“被卤素或三低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧基羰基”;
乙烯氧基羰基、芳氧基羰基等“烯氧基羰基”;
苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、3,4-二甲氧基苯甲氧基羰基、2-硝基苯甲氧基羰基、4-硝基苯甲氧基羰基等“芳环可以被1至2个低级烷氧基或硝基取代的芳烷氧基羰基”。
以下,对A法、B法、C法、D法、E法、F法、G法和H法的各步骤进行详细说明。
(步骤A-1)
该步骤是在惰性溶剂中,使amidite化时通常使用的一取代-氯(烷氧基)膦类、二取代-烷氧基膦类、一取代-氯(苯甲氧基)膦类或二取代-苯甲氧基膦类与化合物(2)反应,制备化合物(3)的步骤。
作为使用的溶剂,只要是对反应没有影响的溶剂即可,并没有特别的限定,优选可以例举四氢呋喃、乙醚、二氧六环等醚类;二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类。
作为使用的一取代-氯(烷氧基)膦类,可以例举氯(吗啉基)甲 氧基膦、氯(吗啉基)氰基乙氧基膦、氯(二甲氨基)甲氧基膦、氯(二甲氨基)氰基乙氧基膦、氯(二异丙氨基)甲氧基膦、氯(二异丙氨基)氰基乙氧基膦等膦类,优选氯(吗啉基)甲氧基膦、氯(吗啉基)氰基乙氧基膦、氯(二异丙氨基)甲氧基膦、氯(二异丙氨基)氰基乙氧基膦。
在使用一取代-氯(烷氧基)膦类的场合,使用脱氧剂,在这种情况下,作为使用的脱氧剂,可以例举吡啶、二甲氨基吡啶等杂环胺类,三甲胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等脂肪族胺类,优选脂肪族胺类(特别是二异丙基乙胺)。
作为使用的二取代-烷氧基膦类,可以例举二(二异丙氨基)氰基乙氧基膦、二(二乙氨基)甲磺酰基乙氧基膦、二(二异丙氨基)(2,2,2-三氯乙氧基)膦、二(二异丙氨基)(4-氯苯基甲氧基)膦等膦类,优选二(二异丙氨基)氰基乙氧基膦。
在使用二取代-烷氧基膦类的场合,使用酸或有机盐,在这种情况下,作为使用的酸,为四唑、乙酸或对甲苯磺酸,作为使用的有机盐,为四唑二异丙胺盐、乙酸二异丙胺盐或对甲苯磺酸二异丙胺盐,优选四唑或四唑二异丙胺盐。
作为使用的一取代-氯(苯甲氧基)膦类,可以例举氯(吗啉基)苯甲氧基膦、氯(二甲氨基)甲氧基膦、氯(二甲氨基)苯甲氧基膦、氯(二异丙氨基)苯甲氧基膦等膦类,优选氯(二异丙氨基)苯甲氧基膦。
在使用一取代-氯(苯甲氧基)膦类的场合,使用脱氧剂,在这种情况下,作为使用的脱氧剂,可以例举吡啶、二甲氨基吡啶等杂环胺类,三甲胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等脂肪族胺类,优选脂肪族胺类(特别是二异丙基乙胺)。
作为使用的二取代-苯甲氧基膦类,可以例举二(二异丙氨基)苯甲氧基膦、二(二乙氨基)苯甲氧基膦等膦类,优选二(二异丙氨基)苯甲氧基膦。
在使用二取代-苯甲氧基膦类的场合,使用酸或有机盐,在这种情况下,作为使用的酸,为四唑、乙酸或对甲苯磺酸,作为使用的有机盐,为四唑二异丙胺盐、乙酸二异丙胺盐或对甲苯磺酸二异丙胺盐,优选四唑或四唑二异丙胺盐。
反应温度没有特别的限定,通常为0至80℃,优选室温。
反应时间根据使用的原料、试剂、温度等有所不同,通常为5分钟至30小时,优选在室温下反应时,为30分钟至10小时。
反应结束后,本反应的目的化合物(3)例如可以通过适当中和反应混合物,或者在存在不溶物的场合,过滤除去后,加入水以及乙酸乙酯等不相混合的有机溶剂,用水洗涤后,分离含有目的化合物的有机层,用无水硫酸镁等干燥后,蒸馏除去溶剂得到。得到的目的化合物在必要的情况下可以通过常规方法,例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步进行精制。
(步骤A-2)
该步骤是在惰性溶剂中(优选二氯甲烷等卤代烃类),使化合物(2)与三-(1,2,4-三唑基)亚磷酸盐反应后,加入水,进行H-磷酸酯化,制备化合物(4)的步骤。
反应温度没有特别的限定,通常为-20至100℃,优选10至40℃。
反应时间根据使用的原料、试剂、温度等有所不同,通常为5分钟至30小时,优选在室温下反应时,为30分钟。
反应结束后,本反应的目的化合物(4)例如可以通过适当中和反应混合物,或者在存在不溶物的场合,过滤除去后,加入水以及乙酸乙酯等不相混合的有机溶剂,用水洗涤后,分离含有目的化合物的有机层,用无水硫酸镁等干燥后,蒸馏除去溶剂得到。得到的目的化合物在必要的情况下可以通过常规方法,例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步进行精制。
(步骤A-3)
该步骤是在惰性溶剂中(优选二氯甲烷等卤代烃类),使化合物(2)与二(1,2,4-三唑基)芳基磷酸酯类、二(1,2,4-三唑基)苯甲基磷酸酯类、二(1,2,4-三唑基)-2-氰基乙基磷酸酯类、二(1,2,4-三唑基)(2,2,2-三氯乙基)磷酸酯、二(1,2,4-三唑基)(2-丙烯基)磷酸酯反应后,加入水,生成磷酸二酯,制备化合物(5)的步骤。
作为使用的二(1,2,4-三唑基)芳基磷酸酯类,可以例举二(1,2,4-三唑基)苯基磷酸酯、二(1,2,4-三唑基)(2-氯苯基)磷酸酯、二 (1,2,4-三唑基)(4-氯苯基)磷酸酯、二(1,2,4-三唑基)(2-硝基苯基)磷酸酯、二(1,2,4-三唑基)(4-硝基苯基)磷酸酯等,优选二(1,2,4-三唑基)(2-氯苯基)磷酸酯、二(1,2,4-三唑基)(4-氯苯基)磷酸酯。
反应温度没有特别的限定,通常为-20至100℃,优选10至40℃。
反应时间根据使用的原料、试剂、温度等有所不同,通常为5分钟至30小时;优选在室温下反应时,为30分钟。
反应结束后,本反应的目的化合物(5)例如可以通过适当中和反应混合物,或者在存在不溶物的场合,过滤除去后,加入水以及乙酸乙酯等不相混合的有机溶剂,用水洗涤后,分离含有目的化合物的有机层,用无水硫酸镁等干燥后,蒸馏除去溶剂得到。得到的目的化合物在必要的情况下可以通过常规方法,例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步进行精制。
(步骤B-1)
该步骤是在惰性溶剂中,在碱催化剂的存在下,使化合物(6)与保护试剂反应,制备化合物(7)的步骤。
作为使用的溶剂,优选可以例举苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类;二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类;甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯类;乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类;丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮、环己酮等酮类;硝基乙烷、硝基苯等硝基化合物类;乙腈、异丁腈等腈类;甲酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等酰胺类;二甲基亚砜、环丁砜等亚砜类;三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉等脂肪族叔胺类;吡啶、甲基吡啶等芳香族胺等,更优选卤代烃类(特别是二氯甲烷)、芳香族胺(特别是吡啶)。
作为使用的保护化试剂,只要是适合以下的核酸合成,并在酸性、中性的条件下可以除去的试剂即可,并没有特别的限定,优选三苯甲基氯、一甲氧基三苯甲基氯、二甲氧基三苯甲基氯等三芳基甲基卤类或者二甲氧基三苯甲基-O-triflate等三芳基甲醇醚。
使用三芳基甲基卤类作为保护化试剂的场合,通常使用碱。这种 情况下,作为使用的碱,可以例举吡啶、二甲氨基吡啶、吡咯烷基吡啶等杂环胺类;三甲胺、三乙胺等脂肪族叔胺类,优选吡啶、二甲氨基吡啶、吡咯烷基吡啶。
使用液状的碱作为溶剂的场合,由于该碱本身作为脱氧剂发挥作用,因此没有必要再加入碱。
反应温度根据使用的原料、试剂、溶剂等,通常为0至150℃,优选20至100℃。另外,反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度等有所不同,通常为1至100小时,优选2至24小时。
反应结束后,本反应的目的化合物(7)例如可以通过浓缩反应混合物,加入水以及乙酸乙酯等不相混合的有机溶剂,用水洗涤后,分离含有目的化合物的有机层,用无水硫酸镁等干燥后,蒸馏除去溶剂得到。
得到的化合物在必要的情况下可以通过常规方法,例如重结晶、硅胶柱色谱法等进一步进行精制。
(步骤B-2)
该步骤是在惰性溶剂中,使步骤B-1制备的化合物(7)与amidite化时通常使用的一取代-氯(烷氧基)膦类、二取代-烷氧基膦类、一取代-氯(苯甲氧基)膦类或二取代-苯甲氧基膦类反应,制备化合物(8)的步骤。
该步骤与步骤(A-1)同样进行。
(步骤B-3)
该步骤是在惰性溶剂中(优选二氯甲烷等卤代烃类),使步骤B-1制备的化合物(7)与三-(1,2,4-三唑基)亚磷酸盐反应后,加入水,进行H-磷酸酯化,制备化合物(9)的步骤。
该步骤与步骤(A-2)同样进行。
(步骤B-4)
该步骤是在惰性溶剂中(优选二氯甲烷等卤代烃类),使步骤B-1制备的化合物(7)与二(1,2,4-三唑基)芳基磷酸酯类、二(1,2,4-三唑基)苯甲基磷酸酯类、二(1,2,4-三唑基)-2-氰基乙基磷酸酯、 二(1,2,4-三唑基)(2,2,2-三氯乙基)磷酸酯、二(1,2,4-三唑基)(2-丙烯基)磷酸酯反应后,加入水,生成磷酸二酯,制备化合物(8)的步骤。
该步骤与步骤(A-3)同样进行。
(步骤C-1)
该步骤是在惰性溶剂中,使化合物(11)与amidite化时通常使用的一取代-氯(烷氧基)膦类、二取代-烷氧基膦类、一取代-氯(苯甲氧基)膦类或二取代-苯甲氧基膦类反应,制备化合物(12)的步骤。
化合物(11)是按照PCT/US94/10131记载的方法,在氢化钠存在下,使碘代甲烷等卤代烷、烯丙基溴等卤代烯烃对核苷作用,得到3’-取代化合物后,用保护基保护5’-羟基和碱基部分氨基得到的化合物。例如,3’-O-烯丙基腺苷(商品目录序号:RP-3101)可以由Chem Gene公司购入,通过用公知的方法进行保护,可以得到5’-O-二甲氧基三苯甲基-3’-O-烯丙基-N-苯甲酰基腺苷。
该步骤与步骤(A-1)同样进行。
在化合物(12)中,例如5’-O-二甲氧基三苯甲基-3’-O-甲基-N-苯甲酰基腺苷-2’-0-(2-氰基乙基N,N-二异丙基氨基亚磷酸酯(phosphoramidite))(商品目录序号:ANP-2901)可以由Chem Gene公司购入。
(步骤D-1)
该步骤是在惰性溶剂中,使化合物(13)与amidite化时通常使用的一取代-氯(烷氧基)膦类、二取代-烷氧基膦类、一取代-氯(苯甲氧基)膦类或二取代-苯甲氧基膦类反应,制备化合物(14)的步骤。
化合物(13)是与特开2002-249497的F法记载的化合物(20),或者特开平10-195098记载的Y1为保护基且Y2为氢原子相同的化合物。
该步骤与步骤(A-1)同样进行。
(步骤E-1)
该步骤是在惰性溶剂中,在碱催化剂的存在下,使化合物(15) 与保护试剂反应,制备化合物(16)的步骤。
该步骤与步骤(B-1)同样进行。
(步骤E-2)
该步骤是在惰性溶剂中,使步骤E-1制备的化合物(16)与二羧酸酐反应,制备化合物(17)的步骤。
作为使用的溶剂,只要是不阻碍反应,并能在某种程度上溶解原料物质的溶剂即可,并没有特别的限定,可以例举苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类;二氯甲烷、氯仿等卤代烃类;乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷等醚类;二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等酰胺类;二甲基亚砜等亚砜类;丙酮、甲乙酮等酮类;吡啶等杂环胺类或乙腈等腈类,优选二氯甲烷等卤代烃。
作为使用的脱氧剂,可以例举吡啶、二甲氨基吡啶、吡咯烷基吡啶等吡啶类,优选二甲氨基吡啶。
作为使用的二羧酸酐,只要是碳原子数3至16个的α,ω-烷基二羧酸的酸酐即可,没有特别的限定,优选琥珀酸酐。
反应温度和反应时间根据使用的酸酐、脱氧剂等有所不同,使用琥珀酸酐并使用二甲氨基吡啶作为脱氧剂的场合,为室温下30分钟。
反应结束后,目的化合物可以按照常规方法由反应混合物收集。例如,通过适当中和反应混合物,或者在存在不溶物的场合将其过滤除去后,加入水以及乙酸乙酯等不相混合的有机溶剂,用水洗涤后,分离含有目的化合物的有机层,用无水硫酸镁等干燥后,蒸馏除去溶剂得到。得到的目的化合物在必要的情况下可以通过常规方法,例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步进行精制。
(步骤E-3)
该步骤是在惰性溶剂中,使具有游离羧基的化合物(17)的羧基与酯形成试剂反应后,与可以具有取代基的苯酚反应,形成活性酯(18)的步骤。
作为使用的溶剂,只要是不阻碍反应的溶剂即可,没有特别的限定,可以例举苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类;二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类;甲酸乙酯、乙酸乙酯、 乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯类;丙酮、甲乙酮甲基异丁基酮、异佛尔酮、环己酮等酮类;硝基乙烷、硝基苯等硝基化合物类;乙腈、异丁腈等腈类;甲酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等酰胺类;二甲基亚砜、环丁砜等亚砜类,优选卤代烃类(特别是二氯甲烷)、酰胺类(特别是二甲基甲酰胺)。
作为使用的苯酚,只要是能够作为活性酯使用的苯酚即可,没有特别的限定,可以例举4-硝基苯酚、2,4-二硝基苯酚、2,4,5-三氯苯酚、2,3,4,5,6-五氯苯酚、2,3,5,6-四氟苯酚,优选五氯苯酚。
作为使用的酯形成试剂,可以例举N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧基酰亚胺等N-羟基化合物类;1,1’-草酰基二咪唑、N,N’-羰基二咪唑等二咪唑化合物类;2,2’-二吡啶基二硫化物等二硫化物类;N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸盐等琥珀酸化合物类;N,N’-二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(phosphinicchloride)等膦酰氯化合物类;N,N’-二琥珀酰亚胺基草酸盐(DSO)、N,N-二苯二甲酰亚胺基草酸盐(DPO)、N,N’-二(降冰片烯基琥珀酰亚胺基)草酸盐(BNO)、1,1’-二(苯并三唑基)草酸盐(BBTO)、1,1’-二(6-氯苯并三唑基)草酸盐(BCTO)、1,1’-二(6-三氟甲基苯并三唑基)草酸盐(BTBO)等草酸盐化合物类;二环己基碳化二亚胺(DCC)等碳化二亚胺类,优选二咪唑化合物类、碳化二亚胺类(特别是DCC)。
反应温度和反应时间根据使用的酯形成试剂和溶剂的种类有所不同,为0℃至100℃下5至50小时,特别是在DMF中使用五氯苯酚和DCC的场合,为室温下18小时。
反应结束后,目的化合物可以按照常规方法由反应混合物收集。例如,通过适当中和反应混合物,或者在存在不溶物的场合将其过滤除去后,加入水以及乙酸乙酯等不相混合的有机溶剂,用水洗涤后,分离含有目的化合物的有机层,用无水硫酸镁等干燥后,蒸馏除去溶剂得到。得到的目的化合物在必要的情况下可以通过常规方法,例如重结晶、再沉淀或色谱法等进一步进行精制。
(步骤E-4)
该步骤是在惰性溶剂中,使步骤E-3得到的具有活化的羧基的化 合物(18)与通过亚烷基结合有氨基、羟基、巯基等的控制孔玻璃(control pore glass)(CPG)等高分子物质(19)反应,得到能够作为用于合成低聚核苷酸的载体使用的高分子衍生物(20)的步骤。
该步骤使用的高分子物质(19)只要是一般作为载体使用的高分子物质即可,没有特别的限定,但是对于载体的粒子大小、三维网眼结构产生的表面积的大小、亲水基部位的比率、化学组成、对压力的强度等有必要进行讨论。
作为使用的载体,可以例举纤维素、葡聚糖、琼脂糖等多糖类衍生物;聚丙烯酰胺凝胶、聚苯乙烯树脂、聚乙二醇等合成高分子;硅胶、多孔性玻璃、金属氧化物等无机物质等,具体而言可以例举氨基丙基-CPG、长链氨基烷基-CPG(以上均由CPG公司制)、Cosmoseal NH2、Cosmoseal Diol(以上均由Nacalai Tesque公司制)、CPC-SilicaCarrier SilaneCoated、氨基丙基-CPG-550_、氨基丙基-CPG-1400_、聚乙二醇5000一甲醚(以上均由Furuka公司制)、对烷氧基苯甲醇树脂、氨基甲基树脂、羟甲基树脂(以上均由国产化学公司制)、聚乙二醇14000一甲醚(以上由Union Carbide公司制)等市售的载体,但是并不限于此。
另外,作为载体上结合的官能团,优选可以例举氨基、巯基、羟基。
作为该步骤使用的溶剂,只要是不阻碍反应,并能在某种程度上溶解原料物质的溶剂即可,没有特别的限定,优选可以例举苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类;二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类;甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯类;丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮、环己酮等酮类;硝基乙烷、硝基苯等硝基化合物类;乙腈、异丁腈等腈类;甲酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等酰胺类;二甲基亚砜、环丁砜等亚砜类,优选卤代烃类(特别是二氯甲烷)、酰胺类(特别是二甲基甲酰胺)。
反应温度通常为-20至150℃,优选0至50℃。反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度等有所不同,通常为1至200小时,优选24至100小时。反应结束后,目的化合物可以按照常规方法由反应混合物收集。例如,通过由反应混合物中过滤回收高分子载体,用二氯 甲烷等有机溶剂洗涤后,在减压条件下干燥得到。
(步骤F-1)
该步骤是使用步骤A-1、B-2、C-1或D-1制备的化合物(3)、(8)、(12)和(14)以及市售的氨基亚磷酸酯(phosphoramidite)试剂(21)等,用步骤E-4制备的CPG(20),按照通常的方法,在DNA自动合成机上制备2-5A类似物(1)的步骤。
具有所需核苷酸序列的2-5A类似物可以使用DNA合成机,例如Perkin Elmer公司的利用氨基亚磷酸酯(phosphoramidite)法的模型392等,按照文献(Nucleic Acids Research,12,4539(1984))记载的方法、合成机附带的手册进行合成。
作为化合物(21),例如5’-O-二甲氧基三苯甲基-3’-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-苯甲酰基腺苷-2’-O-(2-氰基乙基N,N-二异丙基氨基亚磷酸酯(phosphoramidite))可以由Chem Gene公司(商品目录序号:ANP-5681)购入。
在该步骤中,使用酸催化剂使化合物(3)、(8)、(12)、(14)和(21)的amidite试剂活化,形成亚磷酸三酯键,使用适当的氧化剂氧化成磷酸三酯,或者使用适当的硫代酸化剂制成硫代磷酸三酯。
作为在该步骤的缩合反应中用作催化剂的酸性物质,可以例举四唑等酸性物质,优选四唑或乙基硫代四唑。作为在该步骤的氧化反应中使用的氧化剂,只要是通常在氧化反应中使用的氧化剂即可,没有特别的限定,优选可以例举高锰酸钾、二氧化锰等氧化锰类;四氧化钌等氧化钌类;二氧化硒等硒化合物;氯化铁等铁化合物;四氧化锇等锇化合物;氧化银等银化合物;乙酸汞等汞化合物;氧化铅、四氧化铅等氧化铅化合物;铬酸钾、铬酸-硫酸络合物、铬酸-吡啶络合物等铬酸化合物;硝酸铈铵(CAN)等铈化合物等无机金属氧化剂;氯分子、溴分子、碘分子等卤素分子;高碘酸钠等高碘酸类;臭氧;过氧化氢水;亚硝酸等亚硝酸化合物;亚氯酸钾、亚氯酸钠等亚氯酸化合物;过硫酸钾、过硫酸钠等过硫酸化合物等无机氧化剂;DMSO氧化中使用的试剂类(二甲基亚砜与二环己基碳化二亚胺、草酰氯、乙酸酐或五氧化磷的络合物,或者吡啶-硫酸酐的络合物);氢过氧化叔丁基等过氧化物类;三苯基甲基阳 离子等稳定的阳离子类;N-溴琥珀酰亚胺等琥珀酰亚胺类;次氯酸叔丁酯等次氯酸化合物;偶氮二羧酸酯等偶氮二羧酸化合物;二甲基二硫化物、二苯基二硫化物、二吡啶基二硫化物等二硫化物类以及三苯基膦;亚硝酸甲酯等亚硝酸酯类;四溴代甲烷等四卤化碳;2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(DDQ)等醌化合物等有机氧化剂,优选碘。
作为使用的溶剂,只要是不阻碍反应,并能在某种程度上溶解原料物质的溶剂即可,没有特别的限定,优选可以例举苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类;二氯甲烷、氯仿等卤代烃类;乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷等醚类;二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等酰胺类;二甲基亚砜等亚砜类;甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、异戊醇等醇类;硫酸水溶液等稀释酸;氢氧化钠水溶液等稀释碱;水;丙酮、甲乙酮等酮类;吡啶等杂环胺类或者乙腈等腈类,优选杂环胺类(特别是吡啶)、腈类(特别是乙腈)、醚类(特别是四氢呋喃)、卤代烃类(特别是二氯甲烷)。
另外,根据需要进行硫代酸化的场合,除硫磺外,还可以使用二硫化四乙基秋兰姆(TETD,Applied Biosystems公司)、Beaucage试剂(Millipore公司)等与3价磷酸反应形成硫代酸酯的试剂,按照文献(Tetrahedron Letters,32,3005(1991),J.Am Chem.Soc., 112,1253(1990))记载的方法,得到硫代酸酯衍生物。
反应温度通常为0至150℃,优选10至60℃。反应时间根据使用的原料、溶剂、反应温度等有所不同,通常为1分钟至20小时,优选1分钟至1小时。
另外,在该步骤中,使步骤A-2或B-3得到的H-膦酸化合物(4)或(9)缩合,形成磷酸三酯键的场合,例如在新戊酰氯等缩合剂和脱氧剂的存在下使之缩合,形成H-膦酸二酯键后,使用氧化剂可以使H-膦酸键转变成磷酸二酯键。
作为该步骤中使用的溶剂,只要是不阻碍反应的溶剂即可,没有特别的限定,优选使用无水的乙腈。作为用作缩合剂的试剂,可以使用羧酸或磷酸的酰氯化物,优选新戊酰氯。
作为使具有H-膦酸键的ODN氧化成磷酸二酯型的ODN的氧化剂,只要是通常在氧化反应中使用的氧化剂即可,没有特别的限定,可以例举高锰酸钾、二氧化锰等氧化锰类;四氧化钌等氧化钌类;二氧化 硒等硒化合物;氯化铁等铁化合物;四氧化锇等锇化合物;氧化银等银化合物;乙酸汞等汞化合物;氧化铅、四氧化铅等氧化铅化合物;铬酸钾、铬酸-硫酸络合物、铬酸-吡啶络合物等铬酸化合物;硝酸铈铵(CAN)等铈化合物等无机金属氧化剂;氯分子、溴分子、碘分子等卤素分子;高碘酸钠等高碘酸类;臭氧;过氧化氢水;亚硝酸等亚硝酸化合物;亚氯酸钾、亚氯酸钠等亚氯酸化合物;过硫酸钾、过硫酸钠等过硫酸化合物等无机氧化剂;DMSO氧化中使用的试剂类(二甲基亚砜与二环己基碳化二亚胺、草酰氯、乙酸酐或五氧化磷的络合物,或者吡啶-乙酸酐的络合物);氢过氧化叔丁基等过氧化物类;三苯基甲基阳离子等稳定的阳离子类;N-溴琥珀酰亚胺等琥珀酰亚胺类;次氯酸叔丁酯等次氯酸化合物;偶氮二羧酸甲酯等偶氮二羧酸化合物;二甲基二硫化物、二苯基二硫化物、二吡啶基二硫化物等二硫化物类以及三苯基膦;亚硝酸甲酯等亚硝酸酯类;四溴代甲烷等四卤化碳;2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(DDQ)等醌化合物等有机氧化剂,优选碘分子。
作为使用的脱氧剂,可以例举吡啶、二甲氨基吡啶等杂环胺类,三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等脂肪族胺类,优选脂肪族胺类(特别是二异丙基乙胺)。反应温度没有特别的限定,通常为-50至50度,优选室温。作为形成甲氧基乙基氨基磷酸酯基的反应中的溶剂,只要不阻碍反应,没有特别的限定,通常按溶剂量使用作为试剂的四氯化碳。
反应温度在-50度至100度之间,没有特别的限定,在室温下反应的场合,反应时间为1~10小时。
反应时间根据使用的原料、试剂、温度等有所不同,通常为5分钟至30小时,优选在室温下反应的场合,为30分钟。
另外,在该步骤中,使步骤A-3或B-4得到的磷酸二酯化合物(5)或(10)缩合,形成磷酸三酯键的场合,该步骤使用的溶剂只要是不阻碍反应的溶剂即可,没有特别的限定,优选使用吡啶等芳香族胺。
作为用于缩合的缩合剂,可以例举二环碳化二亚胺(DCC)、均三苯磺酰氯(Ms-Cl)、三异丙基苯磺酰氯、均三苯磺酸triazolide(MST)、均三苯磺酸-3-硝基triazolide(MSNT)、三异丙基苯磺酸tetrazolide(TPS-Te)、三异丙基苯磺酸硝基imidazolide(TPS- NI)以及三异丙基苯磺酸吡啶基tetrazolide等,优选使用MSNT、TPS-Te以及TPS-NI。
反应温度在-10~100度之间,没有特别的限定,通常在室温下实施。
反应时间根据使用的溶剂、反应温度有所不同,使用吡啶作为反应溶剂,在室温下实施的场合,为30分钟。
2-5类似物结合在CPG上的场合由CPG切出,以及除去下一个5’-末端的取代部分以外的保护基时,可以按照公知的方法(J.Am.Chem.Soc.,103,3185,(1981))进行。
得到的粗制的2-5A类似物可以使用反相色谱柱进行精制,并通过用HPLC分析精制物的纯度进行确认。
得到的低聚核苷酸类似物的链长,作为核苷单元,通常为2至50个,优选10至30个。
(步骤G-1)
该步骤是使用步骤A-1、A-2、A-3、B-2、B-3、B-4、C-1或D-1制备的化合物(3)、(4)、(5)、(8)、(9)、(10)、(12)或(14)以及(21)等,用CPG(22),按照通常的方法,在DNA自动合成机上,制备2-5A类似物(1)的步骤。
CPG(22)是与特开2002-249497的G法记载的化合物(24)相同的化合物,该步骤与步骤F-1同样进行。
(步骤H-1)
该步骤是使用步骤A-1、A-2、A-3、B-2、B-3、B-4、C-1或D-1制备的化合物(3)、(4)、(5)、(8)、(9)、(10)、(12)或(14)以及(21)等,用CPG(23),按照通常的方法,在DNA自动合成机上,制备2-5A类似物(1)的步骤。
CPG(23)是与特开平7-53587记载的化合物(4)相同的化合物,该步骤与步骤F-1同样进行。
另外,2-5A类似物(1)中,R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中任意一个为巯基的场合,用F、G或H法合成、精制2-5A类似物(1)后,通过使之在惰性溶剂中,在碱存在下与具有卤代基的化合物反应,可 以在巯基上导入取代基。
作为卤素,可以例举氟原子、氯原子、溴原子或碘原子,优选氯原子、溴原子或碘原子。
作为使用的具有卤代基的化合物,只要是能够与硫代磷酸基反应的具有卤代基的化合物即可,没有特别的限定,例如乙基卤、丙基卤、丁基卤、2-卤代乙醇、3-卤代丙醇、4-卤代丁醇等“可以取代的烷基卤类”;
2-(硬脂酰氧基)乙基卤、2-(肉豆蔻酰氧基)乙基卤、2-(癸酰氧基)乙基卤、2-(苯甲酰氧基)乙基卤、2-(新戊酰氧基)乙基卤、2-(2,2-二甲基十八烷酰氧基)乙基卤、3-(硬脂酰氧基)丙基卤、3-(肉豆蔻酰氧基)丙基卤、3-(癸酰氧基)丙基卤、3-(苯甲酰氧基)丙基卤、3-(新戊酰氧基)丙基卤、3-(2,2-二甲基十八烷酰氧基)丙基卤、4-(硬脂酰氧基)丁基卤、4-(肉豆蔻酰氧基)丁基卤、4-(癸酰氧基)丁基卤、4-(苯甲酰氧基)丁基卤、4-(新戊酰氧基)丁基卤、4-(2,2-二甲基十八烷酰氧基)丁基卤等“酰氧基烷基卤类”;
2-硬脂基氨基甲酰氧基乙基卤等“烷基氨基甲酰氧基烷基卤类”,以及下述化合物。
[化13]
上述化合物中,优选2-硬脂酰氧基乙基卤、2-(2,2-二甲基十八 烷酰氧基)乙基卤。
这些具有卤代基的化合物中,具有酯基(-OC(=O)-或-C(=O)O-)、氨基甲酸酯基(-NHC(=O)O-或-OC(=O)NH-)、酰胺基(-NHC(=O)-或-C(=O)NH-)、硫代酯基(-SC(=O)-或-C(=O)S-)、脲基(-NHC(=O)NH-)、硫代羧酸酯基(-OC(=S)-或-C(=S)O-)、硫代羧酸酰胺基(-NHC(=S)-或-C(=S)NH-)的化合物可以通过酰卤化合物或羧酸化合物与具有醇基的化合物的缩合、甲酸酯卤化物与具有氨基的化合物的缩合、酰卤化合物或羧酸化合物与具有氨基的化合物的缩合、酰卤化合物或羧酸化合物与具有巯基的化合物的缩合、具有2种氨基的化合物与光气的缩合、硫代羧酸化合物与具有醇基的化合物的缩合、硫代羧酸化合物与具有氨基的化合物的缩合,在碱或者缩合剂的存在下进行制备。
作为使用的碱,可以例举吡啶、二甲氨基吡啶等杂环胺类;三甲胺、三乙胺、二异丙胺等脂肪族胺类,优选杂环胺类(特别是吡啶)。
作为使用的溶剂,只要是不阻碍反应,并能在某种程度上溶解原料物质的溶剂即可,没有特别的限定,可以例举水;二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等酰胺类;二甲基亚砜等亚砜类;吡啶等杂环胺类;乙腈等腈类或者这些溶剂的混合溶剂,优选二甲基甲酰胺。
反应温度在-50度至100度之间没有特别的限定,通常在室温下实施。
反应时间根据使用的原料、试剂、温度等有所不同,通常为10小时至100小时。
另外,通过适当添加碘化四丁基铵等碘化物盐,也可以增大反应速度。
2-5A反义低聚核苷酸的合成,可以通过代替使用H法使用的CPG(23),对具有所需反义序列,结合有被保护基保护的低聚核苷酸的CPG,缩合DMT-butanol-CED phosphoramidite(ChemGene公司)或Spacer phosphoramidite 18(GlenResearch公司)等作为连接子的氨基亚磷酸酯(phosphoramidite)后,进行该步骤的操作合成。例如,“结合有被保护基保护的低聚核苷酸的CPG”可以按照特开平10-304889或特开2000-297097记载的方法,合成糖部分的2’位的氧原子 与4’位的碳原子通过亚烷基交联的修饰低聚核苷酸部分。另外,具有2’-O-甲氧基乙氧基的修饰低聚核苷酸可以参考文献(Teplove,M.etal.,Nat.Struct.Biol.(1999),6,535;Zhang H.et al.,NatureBiotech.(2000),18,862)合成,具有3’-氨基的修饰低聚核苷酸可以参考文献(Gryaznov,S.M.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1995,92,5798;Tereshko,V.et al.,J.Am.Chem.Soc.1998,120,269)合成。
本化合物的抗肿瘤活性(杀细胞活性),可以通过对癌细胞在培养基中添加本化合物,进行细胞培养后,采用MTT分析法(Tim Mosmann,J.Immunological Methods,1983:65,55-63)、MTS分析法(Rotter,BA,Thompson,BK,Clarkin,S.,Owen,TC,Nat.Toxins 1993;1(5):303-7)、XTT分析法(Meshulam,T,Levitz,SM,Christin,L,Diamond、RD,J.Infect.Dis.1995;172(4):1153-6)或者台盼蓝(Trypan blue)染色,测定活细胞数量,考察活性。
本化合物的抗病毒活性可以通过使用HeLa细胞、MDCK细胞、MRC-5细胞等的感染细胞培养系统,在牛痘病毒、流感病毒、巨细胞病毒等病毒感染细胞前或感染细胞后,在培养基中添加本化合物,培养一定时间后,采用测定病毒感染价的血小板分析法(plaque assay method)(病毒实验草案,小林信之、永田恭介,Medical View公司)或者测定病毒抗原量的ELISA法(Y Okuno,K Tanaka,K Baba,A Maeda,N Kunita,and S Ueda,J.Clin.Microbiol.,June 1,1990;28(6):1308-13)测定病毒增殖抑制率,考察抗病毒活性。
作为本发明的通式(1)表示的2-5A类似物的给药方式,例如采用片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等的口服给药或者采用注射剂或栓剂等的非口服给药,这些制剂可以使用赋形剂(例如,乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物;玉米淀粉、马铃薯淀粉、α淀粉、糊精等淀粉衍生物;结晶纤维素等纤维素衍生物;阿拉伯胶;葡聚糖;茁酶多糖等有机类赋形剂;以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、偏硅酸铝酸镁等硅酸盐衍生物;磷酸氢钙等磷酸盐;碳酸钙等碳酸盐;硫酸钙等硫酸盐等无机类赋形剂)、润滑剂(例如,硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐;滑石;胶态二氧化硅;蜂蜡、鲸蜡等蜡类;硼酸;己二酸;硫酸钠等硫酸盐;乙二醇;富马酸;苯甲酸钠;DL-亮氨酸;脂肪酸钠盐;月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐;硅酸酐等硅酸类;以及上述淀粉衍生物)、粘合剂(例如,羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋形剂同样的化合物)、崩解剂(例如,低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物;羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等化学修饰的淀粉·纤维素类)、稳定剂(例如,对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类;氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇类;苯扎氯铵;苯酚、甲酚等酚类;硫汞撒;脱氢醋酸;以及山梨酸)、矫味矫臭剂(例如,通常使用的甜味剂、酸味剂、香料等)、稀释剂等添加剂,按照众所周知的方法制造。
其用量根据症状、年龄、给药方法等有所不同,例如,口服给药的场合,希望每1次下限为0.01mg/kg体重(优选0.1mg/kg体重),上限为1000mg/kg体重(优选100mg/kg体重),静脉内给药的场合,希望每1次下限为0.001mg/kg体重(优选0.01mg/kg体重),上限为100mg/kg体重(优选10mg/kg体重),根据症状1日1次至数次给药。
另外,也可以与其他抗肿瘤剂,例如5FU、AraC、ACNU或BCNU等亚硝基脲类药物、cisplatin、柔红霉素、阿霉素、丝裂霉素C、长春新碱或紫杉醇等联用。
以下,结合实施例、参考例和试验例,更详细地说明本发明。
发明的最佳实施方式
(实施例1)实施例1化合物的合成(示例化合物序号4)
核酸合成机使用Applied Biosystems公司制的ABI Model 392DNA/RNA Synthesizer。各合成循环的溶剂、试剂、氨基亚磷酸酯(phosphoramidite)的浓度与一般合成天然低聚核苷酸的场合相同。氨基亚磷酸酯与硫化剂以外的试剂和溶剂使用Applied Biosystems公司制的物质。使用与CPG支持体结合的5′-O-DMTr-核糖腺苷类似物Bz-腺苷-RNA 500(Glen Research公司)(2.0μmol)作为原料物质。用核酸合成机,采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为氨基亚磷酸酯,在第1、2循环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第3循环中使用特开平11-246592记载的实施例8a的化合物。作为氧化或硫化剂,在第1、2循环中使用Xanthane hydride(东京化成工业),在第3循环中使用碘。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)硫化(第1、2循环):Xanthane hydride(0.02M)/乙腈-吡啶(9∶1混合溶剂);15min
氧化(第3循环):碘/水/吡啶/四氢呋喃;15sec
以除去了5’-DMTr基的状态合成具有目的结构的被保护的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基。在减压条件下蒸馏除去溶剂,在残留的残渣中加入盐酸水溶液(2N),调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去甲硅烷基。用氨水中和,蒸馏除去溶剂后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(GL Science Inertsil Prep-ODS(20×250mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;0-13%CH3CN(线性梯度,30min);40℃;10ml/min;254nm)进行精制,收集相当于4个非对映异构体的20.9、22.7、25.4、28.0分钟洗脱出的级分。本化合物用离子交换HPLC(柱(Tosoh DEAE-2SW(4.6×150mm));A液(20%乙腈)、B液(20%乙腈和67mM磷酸缓冲液,2M NaCl);B液5→60%(15min,线性梯度);60℃;1ml/min)进行分析,在10.55分钟附近洗脱出来。(使用腺苷三倍体的计算上的ε=39400(260nm),按UV测定值换算,收量为457nmol。1))λmax(H2O)=258.3nm,ESI-Mass(阴性):1080.1[M-H]-。
(实施例2)实施例2化合物的合成(示例化合物序号1)
作为CPG支持体上结合的5’-O-DMTr-核糖腺苷类似物,使用特开2002-249497记载的实施例17的化合物(2.0μmol),用核酸合成机, 采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为氨基亚磷酸酯,在第1循环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第2循环中使用5’-DMT-3’-(O-甲基)腺苷(bz)2’-氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第3循环中使用化学磷酸化试剂II(Glen Research公司)。作为氧化或硫化剂,在第1、2循环中使用碘,在第3循环中使用Xanthane hydride(东京化成工业)。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化(第1、2循环):碘/水/吡啶/四氢呋喃;15sec
硫化(第3循环):Xanthane hydride(0.02M)/乙腈-吡啶(9∶1混合溶剂);15min
以除去了5’-DMTr基的状态合成具有目的结构的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基。在减压条件下蒸馏除去溶剂,在残留的残渣中加入盐酸水溶液(2N),调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去甲硅烷基。用氨水中和,蒸馏除去溶剂后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(GL ScienceInertsil Prep-ODS(20×250mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;0-15%CH3CN(线性梯度,30min);40℃;10ml/min;254nm)进行精制,收集16.7分钟洗脱出的级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;0-25% CH3CN(线性梯度,14min);60℃;10ml/min)进行分析,在9.46分钟洗脱出来。(按260nm处的UV测定值换算,收量为445nmol))λmax(H2O)=258.2nm,ESI-Mass(阴性):1074.15[M-H]-。
(实施例3)实施例3化合物的合成(示例化合物序号5)
作为CPG支持体上结合的5’-O-DMTr-核糖腺苷类似物,使用Bz-腺苷-RNA 500(Glen Research公司)(2.0μmol),用核酸合成机,采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为氨基亚磷酸酯,在第1、2循环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第3循环中使用特开平11-246592记载的实施例8a的化合物。作为硫化剂,在第1、2、3循环中使用Xanthane hydride(东京化成工业)。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化(第1、2、3循环):Xanthane hydride(0.02M)/乙腈-吡啶(9∶1混合溶剂);15min
在带有5’-DMTr基的状态下合成具有目的结构的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基。在减压条件下蒸馏除去溶剂,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(GLScience Inertsil Prep-ODS(20×250mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;60% CH3CN(无梯度,isocratic);40℃;10 ml/min;254nm)进行精制,作为非对映异构体收集9.5分钟和11.8分钟洗脱出的级分。在减压条件下蒸馏除去溶剂后,加入80%乙酸水溶液,放置30分钟,除去DMTr基,蒸馏除去溶剂后,加入浓氨水-乙醇(4∶1)混合物,放置30分钟。蒸馏除去溶剂后,加入盐酸水溶液(2N),调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去甲硅烷基。用氨水中和,蒸馏除去溶剂后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(GL ScienceInertsil Prep-ODS(20×250mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;0-15% CH3CN(线性梯度,30min);40℃;10ml/min;254nm)进行精制,收集16.5分钟至19.1分钟之间洗脱出的级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;0-2 5%CH3CN(线性梯度,14min);60℃;1ml/min)进行分析,在8.8-9.8分钟洗脱出来。(按260nm处的UV测定值换算,收量为565nmol))λmax(H2O)=258.2nm,ESI-Mass(阴性):1096.1[M-H]-。
(实施例4)实施例4化合物的合成(示例化合物序号8)
作为CPG支持体上结合的5’-O-DMTr-核糖腺苷类似物,使用Bz-腺苷-RNA 500(Glen Research公司)(2.0μmol),用核酸合成机,采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为氨基亚磷酸酯,在第1、2循 环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第3循环中使用化学磷酸化试剂II(Glen Research公司)。作为硫化剂,在第1、2、3循环中使用Xanthane hydride(东京化成工业)。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化(第1、2、3循环):Xanthane hydride(0.02M)/乙腈-吡啶(9∶1混合溶剂);15min
以除去了5’-DMTr基的状态合成具有目的结构的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基。在减压条件下蒸馏除去溶剂,在残留的残渣中加入盐酸水溶液(2N),调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去甲硅烷基。用氨水中和,蒸馏除去溶剂后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(GL ScienceInertsil Prep-ODS(20×250mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;6-25%CH3CN(线性梯度,30min);40℃;10ml/min;254nm)进行精制,分别收集相当于4个非对映异构体的13.3、13.7、13.9、14.4分钟洗脱出的4个峰。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;0-20% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)进行分析,在7.2-8.0分钟洗脱出来。(按260nm处的UV测定值换算,收量为252nmol))λmax(H2O)=258.0nm,ESI-Mass(阴性):1052.1[M-H]-。
(实施例5)实施例5化合物的合成(示例化合物序号290)
实施例5化合物
(示例化合物290)
将实施例2化合物30nmol溶解于无水DMF 30μl中,向其中加入新戊酰氧基甲基氯(东京化成工业)1μl、碘化四丁基铵(东京化成工业)约1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水100μl,用AcOEt 50μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-42%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集5.6分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-42% CH3CN(线性梯度,14min);60℃;1ml/min)分析,在7.52分钟洗脱出来。收量为4.8nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1188.2[M-H]-。
(实施例6)实施例6化合物的合成(示例化合物序号334)
实施例6化合物
(示例化合物334)
将实施例2化合物30nmol溶解于无水DMF 30μl中,向其中加入硫代乙酸S-(2-溴-乙基)酯(Bauer,L.et al.J.Org.Chem.1965,30,949-951)1μl、碘化四丁基铵(东京化成工业)约1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水100μl,用AcOEt 50μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-43% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集4.5分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-43%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在7.52分钟洗脱出来。收量为14nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1176.2[M-H]-。
(实施例7)实施例7化合物的合成(示例化合物序号953)
实施例7化合物
(示例化合物953)
作为CPG支持体上结合的5’-O-DMTr-核糖腺苷类似物,使用特开2002-249497记载的实施例17的化合物(2.0μmol),用核酸合成机,采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为氨基亚磷酸酯,在第1循环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第2循环中使用5’-DMT-3’-(O-甲基)腺苷(N-bz)2’-氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第3循环中使用化学磷酸化试剂II(Glen Research公司)。作为氧化或硫化剂,在第1循环中使用碘,在第2、3循环中使用Xanthane hydride(东京化成工业)。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化(第1循环):碘/水/吡啶/四氢呋喃;15sec
硫化(第2、3循环):Xanthane hydride(0.02M)/乙腈-吡啶(9∶1混合溶剂);15min
以除去了5’-DMTr基的状态合成具有目的结构的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基。在减压条件下蒸馏除去溶剂,在残留的残渣中加入盐酸水溶液(2N),调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去甲硅烷基。用氨水中和,蒸馏除去溶剂后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(GL ScienceInertsil Prep-ODS(20×250mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;9-25% CH3CN(线性梯度,20min);40℃;10ml/min;254nm)进行精制,收集相当于2个非对映异构体的12.1分钟和13.0分钟洗脱出的级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;0-15% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)进行分析,在8.66分钟和8.98分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为768nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1090.2[M-H]-。
(实施例8)实施例8化合物的合成(示例化合物序号954)
实施例8化合物
(示例化合物954)
作为CPG支持体上结合的5’-O-DMTr-核糖腺苷类似物,使用特开2002-249497记载的实施例17的化合物(2.0μmol),用核酸合成机,采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为氨基亚磷酸酯,在第1、2循环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第3循环中使用化学磷酸化试剂II(Glen Research公司)。作为氧化或硫化剂,在第1循环中使用碘,在第2、3循环中使用Xanthane hydride(东京化成工业)。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化(第1循环):碘/水/吡啶/四氢呋喃;15sec
硫化(第2、3循环):Xanthane hydride(0.02M)/乙腈-吡啶(9∶1混合溶剂);15min
以除去了5’-DMTr基的状态合成具有目的结构的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基。在减压条件下蒸馏除去溶剂,在残留的残渣中加入盐酸水溶液(2N),调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去甲硅烷基。用氨水中和,蒸馏除去溶剂后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(GL ScienceInertsil Prep-ODS(20×250mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA), pH7;9-25% CH3CN(线性梯度,20min);40℃;10ml/min;254nm)进行精制,收集相当于2个非对映异构体的11.5分钟和12.4分钟洗脱出的级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;0-15% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)进行分析,在8.28分钟和8.60分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为718nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1076.1[M-H]-。
(实施例9)实施例9化合物的合成(示例化合物序号955)
实施例9化合物
(示例化合物955)
将实施例7化合物30nmol溶解于无水DMF 30μl中,向其中加入新戊酰氧基甲基氯(东京化成)1μl、碘化四丁基铵(东京化成)约1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水100μl,用AcOEt 50μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-43%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集相当于2个非对映异构体的5.5分钟和5.6分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-43% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在7.42分钟和7.56分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为1.8nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1204.2[M-H]-。
(实施例10)实施例10化合物的合成(示例化合物序号956)
实施例10化合物
(示例化合物956)
将实施例8化合物30nmol溶解于无水DMF 30μl中,向其中加入新戊酰氧基甲基氯(东京化成)1μl、碘化四丁基铵(东京化成)约1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水100μl,用AcOEt 50μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-43%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集相当于2个非对映异构体的5.7分钟和5.9分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-43%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在7.68分钟和7.85分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为11nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1191.20[M-H]-。
(实施例11)实施例11化合物的合成(示例化合物序号957)
实施例11化合物
(示例化合物957)
将实施例7化合物30nmol溶解于无水DMF 30μl中,向其中加入硫代乙酸S-(2-溴-乙基)酯(Bauer,L.et al.J.Org.Chem.1965,30,949-951)1μl、碘化四丁基铵(东京化成)约1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水100μl,用AcOEt 50μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-43% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集相当于2个非对映异构体的4.7分钟和4.8分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-43% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在6.57分钟和6.75分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为20nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1192.1[M-H]-。
(实施例12)实施例12化合物的合成(示例化合物序号958)
实施例12化合物
(示例化合物958)
将实施例8化合物30nmol溶解于无水DMF 30μl中,向其中加入硫代乙酸S-(2-溴-乙基)酯(Bauer,L.et al.J.Org.Chem.1965,30,949-951)1μl、碘化四丁基铵(东京化成)约1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水100μl,用AcOEt 50μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-43%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集相当于2个非对映异构体的4.9分钟和5.1分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-43%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在6.83分钟和7.04分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为6.7nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1178.1[M-H]-。
(实施例13)实施例13化合物的合成(示例化合物序号964)
实施例13化合物
(示例化合物964)
将实施例2化合物30nmol溶解于无水DMF 30μl中,向其中加入2-(新戊酰氧基)乙基溴(专利EP0395313中记载了制备方法)1μl以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水100μl,用AcOEt 50μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;60℃;5-80% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集4.3分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm)); 0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-80%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在7.48分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为19.1nmol,λmax(H2O)=258.6nm,FAB-Mass(阴性):1202[M-H]-。
(实施例14)实施例14化合物的合成(示例化合物序号965)
实施例14化合物
(示例化合物965)
将实施例2化合物30nmol溶解于无水DMF 30μl中,向其中加入2-(苯甲酰氧基)乙基溴(东京化成工业)1μl以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水100μl,用AcOEt 50μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-80%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集7.0分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(TosohsuperODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-80%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在7.44分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为19.7nmol,λmax(H2O)=258.7nm,FAB-Mass(阴性):1222[M-H]-。
(实施例15)实施例15化合物的合成(示例化合物序号967)
实施例15化合物
(示例化合物967)
将实施例2化合物30nmol溶解于无水DMF 30μl中,向其中加入 2-(硬脂酰氧基)乙基溴(Ackerman et al.,J.Am.Chem.Soc.,78,1956,6025)1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水100μl,用AcOEt 50μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-80% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集8.2分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-80%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在14.62分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为14.9nmol,λmax(H2O)=260.1nm,FAB-Mass(阴性):1384[M-H]-。
(实施例16)实施例16化合物的合成(示例化合物序号968)
实施例16化合物
(示例化合物968)
将实施例2化合物30nmol溶解于无水DMF 30μl中,向其中加入2-(肉豆蔻酰氧基)乙基溴(Ackerman et al.,J.Am.Chem.Soc.,78,1956,6025)1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水100μl,用AcOEt 50μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-80%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集6.3分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-80% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在12.57分钟洗脱出来。 按260nm处的UV测定值换算,收量为13.1nmol,λmax(H2O)=259.7nm,FAB-Mass(阴性):1328[M-H]-。
(实施例17)实施例17化合物的合成(示例化合物序号969)
实施例17化合物
(示例化合物969)
将实施例2化合物30nmol溶解于无水DMF 30μl中,向其中加入2-(癸酰氧基)乙基溴(Devinsky,Ferdinand et al.,Collect.Czech.Chem.Commun.49,12,1984,2819-2827)1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水100μl,用AcOEt 50μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-80% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集4.3分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-80% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在10.36分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为19.8nmol,λmax(H2O)=258.2nm,FAB-Mass(阴性):1272[M-H]-。
(实施例18)实施例18化合物的合成(示例化合物序号1074)
实施例18化合物
(示例化合物1074)
用核酸合成机,采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为固相载体,使用3’-Phosphate CPG(Glen Research)(2.0μmol),作为氨基亚磷酸酯,在第1循环中使用特开2002-249497记载的实施例16的化合物,在第2循环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第3循环中使用5’-DMT-3’-(O-甲基)腺苷(N-bz)2’-氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第4循环中使用特开平11-246592记载的实施例8a的化合物。作为氧化或硫化剂,在第1循环中,使用Xanthane hydride(东京化成工业),在第2、3、4循环中使用碘。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化(第2、3、4循环):碘/水/吡啶/四氢呋喃;15sec
硫化(第1循环):Xanthane hydride(0.02M)/乙腈-吡啶(9∶1混合溶剂);15min
以保持有5’-DMTr基的状态合成具有目的结构的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基。在减压条件下蒸馏除去溶剂,在残留的残渣中加入盐酸水溶液(2N),调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去DMTr基和甲硅烷基。用氨 水中和,蒸馏除去溶剂后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(GLScience Inertsil Prep-ODS(20×250mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-17% CH3CN(线性梯度,20min);40℃;10ml/min;254nm)进行精制,收集14.9分钟洗脱出的级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;0-15% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)进行分析,在6.77分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为1440nmol,λmax(H2O)=258.5nm,ESI-Mass(阴性):1198.1[M-H]-。
(实施例19)实施例19化合物的合成(示例化合物序号1075)
实施例19化合物
(示例化合物1075)
用核酸合成机,采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为固相载体,使用3’-Phosphate CPG(Glen Research)(2.0μmol),作为氨基亚磷酸酯,在第1循环中使用特开2002-249497记载的实施例16的化合物,在第2循环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第3循环中使用5’-DMT-3’-(O-甲基)腺苷(N-bz)2’-氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第4循环中使用化学磷酸化试剂II(Glen Research公司)。作为氧化或硫化剂,在第1、4循环中使用Xanthane hydride(东京化成工业),在第2、3循环中使用碘。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化(第2、3循环):碘/水/吡啶/四氢呋喃;15sec
硫化(第1、4循环):Xanthane hydride(0.02M)/乙腈-吡啶(9∶1混合溶剂);15min
以保持有5’-DMTr基的状态合成具有目的结构的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基。在减压条件下蒸馏除去溶剂,在残留的残渣中加入盐酸水溶液(2N),调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去DMTr基和甲硅烷基。用氨水中和,蒸馏除去溶剂后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(GLScience Inertsil Prep-ODS(20×250mm);0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-17% CH3CN(线性梯度,20min);40℃;10ml/min;254nm)进行精制,收集15.5分钟洗脱出的级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm);0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;0-15% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)进行分析,在8.63分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为1482nmol,λmax(H2O)=258.2nm,ESI-Mass(阴性):1170.1[M-H]-。
(实施例20)实施例20化合物的合成(示例化合物序号1937)
实施例20化合物
(示例化合物1937)
用核酸合成机,采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为固相载体,使用3’-Phosphate CPG(Glen Research)(1.0μmol),作为氨基亚磷酸酯,在第1、3循环中使用5’-DMT-3’-(O-甲基)腺苷(N-bz)2’-氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第2循环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第4循环中使用特开平11-246592记载的实施例8a的化合物。作为氧化剂,使用碘。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化:碘/水/吡啶/四氢呋喃;15sec
以保持有5’-DMTr基的状态合成具有目的结构的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基。在减压条件下蒸馏除去溶剂,在残留的残渣中加入盐酸水溶液(2N),调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去DMTr基和甲硅烷基。用氨水中和,蒸馏除去溶剂后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merckchromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;2.5-10%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min)进行精制,收集4.8分钟洗脱出的级分。本化合物用反相HPLC(柱(Merckchromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-10%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min)进行分析,在3.16分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为95nmol,λmax(H2O)=256.2nm,ESI-Mass(阴性):1171.9[M-H]-。
(实施例21)实施例21化合物的合成(示例化合物序号1099)
实施例21化合物
(示例化合物1099)
用核酸合成机,采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为固相载体,使用3’-Phosphate CPG(Glen Research)(1.0μmol),作为氨基亚磷酸酯,在第1、3循环中使用5’-DMT-3’-(O-甲基)腺苷(N-bz)2’-氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第2循环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第4循环中使用特开平11-246592记载的实施例8a的化合物。作为氧化或硫化剂,在第1、2循环中使用Xanthane hydride(东京化成工业),在第3、4循环中使用碘。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化(第3、4循环):碘/水/吡啶/四氢呋喃;15sec
硫化(第1、2循环):Xanthane hydride(0.02M)/乙腈-吡啶(9∶1混合溶剂);15min
以保持有5’-DMTr基的状态合成具有目的结构的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基。在减压条件下蒸馏除去溶剂,在残留的残渣中加入盐酸水溶液(2N),调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去DMTr基和甲硅烷基。用氨水中和,蒸馏除去溶剂后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-10%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min)进行精制,收集相当于2个非对映异构体的6.0分钟和6.4分钟洗脱出的级分。本化合物用反相HPLC(柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-10%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min)进行分析,在4.89分钟和5.43分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为54nmol,λmax(H2O)=258.0nm,ESI-Mass(阴性):1189[M-H]-。
(实施例22)实施例22化合物的合成(示例化合物序号1110)
实施例22化合物
(示例化合物1110)
将2,2-二甲基-十八烷酸(Roth,Bruce D.et al.,J.Med.Chem.1992,35(9),1609-17)500mg(1.6mmol)溶解于无水二氯甲烷(10ml)中,向其中加入二环己基碳化二亚胺(DCC)350mg(1.8mmol)、2-溴乙醇140μl(2mmol),在室温下搅拌过夜,通过硅胶柱(用己烷-乙酸乙酯(7∶1)混合溶剂洗脱)精制,得到以下使用的2-(2,2-二甲基十八烷酰氧基)乙基溴230mg。
将实施例19化合物100nmol溶解于无水DMF 100μl中,向其中加入2-(2,2-二甲基十八烷酰氧基)乙基溴3mg以及三乙胺3μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水300μl,用AcOEt 200μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;33-80%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min; 254nm)进行精制,收集6.7分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm)):0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100%CH3CN(线性梯度,10min);6012;1ml/min)分析,在9.65分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为24.5nmol,λmax(H2O)=259.3nm,ESI-Mass(阴性):1537.3[M-H]-。
(实施例23)实施例23化合物的合成(示例化合物序号1111)
实施例23化合物
(示例化合物1111)
将实施例19化合物100nmol溶解于无水DMF 100μl中,向其中加入2-(硬脂酰氧基)乙基溴(Ackerman et al.,J.Am.Chem.Soc.,78,1956,6025)3mg以及三乙胺3μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水300μl,用AcOEt 200μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm)):0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;52-100%CH3CN(线性梯度,10min);6012;2ml/min;254nm)进行精制,收集1.9分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm)):0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;15-100%CH3CN(线性梯度,10min);6012;1ml/min)分析,在10.06分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为39.8nmol,λmax(H2O)=258.2nm,ESI-Mass(阴性):1508.4[M-H]-。
(实施例24)实施例24化合物的合成(示例化合物序号1112)
实施例244化合物
(示例化合物1112)
将实施例19化合物100nmol溶解于无水DMF 100μl中,向其中加入2-(肉豆蔻酰氧基)乙基溴(Ackerman et al.,J.Am.Chem.Soc.,78,1956,6025)3mg以及三乙胺3μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水300μl,用AcOEt 200μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merckchromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;33-100%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集4.1分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(TosohsuperODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;15-100% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在8.75分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为54.3nmol,λmax(H2O)=258.0nm,ESI-Mass(阴性):1452.4[M-H]-。
(实施例25)实施例2 5化合物的合成(示例化合物序号1113)
实施例25化合物
(示例化合物1113)
将实施例19化合物100nmol溶解于无水DMF 100μl中,向其中 加入2-(癸酰氧基)乙基溴(Devinsky,Ferdinand et al.,Collect.Czech.Chem.Commun.49,12,1984,2819-2827)3mg以及三乙胺3μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水300μl,用AcOEt200μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm)):0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;15-62%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集6.2分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;15-100%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在7.29分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为50.9nmol,λmax(H2O)=258.4nm,ESI-Mass(阴性):1396.3[M-H]-。
(实施例26)实施例26化合物的合成(示例化合物序号1938)
实施例26化合物
(示例化合物1938)
将实施例20化合物30nmol溶解于无水DMF 30μl中,向其中加入2-(硬脂酰氧基)乙基溴(Ackerman et al.,J.Am.Chem.Sec.,78,1956,6025)1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水100μl,用AcOEt 100μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merek chromolith(4.6×50mm)):0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;28-100%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集5.3分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱Morek chromolith(4.6×50mm);0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在7.51分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为14.9nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1483.2[M-H]-。
(实施例27)实施例27化合物的合成(示例化合物序号1183)
实施例27化合物
(示例化合物1183)
将实施例21化合物30nmol溶解于无水DMF 30μl中,向其中加入2-(硬脂酰氧基)乙基溴(Ackerman et al.,J.Am.Chem.Soc.,78,1956,6025)1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水100μl,用AcOEt 100μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;28-100%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集5.2分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱Merck chromolith(4.6×50mm);0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在7.57分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为16.8nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1498.5[M-H]-。
(实施例28)实施例28化合物的合成(示例化合物序号1219)
实施例28化合物
(示例化合物1219)
将实施例18化合物100nmol溶解于无水DMF 100μl中,向其中加入2-(硬脂酰氧基)乙基溴(Ackerman et al.,J.Am.Chem.Soc.,78,1956,6025)3mg以及三乙胺3μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水300μl,用AcOEt 200μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm);0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;72-100%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集3.3分钟的峰级分。按260nm处的UV测定值换算,收量为8.6nmol,λmax(H2O)=260.5nm,ESI-Mass(阴性):1791.4[M-H]-。
(实施例29)实施例29化合物的合成(示例化合物序号1220)
实施例29化合物
(示例化合物1220)
将实施例18化合物100nmol溶解于无水DMF 100μl中,向其中加入2-(肉豆蔻酰氧基)乙基溴(Ackerman et al.,J.Am.Chem. Soc.,78,1956,6025)3mg以及三乙胺3μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水300μl,用AcOEt 200μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merckchromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;52-100%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集3.7分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(TosohsuperODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;15-100%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在10.96分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为41.6nmol,λmax(H2O)=259.1nm,ESI-Mass(阴性):1679.5[M-H]-。
(实施例30)实施例30化合物的合成(示例化合物序号1221)
实施例30化合物
(示例化合物1221)
将实施例18化合物100nmol溶解于无水DMF 100μl中,向其中加入2-(癸酰氧基)乙基溴(Devinsky,Ferdinand et al.,Collect.Czech.Chem.Commun.49,12,1984,2819-2827)3mg以及三乙胺3μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水300μl,用AcOEt200μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;34-100%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集4.5分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;15-100%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在8.92分钟洗脱出来。按260nm处的UV测 定值换算,收量为46.6nmol,λmax(H2O)=259.3nm,ESI-Mass(阴性):1566[M-H]-。
(实施例31)实施例31化合物的合成(示例化合物序号1362)
实施例31化合物
(示例化合物1362)
作为CPG支持体上结合的5’-O-DMTr-核糖腺苷类似物,使用特开2002-249497记载的实施例17的化合物(2.0μmol),用核酸合成机,采用通常合成RNA lμmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为氨基亚磷酸酯,在第1、2循环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第3循环中使用特开平11-246592记载的实施例8a的化合物。作为氧化或硫化剂,在第1、3循环中使用碘,在第2循环中使用Xanthane hydride(东京化成工业)。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化(第1、3循环):碘/水/吡啶/四氢呋喃;15sec
硫化(第2循环):Xanthane hydride(0.02M)/乙腈-吡啶(9∶1混合溶剂);15min
以除去了5’-DMTr基的状态合成具有目的结构的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基。在减压 条件下蒸馏除去溶剂,在残留的残渣中加入盐酸水溶液(2N),调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去甲硅烷基。用氨水中和,蒸馏除去溶剂后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(GL ScienceInertsil Prep-ODS(20×250mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;9-25% CH3CN(线性梯度,30min);40℃;10ml/min;254nm)进行精制,收集相当于2个非对映异构体的10.9分钟和12.0分钟洗脱出的级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;0-15% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)进行分析,在8.09分钟和8.50分钟洗脱出来。(按260nm处的UV测定值换算,收量为749nmol))λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1104.2[M-H]-。
(实施例32)实施例32化合物的合成(示例化合物序号1363)
实施例32化合物
(示例化合物1363)
作为CPG支持体上结合的5’-O-DMTr-核糖腺苷类似物,使用特开2002-249497记载的实施例17的化合物(2.0μmol),用核酸合成机,采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为氨基亚磷酸酯,在第1循环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第2循环中使用5’-DMT-3’-(O-甲基)腺苷(N-bz)2’-氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第3循环中使用特开平11-246592记载的实施例8a的化合物。作为氧化或硫化剂,在第1、3循环中使用碘,在第2循环中使用Xanthane hydride(东京化成工业)。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化(第1、3循环):碘/水/吡啶/四氢呋喃;15sec硫化(第2循环):Xanthane hydride(0.02M)/乙腈-吡啶(9∶1混合溶剂);15min
以除去了5’-DMTr基的状态合成具有目的结构的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基。在减压条件下蒸馏除去溶剂,在残留的残渣中加入盐酸水溶液(2N),调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去甲硅烷基。用氨水中和,蒸馏除去溶剂后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(GL ScienceInertsil Prep-ODS(20×250mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;9-25% CH3CN(线性梯度,30min);40℃;10ml/min;254nm)进行精制,收集相当于2个非对映异构体的11.5分钟和12.7分钟洗脱出的级分。本化合物用反相HPLC(柱(Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;0-15%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)进行分析,在8.48分钟和8.97分钟洗脱出来。(按260nm处的UV测定值换算,收量为555nmol))λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1118.2[M-H]-。
(实施例33)实施例33化合物的合成(示例化合物序号1369)
实施例33化合物
(示例化合物1369)
将实施例2化合物100nmol溶解于无水DMF 50μl中,向其中加入2-溴乙醇(东京化成工业)2μl以及三乙胺2μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水200μl,用AcOEt 200μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merckchromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-25%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集6.4分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(TosohsuperODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;0-15%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在12.54分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为20.3nmol,λmax(H2O)=258.1nm,ESI-Mass(阴性):1118.2[M-H]-。
(实施例34)实施例34化合物的合成(示例化合物序号1394)
实施例34化合物
(示例化合物1394)
将实施例19化合物100nmol溶解于无水DMF 50μl中,向其中加入2-溴乙醇(东京化成工业)2μl以及三乙胺2μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水200μl,用AcOEt 200μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merckchromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-25%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min;254nm)进行精制,收集6.0分钟的峰级分。本化合物用反相HPLC(柱(TosohsuperODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;0-15%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在11.60分钟洗脱出来。按260nm处的UV测定值换算,收量为48.2nmol,max(H2O)=258.0nm,ESI-Mass(阴性):1242.2[M-H]-。
(实施例35)实施例35化合物的合成(示例化合物序号1645)
用核酸合成机,采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为固相载体,使用3’-Phosphate CPG(Glen Research)(0.5μmol),作为氨基亚磷酸酯,在第1循环中使用特开2002-249497记载的实施例16的化合物,在第2循环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第3循环中使用5’-DMT-3’-(O-甲基)腺苷(N-bz)2’-氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第4循环中使用特开平11-246592记载的实施例8a的化合物。作为氧化或硫化剂,在第1、2、3循环中使用Xanthane hydride(东京化成工业),在第4循环中使用碘。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化(第4循环):碘/水/吡啶/四氢呋喃;15sec
硫化(第1、2和3循环):Xanthane hydride(0.02M)/乙腈-吡啶(9∶1混合溶剂);15min
以保持有5’-DMTr基的状态合成具有目的结构的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基。在减压条件下蒸馏除去溶剂,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱((Merckchromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min)精制残留的残渣,收集相当于4个非对映异构体的4.8~5.2分钟之间的洗脱级分。
在减压条件下蒸馏除去溶剂后,在残留的残渣中加入盐酸水溶液(0.01N)1ml,精确地调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去DMTr基和甲硅烷基。用氨水中和后,用乙酸乙酯萃取除去脱保护后的甲硅烷醇和DMTrOH,得到目的化合物。本化合物用反相HPLC(柱((Merck chromolith(4.6×50mm);0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-25%CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)进行分析,在4.72分钟和5.06分钟洗脱出来。收量为70nmol(按260nm处的UV测定值换算),λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1230.1[M-H]-。
(实施例36)实施例36化合物的合成(示例化合物序号1646)
用核酸合成机,采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为固相载体,使用3’-Phosphate CPG(Glen Research)(0.5μmol),作为氨基亚磷酸酯,在第1循环中使用特开2002-249497记载的实施例16的化合物,在第2循环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第3循环中使用5’-DMT-3’-(O-甲基)腺苷(N-bz)2’-氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第4循环中使用特开平11-246592记载的实施例8a的化合物。作为氧化或硫化剂,在第1、2循环中使用Xanthane hydride(东京化成工业),在第3、4循环中使用碘。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化(第3、4循环):碘/水/吡啶/四氢呋喃;15sec
硫化(第1、2循环):Xanthane hydride(0.02M)/乙腈-吡啶(9∶1混合溶剂);15min
以保持有5’-DMTr基的状态合成具有目的结构的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基。在减压条件下蒸馏除去溶剂,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱((Merckchromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7; 24-100% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min)精制残留的残渣,收集相当于2个非对映异构体的4.7~5.0分钟之间的洗脱级分。
在减压条件下蒸馏除去溶剂后,在残留的残渣中加入盐酸水溶液(0.01N)1ml,精确地调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去DMTr基和甲硅烷基。用氨水中和后,用乙酸乙酯萃取除去脱保护后的甲硅烷醇和DMTrOH,得到目的化合物。本化合物用反相HPLC(柱((Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-20% CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)进行分析,在4.12分钟和4.44分钟洗脱出来。收量为95nmol(按260nm处的UV测定值换算),λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1214.2[MH]-。
(实施例37)实施例37化合物的合成(示例化合物序号1648)
实施例37化合物
(示例化合物1648)
将实施例35化合物40nmol溶解于无水DMF 40μl中,向其中加入实施例22中记载的2-(2,2-二甲基十八烷酰氧基)乙基溴1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水300μl,用AcOEt 200μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100%CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)进行精制,收集6.4分钟的峰级分。按260nm处的UV测定值换算,收量为12.6nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1568.3[M-H]-。
(实施例38)实施例38化合物的合成(示例化合物序号1649)
实施例38化合物
(示例化合物1649)
将实施例36化合物40nmol溶解于无水DMF 40μl中,向其中加入实施例22中记载的2-(2,2-二甲基十八烷酰氧基)乙基溴1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水300μl,用AcOEt 200μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100%CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)进行精制,收集6.4分钟的峰级分。按260nm处的UV测定值换算,收量为21.8nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1552.3[M-H]-。
(实施例39)实施例39化合物的合成(示例化合物序号1651)
实施例39化合物
(示例化合物1651)
将实施例35化合物40nmol溶解于无水DMF 40μl中,向其中加入 2-(硬脂酰氧基)乙基溴(Ackerman et al.,J.Am.Chem.Soc.,78,1956,6025)1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水300μl,用AcOEt 200μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100%CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)进行精制,收集6.7分钟的峰级分。按260nm处的UV测定值换算,收量为11.4nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1540.3[M-H]-。
(实施例40)实施例40化合物的合成(示例化合物序号1652)
实施例40化合物
(示例化合物1652)
将实施例36化合物40nmol溶解于无水DMF 40μl中,向其中加入2-(硬脂酰氧基)乙基溴(Ackerman et al.,J.Am.Chem.Soc.,78,1956,6025)1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水300μl,用AcOEt 200μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm);0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100% CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)进行精制,收集7.0分钟的峰级分。按260nm处的UV测定值换算,收量为23.1nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1524.3[M-H]-。
(实施例41)实施例41化合物的合成(示例化合物序号1663)
用核酸合成机,采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为固相载体,使用3’-Phosphate CPG(Glen Research)(0.5μmol),作为氨基亚磷酸酯,在第1循环中使用专利第3420984号记载的实施例14的化合物,在第2循环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第3循环中使用5’-DMT-3’-(O-甲基)腺苷(N-bz)2’-氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第4循环中使用特开平11-246592记载的实施例8a的化合物。作为氧化或硫化剂,在第1、2、3循环中使用Xanthane hydride(东京化成工业),在第4循环中使用碘。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化(第4循环):碘/水/吡啶/四氢呋喃;15sec
硫化(第1、2和3循环):Xanthane hydride(0.02M)/乙腈-吡啶(9∶1混合溶剂);15min
以保持有5’-DMTr基的状态合成具有目的结构的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基,在减压条件下蒸馏除去溶剂后,在残留的残渣中加入盐酸水溶液(0.01N)1ml,精确地调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去DMTr基和甲硅烷基。用氨水中和后,用乙酸乙酯萃取除去脱保护后的甲硅烷 醇和DMTrOH,得到目的化合物。本化合物用反相HPLC(柱((Merckchromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-20%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min)进行分析,在3.75分钟、4.12分钟、4.53分钟和4.76分钟洗脱出来。收量为111nmol(按260nm处的UV测定值换算),λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1216.1[M-H]-。
(实施例42)实施例42化合物的合成(示例化合物序号1664)
用核酸合成机,采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为固相载体,使用3’-Phosphate CPG(Glen Research)(0.5μmol),作为氨基亚磷酸酯,在第1循环中使用专利第3420984号记载的实施例14的化合物,在第2循环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第3循环中使用5’-DMT-3’-(O-甲基)腺苷(N-bz)2’-氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第4循环中使用特开平11-246592记载的实施例8a的化合物。作为氧化或硫化剂,在第1、2循环中使用Xanthane hydride(东京化成工业),在第3、4循环中使用碘。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化(第3、4循环):碘/水/吡啶/四氢呋喃;15sec
硫化(第1、2循环):Xanthane hydride(0.02M)/乙腈-吡啶(9∶1混合溶剂);15min
以保持有5’-DMTr基的状态合成具有目的结构的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基。在减压条件下蒸馏除去溶剂,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱((Merckchromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min)精制残留的残渣,收集相当于2个非对映异构体的4.6~4.9分钟之间的洗脱级分。
在减压条件下蒸馏除去溶剂后,在残留的残渣中加入盐酸水溶液(0.01N)1ml,精确地调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去DMTr基和甲硅烷基。用氨水中和后,用乙酸乙酯萃取除去脱保护后的甲硅烷醇和DMTrOH,得到目的化合物。本化合物用反相HPLC(柱((Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-20% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min)进行分析,在2.40分钟和3.01分钟洗脱出来。收量为127nmol(按260nm处的UV测定值换算),λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1200.15[M-H]-。
(实施例43)实施例43化合物的合成(示例化合物序号1666)
实施例43化合物
(示例化合物1666)
将实施例41化合物40nmol溶解于无水DMF 40μl中,向其中加入 实施例22中记载的2-(2,2-二甲基十八烷酰氧基)乙基溴1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水300μl,用AcOEt 200μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100%CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)进行精制,收集6.9分钟的峰级分。按260nm处的UV测定值换算,收量为9.5nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1554.3[M-H]-。
(实施例44)实施例44化合物的合成(示例化合物序号1667)
实施例44化合物
(示例化合物1667)
将实施例42化合物40nmol溶解于无水DMF 40μl中,向其中加入实施例22中记载的2-(2,2-二甲基十八烷酰氧基)乙基溴1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水300μl,用AcOEt 200μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100%CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)进行精制,收集6.9分钟的峰级分。按260nm处的UV测定值换算,收量为4.6nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1538.3[M-H]-。
(实施例45)实施例45化合物的合成(示例化合物序号1669)
实施例45化合物
(示例化合物1669)
将实施例41化合物80nmol溶解于无水DMF 100μl中,向其中加入2-(硬脂酰氧基)乙基溴(Ackerman et al.,J.Am.Chem.Soc.,78,1956,6025)1mg以及吡啶1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水500μl,用AcOEt 500μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100%CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)进行精制,收集6.6分钟的峰级分。按260nm处的UV测定值换算,收量为40.4nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1526.3[M-H]-。
(实施例46)实施例46化合物的合成(示例化合物序号1670)
实施例46化合物
(示例化合物1670)
将实施例42化合物80nmol溶解于无水DMF 100μl中,向其中加入2-(硬脂酰氧基)乙基溴(Ackerman et al.,J.Am.Chem.Soc., 78,1956,6025)1mg以及吡啶1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水500μl,用AcOEt 500μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merek chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100%CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)进行精制,收集6.6分钟的峰级分。按260nm处的UV测定值换算,收量为41.9nmol,λmax(H2O)=259nm,ESI-Mass(阴性):1510.29[M-H]-。
(实施例47)实施例47化合物的合成(示例化合物序号1690)
实施例47化合物
(示例化合物1690)
用核酸合成机,采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为固相载体,使用3’-Phosphate CPC(Glen Research)(0.5μmol),作为氨基亚磷酸酯,在第1、3循环中使用5’-DMT-3’-(O-甲基)腺苷(N-bz)2’-氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第2循环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第4循环中使用特开平11-246592记载的实施例8a的化合物。作为氧化或硫化剂,在第1、2、3循环中使用Xanthane hydride(东京化成工业),在第4循环中使用碘。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化(第4循环):碘/水/吡啶/四氢呋喃;15sec
硫化(第1、2和3循环):Xanthane hydride(0.02M)/乙腈-吡啶(9∶1混合溶剂);15min
以保持有5’-DMTr基的状态合成具有目的结构的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基。在减压条件下蒸馏除去溶剂,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱((Merckchromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min)精制残留的残渣,收集相当于2个非对映异构体的4.7~5.1分钟之间的洗脱级分。
在减压条件下蒸馏除去溶剂后,在残留的残渣中加入盐酸水溶液(0.01N)1ml,精确地调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去DMTr基和甲硅烷基。用氨水中和后,用乙酸乙酯萃取除去脱保护后的甲硅烷醇和DMTrOH,得到目的化合物。本化合物用反相HPLC(柱((Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-20%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min)进行分析,在3.67分钟、4.01分钟、4.15分钟和4.55分钟洗脱出来。收量为140nmol(按260nm处的UV测定值换算),λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1204.1[M-H]-。
(实施例48)实施例48化合物的合成(示例化合物序号1691)
实施例48化合物
(示例化合物1691)
将实施例47化合物40nmol溶解于无水DMF 40μl中,向其中加入 实施例22中记载的2-(2,2-二甲基十八烷酰氧基)乙基溴1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水300μl,用AcOEt 200μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100%CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)进行精制,收集7.0分钟的峰级分。按260nm处的UV测定值换算,收量为2.5nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1542.3[M-H]-。
(实施例49)实施例49化合物的合成(示例化合物序号1692)
实施例49化合物
(示例化合物1692)
将实施例47化合物40nmol溶解于无水DMF 40μl中,向其中加入2-(硬脂酰氧基)乙基溴(Ackerman et al.,J.Am.Chem.Soc.,78,1956,6025)1mg以及三乙胺1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水300μl,用AcOEt 200μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100%CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)进行精制,收集6.8分钟的峰级分。按260nm处的UV测定值换算,收量为29.6nmol,λmax(H2O)=258nm,ESI-Mass(阴性):1514.3[M-H]-。
(实施例50)实施例50化合物的合成(示例化合物序号1929) HOC2H4O-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-K1-1-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-L1-P(=O)(OH)-L1-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-An-p-Cn-p-An-p-Gn-p-Tn-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-hp
用核酸合成机,采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,在作为固相载体的特开平7-87982的实施例12b记载的化合物1μmol上,通过将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环,依次偶联各种氨基亚磷酸酯,合成具有目的序列的2-5A衍生物。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(25eq),四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化:碘/水/吡啶/四氢呋喃;15sec
作为用于合成反义低聚核苷酸部分的氨基亚磷酸酯,相当于天然型核苷酸的序列(An,Gn,Cn,Tn)分别使用腺嘌呤(dAbz)氨基亚磷酸酯、鸟嘌呤(dGibu)氨基亚磷酸酯、胞嘧啶(dCbz)氨基亚磷酸酯、胸腺嘧啶(T)氨基亚磷酸酯(Applied Biosystems公司),作为相当于非天然型核苷酸的序列(Ae,Ge,Ce,Te),使用专利3420984号记载的实施例14、27、22、9的化合物。作为相当于L1的氨基亚磷酸酯,使用DMT-丁醇-CED氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),进一步依次偶联5’-DMT-3’-(O-甲基)腺苷(N-bz)2’-氨基亚磷酸酯(ChemGene公司)、3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司)、5’-DMT-3’-(O-甲基)腺苷(N-bz)2’-氨基亚磷酸酯(ChemGene公司)、特开平11-246592记载的实施例8a的氨基亚磷酸酯。
以除去了5’-DMTr基的状态合成具有目的序列的被保护的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及核酸碱基上的保护基。在减压条件下蒸馏除去溶剂,在残渣中加入三乙胺三氢氟酸盐1ml,在室温下搅拌。24小时后,加入H2O 200μl,再加入1-丁醇10ml,将其在-20℃下放置1小时后,离心,得到颗粒状沉淀。用EtOH轻轻洗涤该颗粒后,溶解于H2O 150μl中,对其进行15%改性丙烯酰胺凝胶电泳(1xTBE溶液(7M尿素、0.89M Tris、硼酸、EDTA溶液(pH8.3,宝 酒造制)600V,60分钟),切出凝胶上有UV吸收的谱带,用洗脱缓冲液(0.5M乙酸铵、10mM乙酸镁、1mM EDTA(pH8.0)、0.1%SDS)1ml从凝胶中洗脱出来。用滤器过滤剩余的凝胶,在滤液中加入EtOH4ml,在-20℃下放置1小时后,离心,得到颗粒状的沉淀物。用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;9-25%CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)对其进行精制,收集4.02分钟洗脱出的级分。收量为16.0nmol(按260nm处的UV测定值换算),λmax(H2O)=259nm。
(实施例51)实施例51化合物的合成(示例化合物序号1930)
HOC2H4O-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-K1-1-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-L1-P(=O)(OH)-L1-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ge-p-Gn-p-Tn-p-Tn-p-Gn-p-Tn-p-An-p-An-p-Gn-p-An-p-Gn-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-hp
按照与实施例50同样的方法得到标题化合物。本化合物用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;9-25%CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)进行精制,收集3.61分钟洗脱出的级分。收量为15.8nmol(按260nm处的UV测定值换算),λmax(H2O)=257nm。
(实施例52)实施例52化合物的合成(示例化合物序号1931)
HOC2H4O-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-K1-1-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-L1-P(=O)(OH)-L1-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Gn-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Cn-p-An-p-Tn-p-An-p-Tn-p-Ge-p-Ge-p-Ae-p-Ae-p-Te-hp
按照与实施例50同样的方法得到标题化合物。本化合物用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm);0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;9-25% CH3CN(线性梯度,8 min);60℃;2ml/min)进行精制,收集3.66分钟洗脱出的级分。收量为7.8nmol(按260nm处的UV测定值换算),λmax(H2O)=259nm。
(实施例53)实施例53化合物的合成(示例化合物序号1932)
HOC2H4O-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-K1-1-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-L1-P(=O)(OH)-L1-p-Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Cn-p-Gn-p-Cn-P-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-Gn-p-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
按照与实施例50同样的方法得到标题化合物。本化合物用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;8-12%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min)进行精制,收集8.0~10.0分钟洗脱出的级分。本化合物用反相HPLC(柱((Tosoh superODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-29% CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在7.54分钟洗脱出来。收量为37.6nmol(按260nm处的UV测定值换算),λmax(H2O)=258.9nm。
(实施例54)实施例54化合物的合成(示例化合物序号1933)
HOC2H4O-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-K1-1-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-L1-P(=O)(OH)-L1-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-An-p-An-p-An-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Cn-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp
按照与实施例50同样的方法得到标题化合物。本化合物用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;9-25% CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)进行精制,收集3.74分钟洗脱出的级分。收量为131nmol(按260nm处的UV测定值换算),λmax(H2O)=262nm。
(实施例55)实施例55化合物的合成(示例化合物序号1934)
HOC2H4O-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-K1-1-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-L1-P(=O)(OH)-L1-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-An-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Tn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-hp
按照与实施例50同样的方法得到标题化合物。本化合物用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;9-25%CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)进行精制,收集3.83分钟洗脱出的级分。收量为5.5nmol(按260nm处的UV测定值换算),λmax(H2O)=261nm。
(实施例56)实施例56化合物的合成(示例化合物序号1935)
HOC2H4O-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-K1-1-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-L1-P(=O)(OH)-L1-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-An-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ae-hp
按照与实施例50同样的方法得到标题化合物。本化合物用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;9-25%CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)进行精制,收集3.25分钟洗脱出的级分。收量为55nmol(按260nm处的UV测定值换算),λmax(H2O)=266nm。
(实施例57)实施例57化合物的合成(示例化合物序号1936)
HOC2H4O-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-K1-1-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-L2-p-Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Cn-p-Gn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-Gn-p-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
按照与实施例50同样的方法得到标题化合物。这里,作为相当于L2的氨基亚磷酸酯使用Spacer phosphoramidite 18(Glen Research 公司)。本化合物用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merckchromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;8-12%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;2ml/min)进行精制,收集8.0~10.0分钟洗脱出的级分。本化合物用反相HPLC(柱((TosohsuperODS(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;5-29%CH3CN(线性梯度,10min);60℃;1ml/min)分析,在7.52分钟洗脱出来。收量为59.5nmol(按260nm处的UV测定值换算),λmax(H2O)=258.6nm。
(实施例58)实施例58化合物的合成(示例化合物序号1103)
实施例58化合物
(示例化合物1103)
用核酸合成机,采用通常合成RNA 1μmol用的合成程序,按照将以下所示的1)至4)作为1个循环的缩合循环进行合成。作为固相载体,使用3’-Phosphate CPG(Glen Research)(0.2mol),作为氨基亚磷酸酯,在第1、2、3循环中使用3’-tBD甲硅烷基-核糖腺苷(N-bz)氨基亚磷酸酯(ChemGene公司),在第4循环中使用特开平11-246592记载的实施例8a的化合物。作为氧化或硫化剂,在第1、2、3循环中使用Xanthane hydride(东京化成工业),在第4循环中使用碘。
缩合循环
1)脱三苯甲基:三氯乙酸/二氯甲烷;85sec
2)偶联:氨基亚磷酸酯(约25eq)/乙腈、四唑/乙腈;10至20min
3)封端:1-甲基咪唑/四氢呋喃、乙酸酐/吡啶/四氢呋喃;15sec
4)氧化(第4循环):碘/水/吡啶/四氢呋喃;15sec
硫化(第1、2和3循环):Xanthane hydride(0.02M)/乙腈-吡啶(9∶1混合溶剂);15min
以保持有5’-DMTr基的状态合成具有目的结构的2-5A类似物后,通过用浓氨水-乙醇(3∶1)混合物处理,由支持体切出低聚物,同时除去磷原子上的保护基氰基乙基以及腺嘌呤碱上的苯甲酰基。在减压条件下蒸馏除去溶剂,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱((Merckchromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100%CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)精制残留的残渣,收集相当于4个非对映异构体的6.0~6.7分钟之间的洗脱级分。
在减压条件下蒸馏除去溶剂后,在残留的残渣中加入盐酸水溶液(0.01N)1ml,精确地调节至pH2.0后,在30℃下反应5小时,除去DMTr基和甲硅烷基。用氨水中和后,用乙酸乙酯萃取除去脱保护后的甲硅烷醇和DMTrOH。对残留的水溶液用反相HPLC(柱((Merckchromolith(4.6×50mm));0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;0-20%CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min),收集4.6~5.4分钟之间的洗脱级分,得到目的化合物。收量为38nmol(按260nm处的UV测定值换算),λmax(H2O)=259nm。
(实施例59)实施例59化合物的合成(示例化合物序号1195)
实施例59化合物
(示例化合物1195)
将实施例58化合物40nmol溶解于无水DMF 100μl中,向其中加入2-(硬脂酰氧基)乙基溴(Ackerman et al.,J.Am.Chem.Soc., 78,1956,6025)1mg以及吡啶1μl,使之在室温下反应过夜。反应结束后,加入水500μl,用AcOEt 500μl洗涤该水层3次。蒸馏除去水层后,用反相HPLC(岛津制作所制LC-VP;柱(Merck chromolith(4.6×50mm);0.1M乙酸三乙胺水溶液(TEAA),pH7;24-100%CH3CN(线性梯度,8min);60℃;2ml/min)进行精制,收集6.8分钟的峰级分。按260nm处的UV测定值换算,收量为8.9nmol,λmax(H2O)=259nm。
(试验例1)2-5A类似物的杀细胞活性测定(MTT分析)
以RPMI1640(GIBCO BRL)(含有10%胎牛血清(Hyclone公司))作为培养基,在96孔板上按1孔800个/200μl的密度接种人肺癌细胞株A549细胞,在37℃、5%CO2下培养-夜。在各孔中添加各种2-5A类似物,使最终浓度达到10μM,培养72小时(3天)。培养72小时(3天)后,在各孔中分别加入MTT(3-[4,5-二甲基噻唑-2-基1-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)/RPMI1640 5mg/ml浓度的MTT50μl,再培养4小时。4小时后,除去培养基,在各孔中加入二甲基亚砜150μl,震荡5分钟后,测定540nm处的UV吸收,求出添加化合物72小时后化合物给药组的活细胞数对未处理细胞组的活细胞数的相对比。
下图表示添加本化合物(10μM)时对A549细胞的杀细胞活性。在图中,所谓天然型2-5A,表示具有下述结构的3倍体的2’,5’-低聚腺苷酸的5’-一磷酸体(Imai,J.and Torrence,P.F.,J.Org.Chem.,1985,50(9),1418-1426)。
天然型2-5A
添加本化合物(10μM)时对A549细胞的杀细胞活性
由图表明,对于人肺癌细胞株A549细胞,在培养基中添加10μM时,天然型2-5A完全不显示杀细胞效果,而本化合物显示出了优良的杀细胞活性。
(试验例2)2-5A类似物的杀细胞活性测定(MTT分析)
以RPMI1640(GIBCO BRL)(含有10%胎牛血清(Hyclone公司))作为培养基,在96孔板上按1孔800个/200μl的密度接种人肺癌细胞株A549细胞,在37℃、5%CO2下培养一夜。在各孔中添加各种2-5A类似物,使最终浓度达到0.001~10μM,培养72小时(3天)(n=3或4)。培养72小时(3天)后,在各孔中分别加入MTT(3-[4,5-二 甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)/RPMI1640 5mg/ml浓度的MTT 50μl,再培养4小时。4小时后,除去培养基,在各孔中加入二甲基亚砜150μl,震荡5分钟后,测定540nm处的UV吸收,求出化合物给药组的活细胞数对未处理细胞组的活细胞数的相对比,计算出抑制50%细胞增殖的浓度IC50。
下述表格表示本化合物对A549细胞的50%增殖抑制浓度IC50 (μM)。
[表]
由上述表格表明,对于人肺癌细胞株A549细胞,天然型2-5A即使是10μM也完全不显示杀细胞效果,而本化合物显示出优良的杀细胞活性。
工业实用性
本发明的化合物具有稳定且优良的活性(特别是抗肿瘤活性),作为药物(特别是抗肿瘤剂)有用。
Claims (13)
1.通式(1)表示的2’,5’-低聚腺苷酸类似物或其药理学上允许的盐
式中,m表示0,n表示0或1,R1表示可以被羟基取代的碳原子数1至6个的烷氧基、巯基、碳原子数1至4个的烷硫基、氨基、碳原子数1至6个的烷基取代的氨基、碳原子数1至6个的烷基、苯氧基、或苯硫基、或者式X1-X2-X3-S-表示的基团;R2、R3、R4、R5和R6表示羟基、碳原子数1至4个的烷氧基、巯基、碳原子数1至4个的烷硫基、或者式X1-X2-X3-S-表示的基团;R7表示氧原子、硫原子、-NH-;-O(CH2CH2O)q-基团,其中q表示2至6的整数;或碳原子数1至6个的氧亚烷基氧基;R8表示氢原子、碳原子数1至6个的烷基、苯甲基、α-萘甲基、β-萘甲基、茚甲基、菲甲基、蒽甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基乙基、2-萘基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基丙基、2-萘基丙基、3-萘基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、4-苯基丁基、1-萘基丁基、2-萘基丁基、3-萘基丁基、4-萘基丁基、1-苯基戊基、2-苯基戊基、3-苯基戊基、4-苯基戊基、5-苯基戊基、1-萘基戊基、2-萘基戊基、3-萘基戊基、4-萘基戊基、5-萘基戊基、1-苯基己基、2-苯基己基、3-苯基己基、4-苯基己基、5-苯基己基、6-苯基己基、1-萘基己基、2-萘基己基、3-萘基己基、4-萘基己基、5-萘基己基或6-萘基己基、苯基、或者5’-磷酸基上1个羟基被除去的5’-磷酸化低聚核苷酸类似物;E1表示K2,E2表示K1,E3表示K2或K3,E4表示K1、K2或K3,其中K1、K2和K3分别表示下述基团,
其中,B表示嘌呤-9-基或者具有选自下述α组的取代基的取代嘌呤-9-基,A表示碳原子数1至4个的亚烷基,D表示碳原子数1至6个的烷基、或者碳原子数2至6个的链烯基;X1表示碳原子数1至24个的烷基、或者苯基、或者苯甲基、α-萘甲基、β-萘甲基、茚甲基、菲甲基、蒽甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基乙基、2-萘基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基丙基、2-萘基丙基、3-萘基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、4-苯基丁基、1-萘基丁基、2-萘基丁基、3-萘基丁基、4-萘基丁基、1-苯基戊基、2-苯基戊基、3-苯基戊基、4-苯基戊基、5-苯基戊基、1-萘基戊基、2-萘基戊基、3-萘基戊基、4-萘基戊基、5-萘基戊基、1-苯基己基、2-苯基己基、3-苯基己基、4-苯基己基、5-苯基己基、6-苯基己基、1-萘基己基、2-萘基己基、3-萘基己基、4-萘基己基、5-萘基己基或6-萘基己基;X2表示-C(=O)O-、OC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=S)-或-C(=S)O-、-NHC(=S)-、-C(=S)NH-基团;X3表示碳原子数1至6个的亚烷基;其中α组由以下基团组成:
羟基、
碳原子数1至6个的烷氧基、
巯基、
碳原子数1至4个的烷硫基、
氨基、
碳原子数1至4个的烷基取代的氨基、
碳原子数1至6个的烷基、以及
卤素原子,
其中所述5’-磷酸基上1个羟基被除去的5’-磷酸化低聚核苷酸类似物是指2至50个相同或不同的“核苷”通过磷酸二酯键结合的“低聚核苷酸”的非天然型衍生物,是指具有下述残基代替低聚核苷酸的5’-羟基的衍生物,
式中,R6与上述定义相同,
2.如权利要求1所述的2’,5’-低聚腺苷酸类似物或其药理学上允许的盐,其中,所述5’-磷酸化低聚核苷酸类似物为糖部分被修饰的糖衍生物;磷酸二酯键部分被硫代酸化的硫代酸酯衍生物;末端的磷酸部分被酯化的酯;嘌呤碱基上的氨基被酰胺化的酰胺。
3.如权利要求1或2所述的2’,5’-低聚腺苷酸类似物或其药理学上允许的盐,其中,R1是可以被羟基取代的碳原子数1至4个的烷氧基、巯基、或者碳原子数1至4个的烷硫基、或式X1-X2-X3-S-表示的基团;X1是碳原子数10至24个的烷基,X2是-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-C(=O)S-、-NHC(=O)O-、或-C(=S)NH-基团,X3是碳原子数1至4个的亚烷基。
4.如权利要求1或2所述的2’,5’-低聚腺苷酸类似物或其药理学上允许的盐,其中,R7是氧原子;-O(CH2CH2O)q-基团,其中q表示2至6的整数;或者碳原子数1至6个的氧亚烷基氧基;R8是氢原子、碳原子数1至6个的烷基、或者所述5’-磷酸基上1个羟基被除去的5’-磷酸化低聚核苷酸类似物。
5.如权利要求1或2所述的2’,5’-低聚腺苷酸类似物或其药理学上允许的盐,其中,D是甲基或2-丙烯基。
6.如权利要求1或2所述的2’,5’-低聚腺苷酸类似物或其药理学上允许的盐,其中,E3是K3,A是亚甲基、亚乙基或亚丙基。
7.如权利要求1或2所述的2’,5’-低聚腺苷酸类似物或其药理学上允许的盐,其中,B为6-氨基嘌呤-9-基、6-氨基-8-溴嘌呤-9-基、6-氨基-8-氯嘌呤-9-基、6-氨基-8-氟嘌呤-9-基、6-氨基-8-甲氧基嘌呤-9-基、6-氨基-8-乙氧基嘌呤-9-基、6-氨基-8-叔丁氧基嘌呤-9-基、6-氨基-2-溴嘌呤-9-基、6-氨基-2-氯嘌呤-9-基、6-氨基-2-氟嘌呤-9-基、6-氨基-2-甲氧基嘌呤-9-基、6-氨基-2-乙氧基嘌呤-9-基、6-氨基-2-叔丁氧基嘌呤-9-基、或2,6-二氨基嘌呤-9-基。
8.如权利要求1或2所述的2’,5’-低聚腺苷酸类似物或其药理学上允许的盐,其中,B是6-氨基嘌呤-9-基或6-氨基-8-溴嘌呤-9-基。
9.选自以下的2’,5’-低聚腺苷酸类似物或其药理学上允许的盐:
10.一种药物组合物,其含有权利要求1至9中任意一项所述的2’,5’-低聚腺苷酸类似物或其药理学上允许的盐。
11.权利要求1至9中任意一项所述的2’,5’-低聚腺苷酸类似物在制备抗病毒药中的用途。
12.权利要求1至9中任意一项所述的2’,5’-低聚腺苷酸类似物在制备抗肿瘤药中的用途。
13.权利要求1至9中任意一项所述的2’,5’-低聚腺苷酸类似物在制备反义药物中的用途。
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