PL211566B1 - Analog 2',5'-oligoadenylanowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca analog 2',5'-oligoadenylanowy oraz zastosowanie analogu 2',5'-oligoadenylanowego - Google Patents
Analog 2',5'-oligoadenylanowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca analog 2',5'-oligoadenylanowy oraz zastosowanie analogu 2',5'-oligoadenylanowegoInfo
- Publication number
- PL211566B1 PL211566B1 PL376926A PL37692603A PL211566B1 PL 211566 B1 PL211566 B1 PL 211566B1 PL 376926 A PL376926 A PL 376926A PL 37692603 A PL37692603 A PL 37692603A PL 211566 B1 PL211566 B1 PL 211566B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- amino
- oligoadenylate
- salt
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 27
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- -1 phenylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 293
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 57
- SIIZPVYVXNXXQG-KGXOGWRBSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-[[(3s,4r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,4r,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxy-5-(phosphonooxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical class C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OC2[C@@H](O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@H]2O)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)[C@@H](O)[C@H]1OP(O)(=O)OCC([C@@H](O)[C@H]1O)OC1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 SIIZPVYVXNXXQG-KGXOGWRBSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 9
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical group NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005426 adeninyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1N)* 0.000 claims description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 13
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 abstract description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 423
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 265
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 107
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 96
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 88
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 68
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 66
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 43
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 43
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002585 base Substances 0.000 description 38
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 37
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 35
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 35
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 34
- 239000005289 controlled pore glass Substances 0.000 description 33
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 26
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 25
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 23
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 22
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 21
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 21
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 21
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 20
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 20
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 20
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 20
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 20
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 19
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 19
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 19
- 238000011160 research Methods 0.000 description 19
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 19
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BVVCDLLKIBUISQ-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;pyridine Chemical compound CC#N.C1=CC=NC=C1 BVVCDLLKIBUISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 18
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 18
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 15
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 15
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine group Chemical group [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12 OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 12
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 12
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 11
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 10
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 10
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 8
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RKUCHDAHRXFJAP-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl 2,2-dimethyloctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C)(C)C(=O)OCCBr RKUCHDAHRXFJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N isophorone Chemical compound CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 6
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RBBIKFDLPCEOTF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-tri(propan-2-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C(C)C)=C1C(C)C RBBIKFDLPCEOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 101150023756 HSPA13 gene Proteins 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 4
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 4
- SAIKDASRPDRSGZ-UHFFFAOYSA-O di(propan-2-yl)azanium;1,2,3-triaza-4-azanidacyclopenta-2,5-diene Chemical class C1=NN=N[N-]1.CC(C)[NH2+]C(C)C SAIKDASRPDRSGZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 4
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000464 lead oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- XMFOQHDPRMAJNU-UHFFFAOYSA-N lead(ii,iv) oxide Chemical compound O1[Pb]O[Pb]11O[Pb]O1 XMFOQHDPRMAJNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical class [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 102100027962 2-5A-dependent ribonuclease Human genes 0.000 description 3
- 108010000834 2-5A-dependent ribonuclease Proteins 0.000 description 3
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FORDMBWONWFLHF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCCBr FORDMBWONWFLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYNLFGHAZLGJGP-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCBr MYNLFGHAZLGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAVMBYWSHAHPRE-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCBr HAVMBYWSHAHPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- AZYTZQYCOBXDGY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=CC=N1 AZYTZQYCOBXDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTZHZMVUFYTZMA-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl) bis(1h-1,2,4-triazol-5-yl) phosphate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(=O)(OC=1NN=CN=1)OC1=NC=NN1 VTZHZMVUFYTZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQTCQCVXODTTEM-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) bis(1h-1,2,4-triazol-5-yl) phosphate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OP(=O)(OC=1NN=CN=1)OC1=NC=NN1 XQTCQCVXODTTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- QLOKJRIVRGCVIM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CN1CCNCC1 QLOKJRIVRGCVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical class CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXJCRIAXILAHFT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCBr MXJCRIAXILAHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJSALCRAULVQSC-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro(morpholin-4-yl)phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound N#CCCOP(Cl)N1CCOCC1 UJSALCRAULVQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKVHNYJPIXOHRW-UHFFFAOYSA-N 3-bis[di(propan-2-yl)amino]phosphanyloxypropanenitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N RKVHNYJPIXOHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VYJMORNNMMLXQG-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)NC(C)C.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 VYJMORNNMMLXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- VNNMQWJKFKKJLV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(O)=O.CC(C)NC(C)C VNNMQWJKFKKJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-L benzyl phosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OCC1=CC=CC=C1 YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZTKHCPDTGYABPG-UHFFFAOYSA-N bis(1h-1,2,4-triazol-5-yl) 2,2,2-trichloroethyl phosphate Chemical compound N=1C=NNC=1OP(=O)(OCC(Cl)(Cl)Cl)OC1=NC=NN1 ZTKHCPDTGYABPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMAHFYGHUQSIEF-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) oxalate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O OMAHFYGHUQSIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 150000001785 cerium compounds Chemical class 0.000 description 2
- TUPHSXUSEZYQQS-UHFFFAOYSA-N chloro-methoxy-morpholin-4-ylphosphane Chemical compound COP(Cl)N1CCOCC1 TUPHSXUSEZYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077239 chlorous acid Drugs 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 2
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KPVWDKBJLIDKEP-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[Cr](O)(=O)=O KPVWDKBJLIDKEP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 2
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 229940035105 lead tetroxide Drugs 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940100892 mercury compound Drugs 0.000 description 2
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N methyl nitrite Chemical compound CON=O BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 2
- ONBPLQYGTOGWFZ-UHFFFAOYSA-N n-[[di(propan-2-yl)amino]-phenylmethoxyphosphanyl]-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(N(C(C)C)C(C)C)OCC1=CC=CC=C1 ONBPLQYGTOGWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZKCSPGACNOJCQ-UHFFFAOYSA-N n-[chloro(methoxy)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound COP(Cl)N(C)C QZKCSPGACNOJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 2
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002908 osmium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N para-benzoquinone Natural products O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VISKNDGJUCDNMS-UHFFFAOYSA-M potassium;chlorite Chemical compound [K+].[O-]Cl=O VISKNDGJUCDNMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229910001925 ruthenium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001927 ruthenium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 2
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 2
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YFWYBODXCVNXNZ-UHFFFAOYSA-N tris(1h-1,2,4-triazol-5-yl) phosphite Chemical compound N1=CNN=C1OP(OC1=NNC=N1)OC=1N=CNN=1 YFWYBODXCVNXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- WFLUYFRTMAISRY-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyethylamino) dihydrogen phosphate Chemical compound COCCNOP(O)(O)=O WFLUYFRTMAISRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJZFJNITMFZSAQ-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) bis(1h-1,2,4-triazol-5-yl) phosphate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OP(=O)(OC=1NN=CN=1)OC1=NC=NN1 IJZFJNITMFZSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXPQAGTIFPZFL-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) bis(1h-1,2,4-triazol-5-yl) phosphate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OP(=O)(OC=1NN=CN=1)OC1=NC=NN1 BLXPQAGTIFPZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUDOLRSMWHVKGX-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzodithiol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)SS(=O)(=O)C2=C1 JUDOLRSMWHVKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRNRVLJHFFBJG-UHFFFAOYSA-N 1,2-di(imidazol-1-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)C(=O)N1C=CN=C1 ONRNRVLJHFFBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1OC LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006074 1-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006075 1-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006025 1-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006048 1-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006052 1-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020004463 18S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000007445 2',5'-Oligoadenylate Synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108010086241 2',5'-Oligoadenylate Synthetase Proteins 0.000 description 1
- 102100036413 2',5'-phosphodiesterase 12 Human genes 0.000 description 1
- 108010035903 2'-phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYDYHLJUUSELP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyloctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C)(C)C(O)=O SZYDYHLJUUSELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBYIIRLNRCVTMQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F PBYIIRLNRCVTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJZGBGLFLOKQIU-UHFFFAOYSA-N 2-(2H-benzotriazol-4-yloxy)-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=CC2=NNN=C2C(=C1)OC(=O)C(=O)O IJZGBGLFLOKQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGPSGIQVMVMNKX-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloro-2H-benzotriazol-4-yl)oxy]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(C=C(C2=NNN=C21)OC(=O)C(=O)O)Cl QGPSGIQVMVMNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQVXPDXMOIWIBP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl)-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]oxy-2-oxoacetic acid Chemical compound C1CC2(CC1C=C2)C3CC(=O)N(C3=O)OC(=O)C(=O)O MQVXPDXMOIWIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRUMNDOLEUJTKB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;aminophosphonous acid Chemical compound NP(O)O.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 CRUMNDOLEUJTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- FINYOTLDIHYWPR-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethoxy-n,n-di(propan-2-yl)phosphonamidous acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(O)OCCC#N FINYOTLDIHYWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNTLSHJBDKQYOF-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-[[6-(trifluoromethyl)-2H-benzotriazol-4-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C1=C(C=C(C2=NNN=C21)OC(=O)C(=O)O)C(F)(F)F MNTLSHJBDKQYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZTCKUVQHKIMCLI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy-[di(propan-2-yl)amino]phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOP(OCCC#N)N(C(C)C)C(C)C)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTCKUVQHKIMCLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNWDZSHXZYWCKL-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro(dimethylamino)phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound CN(C)P(Cl)OCCC#N DNWDZSHXZYWCKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWTBDIBOOIAZEF-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-[di(propan-2-yl)amino]phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(Cl)OCCC#N QWTBDIBOOIAZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WEYULAPSAYCVGF-UHFFFAOYSA-N 3-phosphanyloxypropanenitrile Chemical compound POCCC#N WEYULAPSAYCVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONFBOIJNUKKST-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfanyl-2h-tetrazole Chemical compound CCSC=1N=NNN=1 GONFBOIJNUKKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXHPCVBOXMRJP-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1NC(Br)=N2 FVXHPCVBOXMRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MRWXWKBOXHEPCG-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)P(OCCS(C)(=O)=O)N(CC)CC Chemical compound CCN(CC)P(OCCS(C)(=O)=O)N(CC)CC MRWXWKBOXHEPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 Chemical group Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000440962 Kwi virus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000836345 Makota Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKJXYUQROQQODM-UHFFFAOYSA-N N1N=N[C-]=C1.C1(=C(C(=CC(=C1)C)C)S(=O)(=O)O)C Chemical compound N1N=N[C-]=C1.C1(=C(C(=CC(=C1)C)C)S(=O)(=O)O)C YKJXYUQROQQODM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150020891 PRKCA gene Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000361 Poly(styrene)-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102100033001 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710128896 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- KEMXCTLRJZKKIH-UHFFFAOYSA-N [2-cyano-2,2-bis(1H-1,2,4-triazol-5-yl)ethyl] dihydrogen phosphate Chemical compound N#CC(COP(O)(O)=O)(C1=NNC=N1)C1=NNC=N1 KEMXCTLRJZKKIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGNBWVQKABJGJZ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])N1N=NC=[C-]1.C1(=C(C(=CC(=C1)C)C)S(=O)(=O)O)C Chemical compound [N+](=O)([O-])N1N=NC=[C-]1.C1(=C(C(=CC(=C1)C)C)S(=O)(=O)O)C FGNBWVQKABJGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NFQFIHQSAKBULV-UHFFFAOYSA-N aminophosphonous acid;5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound NP(O)O.CC1=CNC(=O)NC1=O NFQFIHQSAKBULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- KBQXDPRNSDVNLB-UHFFFAOYSA-L calcium;carbonic acid;hydrogen phosphate Chemical class [Ca+2].OC(O)=O.OP([O-])([O-])=O KBQXDPRNSDVNLB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- ZZVPIRILWSGTSM-UHFFFAOYSA-N chloro-morpholin-4-yl-phenylmethoxyphosphane Chemical compound C1COCCN1P(Cl)OCC1=CC=CC=C1 ZZVPIRILWSGTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Natural products NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003651 hexanedioyl group Chemical group C(CCCCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000032297 kinesis Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000628 margaroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical group 0.000 description 1
- VOVWQRQDSCYAEA-UHFFFAOYSA-N n-[chloro(methoxy)phosphanyl]-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound COP(Cl)N(C(C)C)C(C)C VOVWQRQDSCYAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDSRTNZAGBOJHH-UHFFFAOYSA-N n-[chloro(phenylmethoxy)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(Cl)OCC1=CC=CC=C1 CDSRTNZAGBOJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAYVBFYORGONRM-UHFFFAOYSA-N n-[diethylamino(phenylmethoxy)phosphanyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)P(N(CC)CC)OCC1=CC=CC=C1 NAYVBFYORGONRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KPMKNHGAPDCYLP-UHFFFAOYSA-N nimustine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 KPMKNHGAPDCYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N phosphanium;chloride Chemical compound P.Cl REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium peroxide Inorganic materials [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WXGCHHOCJKPEQW-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl bis(1h-1,2,4-triazol-5-yl) phosphate Chemical compound N=1C=NNC=1OP(=O)(OCC=C)OC1=NC=NN1 WXGCHHOCJKPEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZMOLBFHXFZZBF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCC=C DZMOLBFHXFZZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- DUPBILVWMPJNKH-UHFFFAOYSA-N pyridine;sulfur dioxide Chemical compound O=S=O.C1=CC=NC=C1 DUPBILVWMPJNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/319—Chemical structure of the backbone linked by 2'-5' linkages, i.e. having a free 3'-position
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
- C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
- C12N2310/3515—Lipophilic moiety, e.g. cholesterol
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211566 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 376926 (51) Int.Cl.
(22) Data zgłoszenia: 19.11.2003 C07H 21/00 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
19.11.2003, PCT/JP03/014748 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
03.06.2004, WO04/046161
Analog 2',5'-oligoadenylanowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca analog 2',5'-oligoadenylanowy oraz zastosowanie analogu 2',5'-oligoadenylanowego
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: | SANKYO COMPANY, LIMITED, Tokio, JP |
| 19.11.2002, JP, 2002-334731 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 09.01.2006 BUP 01/06 | MAKOTA KOIZUMI, Tokio, JP KOJI MORITA, Tokio, JP |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.05.2012 WUP 05/12 | (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Wierzchoń Jan Biuro Patentów i Znaków Towarowych JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY |
PL 211 566 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy analogów 2',5'-oligoadenylanowych (2-5A), które są trwałe i wykazują ulepszoną czynność (zwłaszcza czynność przeciwnowotworową ). Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej analog 2',5'-oligoadenylanowy oraz zastosowania analogu 2',5'-oligoadenylanowego.
2-5A, który jest znany jako substancja biologiczna o czynności przeciwnowotworowej (Pharmacol. Ther. wol. 78, nr 2, s. 55-113, 1998), jest krótkołańcuchowym oligonukleotydem złożonym z co najmniej trzech jednostek adenozynowych, w którym dwie adenozynowe grupy hydroksylowe 2' i 5' są związane z fosforanem wiązaniami 2',5'-fosfodiestrowymi, i w którym grupa trifosforanowa jest związana z zakończeniem 5'. Gdy komórki zainfekowane wirusem są poddawane zewnątrz-komórkowej stymulacji interferonowej, indukowana jest 2-5A syntetaza w obecności wirusowego dsRNA i 2-5A jest wytwarzany z ATP. 2-5A jest substancją, która przekształca nieczynną postać enzymu degradującego RNA, RNazę L, w postać czynną w komórkach gospodarza. Ta aktywowana RNaza L inhibituje rozwój wirusa w komórkach poprzez degradowanie wirusowego RNA. Ponadto, gdy komórki raka jajnika HeylB są transfekowane 2-5A, wiadomo, że zachodzi sekwencjo-specyficzne rozszczepienie 18S rRNA, co prowadzi do wykazywania czynności przeciwnowotworowej w wyniku apoptozy poprzez uwalnianie cytochromu c i aktywację kaspazy (J. Interferon Cytokine Res., 20, 1091-1100 (2000)). A zatem można spodziewać się działania 2-5A jako inhibitora rozwoju wirusa, a bardziej konkretnie jako leku przeciw-wirusowego lub przeciwnowotworowego.
W eksperymencie w in vitro, oligonukleotyd złoż ony z co najmniej trzech jednostek adenozynowych, mających grupę monofosforanową na zakończeniu 5', i powiązanych wiązaniami 2'-5' fosfodiestrowymi, jak wiadomo aktywuje RNazę L (Pharmacol. Ther. wol. 78, nr 2, s. 55-113, 1998; J. Biol. Chem. wol. 270, nr 11, s. 5963-5978). Jednakże sam 2-5A jest łatwo degradowany do AMP i ATP przez 2'-fosfodiesterazę i nukleazę. Ponadto zakończenia z grupą 5'-fosforanową lub 5'-trifosforanową są defosforylowane przez fosfatazy w organizmie żywym, tracąc czynność. Zatem w przypadku użycia 2-5A jako inhibitora rozwoju wirusa lub leku przeciwnowotworowego, wskazane jest użycie analogu 2-5A o podobnej czynności, ale o wykazującego wysoką trwałość, dzięki czemu będzie bardziej odporny na degradację i metabolizm w organizmie żywym.
Aby przezwyciężyć te trudności próbowano różnych metod, przykładowo aby zmodyfikować grupy fosforanowe. Przykłady znanych metod obejmują metodę, w której nie-mostowy atom tlenu związany z atomem fosforu wiązania fosfodiestrowego oligonukleotydu zastąpiono atomem siarki (modyfikacja tiofosforanowa), metodę, w której wymieniony atom tlenu zastąpiono grupą metylową, metodę, w której wymieniony atom tlenu zastąpiono atomem boru, oraz metodę, w której chemicznie modyfikowano fragment cukrowy lub fragment nukleobazy oligonukleotydu (Freier, S.M.; AItmann, K.H., Nucleic Acids Res., 25, 4429 (1997)). Znanym przykładem analogu 2-5A jest tetramer adenozyny, który został poddany modyfikacji tiofosforanowej, przedstawiony poniżej (Carpten, J. i współpr., Nature Genetics, 30, 181 (2002)).
PL 211 566 B1
Ponadto, analogi o strukturze chemicznej takiej jak przedstawiona poniżej, w których fragment cukrowy adenozyny został zmodyfikowany, są ujawnione w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 10-195098 i japońskim opisie patentowym nr 3420984 jako adenozynowe jednostki analogów 2-5A.
(W powyższym wzorze, Y1 i Y2 oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a A oznacza grupę alkilenową mającą od 1 do 3 atomów węgla.)
W dodatku cząsteczka 2-5A połączona poprzez linker z cząsteczka antysensową o postaci oligonukleotydu mającego sekwencję komplementarną do mRNA angażowanego w chorobach, została użyta jako 2-5A antysensowy oligonukleotyd, który inhibituje działanie mRNA (S.A. Adahet i współpr., Current Medicinal Chemistry (2001), 8, 1189-1212). Wysoce trwały analog 2-5A, który jest odporny na degradację i metabolizm w organizmie żywym, służy jako fragment ulepszonego 2-5A anty-sensowego oligonukleotydu i należy oczekiwać, że będzie użytecznym lekiem. W szczególności wiadomo, że oligonukleotydy zawierające zmostkowany nukleozyd, w którym atom tlenu w pozycji 2' i atom węgla w pozycji 4' fragmentu cukrowego są powiązane grupą alkilenową, są użyteczne jako cząsteczki antysensowe (japońskie zgłoszenie patentowe (Kokai) nr Hei 10-304889, japońskie zgłoszenie patentowe (Kokai) nr 2000-297097).
Twórcy niniejszego wynalazku przez wiele lat prowadzili szeroko zakrojone badania nad nienaturalnymi analogami 2-5A, które wykazują czynność przeciw-wirusową, czynność przeciwnowotworową lub ulepszoną czynność antysensową, i które są trwałe w organizmie żywym, i którym towarzyszy występowanie jedynie niewielkich niekorzystnych skutków ubocznych. W rezultacie stwierdzili, że analogi 2'-5'-oligoadenylowe mogą być składnikami użytecznych, trwałych i ulepszonych leków przeciwwirusowych, leków przeciwnowotworowych oraz leków anty-sensowych, co stanowi przedmiot niniejszego wynalazku.
PL 211 566 B1
Istotą wynalazku jest analog 2',5'-oligoadenylanowy przedstawiony ogólnym wzorem (1):
1 w którym m oznacza 0; n oznacza 0 lub 1; R1 oznacza grupę alkoksylową maj ą c ą od 1 do 6 atomów węgla, która może być podstawiona przez grupę hydroksylową, grupę merkaptanową, grupę alkilotio mającą od 1 do 4 atomów węgla, która może być podstawiona przez grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę aminową podstawioną przez grupę/grupy alkilowe mające od 1 do 6 atomów węgla, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę aryloksylową, lub grupę arylotio, lub grupę o wzorze: X1-X2-X3-S-; R2, R3, R4, R5 i R6 oznaczają grupę hydroksylową, grupę alkoksylową mającą od 1 do 4 atomów węgla, grupę merkaptanową, grupę alkilotio mającą od 1 do 4 atomów węgla, która może być podstawiona przez grupę hydroksylową lub grupę X1-X2-X3-S-, R7 oznacza atom tlenu, atom siarki,
-NH-, grupę -O(CH2CH2O)q-, w której q oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6 lub grupę oksyalkilenoksy8 lową mającą od 1 do 6 atomów węgla, R8 oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę aralkilową, grupę arylową lub 5'-fosforylowany analog oligonukleotydowy, w którym jedna grupa hydroksylowa została usunięta z grupy kwasu 5'-fosforowego; E1oznacza K2, E2 oznacza K1, E3 oznacza K2 lub K3 oraz E4 oznacza K1, K2, K3, K4 w których K1, K2, K3, K4 oznaczają, odpowiednio,
gdzie B oznacza grupę puryn-9-ylową lub podstawioną grupę puryn-9-ylową mającą podstawnik/podstawniki wybrane z poniższej grupy α, A oznacza grupę alkilenową mającą od 1 do 4 atomów węgla, D oznacza grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, lub grupę alkenylową mającą od 2 do 6 atomów węgla, X1 oznacza grupę alkilową mającą od 1 do 24 atomów węgla, grupę arylową, lub grupę aralkilową; X2 oznacza grupę -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -OC(=S)- lub -C(=S)O-, -NHC(=S)-, -C(=S)NH-; i X3 oznacza grupę alkilenową mającą od 1 do 6 atomów węgla, lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, przy czym grupa α obejmuje:
grupę hydroksylową, grupę alkoksylową mającą od 1 do 6 atomów węgla grupę merkaptanową, grupą alkilotio mającą od 1 do 4 atomów węgla, grupę aminową, grupę aminową podstawioną przez grupę/grupy alkilowe mające od 1 do 4 atomów węgla, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla oraz atom halogenu.
Według wynalazku analogiem 2',5'-oligoadenylanowym lub jego farmakologicznie dopuszczalną solą jest korzystnie związek o wzorze (1), w którym to wzorze R1 oznacza grupę alkoksylową mającą od 1 do 4 atomów węgla, która może być podstawiona przez grupę hydroksylową, grupę merkaptanową lub grupę alkilotio mającą od 1 do 4 atomów węgla, która może być podstawiona przez grupę hydroksylową, lub grupę o wzorze: X1-X2-X3-S-; X1 oznacza grupę alkilową
PL 211 566 B1 mającą od 10 do 24 atomów węgla; X2 oznacza grupę -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=O)S-, -NHC(=O)O- lub -C(=S)NH-; i X3 oznacza grupę alkilenową mającą od 1 do 4 atomów węgla.
Według wynalazku analogiem 2',5'-oligoadenylanowym lub jego farmakologicznie dopuszczalną solą jest też korzystnie związek o wzorze (1) w którym to wzorze R7 oznacza atom tlenu, grupę -O(CH2CH2O)q-, w której q oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6 lub grupę oksyalkilenoksylo8 wą mającą od 1 do 6 atomów węgla; i R8 oznacza atom wodoru, grupę alkilową mająca od 1 do 6 atomów węgla, lub 5'-fosforylowany analog oligonukleotydowy, w którym jedną grupę hydroksylową usunięto z grupy kwasu 5'-fosforowego.
Równie korzystnie według wynalazku, analogiem 2',5'-oligoadenylanowym lub jego farmakologicznie dopuszczalną solą jest związek o wzorze (1) w którym to wzorze D oznacza grupę metylową lub grupę 2-propenylową oraz związek o wzorze (1) w którym to wzorze E3 oznacza K3, oraz A oznacza grupę metylenową, etylenową lub propylenową, a także związek o wzorze (1) w którym to wzorze B oznacza grupę: 6-aminopuryn-9-yl, 6-amino-8-bromopuryn-9-yl, 6-amino-8-chloropuryn-9-yl, 6-amino-8-fluoropuryn-9-yl, 6-amino-8-metoksypuryn-9-yl, 6-amino-8-etoksypuryn-9-yl, 6-amino-8-t-butoksy-puryn-9-yl, 6-amino-2-bromopuryn-9-yl, 6-amino-2-chloropuryn-9-yl, 6-amino-2-fluoropuryn-9-yl, 6-amino-2-metoksypuryn-9-yl, 6-amino-2-etoksypuryn-9-yl, 6-amino-2-t-butoksypuryn-9-yl lub 2,6-diaminopuryn-9-yl. Szczególnie korzystnym analogiem 2',5'-oligoadenylanowym lub jego farmakologicznie dopuszczalną solą jest, według wynalazku, związek o wzorze (1) w którym B oznacza 6-aminopuryn-9-yl (tj. adeninyl) lub 6-amino-8-bromopuryn-9-yl.
Zgodną z wynalazkiem jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca analog 2',5'-oligoadenylanowy lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, określone powyżej oraz analog 2',5'-oligoadenylanowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól określone powyżej, do stosowania jako lek przeciwwirusowy oraz do stosowania jako lek przeciwnowotworowy i do stosowania jako lek anty-sensowny.
Zgodne z wynalazkiem jest zastosowanie analogu 2',5'-oligoadenylanowego określonego powyżej do wytwarzania leku przeciwwirusowego oraz do wytwarzania leku przeciwnowotworowego, a także do wytwarzania leku antysensownego.
W powyż szym ogólnym wzorze (1), „grupa alkilenową mają ca od 1 do 4 atomów wę gla” w odniesieniu do A moż e stanowić na przykł ad grupę : metylen, etylen, trimetylen lub tetrametylen, a korzystnie stanowi etylen lub trimetylen.
W powyższym ogólnym wzorze (1), „grupa oksyalkilenoksylowa mają ca od 1 do 6 atomów węgla w odniesieniu do R7, może stanowić, na przykład grupę: oksymetylenoksyl, oksyetylenoksyl, oksytrimetylenoksyl, oksytetrametylenoksyl, oksypentametylenoksyl lub oksyheksametylenoksyl, a korzystnie stanowi grupę: oksytetrametylenoksyl lub oksypentametylenoksyl.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do grupy funkcyjnej oznaczonej przez X1-X2-X3-S, pod warunkiem, że stanowi połączenie zawierające X1-X2-X3 i S wymienione powyżej, i może stanowić, na przykład grupę acyloksyalkilotio, taką jak 2-(stearoiloksy)etylotio, 2-(mirystoiloksy)etylotio, 2-(dekanoiloksy)etylotio, 2-(benzoiloksy)etylotio, 2-(piwaloiloksy)etylotio, 2-(2,2-dimetyloktadekanoiloksy)etylotio,
3-(stearoiloksy)propylotio, 3-(mirystoiloksy)propylotio, 3-(dekanoiloksy)propylotio, 3-(benzoiloksy)propylotio, 3-(piwaloiloksy)propylotio, 3-(2,2-dimetylooktadekanoiloksy)propylotio, 4-(stearoiloksy)butylotio,
4-(miry-stoiloksy)butylotio, 4-(dekanoiloksy)butylotio, 4-(benzoiloksy)butylotio, 4-(piwaloiloksy)butylotio i 4-(2,2-di-metylooktadekanoiloksy)butylotio lub grupę alkilokarbamoiloksyalkilotio, taką jak 2-(stearylokarbamo-iloksy)etylotio, lub następujące związki:
PL 211 566 B1
a korzystnie stanowi grup ę 2-stearoiloksyetylotio lub 2-(2,2-dimetylo-oktadekanoiloksy)etylotio.
W powyż szym ogólnym wzorze (1), „atom halogenu w odniesieniu do grupy α moż e stanowić , na przykład atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu, a korzystnie stanowi atom bromu lub atom chloru.
„Analog 2',5'-oligoadenylanowy (analog 2-5A) oznacza pochodną typu nienaturalnego 2',5'-oligoadenylanu, w którym pozycja 2' i pozycja 5' 3 lub 4 „nukleozydu, które są takie same lub różne, są powiązane wiązaniem fosfodiestrowym lub modyfikowanym wiązaniem fosfodiestrowym, a pochodna fosforylowa jest związana z zakończeniem 5', lub pochodna fosforylowa jest ewentualnie związana z zakończeniem 2', lub 5'-fosforylowany analog oligonukleotydowy jest ewentualnie związany z zakończeniem 2' poprzez linker alkilenowy. Taki analog może korzystnie być pochodną cukrową, w której fragment cukrowy jest zmodyfikowany; tiopochodną, w której wiążący fragment fosfodiestrowy jest siarkowany; pochodną fosforylowa, w której fragment kwasu fosforowego na zakończeniu jest podstawiony; lub pochodną purynową, w której zasada purynowa jest podstawiona; a korzystnie stanowi pochodną fosforylowa, w której fragment kwasu fosforowego na zakończeniu jest podstawiony, pochodną cukrową, w której fragment cukrowy jest zmodyfikowany lub tiopochodną, w której wiążący fragment fosfodiestrowy jest siarkowany.
„5'-Fosforylowany analog oligonukleotydowy, w którym jedna grupa hydroksylowa jest usunięta z grupy kwasu 5'-fosforowego stanowi pochodn ą „oligonukleotydu typu nienaturalnego, w której 2 do 50 „nukleozydów, identycznych lub róż nych, jest powiązanych wią zaniami fosfodiestrowymi, i stanowi pochodną mającą poniż szą grupę resztkową :
ο
PL 211 566 B1 (gdzie R6 ma znaczenie określone jak powyżej) zamiast grupy hydroksylowej na zakończeniu 5' oligonukleotydu.
Analog taki może korzystnie być pochodną cukrową, w której fragment cukrowy jest zmodyfikowany; tiopochodną, w której wiążący fragment fosfodiestrowy jest siarkowany; ester, w którym fragment kwasu su fosforowego na zakończeniu jest zestryfikowany; lub amid, w którym grupa aminowa zasady purynowej jest amidowana; a bardziej korzystnie jest pochodną cukrową, w której fragment cukrowy jest zmodyfikowany, lub tiopochodną, w której wiążący fragment fosfodiestrowy jest siarkowany.
„Jego sól oznacza sól związku (1) według niniejszego wynalazku, ponieważ związek może być przekształcony w sól. Taką solą korzystnie może być sól metalu, taka jak sól metalu alkalicznego, np. sól sodu, sól potasu i sól litu; sól metalu ziemi alkalicznej, np. sól wapnia i sól magnezu; sól glinu, sól żelaza, sól cynku, sól miedzi, sól niklu lub sól kobaltu; sól aminy, taka jak sól nieorganiczna, np. sól amonowa lub sól organiczna, np. sól t-oktyloaminy, sól dibenzyloaminy, sól morfoliny, sól glukozoaminy, sól estru alkilowego fenyloglicyny, sól etylenodiaminy, sól N-metyloglukaminy, sól guanidyny, sól dietyloaminy, sól trietyloaminy, sól dicykloheksyloaminy, sól N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, sól chloroprokainy, sól prokainy, sól dietanoloaminy, sól N-benzylofenetyloaminy, sól piperazyny, sól tetrametyloamoniowa lub sól tris(hydroksymetylo)amino-metanu; sól nieorganiczna, taka jak sól kwasu halogenowodorowego, np. fluorowodorek, chlorowodorek, bromowodorek i jodowodorek; azotan, nadchloran, siarczan lub fosforan; lub sól kwasu organicznego, taka jak niższy alkanosulfonian, np. metanosulfonian, trifluorometanosulfonian i etanosulfonian; arylosulfonian, np. benzenosulfonian i p-tolueno-sulfonian; octan, jabłczan, fumaran, bursztynian, cytrynian, winian, szczawian lub maleinian; lub sól aminokwasu, taka jak sól glicyny, sól lizyny, sól argininy, sól ornityny, sól kwasu glutaminowego lub sól kwasu asparaginowego.
„Jego farmakologicznie dopuszczalna sól oznacza sól analogu 2-5A według niniejszego wynalazku, ponieważ może on być przekształcony w sól. Taką solą korzystnie może być sól metalu, taka jak sól metalu alkalicznego, np. sól sodu, sól potasu i sól litu; sól metalu ziemi alkalicznej, np. sól wapnia i sól magnezu; sól glinu, sól żelaza, sól cynku, sól miedzi, sól niklu lub sól kobaltu; sól aminy, taka jak sól nieorganiczna, np. sól amonowa lub sól organiczna, np. sól t-oktyloaminy, sól dibenzyloaminy, sól morfoliny, sól glukozoaminy, sól estru alkilowego fenyloglicyny, sól etylenodiaminy, sól N-metyloglukaminy, sól guanidyny, sól dietyloaminy, sól trietyloaminy, sól dicykloheksyloaminy, sól N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, sól chloroprokainy, sól prokainy, sól dietanoloaminy, sól N-benzylofenetyloaminy, sól piperazyny, sól tetrametyloamoniowa lub sól tris(hydroksymetylo)aminometanu; sól nieorganiczna, taka jak sól kwasu halogenowodorowego, np. fluorowodorek, chlorowodorek, bromowodorek i jodowodorek; azotan, nadchloran, siarczan lub fosforan; lub sól kwasu organicznego, taka jak niższy alkanosulfonian, np. metanosulfonian, trifluorometanosulfonian i etanosulfonian; arylosulfonian, np. benzenosulfonian i p-toluenosulfonian; octan, jabłczan, fumaran, bursztynian, cytrynian, winian, szczawian lub maleinian; lub sól aminokwasu, taka jak sól glicyny, sól lizyny, sól argininy, sól ornityny, sól kwasu glutaminowego lub sól kwasu asparaginowego.
Konkretne związki objęte zakresem związku o powyższym wzorze (1) według niniejszego wynalazku są przedstawione w tablicy 1.
PL 211 566 B1
Tablica 1 o O o /o \ / O \
R1—P—Ε1—P—E2”P—Ε3-/-?—E4W— P-R?i—R6
| I F | 2 | I Q R3 | R4 \ | R5 | A R6 ' rrv | / n | ||||||||
| Przykładowy związek nr E1 | E2 | E3 | E4 | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | m | n | |
| 1 | k2 1 | K14 | K31 | - | OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 2 | K24 | K14 | K31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 3 | k24 | K14 | K31 | - | oc2h4oh | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 4 | K14 | K14 | K14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 5 | k14 | K14 | K1'1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 6 | K1·1 | K14 | K14 | K1'1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | - | - | H | 1 | 0 |
| 7 | K1·1 | K14 | K1'1 | K14 | oc2h4oh | SH | SH | SH | SH | - | - | H | 1 | 0 |
| 8 | K14 | K14 | K14 | - | OH | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 9 | K22 | K14 | K31 | - | OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 10 | K2-3 | K14 | K31 | - | OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 11 | K24 | K14 | K31 | - | OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 12 | K21 | K1-2 | K31 | - | OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 13 | k24 | K14 | Κ“ | - | OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 14 | K24 | K14 | K33 | - | OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 15 | K24 | K14 | K34 | - | OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 16 | k24 | K14 | K35 | - | OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 17 | K2·2 | K1'2 | K32 | - | OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 18 | k2 2 | K14 | K34 | - | OC2H4OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 19 | K2-3 | K14 | K3’ | - | OC2H4OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 20 | K24 | K1'1 | K31 | - | OC2H4OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 21 | K24 | k? | K34 | - | oc2h4oh | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 22 | K2·1 | K14 | K32 | - | oc2h4oh | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 23 | K21 | K14 | K33 | - | oc2h4oh | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 24 | K24 | K14 | K34 | - | oc2h4oh | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 25 | K24 | K14 | K35 | - | oc2h4oh | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 26 | K2-2 | K1 2 | K32 | - | oc2h4oh | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 27 | K14 | K14 | K1-2 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 28 | K14 | K14 | K1-2 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
PL 211 566 B1
| 29 | Κ1’’ | K1-1 | K1·2 | K1-1 | OC2H4OH | OH |
| 30 | K1'1 | K1'1 | K1-2 | K1'1 | OC2H4OH | SH |
| 31 | K1'1 | K1·1 | K12 | - | OH | SH |
| 32 | K21 | KM | K3 1 | - | OH | SH |
| 33 | K21 | K11 | K3-1 | - | OC2H4OH | OH |
| 34 | K2'1 | K1'1 | K3-1 | - | oc2h4oh | SH |
| 35 | K1·1 | K1-1 | K1-1 | - | OC2H4OH | OH |
| 36 | K1-’ | K1'1 | K1·’ | - | oc2h4oh | SH |
| 37 | K 1-i | K1·1 | K1·1 | K1-1 | OCzHąOH | OH |
| 38 | K1'1 | K1·1 | K1-1 | - | OC2H4OH | SH |
| 39 | K11 | K1-1 | K1-1 | - | OH | SH |
| 40 | K21 | K1-1 | K3-2 | - | OH | SH |
| 41 | K1-' | K1·1 | K1-2 | - | OC2H4OH | OH |
| 42 | K1'1 | K1 | K1-2 | - | oc2h4oh | SH |
| 43 | K2-1 | K1·1 | K5-1 | - | OH | SH |
| 44 | K2'1 | K1'1 | K3-1 | - | OC2H4OH | OH |
| 45 | K2·1 | K1·1 | - | oc2h4oh | SH | |
| 46 | K1-1 | K1-' | K11 | - | oc2h4oh | OH |
| 47 | K11 | K1-1 | K1-1 | - | oc2h4oh | SH |
| 48 | κ1’1 | K1-1 | K1-1 | K1-1 | oc2h4oh | OH |
| 49 | K1·1 | K1-1 | K1-1 | - | oc2h4oh | SH |
| 50 | K1-1 | K1-1 | K1’1 | - | OH | SH |
| 51 | K2'1 | K1-1 | K3·2 | - | OH | SH |
| 52 | K1-1 | K1'1 | K1-2 | - | OC2H4OH | OH |
| 53 | K1-1 | κ1-1 | K12 | - | OCzHąOH | SH |
| 54 | κ21 | K1-1 | K3·’ | - | OH | SH |
| 55 | K2'1 | K1-1 | K3·1 | - | OCzHąOH | OH |
| 56 | K2'1 | K1-1 | K3·1 | - | OCAOH | SH |
| 57 | K1'1 | K1'1 | K1-1 | - | OC2H4OH | OH |
| 58 | K1'1 | K1·1 | K1·1 | - | oc2h4oh | SH |
| 59 | K1-1 | K1-1 | K1’1 | K1'1 | oc2h4oh | OH |
| 60 | K11 | K11 | K1-1 | - | oc2h4oh | SH |
| 61 | K1-' | K’·1 | K1-1 | - | OH | SH |
| 62 | K2'1 | K1-1 | K3-2 | - | OH | SH |
| 63 | K1'1 | K1-1 | K1-2 | - | oc2h4oh | OH |
| 64 | K1'1 | K1-1 | K1'2 | - | oc2h4oh | SH |
| 65 | K2'1 | K1·1 | K3·1 | - | O(CH2)3OH | OH |
SH SH SH - - H 1 O
SH SH SH - - H 1 O
SH SH - - - H O O
OH OH - O(CH2)30H O H 0 1
OH OH - O(CH2)3OH O H 0 1
OH OH - O(CH2)3OH O H 0 1
OH OH - O(CH2)3OH O H 0 1
SH SH - O(CH2)3OH O H 0 1
SH SH SH O(CH2)3OH O H 1 1
OH OH - O(CH2)3OH O H 0 1
SH SH - O(CH2)3OH O H 0 1
OH OH - O(CH2)3OH O H 0 1
SH SH - O(CH2)3OH O H 0 1
SH SH - OjCH^OH O H 0 1
OH OH - O(CH2)4OH O H 0 1
OH OH - O(CH2)4OH O H 0 1
OH OH - O(CH2)4OH O H 0 1
OH OH - O(CH2)4OH O H 0 1
SH SH - O(CH2)4OH O H 0 1
SH SH SH O(CH2)4OH O H 1 1
OH OH - O(CH2)4OH O H 0 1
SH SH - O(CH2)4OH O H 0 1
OH OH - O(CH2)4OH O H 0 1
SH SH - O(CH2)4OH O H 0 1
SH SH - O(CH2)4OH O H 0 1
OH OH - O(CH2)2OH O H 0 2
OH OH - O(CH2)2OH O H 0 2
OH OH - OjCH^OH O H 0 2
OH OH - OjCH^OH O H 0 2
SH SH - O(CH2)2OH O H 0 2
SH SH SH O(CH2)2OH O H 1 2
OH OH - O(CH2)2OH O H 0 2
SH SH - OjCH^OH O H 0 2
OH OH - OjCHz^OH O H 0 2
SH SH - O(CH2)2OH O H 0 2
SH SH - O(CH2)2OH O H 0 2
OH OH - - - H 0 0
PL 211 566 B1
| 66 | Κ2'1 | κ1·1 | κ3-1 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 67 | κ2-1 | κ1·1 | Κ3-1 | - | O(CH2)6OH | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 68 | Κ2'1 | κ1·1 | Κ3·1 | - | O(CH2)8OH | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 69 | κ2·1 | Κ1'1 | Κ3·1 | - | O(CH2)3NH2 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 70 | κ2-1 | κ1-1 | κ33 | - | O(CH2)eNH2 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 71 | κ2-1 | κ1-1 | Κ33 | - | OPh | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 72 | Κ2'1 | κ1-1 | Κ33 | - | OBn | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 73 | Κ23 | κ11 | Κ33 | - | OMe | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 74 | κ2-' | Κ1·' | Κ^1 | - | OEt | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 75 | κ2-' | Κ1-1 | Κ3·1 | - | OPr | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 76 | κ2-1 | κ1-1 | κ3-1 | - | Gly | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 77 | κ2-1 | κ1·1 | Κ3-1 | - | Me | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 78 | κ2-' | κ’-’ | Κ33 | - | Et | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 79 | κ2·1 | κ1·1 | Κ33 | - | CH2OH | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 80 | κ2-1 | κ1’1 | Κ33 | - | C2H4OH | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 81 | κ2-1 | κ1·’ | Κ33 | - | Ph | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 82 | κ21 | Κ1’1 | Κ3Ί | - | CH2Ph | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 83 | κ2-1 | κ1-1 | Κ33 | - | nh2 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 84 | κ2-1 | κ11 | Κ33 | - | NHPh | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 85 | Κ2’1 | κ1-1 | Ky1 | - | N(Me)2 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 86 | Κ2’1 | κ1-’ | Κ33 | - | N(Et>2 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 87 | κ2-1 | κ1-1 | κ31 | - | SMe | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 88 | κ2-1 | κ1-1 | κ3-1 | - | SEt | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 89 | Κ2'1 | κ1-1 | κ31 | - | SPh | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 90 | κ2-1 | κ1·1 | κ31 | - | O(CH2)3OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 91 | κ2-1 | Κ1-1 | κ31 | - | O(CH2)4OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 92 | κ2-1 | Κ1'1 | κ31 | - | O(CH2)6OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 93 | Κ2’1 | κ1-1 | κ31 | - | Ο(ΟΗ2)βΟΗ | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 94 | κ21 | Κ1'1 | κ33 | - | O(CH2)3NH2 | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 95 | Κ2’1 | κ1-1 | Κ33 | - | O(CH2)6NH2 | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 96 | κ21 | κ1-1 | κ3-1 | - | OPh | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 97 | κ2-1 | κ1·1 | Κ31 | - | OBn | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 98 | κ2-1 | Κ1’1 | Κ31 | - | OMe | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 99 | κ2-1 | κ1-1 | κ31 | - | OEt | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 100 | Κ2 1 | Κ1’1 | Κ31 | - | OPr | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 101 | κ2-1 | κ1-1 | Κ31 | - | Gly | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 102 | Κ2’1 | ΚΜ | κ33 | - | Me | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
PL 211 566 B1
| 103 | κ2-1 | Κ1'1 | Κ3-1 | - | Et | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 104 | κ2-' | Κ1'1 | Κ3·’ | - | CH2OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 105 | Κ2'1 | κ1-1 | Κ3 1 | - | C2H4OH | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 106 | Κ2'1 | κ1-1 | Κ3 1 | - | Ph | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 107 | Κ21 | κ1-1 | κ3-1 | - | CH2Ph | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 108 | Κ2’1 | Κ1 1 | Κ3-1 | - | nh2 | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 109 | Κ2'1 | Κ1’1 | Κ3-1 | - | NHPh | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 110 | κ2-1 | Κ1’1 | Κ3-1 | - | N(Me)2 | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 111 | κ2-1 | κ11 | Κ3-1 | - | NfEth | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 112 | κ2-1 | Κ1'1 | Κ3 1 | - | SMe | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 113 | κ2·’ | κ1-1 | Κ3-1 | - | SEt | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 114 | κ2·’ | κ1-1 | κ3-1 | - | SPh | SH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 115 | κ2-1 | κ11 | Κ3-1 | - | O(CH2)3OH | NH2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 116 | κ2·1 | Κ1·’ | κ3-1 | - | O(CH2)4OH | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 117 | κ2-1 | κ1·1 | κ3 1 | - | O(CH2)6OH | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 118 | κ2·1 | κ1·1 | Κ3-! | - | O(CH2)8OH | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 119 | Κ2'1 | Κ11 | κ31 | - | O(CH2)3NH2 | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 120 | Κ2'1 | κ1-1 | Κ3·1 | - | O(CH2)6NH2 | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 121 | κ2-1 | κ1-1 | Κ3 1 | - | OPh | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 122 | κ2-1 | κ1-1 | κ3-1 | - | OBn | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 123 | Κ2-1 | Κ1’1 | κ3-1 | - | OMe | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 124 | κ2·1 | κ1-1 | κ3-1 | - | OEt | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 125 | Κ2-1 | κ1-1 | Κ3·1 | - | OPr | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 126 | κ2-1 | κ1-1 | Κ3·1 | - | Gly | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 127 | κ2-1 | κ1-1 | Κ3·1 | - | Me | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 128 | κ2·1 | κ1·1 | Κ3' | - | Et | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 129 | Κ2’1 | κ1-1 | Κ3·1 | - | CH2OH | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 130 | κ2·1 | κ1-1 | Κ3-1 | - | c2h4oh | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 131 | Κ2'1 | κ1-1 | Κ3·1 | - | Ph | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 132 | κ21 | κ1-1 | κ’3' | - | CH2Ph | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 133 | κ2·1 | κ1-1 | Κ3·1 | - | nh2 | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 134 | Κ2'1 | κ1-1 | Κ3·1 | - | NHPh | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 135 | Κ2-1 | κ1-1 | κ31 | - | N(Me>2 | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 136 | κ2·1 | κ1·1 | κ3-1 | - | N(Et)2 | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 137 | κ2-1 | κ1-1 | Κ3·1 | - | SMe | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 138 | κ2-1 | κ11 | Κ3-1 | - | SEt | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 139 | κ21 | Κ1'1 | Κ3·1 | - | SPh | nh2 | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
PL 211 566 B1
| 140 | κ'-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 141 | Κ’-1 | Κ1'1 | Κ1’1 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 142 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | O(CH2)6OH | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 143 | Κ1’1 | κ1·1 | κ1-1 | - | O(CH2)8OH | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 144 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | O(CH2)3NH2 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 145 | Κ1'1 | κ1·1 | κ1·1 | - | O(CH2)6NH2 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 146 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | OPh | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 147 | Κ1-1 | κ1-1 | κ1·1 | - | OBn | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 148 | κ1-1 | κ1·’ | κ1·1 | - | OMe | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 149 | κ1·1 | κ1-1 | Κ1'1 | - | OEt | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 150 | κ11 | κ1-1 | ΚΜ | - | OPr | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 151 | κ11 | κ11 | κ1·1 | - | Gly | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 152 | Κ1'1 | κ11 | κ11 | - | Me | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 153 | κ1-1 | Κ11 | κ1·1 | - | Et | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 154 | κ1 | κ1·1 | Κ1’1 | - | CH2OH | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 155 | κ1-1 | κ1-1 | Κ1’1 | - | c2h4oh | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 156 | κ1·1 | Κ1’1 | κ1·1 | - | Ph | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 157 | κ1-1 | κ1·1 | Κ1’1 | - | CH2Ph | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 158 | Κ1’1 | κ1-1 | κ1·' | - | nh2 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 159 | κ1-1 | Κ1-1 | Κ1'1 | - | NHPh | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 160 | Κ1’1 | Κ1'1 | κ'·1 | - | N(Me>2 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 161 | Κ1'1 | Κ1’1 | Κ1'1 | - | NiEtfe | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 162 | κ1-1 | κ1-1 | Κ1’1 | - | SMe | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 163 | κ1·1 | κ1-1 | κ1·1 | - | SEt | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 164 | Κ1'1 | κ1-1 | Κ1’1 | - | SPh | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 165 | Κ1’1 | κ1-1 | Κ1’1 | - | O(CH2)3OH | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 166 | Κ1'1 | Κ1-1 | κ11 | - | O(CH2)4OH | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 167 | Κ1'1 | κ1-1 | Κ1'1 | - | O(CH2)6OH | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 168 | κ1·1 | κ1’1 | κ11 | - | O(CH2)8OH | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 169 | Κ1'1 | Κ1'1 | Κ1-1 | - | O(CH2)3NH2 | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 170 | Κ1'1 | Κ11 | Κ1-, | - | O(CH2)6NH2 | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 171 | κ1-1 | κ1-1 | κ1·1 | - | OPh | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 172 | κ1-1 | κ1·1 | κ’-1 | - | OBn | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 173 | κ1·1 | κ1·1 | κ1-1 | - | OMe | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 174 | Κ1'1 | κ1·1 | Κ1'1 | - | OEt | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 175 | Κ1'1 | κ1-1 | κ1-1 | - | OPr | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 176 | κ1·1 | Κ1’1 | κ1·1 | - | Gly | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
PL 211 566 B1
| 177 | Κ1-1 | κ11 | κ'1 | - | Me | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 178 | Κ1'1 | Κ1’1 | κ1·1 | - | Et | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 179 | κ1’1 | Κ1'1 | κ11 | - | ch2oh | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 180 | Κ1'1 | κ1·1 | Κ1’’ | - | C2H4OH | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 181 | ΚΜ | κ1-1 | κ1-1 | - | Ph | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 182 | Κ1'1 | κ1·1 | κ1·1 | - | CH2Ph | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 183 | Κ1’1 | κ11 | κ1-1 | - | nh2 | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 184 | κ1-1 | κ1·1 | κ1·1 | - | NHPh | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 185 | κ1-1 | κ1·1 | κ1·1 | - | N(Me)2 | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 186 | κ1·1 | κ1-1 | Κ1’1 | - | N(Et)2 | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 187 | κ1-1 | Κ1’1 | κ'·’ | - | SMe | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 188 | κ1·1 | Κ1'1 | κ1·1 | - | SEt | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 189 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | SPh | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 190 | κ1-1 | κ1·1 | Κ1'1 | - | O(CH2)3OH | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 191 | κ1·1 | κ1-1 | κ1·1 | - | O(CH2)4OH | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 192 | Κ1'1 | κ1-1 | Κ1'1 | - | O(CH2)6OH | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 193 | κ1-1 | κ1·1 | κ1-1 | - | O(CH2)8OH | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 194 | Κ1'1 | κ1-1 | κ1·1 | - | O(CH2)3NH2 | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 195 | κ1·1 | κ1·1 | κ1-1 | - | O(CH2)eNH2 | nh2 | SH | SH | - | - | H | 0 | 0 | |
| 196 | κ1-1 | Κ1’1 | κ1-1 | - | OPh | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 197 | Κ1'1 | κ1-1 | Κ1’1 | - | OBn | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 198 | κ11 | Κ1'1 | κ1·1 | - | OMe | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 199 | κ1-1 | κ1·’ | κ’-1 | - | OEt | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 200 | κ1-1 | κ1·1 | κ1-1 | - | OPr | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 201 | κ1·1 | Κ1’1 | κ1-1 | - | Gly | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 202 | κ1-1 | κ1·1 | κ1-1 | - | Me | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 203 | κ1·1 | κ1-1 | κ1-1 | - | Et | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 204 | κ1-1 | Κ1'1 | κ1-1 | - | CH2OH | nh2 | SH | SH | - | - | H | 0 | 0 | |
| 205 | κ1·1 | κ1-’ | κ1-1 | - | C2H„OH | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 206 | Κ1'1 | κ1-1 | Κ1’1 | - | Ph | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 207 | κ1·1 | Κ1'1 | κ1-1 | CH2Ph | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 | |
| 208 | Κ1·1 | κ1-1 | Κ1·1 | - | nh2 | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 209 | κ’1 | κ1·1 | κ1-1 | - | NHPh | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 210 | κ1·1 | κ1·1 | κ1-1 | N(Me)2 | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 | |
| 211 | κ1·1 | Κ1'1 | κ1-1 | - | N(Et)2 | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 212 | κ1·1 | Κ1'1 | κ1-1 | - | SMe | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 213 | κ1·1 | Κ1'1 | κ1-1 | - | SEt | NH? | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
PL 211 566 B1
| 214 215 216 217 218 219 220 | κ11 κ1-' κ1-' Κ1’1 Κ1'1 κ1-1 Κ1'1 | Κ1'1 κ'-1 Κ1’1 κ1-1 κ1-1 Κ1·1 Κ1 1 | κ1-1 Κ1’2 κ1-2 κ1-2 κ'·2 Κ1'2 κ12 | - | SPh O(CH2)3OH O(CH2)4OH O(CH2)6OH O(CH2)8OH O(CH2)3NH2 O(CH2)eNH2 | nh2 OH OH OH OH OH OH | SH SH SH SH SH SH SH | SH SH SH SH SH SH SH | - | - | - | H H H H H H H | 0 0 0 0 0 0 0 | 0 0 0 0 0 0 0 |
| 221 | κνι | κ1-1 | κ'-2 | - | OPh | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 222 | κ1-1 | κ1-1 | Κ'·2 | - | OBn | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 223 | κΜ | κ1-1 | κ1-2 | - | OMe | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 224 | Κ1’1 | κ1-1 | Κ1’2 | - | OEt | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 225 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-2 | - | OPr | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 226 | κ1-1 | Κ1'1 | κ12 | - | Gly | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 227 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-2 | - | Me | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 228 | κ1-1 | Κ1’1 | Κ1 2 | - | Et | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 229 | κ1-1 | κ'-1 | κ1-2 | - | CH2OH | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 230 | κ1-1 | Κ1’1 | κ1-2 | - | C2H4OH | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 231 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-2 | - | Ph | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 232 | κ1-1 | Κ1'1 | κ1-2 | - | CH2Ph | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 233 | κ11 | Κ1Ί | κ1-2 | - | nh2 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 234 | κ1-1 | κ1-1 | Κ1’2 | - | NHPh | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 235 | κ1-' | κ'-' | Κ1'2 | - | N(Me)s | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 236 | κ1-1 | κ1-’ | κ1-2 | - | N(Et)2 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 237 | κ1-1 | κ1-1 | κ12 | - | SMe | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 238 | κ1-1 | κ11 | κ1-2 | - | SEt | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 239 | κ11 | κ11 | κ1-2 | - | SPh | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 240 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-2 | - | O(CH2)3OH | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 241 | κ1-1 | κ'-1 | κ1-2 | - | O(CH2)4OH | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 242 | κ’·1 | κ'-1 | κ1-2 | - | O(CH2)6OH | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 243 | κ'-1 | κ1-1 | κ1-2 | - | O(CH2)8OH | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 244 | κ1-1 | Κ1’1 | κ1-2 | - | O(CH2)3NH2 | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 245 | Κ1'1 | κ1-1 | κ1-2 | - | O(CH2)eNH2 | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 246 | κ1-1 | κ’·1 | κ1-2 | - | OPh | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 247 | Κ1·1 | κ1-1 | Κ1'2 | - | OBn | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 248 | κ1-’ | κ1-1 | Κ1'2 | - | OMe | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 249 | Κ1·' | κ1-1 | Κ1'2 | - | OEt | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 250 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-2 | - | OPr | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
PL 211 566 B1
| 251 | Κ1'1 | κ1-1 | κ1·2 | - | Gly | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 252 | Κ1'1 | κ1·1 | κ1·2 | - | Me | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 253 | κ1-1 | κ1-1 | Κ1’2 | - | Et | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 254 | Κ1'1 | Κ1-1 | κ1-2 | - | ch2oh | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 255 | Κ1'1 | κ1-1 | κ1-2 | - | C2H4OH | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 256 | Κ1'1 | Κ1'1 | κ1·2 | - | Ph | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 257 | Κ1'1 | κ1-1 | Κ1'2 | - | CH2Ph | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 258 | κ1-1 | κ11 | κ1-2 | - | nh2 | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 259 | κ1·1 | κ1-1 | κ1·2 | - | NHPh | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 260 | κ1·1 | κ1-1 | κ1·2 | - | N(Me)z | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 261 | κ1·1 | κ1-1 | Κ1’2 | - | N(Et)2 | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 262 | κ11 | κ1·1 | κ1·2 | - | SMe | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 263 | κ1·1 | Κ1'1 | κ1·2 | - | SEt | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 264 | κ11 | κ11 | Κ1’2 | - | SPh | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 265 | Κ1-1 | Κ1’1 | Κ1’2 | - | O(CH2)3OH | NH2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 266 | κ1·1 | κ1-1 | κ1-2 | - | O(CH2)4OH | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 267 | κ1·1 | κ1-1 | κ1·2 | - | O(CH2)6OH | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 268 | Κ1'1 | Κ1-1 | Κ1'2 | - | O(CH2)8OH | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 269 | Κ1’1 | κ1·1 | Κ1’2 | - | O(CH2)3NH2 | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 270 | Κ11 | κ1-1 | κ12 | - | 0(ΟΗ2)βΝΗ2 | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 271 | Κ1-1 | κ11 | Κ1-2 | - | OPh | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 272 | Κ1-1 | κ1·1 | κ1·2 | - | OBn | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 273 | Κ1-1 | κ1·1 | κ1-2 | - | OMe | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 274 | κ1-1 | κ1-1 | Κ1’2 | - | OEt | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 275 | Κ1’1 | κ1·1 | κ’·2 | - | OPr | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 276 | κ11 | Κ1’1 | κ1-2 | - | Gly | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 277 | ΚΗ | Κ1'1 | κ1-2 | - | Me | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 278 | κ11 | κ1-1 | Κ1’2 | - | Et | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 279 | κ'-1 | Κ1'1 | Κ1-2 | - | CH2OH | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 280 | κ1-’ | κ1-1 | κ12 | - | C2H4OH | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 281 | Κ1’1 | κ1-1 | Κ1’2 | - | Ph | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 282 | κ1-1 | κ1-1 | κ12 | - | CH2Ph | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 283 | κ1-1 | κ1-1 | κ12 | - | nh2 | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 284 | κ11 | Κ1’1 | κ1-2 | - | NHPh | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 285 | Κ1 1 | κ1·1 | κ'-2 | - | N(Me)2 | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 286 | Κ1’1 | κ1-1 | κ1-2 | - | N(Et>2 | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 287 | κ1-1 | κ1·1 | Κ1’2 | - | SMe | nh2 | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
PL 211 566 B1
| 288 | Κ1'1 | κ1-1 | Κ1'2 | - | SEt | NH2 SH SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 289 | Κ1'1 | κ1-1 | κ1-2 | - | SPh | NH2 SH SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 290 | κ2-1 | κ1-1 | κ31 | - | OH | POMS OH OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 291 | κ31 | κ31 | κ31 | - | OH | POMO OH OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 292 | κ21 | κ1-1 | κ31 | - | OH | POMS POMS POMS | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 293 | κ2-' | κ1-1 | κ3’ | - | OC2H4OH | POMS OH OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 294 | κ2-1 | κ1-1 | Κ31 | - | oc2h4oh | POMO POMO POMO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 295 | κ2-1 | Κ1'1 | Κ3-1 | - | oc2h4oh | POMS POMO POMO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 296 | κ2-1 | κ1-1 | κ31 | - | oc2h4oh | POMS POMS POMS | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 297 | κ2-1 | κ1-1 | Κ32 | - | OH | POMS OH OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 298 | Κ2'1 | κ1-1 | Κ32 | - | OH | POMO OH OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 299 | κ2-1 | κ1-1 | Κ32 | - | OH | POMS POMS POMS | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 300 | Κ2-1 | κ1-1 | κ32 | - | OC2H4OH | POMS OH OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 301 | κ2-1 | Κ1'1 | Κ32 | - | oc2h4oh | POMO POMO POMO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 302 | κ2-1 | κ1-1 | Κ32 | - | oc2h4oh | POMS POMO POMO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 303 | κ2-1 | κ1-1 | Κ32 | - | oc2h4oh | POMS POMS POMS | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 304 | κ1-1 | κ1-1 | Κ1'1 | - | POMO | POMO POMO POMO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 305 | ΚΜ | κ1-1 | Κ1'1 | - | OH | POMO POMO POMO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 306 | κ1-1 | κ1-1 | Κ1'1 | - | POMO | POMS POMS POMS | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 307 | κ1-1 | Κ1·1 | κ1-1 | - | OH | POMS POMS POMS | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 308 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | POMO | POMS POMO POMO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 309 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | OH | POMS POMO POMO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 310 | κ1-1 | κ1-1 | Κ31 | - | POMO | POMO SH SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 311 | Κ1-1 | Κ1’1 | κ1-1 | - | OH | POMO SH SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 312 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | POMO | POMS SH SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 313 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | OH | POMS SH SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 314 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | OH | SH POMO POMO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 315 | κ1-1 | Κ1'1 | κ1-1 | - | OH | SH POMS POMS | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 316 | Κ1'1 | κ1-1 | κ31 | - | OC2H4OH | POMO POMO POMO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 317 | κ1-1 | Κ1'1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | POMS POMO POMO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 318 | κ11 | κ1-1 | κ31 | - | oc2h4oh | POMO POMS POMS | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 319 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | POMS POMS POMS | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 320 | κ1-1 | Κ1'1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | OH POMS POMS | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 321 | Κ2’1 | κ1-1 | κ31 | - | oh | ATEO OH OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 322 | Κ2'1 | Κ1'1 | κ31 | - | OH | SH ATEO OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 323 | κ2-1 | Κ31 | κ31 | - | OH | SH OH ATEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 324 | κ21 | κ1-1 | κ31 | - | OH | SH ATEO ATEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
PL 211 566 B1
| 325 | Κ2'1 | Κ1’1 | Κ37 | - | ΟΗ | ATEO | ATEO | ATEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 326 | Κ2'1 | κ1·1 | Κ3·1 | - | OC2H4OH | ATEO | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 327 | Κ2’1 | Κ1-1 | Κ3·1 | - | oc2h4oh | SH | ATEO | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 328 | Κ2'1 | Κ1’1 | Κ3' | - | oc2h4oh | SH | OH | ATEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 329 | Κ2’1 | κ1-1 | κ3-1 | - | oc2h4oh | SH | ATEO | ATEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 330 | Κ2'1 | Κ1-1 | Κ3·1 | - | oc2h4oh | ATEO | ATEO | ATEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 331 | κ2-1 | κ11 | Κ3-1 | - | oc2h4oh | OH | ATEO | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 332 | κ2·1 | κ1·1 | Κ3·1 | - | oc2h4oh | OH | OH | ATEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 333 | Κ2’1 | κ1-' | κ3-1 | - | oc2h4oh | OH | ATEO | ATEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 334 | Κ2'1 | κ11 | Κ3Ί | - | OH | ATES | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 335 | κ2·1 | Κ1-1 | Κ3·1 | - | OH | SH | ATES | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 336 | Κ2'1 | κ’·1 | Κ3·1 | - | OH | SH | OH | ATES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 337 | Κ2'1 | κ1-1 | κ3 1 | - | OH | SH | ATES | ATES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 338 | κ2-1 | κ1·1 | Κ3-1 | - | OH | ATES | ATES | ATES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 339 | κ2·1 | κ1-1 | Κ3·1 | - | OC2H4OH | ATES | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 340 | κ21 | κ11 | κ3-1 | - | oc2h4oh | SH | ATES | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 341 | κ2·1 | Κ1’1 | Κ3 1 | - | oc2h4oh | SH | OH | ATES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 342 | κ2·1 | κ1-1 | Κ1 | - | oc2h4oh | SH | ATES | ATES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 343 | κ21 | κ1-1 | Κ1 | - | oc2h4oh | ATES | ATES | ATES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 344 | Κ2'1 | κ1·1 | κ1 | - | oc2h4oh | OH | ATES | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 345 | κ2·1 | κ1-1 | ΚΜ | oc2h4oh | OH | OH | ATES | - | - | - | H | 0 | 0 | |
| 346 | κ2-1 | κ1·1 | Κ3·1 | - | oc2h4oh | OH | ATES | ATES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 347 | κ1-1 | κ1·1 | κ1-1 | - | OH | ATEO | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 348 | Κ1·1 | κ1·1 | κ1-1 | - | OH | SH | ATEO | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 349 | κ1-1 | κ1·1 | Κ1'1 | - | OH | SH | SH | ATEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 350 | ΚΜ | κ11 | κ1-1 | - | OH | SH | ATEO | ATEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 351 | κ1-1 | κ1·1 | κ1·1 | - | OH | ATEO | ATEO | ATEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 352 | κ1·1 | Κ1'1 | κ1·1 | - | OC2H4OH | ATEO | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 353 | Κ1-1 | κ1 | Κ1'1 | - | OC2H4OH | SH | ATEO | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 354 | Κ1-1 | Κ1·1 | κ1·1 | - | oc2h4oh | SH | SH | ATEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 355 | κ1-’ | κ1·1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | SH | ATEO | ATEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 356 | κ1-1 | Κ1·1 | κ1·1 | - | oc2h4oh | ATEO | ATEO | ATEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 357 | κ1-1 | Κ1'1 | κ1'1 | - | oc2h4oh | OH | ATEO | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 358 | κ1·1 | κ1-1 | Κ1’1 | - | oc2h4oh | OH | SH | ATEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 359 | κ1-1 | Κ1-1 | κ1·1 | - | oc2h4oh | OH | ATEO | ATEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 360 | Κ1’1 | Κ1 1 | Κ1'1 | - | oh | ATES | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 361 | Κ1-1 | Κ1'1 | Κ1'1 | - | OH | SH | ATES | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
PL 211 566 B1
| 362 | Κ1'1 | κ1·1 | κ1·1 | - | ΟΗ | SH | SH | ATES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 363 | Κ1'1 | κ1·1 | κ1·1 | - | ΟΗ | SH | ATES | ATES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 364 | Κ1'1 | κ1·1 | κ1-1 | - | ΟΗ | ATES | ATES | ATES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 365 | Κ11 | κ1-1 | κ1·1 | - | ΟΟ2Η4ΟΗ | ATES | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 366 | Κ1'1 | κ1-1 | Κ1 1 | - | oc2h4oh | SH | ATES | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 367 | Κ1'1 | κ1·1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | ATES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 368 | Κ'1 | κ1-1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | SH | ATES | ATES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 369 | Κ1-1 | Κ1’1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | ATES | ATES | ATES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 370 | Κ1’1 | κ1-1 | Κ1'1 | - | oc2h4oh | OH | ATES | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 371 | Κ1'1 | κ1·1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | ATES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 372 | κ11 | κ1·1 | κ1·1 | - | oc2h4oh | OH | ATES | ATES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 373 | κ2-1 | Κ1'1 | Κ3-1 | - | OH | PTEO | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 374 | Κ2'1 | κ1-1 | ΚΜ | - | OH | SH | PTEO | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 375 | Κ2-1 | Κ1·1 | Κ3·1 | - | OH | SH | OH | PTEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 376 | κ21 | Κ1'1 | κ3-1 | - | OH | SH | PTEO | PTEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 377 | κ2-1 | κ1·1 | κ3-1 | - | OH | PTEO | PTEO | PTEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 378 | κ2·1 | Κ1-1 | κ3-1 | - | OC2H4OH | PTEO | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 379 | κ21 | κ ' | Κ3-1 | - | oc2h4oh | SH | PTEO | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 380 | Κ2'1 | κ1·1 | Κ3·1 | - | oc2h4oh | SH | OH | PTEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 381 | κ2-1 | κ1-1 | ΚΜ | - | oc2h4oh | SH | PTEO | PTEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 382 | κ2-1 | κ1·1 | Κ3 1 | - | oc2h4oh | PTEO | PTEO | PTEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 383 | κ21 | κ1-1 | κ3-1 | - | OC2H4OH | OH | PTEO | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 384 | Κ2'1 | κ1-1 | Κ3-1 | - | OC2H4OH | OH | OH | PTEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 385 | κ2-’ | κ1·1 | Κ3 1 | - | oc2h4oh | OH | PTEO | PTEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 386 | κ2-1 | κ1·1 | ΚΜ | - | OH | PTES | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 387 | κ2-1 | κ11 | Κ3-1 | - | OH | SH | PTES | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 388 | κ2-1 | κ1·1 | Κ3-1 | - | OH | SH | OH | PTES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 389 | κ2·1 | κ1-1 | Κ3·1 | - | OH | SH | PTES | PTES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 390 | κ21 | κ1·1 | κ3 1 | - | OH | PTES | PTES | PTES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 391 | κ2-1 | κ1·1 | Κ3·1 | - | OC2H4OH | PTES | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 392 | κ2-1 | κ1-1 | κ3-1 | - | OC2H4OH | SH | PTES | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 393 | κ21 | κ1·1 | ΚΜ | - | oc2h4oh | SH | OH | PTES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 394 | Κ2'1 | Κ1'1 | Κ3Ί | - | oc2h4oh | SH | PTES | PTES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 395 | κ2-1 | κ1·1 | Κ3·1 | - | oc2h4oh | PTES | PTES | PTES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 396 | κ2·' | κ1·1 | Κ3·1 | - | oc2h4oh | OH | PTES | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 397 | κ21 | κ1·1 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | PTES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 398 | κ2·1 | κ1·1 | Κ3 1 | - | oc2h4oh | OH | PTES | PTES | - | - | - | H | 0 | 0 |
PL 211 566 B1
| 399 | Κ11 | κ14 | κ14 | - | ΟΗ | ΡΤΕΟ | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 400 | Κ14 | κ14 | κ14 | - | ΟΗ | SH | PTEO | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 401 | Κ14 | κ14 | κ14 | - | ΟΗ | SH | SH | PTEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 402 | κ1·1 | κ14 | κ14 | - | ΟΗ | SH | PTEO | PTEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 403 | κ11 | κ14 | κ14 | - | ΟΗ | PTEO | PTEO | PTEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 404 | κ1-1 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | PTEO | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 405 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | PTEO | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 406 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | PTEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 407 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | PTEO | PTEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 408 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | PTEO | PTEO | PTEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 409 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | PTEO | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 410 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | PTEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 411 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | PTEO | PTEO | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 412 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oh | PTES | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 413 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oh | SH | PTES | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 414 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | PTES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 415 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | PTES | PTES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 416 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | PTES | PTES | PTES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 417 | κ14 | κ14 | κ11 | - | OC2H4OH | PTES | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 418 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | PTES | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 419 | κ14 | κ14 | κ11 | - | oc2h4oh | SH | SH | PTES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 420 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | PTES | PTES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 421 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | PTES | PTES | PTES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 422 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | PTES | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 423 | κ14 | κ14 | κ’4 | - | oc2h4oh | OH | SH | PTES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 424 | κ14 | κ14 | κ’4 | - | OC2H4OH | OH | PTES | PTES | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 425 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OPh | ALM | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 426 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OPh | ALM | ALM | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 427 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OPh | ALM | OH | ALM | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 428 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OPh | ALM | ALM | ALM | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 429 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OH | SH | ALM | ALM | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 430 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OH | SH | OH | ALM | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 431 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OH | SH | ALM | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 432 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | ALM | ALM | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 433 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | ALM | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 434 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | ALM | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 435 | κ24 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | ALM | ALM | - | - | - | H | 0 | 0 |
PL 211 566 B1
| 436 | Κ2'1 | κ1-1 | Κ31 | - | OC2H4OH | SH | OH | ALM | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 437 | Κ2'1 | ΚΜ | κ31 | - | OC2H4OH | SH | ALM | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 438 | Κ1'1 | κ1-1 | Κ1’1 | - | OPh | ALM | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 439 | κ1-1 | κ1-1 | Κ1'1 | - | OPh | ALM | ALM | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 440 | Κ1'1 | κ1·1 | Κ1’1 | OPh | ALM | SH | ALM | - | - | - | H | 0 | 0 | |
| 441 | Κ1'1 | κ1-1 | Κ1’1 | - | OPh | ALM | ALM | ALM | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 442 | Κ1'1 | Κ1’1 | κ1-1 | - | OH | SH | ALM | ALM | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 443 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | OH | SH | SH | ALM | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 444 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | OH | SH | ALM | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 445 | κ1-1 | κ1-1 | κ1·1 | - | OC2H4OH | OH | ALM | ALM | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 446 | Κ1·' | κ1-1 | κ’-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | ALM | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 447 | κ1·1 | κ1·1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | OH | ALM | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 448 | κ1-1 | κ1·1 | κ1·1 | - | oc2h4oh | SH | ALM | ALM | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 449 | κ1·1 | κ1-1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | ALM | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 450 | κ1-1 | κ1·1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | SH | ALM | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 451 | κ21 | Κ’·1 | Κ3-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON11 | 0 | 2 |
| 452 | Κ'-’ | κ1·1 | κ11 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON1'1 | 0 | 2 |
| 453 | κ1·1 | κ11 | κ1·1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON1’1 | 0 | 2 |
| 454 | Κ1’1 | κν | Κ11 | κ11 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON1'1 | 1 | 2 |
| 455 | Κ1'1 | κ 1 | κ | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON1'1 | 0 | 2 |
| 456 | κ2·1 | κ1-1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON11 | 0 | 1 |
| 457 | κ1-’ | Κ1’1 | κ11 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON1'1 | 0 | 1 |
| 458 | κ’-1 | Κ1'1 | κ1-1 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON1'1 | 0 | 1 |
| 459 | κ1-1 | κ1·1 | κ1-1 | κ1'1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON1'1 | 1 | 1 |
| 460 | Κ1’1 | Κ1'1 | κ1·1 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON1'1 | 0 | 1 |
| 461 | κ2·1 | κ1·1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON1'2 | 0 | 2 |
| 462 | Κ1'1 | κ1-1 | κ1·1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON1'2 | 0 | 2 |
| 463 | Κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON1'2 | 0 | 2 |
| 464 | κ1-1 | κ1-1 | κ1·1 | κ1·1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON1'2 | 1 | 2 |
| 465 | κ1-1 | Κ1’1 | κ1-1 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON1‘2 | 0 | 2 |
| 466 | κ2-1 | κ1·1 | Κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON1'2 | 0 | 1 |
| 467 | κ1-1 | κ1·1 | Κ1'1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON1'2 | 0 | 1 |
| 468 | κ1-1 | Κ1'1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON1’2 | 0 | 1 |
| 469 | κ1-1 | Κ1'1 | κ1·1 | κ1·1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON1'2 | 1 | 1 |
| 470 | κ1-1 | Κ1-1 | κ1·1 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON1'2 | 0 | 1 |
| 471 | κ2·1 | κ1·1 | Κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON1'3 | 0 | 2 |
| 472 | Κ1’1 | κ1-1 | κ’·1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON1'3 | 0 | 2 |
PL 211 566 B1
| 473 | Κ1'1 | κ13 | κ13 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON1'3 | 0 | 2 |
| 474 | κ1·1 | κ13 | κ13 | κ13 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON1'3 | 1 | 2 |
| 475 | κ13 | κ13 | κ13 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON1'3 | 0 | 2 |
| 476 | κ2·1 | κ13 | κ33 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON1'3 | 0 | 1 |
| 477 | κ1·1 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON1'3 | 0 | 1 |
| 478 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON1'3 | 0 | 1 |
| 479 | Κ1’1 | κ13 | κ13 | κ13 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON1 3 | 1 | 1 |
| 480 | κ1·1 | κ11 | κ13 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON1'3 | 0 | 1 |
| 481 | κ21 | κ13 | κ3-1 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON13 | 0 | 2 |
| 482 | κ13 | κ13 | κ13 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON13 | 0 | 2 |
| 483 | κ1·1 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON13 | 0 | 2 |
| 484 | κ'3 | κ13 | κ13 | κ13 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON13 | 1 | 2 |
| 485 | κ1-1 | κ13 | κ13 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON13 | 0 | 2 |
| 486 | κ23 | κ13 | Κ3-1 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON13 | 0 | 1 |
| 487 | κ13 | κ13 | κ13 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON13 | 0 | 1 |
| 488 | κ13 | κ13 | κ13 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON13 | 0 | 1 |
| 489 | κ11 | κ13 | κ13 | κ13 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON13 | 1 | 1 |
| 490 | κ13 | κ13 | κ13 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON13 | 0 | 1 |
| 491 | κ23 | κ13 | κ33 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L’ | ON1'5 | 0 | 2 |
| 492 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | OH | L1 | ON1 | 0 | 2 | |
| 493 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON1 5 | 0 | 2 |
| 494 | κ13 | κ13 | κ13 | κ13 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON1’5 | 1 | 2 |
| 495 | κ13 | κ13 | κ13 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON1’5 | 0 | 2 |
| 496 | κ23 | κ13 | κ33 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON1’5 | 0 | 1 |
| 497 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON1'5 | 0 | 1 |
| 498 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON1'5 | 0 | 1 |
| 499 | κ13 | κ13 | κ13 | κ11 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON1'5 | 1 | 1 |
| 500 | κ13 | κ13 | κ13 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON1'5 | 0 | 1 |
| 501 | κ23 | κ13 | Κ33 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON23 | 0 | 2 |
| 502 | κ13 | κ13 | κ13 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON23 | 0 | 2 |
| 503 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON21 | 0 | 2 |
| 504 | κ13 | κ13 | κ13 | κ13 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON23 | 1 | 2 |
| 505 | κ13 | κ13 | κ13 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON23 | 0 | 2 |
| 506 | κ23 | κ13 | κ33 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON2'1 | 0 | 1 |
| 507 | κ13 | κ13 | κ13 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON23 | 0 | 1 |
| 508 | κ13 | κ13 | κ13 | - | ΟΟίΗ4ΟΗ | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON23 | 0 | 1 |
| 509 | κ13 | κ13 | κ13 | κ13 | OC^OH | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON23 | 1 | 1 |
PL 211 566 B1
| 510 | Κ1’ | κ’·1 | κ1-1 | - | ΟΗ | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON2'1 | 0 | 1 |
| 511 | Κ2-1 | κ11 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON32 | 0 | 2 |
| 512 | Κ14 | κ14 | κ1-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON22 | 0 | 2 |
| 513 | Κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON2'2 | 0 | 2 |
| 514 | Κ1’1 | κ1-1 | κ1·1 | Κ14 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON2'2 | 1 | 2 |
| 515 | κ11 | κ1-1 | κ1·1 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON2'2 | 0 | 2 |
| 516 | κ2·1 | Κ1·1 | Κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON2'2 | 0 | 1 |
| 517 | ΚΜ | κ14 | Κ1'1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON2’2 | 0 | 1 |
| 518 | κ1-1 | κ1·1 | κ1·1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON2'2 | 0 | 1 |
| 519 | κ1·1 | κ14 | κ1-1 | κ1·1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON2'2 | 1 | 1 |
| 520 | κ1-1 | Κ1'1 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON2'2 | 0 | 1 |
| 521 | κ2-1 | κ1-1 | Κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON2’3 | 0 | 2 |
| 522 | Κ14 | κ1-1 | κ1·1 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON2'3 | 0 | 2 |
| 523 | κ1-1 | κ1-1 | κ1·1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON2'3 | 0 | 2 |
| 524 | κ1-1 | κ1-1 | Κ1’1 | κ1-1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON2'3 | 1 | 2 |
| 525 | κ1·1 | Κ1'1 | κ14 | - | oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON2'3 | 0 | 2 |
| 526 | Κ2-1 | κ1-1 | Κ34 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON2'3 | 0 | 1 |
| 527 | κ1·1 | κ1-1 | κ1-1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON2'3 | 0 | 1 | |
| 528 | κ1-1 | κ14 | Κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON2'3 | 0 | 1 |
| 529 | κ1-1 | κ1·1 | κ1·1 | Κ1’1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON2'3 | 1 | 1 |
| 530 | Κ1·1 | κ1·1 | κ1·1 | - | oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON2'3 | 0 | 1 |
| 531 | Κ24 | κ1-1 | Κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON24 | 0 | 2 |
| 532 | Κ1·1 | κ1·1 | κ1·1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON24 | 0 | 2 |
| 533 | Κ1'1 | Κ14 | Κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON24 | 0 | 2 |
| 534 | κ1·1 | Κ1’1 | Κ1-1 | κ1-1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON24 | 1 | 2 |
| 535 | Κ1·1 | κ1·1 | Κ14 | - | oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON24 | 0 | 2 |
| 536 | Κ2'1 | Κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON24 | 0 | 1 |
| 537 | Κ1’1 | κ1-1 | κ’4 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON24 | 0 | 1 |
| 538 | κ1·1 | Κ1'1 | Κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON24 | 0 | 1 |
| 539 | κ1-1 | Κ14 | Κ1-1 | κ1-1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON24 | 1 | 1 |
| 540 | κ1-1 | Κ14 | κ1·1 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON24 | 0 | 1 |
| 541 | κ2-1 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON2-5 | 0 | 2 |
| 542 | Κ1’1 | κ1·1 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON2’5 | 0 | 2 |
| 543 | Κ1’1 | κ1·1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON2’5 | 0 | 2 |
| 544 | κ14 | κ14 | Κ1-1 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | on24 | 1 | 2 |
| 545 | κ1-1 | κ'-1 | κ’4 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON2 5 | 0 | 2 |
| 546 | κ2·1 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON2'5 | 0 | 1 |
PL 211 566 B1
| 547 | Κ1'1 | κ1·1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON2’5 | 0 | 1 |
| 548 | Κ1'1 | κ13 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON25 | 0 | 1 |
| 549 | κ1-1 | κ1·1 | κ31 | κ31 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON2’5 | 1 | 1 |
| 550 | Κ1'1 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON2'5 | 0 | 1 |
| 551 | Κ2'1 | κ1-1 | Κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON31 | 0 | 2 |
| 552 | Κ1'1 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON31 | 0 | 2 |
| 553 | Κ1’1 | κ31 | κ3’ | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON31 | 0 | 2 |
| 554 | κ1 | κ31 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON31 | 1 | 2 |
| 555 | κ1·1 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON31 | 0 | 2 |
| 556 | κ2·1 | κ31 | Κ3’ | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON31 | 0 | 1 |
| 557 | κ1·1 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON31 | 0 | 1 |
| 558 | Κ1'1 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON31 | 0 | 1 |
| 559 | Κ1'1 | κ31 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON31 | 1 | 1 |
| 560 | Κ1’1 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON31 | 0 | 1 |
| 561 | Κ2-1 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON32 | 0 | 2 |
| 562 | κ1-1 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON32 | 0 | 2 |
| 563 | Κ1'1 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON32 | 0 | 2 |
| 564 | κ1·1 | κ31 | κ31 | κ31 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON32 | 1 | 2 |
| 565 | κ1·1 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON32 | 0 | 2 |
| 566 | κ21 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
| 567 | κ’·1 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
| 568 | Κ14 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
| 569 | κ11 | κ31 | κ31 | κ31 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON32 | 1 | 1 |
| 570 | κ31 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
| 571 | κ2-1 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 572 | Κ1’1 | κ3’ | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 573 | κ14 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 574 | κ11 | κ31 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON33 | 1 | 2 |
| 575 | κ1·' | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 576 | κ24 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 577 | κ11 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
| 578 | Κ1'1 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 579 | κ1-1 | κ31 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON33 | 1 | 1 |
| 580 | Κ1-1 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 581 | κ2-1 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON34 | 0 | 2 |
| 582 | κ14 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON34 | 0 | 2 |
| 583 | Κ1·’ | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON34 | 0 | 2 |
PL 211 566 B1
| 584 | Κ14 | κ14 | κ14 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON34 | 1 | 2 |
| 585 | κ1-1 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L’ | ON34 | 0 | 2 |
| 586 | Κ24 | κ31 | Κ3-1 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON34 | 0 | 1 |
| 587 | κ31 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON34 | 0 | 1 |
| 588 | Κ1’1 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON34 | 0 | 1 |
| 589 | κ1-1 | κ31 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON34 | 1 | 1 |
| 590 | κ1-1 | κ31 | κ31 | - | oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON34 | 0 | 1 |
| 591 | κ2-1 | κ31 | Κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON35 | 0 | 2 |
| 592 | Κ14 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON3 5 | 0 | 2 |
| 593 | Κ1'1 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON35 | 0 | 2 |
| 594 | κ11 | κ31 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON35 | 1 | 2 |
| 595 | κ'4 | κ31 | κ31 | - | oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON35 | 0 | 2 |
| 596 | κ2-1 | κ31 | Κ3-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON36 | 0 | 1 |
| 597 | κ1-1 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON35 | 0 | 1 |
| 598 | κ1-1 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON35 | 0 | 1 |
| 599 | κ1-1 | κ31 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON35 | 1 | 1 |
| 600 | Κ14 | κ31 | κ31 | - | oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON35 | 0 | 1 |
| 601 | κ24 | κ31 | Κ3' | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON41 | 0 | 2 |
| 602 | κ1-1 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON4-1 | 0 | 2 |
| 603 | Κ1’1 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON44 | 0 | 2 |
| 604 | κ31 | κ31 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON44 | 1 | 2 |
| 605 | κ31 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON3' | 0 | 2 |
| 606 | Κ2'1 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON4’ | 0 | 1 |
| 607 | κ31 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON31 | 0 | 1 |
| 608 | κ31 | κ3’ | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON44 | 0 | 1 |
| 609 | κ31 | κ31 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON31 | 1 | 1 |
| 610 | κ31 | κ31 | κ1-1 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON31 | 0 | 1 |
| 611 | κ2-1 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON32 | 0 | 2 |
| 612 | κ31 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON32 | 0 | 2 |
| 613 | κ31 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON42 | 0 | 2 |
| 614 | κ31 | κ31 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON32 | 1 | 2 |
| 615 | κ31 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON32 | 0 | 2 |
| 616 | Κ2 1 | κ31 | κ3-1 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
| 617 | κ31 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
| 618 | κ31 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
| 619 | κ31 | κ31 | κ1-1 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON32 | 1 | 1 |
| 620 | κ31 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
PL 211 566 B1
| 621 | Κ2'1 | κ1-’ | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 622 | Κ1'1 | κ1·1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 623 | κ'-1 | κ31 | Κ1'1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 624 | κ1·1 | Κ1’1 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON33 | 1 | 2 |
| 625 | κ1-1 | κ31 | κ1-1 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 626 | κ2-1 | κ11 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 627 | κ31 | Κ1-1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 628 | κ1·1 | κ31 | κ1·1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 629 | κ1·1 | κ’·1 | κ1-1 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON33 | 1 | 1 |
| 630 | Κ1'1 | κ31 | κ1-1 | - | oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 631 | κ2-1 | κ1-1 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON43 | 0 | 2 |
| 632 | κ1-1 | κ1-1 | κ1·1 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON34 | 0 | 2 |
| 633 | κ1-1 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON34 | 0 | 2 |
| 634 | κ1·1 | κ1-1 | Κ1’1 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON33 | 1 | 2 |
| 635 | κ1·1 | κ1·’ | κ1-' | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 636 | κ2-' | κ1-1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON34 | 0 | 1 |
| 637 | κ1·1 | Κ1·1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON43 | 0 | 1 |
| 638 | κ1-1 | κ1·1 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON34 | 0 | 1 |
| 639 | Κ31 | κ1·1 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON43 | 1 | 1 |
| 640 | κ11 | κ11 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON34 | 0 | 1 |
| 641 | κ2-1 | κ1·1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON35 | 0 | 2 |
| 642 | κ1·' | Κ1'1 | κ3’ | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON35 | 0 | 2 |
| 643 | Κ1’’ | Κ1-1 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L’ | ON35 | 0 | 2 |
| 644 | κ1·1 | Κ1'1 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON35 | 1 | 2 |
| 645 | κ1-1 | κ1·1 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON35 | 0 | 2 |
| 646 | κ2·1 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON35 | 0 | 1 |
| 647 | κ11 | κ1-1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON35 | 0 | 1 |
| 648 | Κ1'1 | Κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON36 | 0 | 1 |
| 649 | κ'-’ | κ1-1 | κ31 | κ31 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON35 | 1 | 1 |
| 650 | κ1·1 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON35 | 0 | 1 |
| 651 | κ2-1 | κ1·1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON&1 | 0 | 2 |
| 652 | κ31 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ONS1 | 0 | 2 |
| 653 | κ1-1 | κ11 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON5 1 | 0 | 2 |
| 654 | κ31 | κ1-1 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON51 | 1 | 2 |
| 655 | κ1·1 | κ1-1 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON5' | 0 | 2 |
| 656 | Κ2’1 | κ1·1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ONS1 | 0 | 1 |
| 657 | κ1·1 | κ1·1 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON3 | 0 | 1 |
PL 211 566 B1
| 658 | Κ1'1 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON54 | 0 | 1 |
| 659 | Κ31 | κ31 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON31 | 1 | 1 |
| 660 | Κ1-1 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON31 | 0 | 1 |
| 661 | Κ2-1 | κ31 | Κ34 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON32 | 0 | 2 |
| 662 | Κ1'1 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON32 | 0 | 2 |
| 663 | Κ1-1 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON32 | 0 | 2 |
| 664 | κ1·1 | κ31 | κ31 | κ31 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON32 | 1 | 2 |
| 665 | Κ1’1 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON32 | 0 | 2 |
| 666 | κ2-1 | κ31 | Κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
| 667 | κ1-1 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
| 668 | κ1·1 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
| 669 | κ14 | κ31 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON32 | 1 | 1 |
| 670 | κ1-1 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
| 671 | κ2-1 | κ31 | Κ34 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 672 | κ1-1 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 673 | κ1-' | κ31 | κ3' | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 674 | Κ14 | κ31 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON33 | 1 | 2 |
| 675 | κ31 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 676 | κ2-1 | κ31 | Κ34 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 677 | κ31 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 678 | κ31 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 679 | κ31 | κ31 | κ3’ | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON33 | 1 | 1 |
| 680 | κ31 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 681 | κ2·' | κ31 | Κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON34 | 0 | 2 |
| 682 | κ31 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON54 | 0 | 2 |
| 683 | κ31 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON34 | 0 | 2 |
| 684 | κ31 | κ31 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON34 | 1 | 2 |
| 685 | κ31 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON34 | 0 | 2 |
| 686 | κ24 | κ31 | Κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON34 | 0 | 1 |
| 687 | κ31 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON34 | 0 | 1 |
| 688 | κ31 | κ31 | κ3' | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON34 | 0 | 1 |
| 689 | κ31 | κ31 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON34 | 1 | 1 |
| 690 | κ31 | κ31 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON34 | 0 | 1 |
| 691 | κ2-1 | κ31 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 692 | κ31 | κ31 | κ31 | - | OCzhLOH | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON35 | 0 | 2 |
| 693 | κ31 | κ31 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON35 | 0 | 2 |
| 694 | κ31 | κ31 | κ31 | κ31 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON35 | 1 | 2 |
PL 211 566 B1
| 695 | Κ1'1 | κ1-1 | κ14 | - | ΟΗ | SH | SH | SH | - | OH | L1 ON35 | 0 | 2 |
| 696 | Κ2’1 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 ON35 | 0 | 1 |
| 697 | Κ14 | κ14 | κ1-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 ON35 | 0 | 1 |
| 698 | Κ14 | κ14 | κ1-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 ON35 | 0 | 1 |
| 699 | Κ1’1 | κ14 | κ14 | κ14 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L2 ON35 | 1 | 1 |
| 700 | Κ1’1 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 ON35 | 0 | 1 |
| 701 | Κ21 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 ON31 | 0 | 2 |
| 702 | κ1-1 | κ'4 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 ON31 | 0 | 2 |
| 703 | κ1-1 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 ON31 | 0 | 2 |
| 704 | κ1-1 | κ14 | κ14 | κ1-1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 ON31 | 1 | 2 |
| 705 | κ1-1 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 ON31 | 0 | 2 |
| 706 | κ2-1 | κ11 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 ON31 | 0 | 1 |
| 707 | κ1-1 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 ON31 | 0 | 1 |
| 708 | κ1-1 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 ON31 | 0 | 1 |
| 709 | κ1-1 | κ'4 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 ON31 | 1 | 1 |
| 710 | Κ1'1 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 ON31 | 0 | 1 |
| 711 | Κ2'1 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 ON32 | 0 | 2 |
| 712 | Κ1-1 | κ14 | κ14 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L1 ON32 | 0 | 2 |
| 713 | κ1-1 | κ14 | κ14 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 ON32 | 0 | 2 |
| 714 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L1 ON32 | 1 | 2 |
| 715 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 ON32 | 0 | 2 |
| 716 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 ON32 | 0 | 1 |
| 717 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L2 ON32 | 0 | 1 |
| 718 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 ON32 | 0 | 1 |
| 719 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 ON32 | 1 | 1 |
| 720 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 ON32 | 0 | 1 |
| 721 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 ON33 | 0 | 2 |
| 722 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 ON33 | 0 | 2 |
| 723 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 ON33 | 0 | 2 |
| 724 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 ON33 | 1 | 2 |
| 725 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 ON33 | 0 | 2 |
| 726 | κ24 | κ14 | κ3’ | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 ON33 | 0 | 1 |
| 727 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OCsl-UOH | OH | SH | SH | - | OH | L2 ON33 | 0 | 1 |
| 728 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 ON33 | 0 | 1 |
| 729 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L2 ON33 | 1 | 1 |
| 730 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 ON33 | 0 | 1 |
| 731 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 ON64 | 0 | 2 |
PL 211 566 B1
| 732 | κ1-1 | κ14 | Κ1'1 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ONW | 0 | 2 |
| 733 | Κ1'1 | Κ1-1 | Κ1'1 | - | ΟΟζΚ,ΟΗ | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON64 | 0 | 2 |
| 734 | κ1·1 | κ1·1 | κ14 | Κ14 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ONW | 1 | 2 |
| 735 | κ1-1 | κ14 | Κ1'1 | - | ΟΗ | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ONm | 0 | 2 |
| 736 | κ2-1 | κ1-1 | ΚΜ | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ONW | 0 | 1 |
| 737 | Κ1’1 | κ14 | κ1·1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON64 | 0 | 1 |
| 738 | κ1-1 | κ14 | κ1·1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON64 | 0 | 1 |
| 739 | κ14 | Κ14 | κ1·1 | Κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ONM | 1 | 1 |
| 740 | κ'·1 | κ1-1 | κ1-1 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ONm | 0 | 1 |
| 741 | κ2-1 | κ1-1 | Κ34 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON6·5 | 0 | 2 |
| 742 | κ14 | κ1-1 | κ1·1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | onm | 0 | 2 |
| 743 | Κ14 | κ1·1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON6 5 | 0 | 2 |
| 744 | κ1·1 | κ1-1 | κ1·1 | Κ1’1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ONm | 1 | 2 |
| 745 | κ'·’ | κ14 | κ1·1 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L? | on'25 | 0 | 2 |
| 746 | Κ24 | κ1·1 | Κ3·1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON6·6 | 0 | 1 |
| 747 | κ11 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON*25 | 0 | 1 |
| 748 | Κ1’1 | κ1-1 | Κ1’1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ONm | 0 | 1 |
| 749 | κ14 | κ1-1 | κ1-1 | Κ1’1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON6·5 | 1 | 1 |
| 750 | κ1·’ | Κ1'1 | κ11 | - | oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ONm | 0 | 1 |
| 751 | κ24 | κ1-1 | Κ34 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON74 | 0 | 2 |
| 752 | κ1-1 | κ1-1 | Κ1'1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON7'1 | 0 | 2 |
| 753 | Κ1’1 | κ1·1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON74 | 0 | 2 |
| 754 | Κ1'1 | κ1·1 | κ1-1 | Κ1'1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON74 | 1 | 2 |
| 755 | κ11 | κ14 | κ1·1 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON74 | 0 | 2 |
| 756 | Κ24 | κ1-1 | Κ3-1 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON74 | 0 | 1 |
| 757 | κ1-1 | κ1·1 | Κ1’1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON74 | 0 | 1 |
| 758 | Κ1'1 | Κ1'1 | κ11 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON74 | 0 | 1 |
| 759 | κ14 | κ1·1 | κ1·1 | κ1-1 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON74 | 1 | 1 |
| 760 | κ1·’ | κ1-1 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON74 | 0 | 1 |
| 761 | Κ2-1 | κ14 | κ34 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON7'2 | 0 | 2 |
| 762 | Κ1’1 | κ14 | κ11 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON7'2 | 0 | 2 |
| 763 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON72 | 0 | 2 |
| 764 | κ1·1 | κ1-1 | κ1·1 | κ1-1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON7'2 | 1 | 2 |
| 765 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON72 | 0 | 2 |
| 766 | κ24 | κ1-1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON7'2 | 0 | 1 |
| 767 | κ1-1 | κ1-1 | κ’4 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON7 | 0 | 1 |
| 768 | Κ1'1 | κ1-1 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON7'2 | 0 | 1 |
PL 211 566 B1
| 769 | Κ14 | Κ1’1 | κ14 | κ14 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON7'2 | 1 | 1 |
| 770 | Κ14 | Κ1'1 | κ14 | - | ΟΗ | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
| 771 | Κ2'1 | Κ14 | κ34 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON7’3 | 0 | 2 |
| 772 | κ1-1 | κ1-1 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 773 | κ1-1 | Κ1'1 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON7'3 | 0 | 2 |
| 774 | Κ1’1 | κ1-1 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON33 | 1 | 2 |
| 775 | κ1-1 | κ1-1 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON7'3 | 0 | 2 |
| 776 | κ2·1 | Κ1'1 | κ34 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 777 | κ1·1 | Κ1-1 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 778 | κ1·1 | κ1-1 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 779 | κ14 | ΚΜ | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON33 | 1 | 1 |
| 780 | Κ1’1 | κ1·1 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 781 | κ2-1 | κ1-1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON74 | 0 | 2 |
| 782 | Κ1’1 | κ1·1 | κ14 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON74 | 0 | 2 |
| 783 | κ1·1 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON74 | 0 | 2 |
| 784 | κ1·1 | κ1-1 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON74 | 1 | 2 |
| 785 | Κ1’1 | κ'4 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON74 | 0 | 2 |
| 786 | κ24 | Κ1’1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON74 | 0 | 1 |
| 787 | κ1-1 | κ1-1 | κ14 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON74 | 0 | 1 |
| 788 | κ14 | κ1·1 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON74 | 0 | 1 |
| 789 | Κ1'1 | κ1·1 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON74 | 1 | 1 |
| 790 | Κ1'1 | κ1-1 | κ14 | - | oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON74 | 0 | 1 |
| 791 | κ24 | κ1-1 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON35 | 0 | 2 |
| 792 | κ14 | Κ1-1 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L' | ON75 | 0 | 2 |
| 793 | κ14 | κ1·1 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON35 | 0 | 2 |
| 794 | Κ1-1 | Κ1-1 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON35 | 1 | 2 |
| 795 | κ1-1 | κ1·1 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON35 | 0 | 2 |
| 796 | κ21 | κ1-1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON35 | 0 | 1 |
| 797 | Κ14 | κ14 | κ14 | - | OCjrttOH | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON35 | 0 | 1 |
| 798 | Κ14 | κ1-1 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 799 | Κ1'1 | Κ1’1 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON35 | 1 | 1 |
| 800 | Κ1-1 | κ1-1 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON35 | 0 | 1 |
| 801 | κ24 | κ1·1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON31 | 0 | 2 |
| 802 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | I? | ON31 | 0 | 2 |
| 803 | Κ1·1 | κ1-1 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON31 | 0 | 2 |
| 804 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON31 | 1 | 2 |
| 805 | Κ1'1 | κ1-1 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON31 | 0 | 2 |
PL 211 566 B1
| 806 807 808 809 | Κ24 Κ1’1 Κ14 Κ14 | κ14 κ14 κ14 κ14 | κ31 κ14 κ14 κ14 | κ14 | OC2H4OH OC2H4OH oc2h4oh oc2h4oh | oh OH SH OH | OH SH SH SH | OH SH SH SH | SH | OH OH OH OH | L2 L2 L2 L2 | ON3' ON31 ON31 ON31 | 0 0 0 1 | 1 1 1 1 |
| 810 | Κ1’1 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON31 | 0 | 1 |
| 811 | Κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON32 | 0 | 2 |
| 812 | Κ1’1 | κ14 | κ14 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON32 | 0 | 2 |
| 813 | κ1·1 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON32 | 0 | 2 |
| 814 | κ1-1 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON32 | 1 | 2 |
| 815 | κ1·1 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON32 | 0 | 2 |
| 816 | κ2-1 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
| 817 | Κ1·1 | κ14 | κ'4 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
| 818 | κ1·1 | κ14 | κ14 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
| 819 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON32 | 1 | 1 |
| 820 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON32 | 0 | 1 |
| 821 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 822 | κ14 | κ14 | κ | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 823 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 824 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON33 | 1 | 2 |
| 825 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON33 | 0 | 2 |
| 826 | κ24 | κ14 | κ3' | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 827 | κ14 | κ14 | κ | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 828 | κ'4 | κ14 | κ'4 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 829 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON33 | 1 | 1 |
| 830 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON33 | 0 | 1 |
| 831 | κ24 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON34 | 0 | 2 |
| 832 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON34 | 0 | 2 |
| 833 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON34 | 0 | 2 |
| 834 | κ14 | κ14 | κ’4 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON84 | 1 | 2 |
| 835 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON34 | 0 | 2 |
| 836 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON84 | 0 | 1 |
| 837 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON84 | 0 | 1 |
| 838 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON84 | 0 | 1 |
| 839 | κ14 | κ14 | κ'4 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON84 | 1 | 1 |
| 840 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON84 | 0 | 1 |
| 841 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON35 | 0 | 2 |
| 842 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON35 | 0 | 2 |
PL 211 566 B1
| 843 | Κ1’1 | κ13 | κ13 | - | οο2η4οη | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON95 | 0 | 2 |
| 844 | Κ1'1 | κ13 | κ13 | κ13 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON8 5 | 1 | 2 |
| 845 | Κ1'1 | κ13 | κ13 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON95 | 0 | 2 |
| 846 | Κ21 | κ13 | κ91 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON95 | 0 | 1 |
| 847 | κ1-1 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON85 | 0 | 1 |
| 848 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON95 | 0 | 1 |
| 849 | κ13 | κ13 | κ13 | κ13 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON95 | 1 | 1 |
| 850 | κ13 | κ11 | κ13 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON95 | 0 | 1 |
| 851 | κ23 | κ13 | κ3-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON91 | 0 | 2 |
| 852 | κ13 | κ13 | κ13 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON91 | 0 | 2 |
| 853 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON93 | 0 | 2 |
| 854 | κ13 | κ13 | κ13 | κ13 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON93 | 1 | 2 |
| 855 | κ13 | κ'3 | κ13 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON31 | 0 | 2 |
| 856 | κ23 | κ13 | κ91 | - | OC^OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON93 | 0 | 1 |
| 857 | κ13 | κ13 | κ13 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON91 | 0 | 1 |
| 858 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON91 | 0 | 1 |
| 859 | κ13 | κ'3 | κ13 | κ13 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON3 | 1 | 1 |
| 860 | κ13 | κ13 | κ13 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON91 | 0 | 1 |
| 861 | κ23 | κ13 | Κ3-1 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON92 | 0 | 2 |
| 862 | κ11 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON92 | 0 | 2 |
| 863 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON92 | 0 | 2 |
| 864 | κ’3 | κ13 | κ13 | κ13 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON92 | 1 | 2 |
| 865 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON92 | 0 | 2 |
| 866 | κ21 | κ13 | κ33 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON92 | 0 | 1 |
| 867 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON92 | 0 | 1 |
| 868 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON92 | 0 | 1 |
| 869 | κ13 | κ13 | κ13 | κ13 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON92 | 1 | 1 |
| 870 | κ13 | κ11 | κ13 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON92 | 0 | 1 |
| 871 | κ23 | κ13 | Κ91 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON93 | 0 | 2 |
| 872 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON93 | 0 | 2 |
| 873 | κ’3 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON93 | 0 | 2 |
| 874 | κ11 | κ13 | κ13 | κ13 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON93 | 1 | 2 |
| 875 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON93 | 0 | 2 |
| 876 | κ23 | κ13 | κ33 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON93 | 0 | 1 |
| 877 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON93 | 0 | 1 |
| 878 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON93 | 0 | 1 |
| 879 | κ13 | κ13 | κ13 | κ13 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON93 | 1 | 1 |
PL 211 566 B1
| 880 881 882 883 884 | Κ1'1 Κ2'1 Κ14 Κ14 Κ14 | κ14 κ11 κ14 κ14 κ14 | κ14 κ31 κ14 κ14 κ14 | κ14 | ΟΗ OC2H4OH oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh | SH OH OH SH OH | SH OH SH SH SH | SH OH SH SH SH | SH | OH OH OH OH OH | L2 L1 L1 L1 L1 | ON33 ON94 ON94 ON94 ON94 | 0 0 0 0 1 | 1 2 2 2 2 |
| 885 | Κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON94 | 0 | 2 |
| 886 | Κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON94 | 0 | 1 |
| 887 | Κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON94 | 0 | 1 |
| 888 | Κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON94 | 0 | 1 |
| 889 | Κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON94 | 1 | 1 |
| 890 | Κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON94 | 0 | 1 |
| 891 | κ24 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON95 | 0 | 2 |
| 892 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON95 | 0 | 2 |
| 893 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON95 | 0 | 2 |
| 894 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON95 | 1 | 2 |
| 895 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON95 | 0 | 2 |
| 896 | κ24 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON95 | 0 | 1 |
| 897 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON95 | 0 | 1 |
| 898 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON95 | 0 | 1 |
| 899 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON95 | 1 | 1 |
| 900 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON95 | 0 | 1 |
| 901 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | POMS | OH | - | - | - | H | - | - |
| 902 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OH | POMS POMS | OH | - | - | - | H | - | - | |
| 903 | κ21 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | POMS | POMS | OH | - | - | - | H | - | - |
| 904 | κ24 | κ14 | κ32 | - | oc2h4oh | OH | POMS | OH | - | - | - | H | - | - |
| 905 | κ21 | κ14 | κ32 | - | OH | POMS | POMS | OH | - | - | - | H | - | - |
| 906 | κ24 | κ14 | κ32 | - | OC2H4OH | POMS | POMS | OH | - | - | - | H | - | - |
| 907 | κ14 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | POMS | OH | - | - | - | H | - | - |
| 908 | κ14 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | POMS | POMS | OH | - | - | - | H | - | - |
| 909 | κ14 | κ14 | κ31 | - | OH | POMS | POMS | OH | - | - | - | H | - | - |
| 910 | κ14 | κ14 | κ32 | - | oc2h4oh | OH | POMS | OH | - | - | - | H | - | - |
| 911 | κ14 | κ14 | κ32 | - | oc2h4oh | POMS POMS | OH | - | - | - | H | - | - | |
| 912 | κ14 | κ14 | κ32 | - | OH | POMS POMS | OH | - | - | - | H | - | - | |
| 913 | κ24 | κ14 | κ14 | - | OC2H4OH | OH | OH | POMS | - | - | - | H | - | - |
| 914 | κ24 | κ14 | κ14 | - | OH | POMS | OH | POMS | - | - | - | H | - | - |
| 915 | κ24 | κ14 | κ14 | - | OC2H4OH | POMS | OH | POMS | - | - | - | H | - | - |
| 916 | κ24 | κ14 | κ1-2 | - | oc2h4oh | OH | OH | POMS | - | - | - | H | - | - |
PL 211 566 B1
| 917 | Κ2’1 | κ14 | Κ1 2 | - | ΟΗ | POMS | OH | POMS | - | - | - | H | - | - |
| 918 | Κ24 | κ14 | κ1-2 | - | οο2η4οη | POMS | OH | POMS | - | - | - | H | - | - |
| 919 | Κ2’1 | κ14 | κ31 | - | ΟΗ | ATES | ATES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 920 | Κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | ATES | ATES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 921 | Κ2'1 | κ14 | κ32 | - | oc2h4oh | OH | ATES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 922 | κ24 | κ14 | κ32 | - | OH | ATES | ATES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 923 | κ24 | κ14 | κ32 | - | oc2h4oh | ATES | ATES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 924 | κ14 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | ATES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 925 | κ14 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | ATES | ATES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 926 | κ14 | κ14 | κ31 | - | OH | ATES | ATES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 927 | κ14 | κ14 | κ32 | - | OC2H4OH | OH | ATES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 928 | κ14 | κ14 | κ32 | - | oc2h4oh | ATES | ATES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 929 | κ14 | κ14 | κ32 | - | OH | ATES | ATES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 930 | κ24 | κ14 | κ14 | - | OC2H4OH | OH | OH | ATES | - | - | - | H | - | - |
| 931 | κ24 | κ14 | κ14 | - | OH | ATES | OH | ATES | - | - | - | H | - | - |
| 932 | κ24 | κ14 | κ14 | - | OC2H4OH | ATES | OH | ATES | - | - | - | H | - | - |
| 933 | κ24 | κ14 | Κ1 2 | - | OC2H4OH | OH | OH | ATES | - | - | - | H | - | - |
| 934 | κ24 | κ14 | κ1·2 | - | OH | ATES | OH | ATES | - | - | - | H | - | - |
| 935 | κ24 | κ14 | κ1·2 | - | OC2H4OH | ATES | OH | ATES | - | - | - | H | - | - |
| 936 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OH | PTES | PTES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 937 | κ24 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | PTES | PTES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 938 | κ24 | κ14 | κ32 | - | oc2h4oh | OH | PTES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 939 | κ24 | κ14 | κ32 | - | OH | PTES | PTES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 940 | κ24 | κ14 | κ32 | - | OC2H4OH | PTES | PTES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 941 | κ14 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | PTES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 942 | κ14 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | PTES | PTES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 943 | κ14 | κ14 | κ31 | - | OH | PTES | PTES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 944 | κ14 | κ14 | κ32 | - | OC2H4OH | OH | PTES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 945 | κ14 | κ14 | κ32 | - | oc2h4oh | PTES | PTES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 946 | κ14 | κ14 | κ32 | - | OH | PTES | PTES | OH | - | - | - | H | - | - |
| 947 | κ24 | κ14 | κ14 | - | OC2H4OH | OH | OH | PTES | - | - | - | H | - | - |
| 948 | κ24 | κ14 | κ14 | - | OH | PTES | OH | PTES | - | - | - | H | - | - |
| 949 | κ24 | κ14 | κ14 | - | OC2H4OH | PTES | OH | PTES | - | - | - | H | - | - |
| 950 | κ24 | κ14 | κ1-2 | - | oc2h4oh | OH | OH | PTES | - | - | - | H | - | - |
| 951 | κ24 | κ14 | κ1-2 | - | OH | PTES | OH | PTES | - | - | - | H | - | - |
| 952 | κ24 | κ14 | κ1·2 | - | oc2h4oh | PTES | OH | PTES | - | - | - | H | - | - |
| 953 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OH | SH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
PL 211 566 B1
| 954 955 956 957 958 959 960 | Κ14 Κ24 Κ1’1 Κ24 Κ14 κ2-1 Κ1'1 | κ14 κ14 κ14 κ14 κ14 κ14 κ14 | κ31 κ31 κ31 κ31 κ31 κ4-1 κ4-1 | - | ΟΗ ΟΗ ΟΗ ΟΗ ΟΗ SH SH | SH POMS POMS ATES ATES OH OH | SH SH SH SH SH OH SH | OH OH OH OH OH OH OH | - | - | - | H H H H H H H | 0 0 0 0 0 0 0 | 0 0 0 0 0 0 0 |
| 961 | Κ2-1 | κ14 | κ4-3 | - | SH | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 962 | Κ1-1 | κ14 | κ4-3 | - | SH | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 963 | Κ24 | κ14 | κ24 | - | SH | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 964 | Κ24 | κ14 | κ31 | - | SC2H4O- -C(O)tBu | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 965 | κ2-1 | κ'4 | κ31 | - | SC2H4O- -C(O)Ph | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 966 | κ2-1 | κ14 | κ31 | - | SCjH.C20 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 967 | κ2·1 | κ14 | κ31 | - | SC2H4C18 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 968 | Κ2’1 | κ14 | κ31 | - | sc2h4c14 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 969 | Κ2’1 | κ14 | κ31 | - | sc2h4c10 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 970 | κ24 | κ14 | κ31 | - | SfCHzhC20 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 971 | κ24 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)3C18 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 972 | κ24 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)3C14 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 973 | κ24 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)3C10 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 974 | κ24 | κ11 | κ31 | - | S(CH;)4C2: | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 975 | κ24 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)4C1b | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 976 | κ24 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)4C14 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 977 | κ24 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)4Cw | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 978 | κ11 | κ14 | κ31 | - | SOrtC20 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 979 | κ14 | κ14 | κ31 | - | sc2h4c18 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 980 | κ14 | κ14 | κ31 | - | sc2h4c14 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 981 | κ11 | κ14 | κ31 | - | sc2h4c10 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 982 | κ14 | κ14 | κ31 | - | StCH^C20 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 983 | κ14 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)3C18 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 984 | κ14 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)3C14 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 985 | κ14 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)3C10 | OH | SH | OH | - | - | H | 0 | 0 | |
| 986 | κ14 | κ14 | κ31 | - | SiCH.gC20 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 987 | κ14 | κ1-1 | κ31 | - | S(CH2)4C18 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 988 | κ14 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)4C14 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 989 | κ14 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)4C10 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
PL 211 566 B1
| 990 | Κ24 | κ14 | κ4-1 | - | SC2H4C20 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 991 | Κ2’1 | κ14 | κ4-1 | - | sc2h4c18 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 992 | Κ2'1 | κ14 | κ4-1 | - | sc2h4c14 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 993 | Κ24 | κ14 | κ4-1 | - | SC2H4C10 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 994 | κ2-1 | κ14 | κ4-1 | - | ącH^c20 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 995 | κ2-1 | κ14 | κ4-1 | - | S(CH2)3C18 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 996 | Κ24 | κ14 | κ4-1 | - | S(CH2kC14 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 997 | Κ2’1 | κ14 | κ44 | - | S(CH2);C10 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 998 | κ2-1 | κ14 | Κ4-1 | - | SfCH^C20 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 999 | Κ2'1 | κ14 | κ4-1 | - | S(CH2)4C18 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1000 | Κ24 | κ14 | κ4-1 | - | S(CH2)4C14 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1001 | κ24 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)4C10 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1002 | κ1-1 | κ14 | κ4-1 | - | SC2H4Ca | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1003 | κ14 | κ14 | κ4-1 | - | SC2H4C18 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1004 | Κ14 | κ14 | κ4-1 | - | sc2h4c14 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1005 | κ1·1 | κ14 | Κ*-1 | - | sc2h4c10 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1006 | κ14 | κ14 | Id4 | - | S(CH2)3C20 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1007 | κ1-1 | κ14 | κ4-1 | - | S(CH2)3C18 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1008 | Κ1·1 | κ14 | Κ4-1 | - | S(CH2)3C14 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1009 | κ14 | κ14 | κ41 | - | S(CH2)3C10 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1010 | κ1-1 | κ14 | κ4-1 | - | SiCHjlC20 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1011 | κ14 | κ14 | Κ4 1 | - | S(CH2)4C18 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1012 | κ14 | κ14 | «4-1 | - | S(CH2)4C14 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1013 | κ14 | κ14 | κ4-1 | - | S(CH2)4C10 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1014 | κ24 | κ14 | κ4-3 | - | SCzHiC20 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1015 | κ24 | κ14 | κ4-3 | - | sc2h4c18 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1016 | κ21 | κ14 | κ4-3 | - | sc2h4c14 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1017 | κ24 | κ14 | κ4-3 | - | sc2h4c10 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1018 | κ24 | κ14 | κ4-3 | - | SfCHshC20 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1019 | κ24 | κ14 | Κ43 | - | S(CH2)3C18 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1020 | κ24 | κ14 | Κ4-3 | - | S(CH2)3C14 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1021 | κ24 | κ14 | κ43 | - | S(CH2)3Cw | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1022 | κ24 | κ14 | κ4-3 | - | S(CH2)4C23 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1023 | κ24 | κ14 | κ4-3 | - | S(CH2)4C18 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1024 | κ24 | κ14 | κ43 | - | S(CH2)4C14 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1025 | κ24 | κ14 | κ4-3 | - | S(CH2)4Cw | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1026 | κ14 | κ14 | κ4-3 | - | SCsl-UC20 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
PL 211 566 B1
| 1027 | Κ14 | κ1-1 | κ4-3 | - | sc2h4c18 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1028 | Κ1'1 | κ1-’ | κ4-3 | - | sc2h4c14 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1029 | Κ1’1 | κ1-’ | Κ4-3 | - | sc2h4c10 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1030 | Κ1'1 | κ1-1 | κ-3 | - | SiCH^C20 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1031 | Κ1'1 | κ1-1 | κ4-3 | - | S(CH2)3C18 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1032 | κ11 | κ1-1 | κ4-3 | - | S(CH2)3C14 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1033 | Κ1'1 | κ1-1 | κ43 | - | S(CH2)3C10 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1034 | Κ1'1 | κ1-1 | «4-3 | - | StCHjgC20 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1035 | κ1·1 | κ1-1 | κ4-3 | - | S(CH2)4C18 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1036 | κ1-1 | κ1-1 | κ4-3 | - | S(CH2)4C14 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1037 | κ1-1 | κ1-1 | Κ4-3 | - | S(CH2)4C10 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1038 | κ2-1 | κ1-1 | κ2-1 | - | SC^C20 | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1039 | κ2-1 | κ1-1 | κ2-1 | - | sc2h4c18 | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1040 | Κ2'1 | κ1-1 | κ2-1 | - | sc2h4c14 | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1041 | κ2-1 | κ1-1 | Κ2'1 | - | sc2h4c10 | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1042 | Κ2'1 | κ1-1 | κ2-1 | - | SiCHzbC20 | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1043 | κ21 | κ1-1 | Κ2'1 | - | S(CH2)3C18 | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1044 | κ21 | Κ1'1 | κ2-1 | - | S(CH2)3C14 | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1045 | κ2-1 | κ1-1 | κ2-1 | - | S(CH2)3C10 | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1046 | Κ2’1 | κ1·1 | Κ2'1 | - | S(CH2)4C2O | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1047 | Κ2'1 | κ1-1 | κ2-1 | - | S(CH2)4C18 | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1048 | κ2-1 | κ1-1 | κ2-1 | - | S(CH2)4C14 | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1049 | κ2-1 | κ1-1 | κ2-1 | - | S(CH2)4C10 | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1050 | κ1-1 | κ1-1 | κ11 | - | scac20 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1051 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | sc2h4c18 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1052 | Κ1·1 | κ1-1 | κ1-1 | - | sc2h4c14 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1053 | Κ1'1 | κ1-1 | κ11 | - | sc2h4c10 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1054 | κ1·1 | κ1-1 | Κ1-1 | - | SiCHWaC20 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1055 | Κ1'1 | Κ1 1 | Κ1'1 | - | S(CH2)3C18 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1056 | κ1-1 | κ1-1 | κ14 | - | S(CH2)3C14 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1057 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | S(CH2)3Cw | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1058 | κ1·1 | κ1-1 | Κ1 1 | - | SiCH.kC20 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1059 | κ1-1 | Κ1'1 | κ1·1 | - | S(CH2)4C18 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1060 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | S(CH2)4C14 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1061 | κ1-1 | Κ1'1 | Κ1’1 | - | S(CH2)4C10 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1062 | Κ1’1 | κ1-' | Κ1’1 | κ1-1 | SC^C20 | OH | SH | SH | SH | - | - | H | 1 | 0 |
| 1063 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | Κ1’1 | sc2h4c18 | OH | SH | SH | SH | - | - | H | 1 | 0 |
PL 211 566 B1
| 1064 1065 1066 1067 1068 1069 | Κ14 Κ14 κ1·1 κ14 κ14 κ14 | κ14 κ14 κ14 κ14 κ14 κ14 | κ14 κ14 κ14 κ14 κ14 κ14 | κ14 κ14 κ14 κ14 κ14 κ14 | sc2h4c14 sc2h4c10 StCH^C20 S(CH2)3C18 S(CH2)3C14 S(CH2)3C10 | OH OH OH OH OH OH | SH SH SH SH SH SH | SH SH SH SH SH SH | SH SH SH SH SH SH | - | - | H H H H H H | 1 1 1 1 1 1 | 0 0 0 0 0 0 |
| 1070 | Κ1'1 | κ14 | κ14 | κ14 | S(CH2)4C20 | OH | SH | SH | SH | - | - | H | 1 | 0 |
| 1071 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | S(CH2)4C18 | OH | SH | SH | SH | - | - | H | 1 | 0 |
| 1072 | κ1-1 | κ14 | κ14 | κ14 | S(CH2)4C14 | OH | SH | SH | SH | - | - | H | 1 | 0 |
| 1073 | κ1-1 | κ14 | κ14 | κ14 | S(CH2)4C10 | OH | SH | SH | SH | - | - | H | 1 | 0 |
| 1074 | κ24 | κ14 | κ3-1 | - | OH | SH | OH | OH | - | OH | S | H | 0 | 1 |
| 1075 | κ24 | κ14 | κ34 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1076 | κ24 | κ14 | κ34 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1077 | κ24 | κ14 | κ34 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1078 | κ14 | κ14 | κ34 | - | OH | SH | SH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1079 | κ14 | κ14 | Κ3-1 | - | OC2H4OH | OH | SH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1080 | κ14 | κ14 | Κ34 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1081 | κ14 | κ14 | κ34 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1082 | κ24 | κ14 | κ4-1 | - | OH | SH | OH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1083 | κ24 | κ14 | κ44 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1084 | κ24 | κ14 | κ4-1 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1085 | κ24 | κ14 | κ44 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1086 | κ14 | κ14 | κ44 | - | OH | SH | SH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1087 | κ14 | κ14 | κ4-1 | - | OC2H4OH | OH | SH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1088 | κ14 | κ14 | κ4-1 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1089 | κ14 | κ14 | κ44 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1090 | κ24 | κ14 | κ4-3 | - | OH | SH | OH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1091 | κ24 | κ14 | κ« | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1092 | κ24 | κ14 | Κ4 3 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1093 | κ24 | κ14 | κ4-3 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1094 | κ14 | κ14 | κ4-3 | - | OH | SH | SH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1095 | κ14 | κ14 | κ4-3 | - | OC2H4OH | OH | SH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1096 | κ14 | κ14 | κ4-3 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1097 | κ14 | κ14 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | OH | s | H | 0 | 1 | |
| 1098 | κ24 | κ14 | κ24 | - | OH | SH | OH | SH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1099 | κ24 | κ14 | κ24 | - | oc2h4oh | OH | OH | SH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
| 1100 | κ24 | κ14 | κ24 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | SH | - | OH | s | H | 0 | 1 |
PL 211 566 B1
| 1101 1102 1103 1104 1105 1106 | K24 K14 κ14 κ’4 K14 K14 | K14 K’4 K14 K14 K14 K’4 | K24 K14 K14 K14 K14 K14 | K14 | O(CH2)4OH OH OC2H4OH O(CH2)3OH O(CH2)4OH OH | OH SH OH OH OH SH | OH SH SH SH SH SH | SH SH SH SH SH SH | SH | OH OH OH OH OH OH |
| 1107 | K14 | K14 | K14 | K14 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH |
| 1108 | K14 | K14 | K14 | K14 | O(CH2)3OH | OH | SH | SH | SH | OH |
| 1109 | K14 | K14 | K14 | K14 | O(CH2)4OH | OH | SH | SH | SH | OH |
| 1110 | K24 | K14 | K31 | - | oo2h4oh | OH | OH | OH | - | SC2H4C2O |
| 1111 | K24 | K14 | K34 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | SC2H4C18 |
| 1112 | K24 | K14 | K31 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | sc2h4c14 |
| 1113 | K24 | K14 | K31 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | sc2h4c10 |
| 1114 | K24 | K14 | K31 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)3C20 |
| 1115 | K24 | K14 | K34 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)3C18 |
| 1116 | K24 | K14 | K31 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)3C14 |
| 1117 | K24 | K14 | K31 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)3C10 |
| 1118 | K24 | K14 | K31 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | SiCH2)4C2J |
| 1119 | K24 | K1 1 | K31 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)4C'8 |
| 1120 | K24 | K14 | K31 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)4C14 |
| 1121 | K24 | K14 | K31 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)4C10 |
| 1122 | K14 | K14 | K31 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | SC2H4C20 |
| 1123 | K14 | K14 | K34 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | SC2H4C18 |
| 1124 | K14 | K14 | K31 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | sc2h4c14 |
| 1125 | K14 | K14 | K34 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | sc2h4c10 |
| 1126 | K14 | K14 | K34 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)3C20 |
| 1127 | K14 | K14 | K34 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)3C18 |
| 1128 | K14 | K14 | K34 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)3C14 |
| 1129 | K14 | K14 | K34 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)3C10 |
| 1130 | K14 | K14 | K34 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)4Czo |
| 1131 | K14 | K14 | K34 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)4C18 |
| 1132 | K14 | K14 | K34 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)4C14 |
| 1133 | K14 | K14 | K31 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)4C10 |
| 1134 | K24 | K14 | K4-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | SC^C20 |
| 1135 | K24 | K14 | «4-1 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | SC2H4C18 |
| 1136 | K24 | K14 | K44 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | sc2h4c14 |
| 1137 | K24 | K14 | K44 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | sc2h4c10 |
s s
s s
s s
s s
s o
o o
o o
o o
o o
o o
o o
o o
o o
o o
o o
o o
o o
o o
o
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 1 1
H 1 1
H 1 1
H 1 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
PL 211 566 B1
| 1138 | Κ2’1 | κ14 | κ4-1 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | SfCHlC20 |
| 1139 | Κ2'1 | κ14 | Κ4-1 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)aC18 |
| 1140 | Κ2’1 | κ14 | κ4-1 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | SiCHIC14 |
| 1141 | κ21 | κ14 | κ4-1 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)3C10 |
| 1142 | κ2-1 | κ14 | κ4-1 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)4C20 |
| 1143 | Κ2’1 | κ14 | κ4-1 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)4C18 |
| 1144 | κ2-1 | κ14 | κ4-1 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)4C14 |
| 1145 | κ2-1 | κ14 | κ4-1 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)4C10 |
| 1146 | κ1-1 | κ14 | κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | SCsKtC20 |
| 1147 | κ14 | κ11 | κ41 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | SC2H4C18 |
| 1148 | κ1·1 | Κ1'1 | κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | sc2h4c14 |
| 1149 | κ1-1 | κ14 | Κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | sc2h4c10 |
| 1150 | κ1·1 | κ14 | κ4-1 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | SjCHlC20 |
| 1151 | κ1-1 | κ11 | κ4-1 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)3C18 |
| 1152 | Κ1'1 | κ14 | Κ41 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)3C14 |
| 1153 | κ1-1 | κ14 | Κ4-1 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)3C10 |
| 1154 | κ1·1 | κ14 | κ4-1 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | SfCHz^C20 |
| 1155 | κ1-1 | κ14 | κ4-1 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)4C18 |
| 1156 | κ1-1 | κ11 | κ4-1 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)4C14 |
| 1157 | κ1-1 | κ14 | κ4-1 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)4C10 |
| 1158 | κ2-1 | κ14 | Κ4-3 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | sc^c20 |
| 1159 | Κ2’2 | κ1·2 | Κ4-3 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | sc2h4c18 |
| 1160 | ΚΜ | Κ1'3 | κ4-3 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | sc2h4c14 |
| 1161 | κ24 | κ14 | κ4-3 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | sc2h4c10 |
| 1162 | κ24 | κ14 | κ4-3 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | SjCHlC20 |
| 1163 | κ2-2 | κ1-2 | κ4-3 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)3C18 |
| 1164 | Κ2’3 | Κ1'3 | Κ4-3 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)3C14 |
| 1165 | κ24 | κ14 | Κ4-3 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)3C10 |
| 1166 | κ24 | κ14 | κ4-3 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)4C%i |
| 1167 | κ22 | κ1-2 | κ4-3 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)4C18 |
| 1168 | Κ2'3 | Κ1'3 | κ4-3 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)4C14 |
| 1169 | κ24 | κ14 | κ4-3 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)4C10 |
| 1170 | κ14 | κ14 | κ4-3 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | SC2H4C22 |
| 1171 | κ14 | κ14 | κ4-3 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | sc2h4c10 |
| 1172 | κ14 | κ14 | Κ4*3 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | sc2h4c14 |
| 1173 | κ14 | κ14 | κ4-3 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | sc2h4c'0 |
| 1174 | κ14 | κ14 | κ4-3 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)3C20 |
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
PL 211 566 B1
| 1175 | Κ14 | κ14 | κ33 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)3C18 | O | H | 0 | 1 |
| 1176 | Κ14 | κ14 | κ4-3 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)3C14 | O | H | 0 | 1 |
| 1177 | Κ14 | κ14 | κΛ3 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)3Cw | O | H | 0 | 1 |
| 1178 | Κ1'1 | κ14 | Κ44' | - | O(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)4C20 | O | H | 0 | 1 |
| 1179 | κ1·1 | κ14 | κ4-3 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)4C18 | O | H | 0 | 1 |
| 1180 | κ1-1 | κ14 | κ4-3 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)4C14 | O | H | 0 | 1 |
| 1181 | κ1-1 | κ14 | Κ4-3 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)4C10 | O | H | 0 | 1 |
| 1182 | Κ2’1 | κ14 | κ24 | - | oc2h4oh | OH | OH | SH | - | SCs^C20 | O | H | 0 | 1 |
| 1183 | κ21 | κ14 | κ24 | - | oc2h4oh | OH | OH | SH | - | sc2h4c18 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1184 | Κ2'1 | κ14 | κ24 | - | oc2h4oh | OH | OH | SH | - | sc2h4c14 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1185 | κ2·1 | κ14 | κ24 | - | oc2h4oh | OH | OH | SH | - | sc2h4c10 | O | H | 0 | 1 |
| 1186 | κ2·1 | κ14 | κ24 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | SH | - | S(CH2)3C20 | O | H | 0 | 1 |
| 1187 | κ2·1 | κ14 | κ24 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | SH | - | S(CH2)3C18 | O | H | 0 | 1 |
| 1188 | Κ24 | κ14 | κ21 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | SH | - | S(CH2)3C14 | O | H | 0 | 1 |
| 1189 | Κ2-1 | κ14 | κ24 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | SH | - | S(CH2)3C10 | O | H | 0 | 1 |
| 1190 | κ24 | κ14 | κ24 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | SH | - | StCHshC20 | O | H | 0 | 1 |
| 1191 | κ24 | κ14 | κ24 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | SH | - | S(CH2)4C18 | O | H | 0 | 1 |
| 1192 | Κ2’1 | κ14 | κ24 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | SH | - | S(CH2)4C14 | O | H | 0 | 1 |
| 1193 | κ2·1 | κ14 | κ24 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | SH | - | S(CH2)4C10 | O | H | 0 | 1 |
| 1194 | κ11 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SCs^C20 | O | H | 0 | 1 |
| 1195 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SC2H4C18 | O | H | 0 | 1 |
| 1196 | Κ1’1 | Κ1 1 | κ14 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | sc2h4c14 | O | H | 0 | 1 |
| 1197 | Κ1’1 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | sc2h4c10 | O | H | 0 | 1 |
| 1198 | Κ14 | κ14 | κ14 | O(CH2)3OH | OH | SH | SH | - | SiCH.hC20 | O | H | 0 | 1 | |
| 1199 | κ14 | κ14 | κ14 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | SH | - | S(CH2)3C18 | O | H | 0 | 1 |
| 1200 | κ'4 | κ14 | κ14 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | SH | - | S(CH2)3C14 | O | H | 0 | 1 |
| 1201 | κ14 | κ14 | κ14 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | SH | - | S(CH2)3C10 | O | H | 0 | 1 |
| 1202 | κ14 | κ14 | κ14 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | SH | - | S(CH2)4C20 | O | H | 0 | 1 |
| 1203 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OfCH^OH | OH | SH | SH | - | S(CH2)4C18 | O | H | 0 | 1 |
| 1204 | κ14 | κ14 | κ14 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | SH | - | S(CH2)4C14 | O | H | 0 | 1 |
| 1205 | κ14 | κ14 | κ14 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | SH | - | S(CH2)4C10 | O | H | 0 | 1 |
| 1206 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | SCiK-C20 | O | H | 1 | 1 |
| 1207 | κ14 | κ14 | κ14 | κ11 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | scy-uc18 | 0 | H | 1 | 1 |
| 1208 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | OCzHłOH | OH | SH | SH | SH | SC2H4C14 | 0 | H | 1 | 1 |
| 1209 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | SC2H4C10 | O | H | 1 | 1 |
| 1210 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | O(CH2)3OH | OH | SH | SH | SH | SfCH^C20 | 0 | H | 1 | 1 |
| 1211 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | O(CH2)3OH | OH | SH | SH | SH | S(CH2)3C18 | O | H | 1 | 1 |
PL 211 566 B1
| 1212 | Κ11 | κ13 | κ13 | κ13 | O(CH2)3OH | OH | SH | SH | SH | S(CH2)3C14 |
| 1213 | Κ13 | κ13 | κ13 | κ13 | O(CH2)3OH | OH | SH | SH | SH | S(CH2)3C10 |
| 1214 | Κ13 | κ13 | κ13 | κ13 | O(CH2)4OH | OH | SH | SH | SH | SICH^C20 |
| 1215 | Κ11 | κ13 | κ13 | κ13 | O(CH2)4OH | OH | SH | SH | SH | S(CH2)4C18 |
| 1216 | κ1·1 | κ13 | κ13 | κ13 | O(CH2)4OH | OH | SH | SH | SH | S(CH2)4C14 |
| 1217 | κ13 | κ13 | κ13 | κ13 | O(CH2)4OH | OH | SH | SH | SH | S(CH2)4C10 |
| 1218 | κ23 | κ13 | κ91 | - | SC2H4C20 | OH | OH | OH | - | SCz^C20 |
| 1219 | κ23 | κ13 | κ91 | - | sc2h4c18 | OH | OH | OH | - | SC2H4C18 |
| 1220 | κ23 | κν | κ91 | - | sc2h4c14 | OH | OH | OH | - | SC2H4C14 |
| 1221 | κ23 | κ13 | κ91 | - | sc2h4c10 | OH | OH | OH | - | SC2H4C10 |
| 1222 | κ23 | κ13 | κ91 | - | StCHsbC20 | OH | OH | OH | - | SiCHshC20 |
| 1223 | κ23 | κ13 | κ91 | - | S(CH2)3C18 | OH | OH | OH | - | S{CH2)3C18 |
| 1224 | κ23 | κ13 | κ91 | - | S(CH2)3C14 | OH | OH | OH | - | S(CH2)3C14 |
| 1225 | κ23 | κ13 | κ91 | - | S(CH2)3C10 | OH | OH | OH | - | S(CH2)3C10 |
| 1226 | κ23 | κ13 | κ91 | - | SiCHzkC20 | OH | OH | OH | - | StCHzkC20 |
| 1227 | κ23 | κ13 | κ91 | - | S(CH2)4C18 | OH | OH | OH | - | S(CH2)4C18 |
| 1228 | κ21 | κ13 | κ91 | - | S(CH2)4C14 | OH | OH | OH | - | S(CH2)4C14 |
| 1229 | κ23 | κ13 | κ91 | - | S(CH2)4C10 | OH | OH | OH | - | S(CH2)4C10 |
| 1230 | κ13 | κ13 | κ91 | - | SCzhUC20 | OH | SH | OH | - | SCzH+C20 |
| 1231 | κ13 | κ13 | κ91 | - | sc2h4c18 | OH | SH | OH | - | sc2h4c18 |
| 1232 | κ13 | κ13 | κ91 | - | SCshkC14 | OH | SH | OH | - | sc2h4c14 |
| 1233 | κ13 | κ13 | κ91 | - | SCjhkC10 | OH | SH | OH | - | SC2H4C10 |
| 1234 | κ13 | κ13 | κ91 | - | SjCHzhC20 | OH | SH | OH | - | StCHzhC20 |
| 1235 | κ13 | κ1-1 | κ91 | - | S(CH2)3C18 | OH | SH | OH | - | S(CH2)3C18 |
| 1236 | κ13 | κ1-1 | κ91 | - | S(CH2)3C14 | OH | SH | OH | - | S(CH2)3C14 |
| 1237 | κ13 | κ13 | κ91 | - | S(CH2)3C10 | OH | SH | OH | - | S(CH2)3C10 |
| 1238 | κ13 | Κ1'1 | κ91 | - | S(CH2)4C20 | OH | SH | OH | - | SICHzkC20 |
| 1239 | κ13 | κ13 | κ91 | - | S(CH2)4C18 | OH | SH | OH | - | S(CH2)4C18 |
| 1240 | κ13 | κ13 | κ91 | - | S(CH2)4C14 | OH | SH | OH | - | S(CH2)4C14 |
| 1241 | κ13 | κ13 | κ91 | - | S(CH2)4C10 | OH | SH | OH | - | S(CH2)4C10 |
| 1242 | κ23 | κ13 | Κ43 | - | sc2h4c20 | OH | OH | OH | - | SC2H4C20 |
| 1243 | κ21 | κ13 | κ41 | - | sc2h4c18 | OH | OH | OH | - | sc2h4c18 |
| 1244 | κ23 | κ13 | κ4-1 | - | sc2h4c14 | OH | OH | OH | - | sc2h4c14 |
| 1245 | κ23 | κ1-1 | Κ43 | - | sc2h4c10 | OH | OH | OH | - | sc2h4c10 |
| 1246 | κ23 | κ13 | Κ43 | - | StCHskC20 | OH | OH | OH | - | SICHzhC20 |
| 1247 | κ23 | κ13 | Κ4-’ | - | S(CH2)3C18 | OH | OH | OH | - | S(CH2)3C18 |
| 1248 | κ23 | κ13 | (C1 | - | S(CH2)3C14 | OH | OH | OH | - | S(CH2)3C14 |
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο
Η 1 1
Η 1 1
Η 1 1
Η 1 1
Η 1 1
Η 1 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
Η 0 1
PL 211 566 B1
| 1249 | K24 | K1-1 | κ44 | - | S(CH2)3C10 | OH |
| 1250 | K24 | K14 | K44 | - | SjCH^C20 | OH |
| 1251 | K2-! | K14 | K44 | - | S(CH2)4C18 | OH |
| 1252 | K24 | K14 | K44 | - | S(CH2)4C14 | OH |
| 1253 | K24 | K14 | K44 | - | S(CH2)4C10 | OH |
| 1254 | K14 | K'4 | K44 | - | SC2H4C20 | OH |
| 1255 | κ14 | K14 | K44 | - | SC2H4C18 | OH |
| 1256 | K14 | K14 | - | sc2h4c14 | OH | |
| 1257 | K14 | K14 | K44 | - | sc2h4c10 | OH |
| 1258 | κ14 | K14 | K44 | - | StCH^C20 | OH |
| 1259 | K11 | K14 | K44 | - | S(CH2)3C18 | OH |
| 1260 | K’-i | K14 | - | S(CH2)3C14 | OH | |
| 1261 | K14 | K14 | K44 | - | S(CH2)3C10 | OH |
| 1262 | K„ | K14 | K44 | - | S(CH2)4C20 | OH |
| 1263 | K14 | K14 | K44 | - | S(CH2)4C1s | OH |
| 1264 | K11 | K14 | K44 | - | S(CH2)4C14 | OH |
| 1265 | K14 | K14 | - | S(CH2)4C10 | OH | |
| 1266 | K24 | K14 | K4-3 | - | SCjH^tC20 | OH |
| 1267 | K2'2 | K1-2 | K4-3 | - | sc2h4c18 | OH |
| 1268 | K2-3 | K1-3 | K4-3 | - | sc2h4c14 | OH |
| 1269 | K24 | K14 | K« | - | sc2h4c10 | OH |
| 1270 | K21 | K14 | K4-3 | - | SCCH^C20 | OH |
| 1271 | K2-2 | K1'2 | «4-3 | - | S(CH2)3C18 | OH |
| 1272 | K2-3 | K1-3 | K4 3 | - | S(CH2)3C14 | OH |
| 1273 | K24 | K14 | K4-3 | - | S(CH2)3C10 | OH |
| 1274 | K2'1 | K14 | «4-3 | - | S(CH2)4C20 | OH |
| 1275 | κ22 | K1·2 | K4-3 | - | SiCHz^C18 | OH |
| 1276 | K2'3 | K1-3 | ^3 | - | S(CH2)4C14 | OH |
| 1277 | K24 | K14 | K« | - | S(CH2)4C10 | OH |
| 1278 | K11 | K14 | K« | - | SC2H4C20 | OH |
| 1279 | K14 | K14 | K« | - | sc2h4c18 | OH |
| 1280 | K14 | K14 | K4-3 | - | sc2h4c14 | OH |
| 1281 | K14 | K14 | K4-3 | - | sc2h4c10 | OH |
| 1282 | κ14 | K14 | K4-3 | - | SCCH^C20 | OH |
| 1283 | K14 | K14 | K« | - | S(CH2)3C18 | OH |
| 1284 | K14 | K14 | K4-3 | - | S(CH2)3C14 | OH |
| 1285 | K14 | K14 | K4-3 | - | S(CH2)3C10 | OH |
OH OH - S(CH2)3C10 O H 0 1
OH OH - S(CH2)4C20 O H 0 1
OH OH - S(CH2)4C18 O H 0 1
OH OH - S(CH2)4C14 O H 0 1
OH OH - S(CH2)4C10 O H 0 1
SH OH - SCzHUC20 O H 0 1
SH OH - SC2H4C18 O H 0 1
SH OH - SC2H4C14 O H 0 1
SH OH - SC2H4Ci0 O H 0 1
SH OH - S(CH2)3C20 O H 0 1
SH OH - S(CH2)3C18 O H 0 1
SH OH - S(CH2)3C14 O H 0 1
SH OH - S(CH2)3C10 O H 0 1
SH OH - S(CH2)4C20 O H 0 1
SH OH - S(CH2)4C18 O H 0 1
SH OH - S(CH2)4C14 O H 0 1
SH OH - S(CH2)4C10 O H 0 1
OH OH - SC2H4C20 O H 0 1
OH OH - SC2H4C18 O H 0 1
OH OH - SC2H4C14 O H 0 1
OH OH - SC2H4C10 O H 0 1
OH OH - SCCH,^20 O H 0 1
OH OH - S(CH2)3C18 O H 0 1
OH OH - S(CH2)3C14 O H 0 1
OH OH - S(CH2)3C10 O H 0 1
OH OH - SjCH^C20 O H 0 1
OH OH - S(CH2)4C18 O H 0 1
OH OH - S(CH2)4C14 O H 0 1
OH OH - S(CH2)4C10 O H 0 1
SH OH - SC^C20 O H 0 1
SH OH - SC2H4C18 O H 0 1
SH OH - SC2H4C14 O H 0 1
SH OH - SC2H4C10 O H 0 1
SH OH - S(CH2)3C:b O H 0 1
SH OH - S(CH2)3C18 O H 0 1
SH OH - S(CH2)3C14 O H 0 1
SH OH - S(CH2)3C10 O H 0 1
PL 211 566 B1
| 1286 | Κ14 | κ1-1 | «4-3 | - | S(CH2)4C20 | OH | SH | OH | - | SłCHskC20 |
| 1287 | Κ1’1 | κ1-1 | «4-3 | - | SjCH^C18 | OH | SH | OH | - | S(CH2)4C18 |
| 1288 | Κ1'1 | Κ14 | «4-3 | - | S(CH2)4C14 | OH | SH | OH | - | S(CH2)4C14 |
| 1289 | κ1-1 | Κ14 | κ« | - | S(CH2)4C10 | OH | SH | OH | - | S(CH2)4C10 |
| 1290 | κ24 | Κ14 | κ2-1 | - | sc^c20 | OH | OH | SH | - | SC^C20 |
| 1291 | Κ2-, | Κ14 | Κ24 | - | sc2h4c18 | OH | OH | SH | - | SC2H4C18 |
| 1292 | κ24 | κ1-1 | κ2-1 | - | sc2h4c14 | OH | OH | SH | - | SC2H4C14 |
| 1293 | κ2-1 | κ14 | κ2-1 | - | sc2h4c10 | OH | OH | SH | - | SC2H4C10 |
| 1294 | Κ24 | κ14 | «2-1 | - | S(CH2)3C20 | OH | OH | SH | - | SjCHzhC20 |
| 1295 | κ24 | Κ14 | «2-1 | - | S(CH2)3C18 | OH | OH | SH | - | S(CH2)3C18 |
| 1296 | κ2-1 | κ14 | κ2-1 | - | S(CH2)3C14 | OH | OH | SH | - | S(CH2)3C14 |
| 1297 | Κ24 | κ1-1 | «2-1 | - | S(CH2)3C10 | OH | OH | SH | - | S(CH2)3C10 |
| 1298 | κ2-1 | κ1-1 | κ2·1 | - | S(CH2)4C20 | OH | OH | SH | - | SiCHzkC20 |
| 1299 | κ2-1 | Κ14 | «2-1 | - | S(CH2)4C18 | OH | OH | SH | - | S(CH2)4C10 |
| 1300 | κ24 | κ14 | «2-1 | - | S(CH2)4C14 | OH | OH | SH | - | S(CH2)4C14 |
| 1301 | Κ24 | Κ14 | κ24 | - | S(CH2)4C10 | OH | OH | SH | - | S(CH2)4C10 |
| 1302 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | SC2I-UC20 | OH | SH | SH | - | SCz^C20 |
| 1303 | κ1-1 | κ1-1 | Κ1'1 | - | sc2h4c18 | OH | SH | SH | - | SC2H4C18 |
| 1304 | κ1-1 | κ14 | Κ14 | - | sc2h4c14 | OH | SH | SH | - | sc2h4c14 |
| 1305 | κ1-1 | κ14 | κ1-1 | - | sc2h4c10 | OH | SH | SH | - | sc2h4c10 |
| 1306 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | siCFUC20 | OH | SH | SH | - | SfCHsbC20 |
| 1307 | Κ14 | κ14 | κ1-1 | - | S(CH2)3C18 | OH | SH | SH | - | S(CH2)3C18 |
| 1308 | κ1-1 | Κ14 | κ1·1 | - | S(CH2)3C14 | OH | SH | SH | - | S(CH2)3C14 |
| 1309 | κ1-1 | κ14 | κ1-1 | - | S(CH2)3C10 | OH | SH | SH | - | S(CH2)3Cw |
| 1310 | κ14 | κ14 | κ14 | - | S(CH2)4C20 | OH | SH | SH | - | StCH^C20 |
| 1311 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | S(CH2)4C18 | OH | SH | SH | - | S(CH2)4C18 |
| 1312 | κ1-1 | κ’-1 | κ1-1 | - | S(CH2)4C14 | OH | SH | SH | - | S(CH2)4C14 |
| 1313 | κ14 | κ’4 | «1-! | - | S(CH2)4C10 | OH | SH | SH | - | S(CH2)4Cw |
| 1314 | κ14 | κ1·1 | κ’4 | κ14 | SC2H4C20 | OH | SH | SH | SH | sc^c20 |
| 1315 | κ14 | κ1-1 | κ1-1 | κ14 | SC2H4C18 | OH | SH | SH | SH | sc2h4c18 |
| 1316 | Κ1’1 | κ1-1 | κ1-1 | κ14 | sc2h4c14 | OH | SH | SH | SH | sc2h4c14 |
| 1317 | Κ14 | Κ14 | κ14 | κ14 | SCsHUC10 | OH | SH | SH | SH | SC2H4Cw |
| 1318 | κ1-1 | κ14 | κ1-1 | κ1-1 | SjCHzlC20 | OH | SH | SH | SH | S(CH2)3C20 |
| 1319 | Κ1’1 | κ14 | κ14 | κ14 | S(CH2)3C18 | OH | SH | SH | SH | S(CH2)3C1B |
| 1320 | κ14 | Κ14 | κ14 | κ14 | S(CH2)3C14 | OH | SH | SH | SH | SiCHzbC14 |
| 1321 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | S(CH2)3C10 | OH | SH | SH | SH | S(CH2)3C10 |
| 1322 | κ1-1 | κ1-1 | κ14 | κ14 | S(CH2)4C20 | OH | SH | SH | SH | SfCHzkC20 |
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
1
1
1
1
1
1 0 1
1
1
1
1 0 1
1
1 0 1 0 1
1 0 1
1 0 1 0 1
1
1
1 0 1
1
1
1
1
1 1 1
1
1
1
1
1
1
PL 211 566 B1
| 1323 | Κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | S(CH2)4C18 | OH | SH | SH | SH | S(CH2)4C18 | 0 | H | 1 | 1 |
| 1324 | Κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | S(CH2)4C14 | OH | SH | SH | SH | SfCH^C14 | 0 | H | 1 | 1 |
| 1325 | Κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | S(CH2)4C10 | oh | SH | SH | SH | S(CH2)4C10 | 0 | H | 1 | 1 |
| 1326 | Κ24 | κ14 | κ32 | - | SC2H4C20 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1327 | Κ24 | κ14 | κ32 | - | sc2h4c18 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1328 | Κ14 | κ'4 | κ32 | - | SCzRC20 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1329 | Κ14 | κ14 | κ32 | - | SCzHtC18 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1330 | κ24 | κ14 | κ4-2 | - | SCzbUC20 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1331 | κ24 | κ14 | κ4-2 | - | SC2H4C18 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1332 | κ14 | κ14 | κ4-2 | - | SC2H4C20 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1333 | κ14 | κ14 | Κ4-2 | - | SC2H4C18 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1334 | κ24 | κ14 | «4-4 | - | SCsHtC20 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1335 | κ24 | κ14 | «44 | - | SC2H4C18 | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1336 | κ14 | κ14 | «Μ | - | SC2H4C20 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1337 | κ14 | κ14 | «44 | - | sc2h4c18 | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1338 | κ24 | κ14 | κ2-2 | - | SC2H4C20 | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1339 | κ24 | κ14 | κ2-2 | - | sc2h4c18 | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1340 | κ14 | κ11 | κ1·2 | - | SCjRC20 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1341 | κ14 | κ14 | κ1-2 | - | sc2h4c18 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1342 | κ14 | κ14 | κ1-2 | κ14 | SCsRC20 | OH | SH | SH | SH | - | - | H | 1 | 0 |
| 1343 | κ14 | κ14 | κ1-2 | κ14 | sc2h4c18 | OH | SH | SH | SH | - | - | H | 1 | 0 |
| 1344 | κ24 | κ14 | κ32 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | SCzH+C20 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1345 | κ24 | κ14 | κ32 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | SC2H4C18 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1346 | κ14 | κ14 | κ32 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | SC2H4C20 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1347 | κ14 | κ14 | κ32 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | sc2h4c18 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1348 | κ24 | κ14 | Κ4-2 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | SC2H4C20 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1349 | κ24 | κ14 | «4-2 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | sc2h4c18 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1350 | κ14 | κ14 | κ42 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | SC2H4C20 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1351 | κ14 | κ1·1 | κ4-2 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | SC2H4C18 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1352 | κ24 | κ14 | «44 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | SC2H4C20 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1353 | κ22 | Κ1'2 | «44 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | SC2H4C18 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1354 | κ14 | κ14 | «44 | - | OC2H4OH | OH | SH | OH | - | SC^C20 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1355 | κ14 | κ14 | κ44 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | SC2H4C18 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1356 | κ24 | κ14 | κ2-2 | - | oc2h4oh | OH | OH | SH | - | SCzHtC20 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1357 | κ24 | κ14 | κ2-2 | - | oc2h4oh | OH | OH | SH | - | SC2H4C18 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1358 | κ14 | κ14 | Κ1'2 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SC2H4Ca | 0 | H | 0 | 1 |
| 1359 | κ14 | κ14 | κ1-2 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SC2H4C18 | 0 | H | 0 | 1 |
PL 211 566 B1
| 1360 | Κ11 | κ14 | κ1-2 | κ14 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | sc2h4c20 | 0 | H | 1 | 1 |
| 1361 | Κ1’1 | κ14 | κ1·2 | κ14 | ocy-uoH | OH | SH | SH | SH | sc2h4c18 | 0 | H | 1 | 1 |
| 1362 | Κ14 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1363 | Κ24 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1364 | Κ2-, | κ14 | κ4-1 | - | ocy-uoH | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1365 | Κ14 | κ14 | κ4-1 | - | OC2H4OH | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1366 | Κ24 | κ14 | Κ4-3 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1367 | κ1-1 | κ14 | κ4-3 | - | oc2h4oh | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1368 | κ24 | κ'4 | κ24 | - | oc2h4oh | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1369 | κ21 | κ11 | κ31 | - | sc2h4oh | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1370 | κ2-1 | κ14 | κ31 | - | sc2h4oh | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1371 | Κ1’1 | κ14 | κ31 | - | sc2h4oh | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1372 | κ2-1 | κ14 | κ4-1 | - | sc2h4oh | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1373 | κ1-1 | κ14 | ie1 | - | sc2h4oh | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1374 | Κ2’1 | κ14 | κ4-3 | - | sc2h4oh | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1375 | κ14 | κ14 | «4-3 | - | sc2h4oh | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1376 | κ24 | κ14 | κ24 | - | sc2h4oh | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1377 | κ24 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1378 | κ24 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1379 | κ14 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1380 | κ24 | κ14 | κ4-1 | - | S(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1381 | κ14 | κ14 | κ4-1 | - | S(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1382 | κ24 | κ14 | Κ4-3 | - | S(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1383 | κ14 | κ14 | κ4-3 | - | S(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1384 | κ24 | κ14 | κ24 | - | S(CH2)3OH | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1385 | κ24 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1386 | κ24 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1387 | κ14 | κ14 | κ31 | - | S(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1388 | κ24 | κ14 | κ4-1 | - | S(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1389 | κ14 | κ14 | κ4-1 | - | S(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1390 | κ24 | κ14 | κ4-3 | - | S(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1391 | κ14 | κ14 | κ« | - | S(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1392 | κ24 | κ14 | κ24 | - | S(CH2)4OH | OH | OH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1393 | κ24 | κ14 | κ31 | - | sc2h4oh | OH | OH | OH | - | SC2H4OH | 0 | H | 0 | 1 |
| 1394 | κ24 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | sc2h4oh | 0 | H | 0 | 1 |
| 1395 | κ24 | κ14 | κ31 | - | 0(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)3OH | 0 | H | 0 | 1 |
| 1396 | κ24 | κ14 | κ31 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)4OH | 0 | H | 0 | 1 |
PL 211 566 B1
| 1397 1398 1399 1400 1401 1402 1403 1404 | Κ14 Κ14 Κ41 Κ1-1 Κ2 1 Κ24 Κ24 Κ2’1 | Κ1'1 κ1-1 Κ41 κ41 κ41 Κ1-1 Κ1'1 κ41 | «5-1 «5-1 κ31 κ31 «4-1 κ41 κ41 κ41 | - | sc2h4oh oc2h4oh O(CH2)3OH O(CH2)4OH SC2H4OH OC2H4OH OfCH^OH O(CH2)4OH | OH OH OH OH OH OH OH OH | SH SH SH SH OH OH OH OH | OH OH OH OH OH OH OH OH | - | SC2H4OH SC2H4OH S(CH2)3OH S(CH2)4OH sc2h4oh SC2H4OH S(CH2)3OH S(CH2)4OH | O O O O O O O 0 | H H H H H H H H |
| 1405 | Κ41 | Κ1’1 | κ41 | - | sc2h4oh | OH | SH | OH | - | sc2h4oh | 0 | H |
| 1406 | «1-1 | «Μ | κ41 | - | OC2H4OH | OH | SH | OH | - | sc2h4oh | O | H |
| 1407 | Κ1'1 | Κ1-1 | κ41 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)3OH | O | H |
| 1408 | Κ41 | Κ1-1 | κ41 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)4OH | O | H |
| 1409 | Κ24 | Κ1-1 | κ43 | - | sc2h4oh | OH | OH | OH | - | SC2H4OH | 0 | H |
| 1410 | Κ24 | κ1-1 | κ43 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | SC2H4OH | O | H |
| 1411 | «2-1 | «1-1 | κ43 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)3OH | 0 | H |
| 1412 | Κ2'1 | κ1-1 | κ43 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | OH | - | S(CH2)4OH | 0 | H |
| 1413 | κ1-1 | κ1-1 | κ43 | - | SC2H4OH | OH | SH | OH | - | SC2H4OH | O | H |
| 1414 | κ1-1 | Κ1-1 | κ43 | - | OC2H4OH | OH | SH | OH | - | sc2h4oh | O | H |
| 1415 | κ1-1 | Κ1-1 | κ43 | - | OfCHslOH | OH | SH | OH | - | S(CH2)3OH | 0 | H |
| 1416 | Κ1-1 | Κ1’1 | κ43 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | OH | - | S(CH2)4OH | O | H |
| 1417 | κ2-1 | κ41 | Κ2-1 | - | sc2h4oh | OH | OH | SH | - | SC2H4OH | 0 | H |
| 1418 | κ2·1 | κ1-1 | «2-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | SH | - | SC2H4OH | 0 | H |
| 1419 | Κ2-1 | κ1·1 | κ2-1 | - | O(CH2)3OH | OH | OH | SH | - | S(CH2)3OH | O | H |
| 1420 | Κ2-1 | Κ1·' | κ2-1 | - | O(CH2)4OH | OH | OH | SH | - | S(CH2)4OH | O | H |
| 1421 | κ1·1 | Κ1-1 | κ41 | - | sc2h4oh | OH | SH | SH | - | SC2H4OH | O | H |
| 1422 | Κ1-, | Κ1-1 | κ41 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SC2H4OH | 0 | H |
| 1423 | «Μ | Κ41 | κ41 | - | O(CH2)3OH | OH | SH | SH | - | S(CH2)3OH | 0 | H |
| 1424 | κ1-1 | κ1-1 | κ41 | - | O(CH2)4OH | OH | SH | SH | - | S(CH2)4OH | 0 | H |
| 1425 | κ’·1 | κ'-1 | κ41 | κ41 | sc2h4oh | OH | SH | SH | SH | sc2h4oh | O | H |
| 1426 | Κ1’1 | κ11 | κ41 | κ41 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | SC2H4OH | O | H |
| 1427 | «1-1 | Κ1-1 | κ41 | κ41 | O(CH2)3OH | OH | SH | SH | SH | S(CH2)3OH | 0 | H |
| 1428 | κ1-1 | Κ1-1 | κ41 | κ41 | O(CH2)4OH | OH | SH | SH | SH | S(CH2)4OH | O | H |
| 1429 | κ2·1 | Κ1’1 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON1-6 |
| 1430 | κ11 | Κ1-1 | κ41 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON14 |
| 1431 | κ41 | Κ1-1 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON1·6 |
| 1432 | κ” | κ41 | κ41 | κ41 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON'4 |
| 1433 | κ1-1 | κ1-1 | κ41 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON1·® |
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
ο ο
PL 211 566 B1
| 1434 | Κ24 | κ14 | κ34 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON1-6 | 0 | 1 |
| 1435 | Κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON14 | 0 | 1 |
| 1436 | Κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON14 | 0 | 1 |
| 1437 | Κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON1-6 | 1 | 1 |
| 1438 | Κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON14 | 0 | 1 |
| 1439 | Κ24 | κ14 | Κ34 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON1-7 | 0 | 2 |
| 1440 | Κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON1’7 | 0 | 2 |
| 1441 | Κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON1’7 | 0 | 2 |
| 1442 | Κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON1'7 | 1 | 2 |
| 1443 | Κ14 | κ11 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON1 7 | 0 | 2 |
| 1444 | Κ24 | κ14 | κ34 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON1’7 | 0 | 1 |
| 1445 | Κ14 | Κ1'1 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON1 7 | 0 | 1 |
| 1446 | Κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON1'7 | 0 | 1 |
| 1447 | Κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON1’7 | 1 | 1 |
| 1448 | Κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON1'7 | 0 | 1 |
| 1449 | Κ24 | κ14 | Κ34 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | 1? | ON24 | 0 | 2 |
| 1450 | Κ11 | κ11 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON2-6 | 0 | 2 |
| 1451 | Κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON24 | 0 | 2 |
| 1452 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L’ | ON24 | 1 | 2 |
| 1453 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON24 | 0 | 2 |
| 1454 | κ24 | κ’4 | κ34 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON24 | 0 | 1 |
| 1455 | κ14 | κ11 | κ11 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON24 | 0 | 1 |
| 1456 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON24 | 0 | 1 |
| 1457 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON24 | 1 | 1 |
| 1458 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON24 | 0 | 1 |
| 1459 | κ24 | κ14 | κ34 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON2'7 | 0 | 2 |
| 1460 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON2’7 | 0 | 2 |
| 1461 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON2'7 | 0 | 2 |
| 1462 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON2’7 | 1 | 2 |
| 1463 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON27 | 0 | 2 |
| 1464 | κ24 | κ14 | Κ34 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON2’7 | 0 | 1 |
| 1465 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON27 | 0 | 1 |
| 1466 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON2'7 | 0 | 1 |
| 1467 | κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON2'7 | 1 | 1 |
| 1468 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON2'7 | 0 | 1 |
| 1469 | κ24 | κ14 | Κ34 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON34 | 0 | 2 |
| 1470 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON34 | 0 | 2 |
PL 211 566 B1
| 1471 | Κ31 | ΚΜ | κ1·1 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON343 | 0 | 2 |
| 1472 | Κ31 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON38 | 1 | 2 |
| 1473 | κ1-1 | κ1·1 | κ1-1 | - | ΟΗ | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON38 | 0 | 2 |
| 1474 | Κ2'1 | κ1·1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ONW | 0 | 1 |
| 1475 | Κ1'1 | κ1·1 | κ1-1 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON38 | 0 | 1 |
| 1476 | κ1-1 | Κ1’1 | κ1·1 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON36 | 0 | 1 |
| 1477 | κ1·1 | κ1-1 | κ31 | κ1·1 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON36 | 1 | 1 |
| 1478 | κ1-1 | κ1-1 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ONM | 0 | 1 |
| 1479 | κ2-1 | κ1-1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON37 | 0 | 2 |
| 1480 | κ1·1 | Κ1’1 | Κ1’1 | - | OCzHąOH | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON37 | 0 | 2 |
| 1481 | Κ1’1 | κ1-1 | Κ1'1 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON37 | 0 | 2 |
| 1482 | κ1-1 | κ1-1 | Κ1·1 | κ1-1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON37 | 1 | 2 |
| 1483 | κ1-1 | Κ1’1 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON37 | 0 | 2 |
| 1484 | κ2·1 | κ1·1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON37 | 0 | 1 |
| 1485 | Κ31 | κ1-1 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON37 | 0 | 1 |
| 1486 | κ31 | κ1-1 | κ31 | - | OCsHUOH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON37 | 0 | 1 |
| 1487 | Κ1'1 | κ1-1 | κ1·1 | κ1-1 | OCsHUOH | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON37 | 1 | 1 |
| 1488 | Κ1’1 | κ1-1 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON37 | 0 | 1 |
| 1489 | κ2-1 | Κ1’1 | Κ3-1 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON46 | 0 | 2 |
| 1490 | κ1-1 | κ1-1 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON« | 0 | 2 |
| 1491 | κ1-1 | κ31 | Κ31 | - | 0C2K10H | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON46 | 0 | 2 |
| 1492 | κ1-1 | κ1·1 | κ31 | κ1·1 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON46 | 1 | 2 |
| 1493 | κ1·1 | κ1·1 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON48 | 0 | 2 |
| 1494 | Κ2-1 | κ1-1 | κ31 | - | OCshUOH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON46 | 0 | 1 |
| 1495 | Κ1'1 | κ1-1 | κ1-1 | - | OCjhUOH | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON46 | 0 | 1 |
| 1496 | κ1·1 | κ1·1 | κ31 | - | OCjI-UOH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON46 | 0 | 1 |
| 1497 | κ31 | Κ31 | Κ31 | Κ1'1 | OCshUOH | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON46 | 1 | 1 |
| 1498 | Κ31 | κ1-1 | κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON46 | 0 | 1 |
| 1499 | κ2-1 | κ1-1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON47 | 0 | 2 |
| 1500 | κ1-1 | κ1-1 | κ1·1 | - | OC^OH | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON47 | 0 | 2 |
| 1501 | κ1-1 | κ1-1 | Κ1’1 | - | OCshUOH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON47 | 0 | 2 |
| 1502 | κ31 | κ1·1 | Κ31 | κ1-1 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON47 | 1 | 2 |
| 1503 | κ1-1 | Κ1'1 | Κ31 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON47 | 0 | 2 |
| 1504 | Κ2'1 | κ1-1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON47 | 0 | 1 |
| 1505 | Κ31 | κ1-1 | κ1·’ | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON47 | 0 | 1 |
| 1506 | κ31 | κ1·1 | κ1-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON47 | 0 | 1 |
| 1507 | κ1·1 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON47 | 1 | 1 |
PL 211 566 B1
| 1508 | Κ1'1 | κ41 | κ41 | - | ΟΗ | SH | SH | SH | - | OH | L2 ON47 | 0 | 1 |
| 1509 | Κ2’1 | κ41 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1510 | Κ1'1 | κ41 | κ41 | - | οο2η4οη | OH | SH | SH | - | OH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1511 | Κ1’1 | κ41 | κ41 | - | ΟΟίΗ,ΟΗ | SH | SH | SH | - | OH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1512 | Κ1’1 | κ41 | κ41 | κ41 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L1 ON5® | 1 | 2 |
| 1513 | Κ1’1 | κ41 | κ41 | - | ΟΗ | SH | SH | SH | - | OH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1514 | Κ2'1 | κ41 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 ON5® | 0 | 1 |
| 1515 | κ1·1 | κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 ON5® | 0 | 1 |
| 1516 | Κ41 | κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 ON5® | 0 | 1 |
| 1517 | Κ41 | κ41 | κ41 | κ41 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 ON5® | 1 | 1 |
| 1518 | κ1·1 | κ41 | κ41 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 ON5® | 0 | 1 |
| 1519 | κ2·1 | κ41 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 ON57 | 0 | 2 |
| 1520 | κ1-1 | κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 ON57 | 0 | 2 |
| 1521 | κ41 | κ41 | κ41 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 ON57 | 0 | 2 |
| 1522 | κ1-1 | κ41 | κ41 | κ41 | OCzhUOH | OH | SH | SH | SH | OH | L1 ON57 | 1 | 2 |
| 1523 | κ1·1 | κ41 | κ41 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 ON57 | 0 | 2 |
| 1524 | Κ2’1 | κ41 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 ON57 | 0 | 1 |
| 1525 | κ1-1 | κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 ON57 | 0 | 1 |
| 1526 | κ1·1 | κ41 | κ41 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 ON57 | 0 | 1 |
| 1527 | κ1-1 | κ41 | κ41 | κ41 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L2 ON57 | 1 | 1 |
| 1528 | κ1-1 | κ41 | κ41 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 ON57 | 0 | 1 |
| 1529 | κ2·1 | κ41 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 ON®® | 0 | 2 |
| 1530 | κ1-1 | κ41 | κ41 | - | ΟΟζΗ,ΟΗ | OH | SH | SH | - | OH | L1 ON6® | 0 | 2 |
| 1531 | Κ1’1 | κ41 | κ41 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 ON6® | 0 | 2 |
| 1532 | κ1·1 | κ4’ | κ41 | κ41 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L1 ON6® | 1 | 2 |
| 1533 | κ41 | κ41 | κ41 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 ON6® | 0 | 2 |
| 1534 | κ2-1 | κ41 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 ON6® | 0 | 1 |
| 1535 | κ1-1 | κ41 | κ41 | - | oc2h„oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 ON6® | 0 | 1 |
| 1536 | κ41 | κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 ON6® | 0 | 1 |
| 1537 | κ41 | κ41 | κ41 | κ41 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 ON6® | 1 | 1 |
| 1538 | κ41 | κ41 | κ41 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 ON6® | 0 | 1 |
| 1539 | κ2-1 | κ41 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 ON67 | 0 | 2 |
| 1540 | κ41 | κ41 | κ41 | - | OCsHiOH | OH | SH | SH | - | OH | L1 ON67 | 0 | 2 |
| 1541 | κ41 | κ41 | κ41 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 ON67 | 0 | 2 |
| 1542 | κ41 | κ41 | κ41 | κ41 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 ON67 | 1 | 2 |
| 1543 | κ41 | κ41 | κ41 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 ON67 | 0 | 2 |
| 1544 | Κ2’1 | κ41 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 ON67 | 0 | 1 |
PL 211 566 B1
| 1545 | Κ14 | κ1-1 | κ14 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON37 | 0 | 1 |
| 1546 | κ1-1 | κ1-1 | κ1-1 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON37 | 0 | 1 |
| 1547 | Κ1’1 | κ1-1 | κ14 | κ14 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON37 | 1 | 1 |
| 1548 | Κ1'1 | κ1-1 | κ14 | - | ΟΗ | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON37 | 0 | 1 |
| 1549 | Κ24 | κ1-1 | κ34 | - | ΟΟ2Η4ΟΗ | OH | OH | OH | - | OH | I? | ON™ | 0 | 2 |
| 1550 | Κ11 | κ1-1 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | I? | ON™ | 0 | 2 |
| 1551 | κ14 | Κ1’1 | κ14 | - | οο2η4οη | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1552 | κ1-1 | κ1-1 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON™ | 1 | 2 |
| 1553 | κ1-1 | κ1-1 | κ14 | - | ΟΗ | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1554 | κ2-1 | κ1-1 | Κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1555 | κ14 | κ1-1 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1556 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1557 | Κ14 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON™ | 1 | 1 |
| 1558 | κ14 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1559 | κ2-1 | κ14 | κ34 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON7'7 | 0 | 2 |
| 1560 | κ1-1 | Κ1’1 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON7 7 | 0 | 2 |
| 1561 | Κ1'1 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON7’7 | 0 | 2 |
| 1562 | κ1-1 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON™ | 1 | 2 |
| 1563 | κ14 | κ11 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L? | ON™ | 0 | 2 |
| 1564 | κ24 | κ14 | «3-1 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON7’7 | 0 | 1 |
| 1565 | κ'-' | κ14 | κ14 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON7'7 | 0 | 1 |
| 1566 | κ14 | κ1-1 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON7’7 | 0 | 1 |
| 1567 | κ1-1 | κ14 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON7'7 | 1 | 1 |
| 1568 | κ1-1 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1569 | Κ24 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1570 | κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1571 | Κ14 | κ1-1 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1572 | κ1-1 | κ’4 | κ14 | κ14 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON™ | 1 | 2 |
| 1573 | κ1-1 | κ14 | κ1-1 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1574 | κ2-1 | κ14 | «3-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1575 | κ1-1 | κ1-1 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1576 | Κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1577 | κ1-1 | κ14 | κ1-1 | κ1-1 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON™ | 1 | 1 |
| 1578 | κ1-1 | κ14 | κ14 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1579 | κ2-1 | κ14 | «Μ | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON37 | 0 | 2 |
| 1580 | Κ14 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON37 | 0 | 2 |
| 1581 | κ1-1 | κ14 | κ14 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON37 | 0 | 2 |
PL 211 566 B1
| 1582 | Κ1'1 | κ13 | κ13 | κ13 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON97 | 1 | 2 |
| 1583 | Κ13 | κ13 | κ13 | - | ΟΗ | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON97 | 0 | 2 |
| 1584 | κ23 | κ'3 | κ33 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON97 | 0 | 1 |
| 1585 | κ13 | κ13 | κ13 | - | ΟΟ2Η4ΟΗ | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON97 | 0 | 1 |
| 1586 | κ13 | κ13 | κ13 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON97 | 0 | 1 |
| 1587 | κ13 | κ13 | κ13 | κ13 | OC2H4OH | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON97 | 1 | 1 |
| 1588 | κ13 | κ13 | κ13 | - | ΟΗ | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON97 | 0 | 1 |
| 1589 | κ23 | κ13 | κ91 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON | 0 | 2 |
| 1590 | κ13 | κ13 | κ'3 | - | OCzl-UOH | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON96 | 0 | 2 |
| 1591 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | on | 0 | 2 |
| 1592 | κ13 | κ13 | κ13 | κ13 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | on | 1 | 2 |
| 1593 | κ13 | κ13 | κ13 | - | OH | SH | SH | SH | - | OH | L1 | on | 0 | 2 |
| 1594 | κ23 | κ13 | κ91 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | on | 0 | 1 |
| 1595 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | on | 0 | 1 |
| 1596 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | on | 0 | 1 |
| 1597 | κ13 | κ13 | κ13 | κ13 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | on | 1 | 1 |
| 1598 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | on | 0 | 1 |
| 1599 | κ23 | κ13 | κ91 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | I? | ON97 | 0 | 2 |
| 1600 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L1 | ON97 | 0 | 2 |
| 1601 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON97 | 0 | 2 |
| 1602 | κ13 | κ13 | κ13 | κ13 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L1 | ON97 | 1 | 2 |
| 1603 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oh | SH | SH | SH | - | OH | L1 | ON97 | 0 | 2 |
| 1604 | κ23 | κ13 | κ91 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON97 | 0 | 1 |
| 1605 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | OH | L2 | ON97 | 0 | 1 |
| 1606 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON97 | 0 | 1 |
| 1607 | κ13 | κ’3 | κ13 | κ13 | oc2h4oh | OH | SH | SH | SH | OH | L2 | ON97 | 1 | 1 |
| 1608 | κ13 | κ13 | κ13 | - | oh | SH | SH | SH | - | OH | L2 | ON97 | 0 | 1 |
| 1609 | κ23 | κ13 | Κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON1 6 | 0 | 2 |
| 1610 | κ23 | κ11 | κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON1·6 | 0 | 1 |
| 1611 | κ23 | κ13 | κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON1'7 | 0 | 2 |
| 1612 | κ23 | κ13 | κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON1'7 | 0 | 1 |
| 1613 | κ23 | κ’3 | κ43 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | on | 0 | 2 |
| 1614 | κ23 | κ13 | κ43 | - | OC^OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | on | 0 | 1 |
| 1615 | κ23 | κ13 | Κ43 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON2'7 | 0 | 2 |
| 1616 | κ21 | κ13 | κ” | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON2'7 | 0 | 1 |
| 1617 | κ23 | κ13 | κ43 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON | 0 | 2 |
| 1618 | κ23 | κ13 | κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | on | 0 | 1 |
PL 211 566 B1
| 1619 1620 1621 1622 1623 1624 1625 | Κ24 Κ24 Κ24 Κ24 Κ24 κ24 κ24 | κ14 κ14 κ14 κ14 κ14 κ14 κ14 | κ4-1 Κ4-1 κ4-1 κ4-1 κ4-1 κ4-1 κ4-1 | - | OC2H4OH OC2H4OH OC2H4OH OC2H4OH oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh | OH OH OH OH OH OH OH | OH OH OH OH OH OH OH | OH OH OH OH OH OH OH | - | OH OH OH OH OH OH OH | L1 L2 L1 L2 L1 L2 L1 | ON37 ON37 ON445 ON48 ON4-7 ON4-7 ON58 | 0 0 0 0 0 0 0 | 2 1 2 1 2 1 2 |
| 1626 | Κ24 | κ14 | κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON58 | 0 | 1 |
| 1627 | κ24 | κ14 | κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON37 | 0 | 2 |
| 1628 | κ2-1 | κ14 | κ44 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON37 | 0 | 1 |
| 1629 | κ24 | κ14 | κ44 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON36 | 0 | 2 |
| 1630 | κ24 | κ14 | Κ4 1 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON36 | 0 | 1 |
| 1631 | κ24 | κ14 | Κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON37 | 0 | 2 |
| 1632 | κ24 | κ14 | Κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON37 | 0 | 1 |
| 1633 | κ24 | κ14 | κ4-1 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON78 | 0 | 2 |
| 1634 | κ24 | κ14 | κ4-1 | - | OCzHtOH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON78 | 0 | 1 |
| 1635 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | I? | ON77 | 0 | 2 |
| 1636 | κ24 | κ14 | Κ44 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON7’7 | 0 | 1 |
| 1637 | κ24 | κ14 | κ4-1 | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON38 | 0 | 2 | |
| 1638 | κ24 | κ14 | κ44 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON88 | 0 | 1 |
| 1639 | κ24 | κ’4 | κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON37 | 0 | 2 |
| 1640 | κ24 | κ14 | κ4-1 | - | oc2h„oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON37 | 0 | 1 |
| 1641 | κ24 | κ14 | κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON98 | 0 | 2 |
| 1642 | κ24 | κ14 | κ4-1 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON98 | 0 | 1 |
| 1643 | κ24 | κ14 | κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON97 | 0 | 2 |
| 1644 | κ24 | κ1-1 | κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON97 | 0 | 1 |
| 1645 | κ24 | κ14 | κ34 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | 0 | H | 0 | 1 |
| 1646 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | OH | SH | - | SH | 0 | H | 0 | 1 |
| 1647 | κ14 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | 0 | H | 0 | 1 |
| 1648 | κ24 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | βΟζΚ,Ο20 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1649 | κ24 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | SH | - | SC^C20 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1650 | κ14 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SC2H4C20 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1651 | κ24 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SC2H4C18 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1652 | κ24 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | OH | SH | - | sc2h4c18 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1653 | κ14 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | sc2h4c18 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1654 | κ24 | κ14 | κ32 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | 0 | H | 0 | 1 |
| 1655 | κ24 | κ14 | κ32 | - | oc2h4oh | OH | OH | SH | - | SH | 0 | H | 0 | 1 |
PL 211 566 B1
| 1656 | K14 | K14 | K32 | - | OC2H4OH |
| 1657 | K24 | K14 | K32 | - | OC2H4OH |
| 1658 | κ24 | K14 | K32 | - | oc2h4oh |
| 1659 | κ14 | K14 | K32 | - | oc2h4oh |
| 1660 | κ24 | K14 | K32 | - | oc2h4oh |
| 1661 | κ24 | K14 | K32 | - | oc2h4oh |
| 1662 | K14 | K14 | K32 | - | oc2h4oh |
| 1663 | K2-1 | K14 | K44 | - | OC2H4OH |
| 1664 | κ24 | K14 | K44 | - | OC2H4OH |
| 1665 | K14 | K14 | K44 | - | OC2H4OH |
| 1666 | K2-1 | K14 | K4-1 | - | OC2H4OH |
| 1667 | K24 | K14 | K44 | - | oc2h4oh |
| 1668 | κ14 | K14 | K44 | - | oc2h4oh |
| 1669 | κ24 | K14 | K44 | - | oc2h4oh |
| 1670 | K24 | K14 | K4-1 | - | oc2h4oh |
| 1671 | K14 | K14 | K44 | - | oc2h4oh |
| 1672 | K24 | K14 | K4-2 | - | oc2h4oh |
| 1673 | K24 | K14 | K4-2 | - | ΟΟΛΟΗ |
| 1674 | K14 | K14 | K4 2 | - | OC2H4OH |
| 1675 | K24 | K14 | K4-2 | - | oc2h4oh |
| 1676 | K24 | K14 | K4-2 | - | oc2h4oh |
| 1677 | K14 | K14 | K4-2 | - | oc2h4oh |
| 1678 | K24 | K14 | K4 2 | - | oc2h4oh |
| 1679 | K24 | K14 | K4-2 | - | oc2h4oh |
| 1680 | K14 | K14 | «4-2 | - | oc2h4oh |
| 1681 | K24 | K14 | «4-5 | - | oc2h4oh |
| 1682 | K24 | K14 | K« | - | oc2h4oh |
| 1683 | K14 | K14 | K445 | - | oc2h4oh |
| 1684 | K24 | K14 | «4-3 | - | oc2h4oh |
| 1685 | K24 | K14 | «4-3 | oc2h4oh | |
| 1686 | K14 | K14 | «4-3 | - | oc2h4oh |
| 1687 | K24 | K14 | «43 | - | oc2h4oh |
| 1688 | K24 | K14 | «4-3 | - | oc2h4oh |
| 1689 | K14 | K14 | «4-3 | - | oc2h4oh |
| 1690 | K24 | K14 | K24 | - | oc2h4oh |
| 1691 | K24 | K14 | K24 | - | OC2H4OH |
| 1692 | K24 | K14 | K24 | - | OC2H4OH |
OH SH SH - SH O
OH SH SH - SCjH^20 O
OH OH SH - SC2H4C20 O
OH SH SH - SC2H4C20 O
OH SH SH - SC2H4C18 O
OH OH SH - SC2H4C18 O
OH SH SH - SC2H4C18 O
OH SH SH - SH O
OH OH SH - SH O
OH SH SH - SH O
OH SH SH - SC^C20 O
OH OH SH - SC2H4C20 O
OH SH SH - SCiHC20 O
OH SH SH - SC2H4C18 O
OH OH SH - SC2H4C18 O
OH SH SH - SC2H4C18 O
OH SH SH - SH O
OH OH SH - SH O
OH SH SH - SH O
OH SH SH - SC2H4C20 O
OH OH SH - SC^C20 O
OH SH SH - SC^C20 O
OH SH SH - SC2H4C18 O
OH OH SH - SC2H4C18 O
OH SH SH - SC2H4C'8 O
OH SH SH - SH O
OH OH SH - SH O
OH SH SH - SH O
OH SH SH - SC^C20 O
OH OH SH - SC^C20 O
OH SH SH - SC^C20 O
OH SH SH - SC2H4C18 O
OH OH SH - SC2H4C18 O
OH SH SH - SC2H4C18 O
OH SH SH - SH O
OH SH SH - SC2H4C20 O
OH SH SH - SC2H4C18 O
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
H 0 1
PL 211 566 B1
| 1693 | Κ2-1 | Κ41 | κ31 | - | ΟΟ2Η4ΟΗ | SH | SH | SH | - | SH |
| 1694 | Κ1-1 | κ41 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH |
| 1695 | Κ2'1 | κ41 | κ31 | - | ΟΟί,Η,ΟΗ | SH | SH | SH | - | SC^C20 |
| 1696 | Κ41 | Κ41 | κ31 | - | ΟΟΛΟΗ | SH | SH | SH | - | SCsHaC20 |
| 1697 | Κ2'1 | κ41 | κ31 | - | OCjhLtOH | SH | SH | SH | - | SC2H4C18 |
| 1698 | Κ1’1 | κ1-1 | κ31 | - | ΟΟΛΟΗ | SH | SH | SH | - | sc2h4c18 |
| 1699 | Κ2’1 | κ41 | κ32 | - | ΟΟΛΟΗ | SH | SH | SH | - | SH |
| 1700 | Κ41 | κ41 | κ32 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH |
| 1701 | Κ2'1 | κ41 | κ32 | - | OCjhUOH | SH | SH | SH | - | SC^RC20 |
| 1702 | Κ1’1 | κ41 | κ32 | - | OC2HOH | SH | SH | SH | - | SC2H4C20 |
| 1703 | Κ21 | κ41 | κ32 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | sc2h4c18 |
| 1704 | κ41 | κ41 | κ32 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SC2H4C18 |
| 1705 | κ2·1 | κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH |
| 1706 | κ1-1 | κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH |
| 1707 | Κ2-1 | κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SC^HUC20 |
| 1708 | κ41 | κ41 | κ41 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SCjHaC20 |
| 1709 | Κ2’1 | κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SC2H4C18 |
| 1710 | κ1-1 | κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | sc2h4c18 |
| 1711 | «2-1 | κ41 | κ42 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH |
| 1712 | κ1-1 | κ41 | κ42 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH |
| 1713 | Κ2-, | κ41 | κ42 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SCzbUC20 |
| 1714 | κ41 | κ41 | κ42 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SCsHdC20 |
| 1715 | Κ2'1 | κ41 | κ42 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SC2H4C18 |
| 1716 | κ1-1 | κ41 | κ42 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | sc2h4c18 |
| 1717 | κ2-1 | κ41 | κ43 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH |
| 1718 | κ41 | κ41 | κ43 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH |
| 1719 | Κ2'1 | κ41 | κ43 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SCjRC20 |
| 1720 | κ41 | κ41 | κ43 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SC2H4C20 |
| 1721 | κ2-1 | κ41 | κ43 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SC2H4C18 |
| 1722 | Κ41 | κ41 | κ43 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | sc2h4c18 |
| 1723 | Κ2'1 | κ41 | κ2-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH |
| 1724 | κ41 | κ41 | Κ2·1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH |
| 1725 | κ2·1 | κ41 | κ2-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SC^C20 |
| 1726 | κ41 | κ41 | κ2-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SCzHtC20 |
| 1727 | κ2·1 | κ41 | κ2-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | sc2h4c18 |
| 1728 | κ41 | κ41 | κ2-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | sc2h4c18 |
| 1729 | κ2-1 | κ41 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH |
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
Ο Η 0 1
L1 ΟΝ1® 0 2
PL 211 566 B1
| 1730 1731 1732 1733 1734 1735 | Κ14 Κ24 Κ14 Κ24 Κ24 Κ14 | κ14 κ1-1 κ14 κ14 κ1-1 Κ14 | Κ31 κ4-1 κ44 κ24 κ31 Κ31 | OC2H4OH oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh | OH OH OH OH SH SH | SH SH SH SH SH SH | SH SH SH SH SH SH | SH SH SH SH SH SH | L1 L1 L1 L1 L1 L1 | ON143 ON1·6 ON145 ON143 ON143 ON143 | 0 0 0 0 0 0 | 2 2 2 2 2 2 | ||
| 1736 | κ2·1 | κ14 | κ4-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON16 | 0 | 2 |
| 1737 | κ1-1 | Κ1’1 | Κ4·1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON1 6 | 0 | 2 |
| 1738 | Κ2'1 | Κ14 | κ24 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON143 | 0 | 2 |
| 1739 | κ2-1 | κ1-1 | Κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON143 | 0 | 1 |
| 1740 | Κ1’1 | Κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON1-6 | 0 | 1 |
| 1741 | κ2-1 | κ1·1 | κ4-1 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON1-6 | 0 | 1 |
| 1742 | Κ14 | Κ14 | κ4-1 | - | OCzl-UOH | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON145 | 0 | 1 |
| 1743 | κ2-1 | κ14 | κ24 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON143 | 0 | 1 |
| 1744 | κ2-1 | κ14 | κ31 | - | OCzHtOH | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON143 | 0 | 1 |
| 1745 | Κ1’1 | κ14 | κ31 | - | oc^i-uoh | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON143 | 0 | 1 |
| 1746 | Κ2'1 | κ14 | Κ4-1 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L2 | on’·6 | 0 | 1 |
| 1747 | κ1·1 | κ14 | κ44 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON143 | 0 | 1 |
| 1748 | Κ2’1 | κ14 | κ24 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L2 | on'·6 | 0 | 1 |
| 1749 | κ2·1 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON243 | 0 | 2 |
| 1750 | κ1·1 | κ14 | κ31 | - | OCzl-UOH | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON243 | 0 | 2 |
| 1751 | κ2-1 | κ14 | κ4-1 | - | oc2i-uoh | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON243 | 0 | 2 |
| 1752 | Κ14 | κ14 | κ4-1 | - | OCsl-UOH | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON243 | 0 | 2 |
| 1753 | κ2-1 | κ14 | κ24 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON36 | 0 | 2 |
| 1754 | κ2-1 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON243 | 0 | 2 |
| 1755 | κ1·1 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON243 | 0 | 2 |
| 1756 | κ2-1 | κ14 | κ4-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON36 | 0 | 2 |
| 1757 | κ1-1 | κ14 | κ4-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L? | ON243 | 0 | 2 |
| 1758 | Κ2’1 | κ14 | κ24 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON243 | 0 | 2 |
| 1759 | Κ2 1 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON243 | 0 | 1 |
| 1760 | Κ1’1 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON243 | 0 | 1 |
| 1761 | κ2·1 | κ14 | κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON36 | 0 | 1 |
| 1762 | κ1-1 | κ14 | κ44 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON243 | 0 | 1 |
| 1763 | κ2-1 | κ14 | κ24 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON243 | 0 | 1 |
| 1764 | κ24 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON26 | 0 | 1 |
| 1765 | κ1-1 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON243' | 0 | 1 |
| 1766 | Κ2’1 | κ14 | κ4-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON243 | 0 | 1 |
PL 211 566 B1
| 1767 1768 1769 1770 1771 1772 | Κ14 Κ24 κ24 Κ1’1 κ2-1 κ14 | κ14 κ14 κ14 κ14 κ14 κ14 | κ™ κ24 κ31 κ31 «4-1 «4-1 | - | OC2H4OH OC2H4OH OC2H4OH OC2H4OH oc2h4oh oc2h4oh | SH SH OH OH OH OH | SH SH SH SH SH SH | SH SH SH SH SH SH | - | SH SH SH SH SH SH | L2 L2 L1 L1 L1 L1 | ON™ ON™ ON™ ON™ ON™ ON™ | 0 0 0 0 0 0 | 1 1 2 2 2 2 |
| 1773 | κ24 | κ14 | κ24 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1774 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1775 | κ14 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1776 | κ24 | κ14 | κ4-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1777 | κ14 | κ14 | κ4-1 | - | OCj^OH | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1778 | κ24 | κ14 | κ24 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1779 | κ24 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1780 | κ14 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1781 | κ24 | κ14 | κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1782 | κ14 | κ14 | κ4-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1783 | κ24 | κ14 | κ24 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1784 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1785 | κ14 | κ14 | κ3’ | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1786 | κ24 | κ14 | κ44 | - | OC2I-UOH | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1787 | κ14 | κ14 | Κ4-1 | - | OCzl-UOH | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1788 | κ24 | κ14 | κ24 | - | oczmoH | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1789 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OCjHtOH | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1790 | κ14 | κ14 | κ31 | - | ocy-uoH | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1791 | κ21 | κ14 | κ4-1 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1792 | Κ1’1 | κ14 | κ4-1 | - | ΟΟζΚ,ΟΗ | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1793 | κ24 | κ14 | κ24 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1794 | κ24 | κ14 | κ31 | - | OC2I-UOH | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1795 | κ14 | κ14 | κ31 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1796 | κ24 | κ'4 | «4-, | - | OCsl-UOH | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1797 | κ14 | κ14 | κ4-1 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1798 | κ24 | κ14 | κ24 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON™ | 0 | 2 |
| 1799 | κ2-1 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1800 | κ1-1 | κ14 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1801 | κ24 | κ14 | «4-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1802 | κ14 | κ14 | κ44 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
| 1803 | κ24 | κ14 | κ24 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON™ | 0 | 1 |
PL 211 566 B1
| 1804 | Κ31 | κ41 | κ31 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON4® | 0 | 1 |
| 1805 | Κ1’1 | κ41 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON4® | 0 | 1 |
| 1806 | Κ2-1 | κ41 | κ41 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON4® | 0 | 1 |
| 1807 | Κ41 | κ41 | κ41 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON4® | 0 | 1 |
| 1808 | κ2-1 | κ41 | Κ2'1 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON4® | 0 | 1 |
| 1809 | κ2-1 | κ41 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1810 | Κ1-1 | κ41 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1811 | κ2-1 | κ41 | κ41 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1812 | Κ1’1 | κ41 | κ41 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1813 | κ2-1 | κ41 | κ2-1 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1814 | Κ2’1 | κ41 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1815 | Κ1'1 | κ41 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1816 | Κ2-1 | κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1817 | κ1-1 | κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1818 | κ2·1 | κ41 | κ21 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1819 | κ2·1 | κ41 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L2 ON5® | 0 | 1 |
| 1820 | Κ1’1 | κ41 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 ON5® | 0 | 1 |
| 1821 | κ2-1 | κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 ON5® | 0 | 1 |
| 1822 | κ1-1 | κ41 | κ41 | - | OCjI-UOH | OH | SH | SH | - | SH | L2 ON5® | 0 | 1 |
| 1823 | κ2·1 | κ41 | κ21 | - | OCsl-UOH | OH | SH | SH | - | SH | L2 ON5® | 0 | 1 |
| 1824 | κ2-1 | κ41 | κ31 | - | OC2I-UOH | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON5® | 0 | 1 |
| 1825 | Κ1’1 | κ41 | κ31 | - | OCjUOH | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON5® | 0 | 1 |
| 1826 | κ2-1 | κ41 | κ41 | - | OCzl-UOH | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON5® | 0 | 1 |
| 1827 | κ1-1 | κ41 | κ41 | - | ocj-moH | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON5® | 0 | 1 |
| 1828 | κ2-1 | κ41 | κ2-1 | - | OCzl-UOH | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON5® | 0 | 1 |
| 1829 | κ2-1 | κ41 | κ31 | - | ocy-hOH | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1830 | κ41 | κ41 | κ31 | - | ocy-uoH | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON56 | 0 | 2 |
| 1831 | κ2-1 | κ41 | κ41 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1832 | κ41 | κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1833 | κ2-1 | κ41 | κ2-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1834 | κ21 | κ41 | κ31 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L1 ON6® | 0 | 2 |
| 1835 | κ41 | κ41 | κ31 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1836 | κ2-1 | κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1837 | κ41 | κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1838 | κ2-1 | κ41 | κ2-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 ON5® | 0 | 2 |
| 1839 | κ2-1 | κ41 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 ON5® | 0 | 1 |
| 1840 | κ41 | κ41 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 ON5® | 0 | 1 |
PL 211 566 B1
| 1841 1842 1843 1844 1845 1846 | Κ2'1 Κ31 Κ2’1 Κ2’1 Κ31 κ2-1 | κ31 κ31 κ31 κ31 κ31 κ31 | κ41 κ41 κ2-1 κ81 κ3-1 κ41 | - | OC2H4OH OC2H4OH oc2h4oh oc2h4oh oc2h4oh OC2H4OH | OH OH OH SH SH SH | SH SH SH SH SH SH | SH SH SH SH SH SH | • | SH SH SH SH SH SH | L2 L2 L2 L2 L2 L2 | ON68 ONm ON86 ON88 ON68 ON68 | 0 0 0 0 0 0 | 1 1 1 1 1 1 |
| 1847 | Κ31 | κ31 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON68 | 0 | 1 |
| 1848 | κ2-1 | κ31 | κ2-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON88 | 0 | 1 |
| 1849 | Κ2'1 | κ31 | κ81 | - | OCzHtOH | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON78 | 0 | 2 |
| 1850 | κ31 | κ31 | κ3-1 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON78 | 0 | 2 |
| 1851 | κ2·1 | κ31 | κ41 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON78 | 0 | 2 |
| 1852 | κ31 | κ31 | κ41 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON78 | 0 | 2 |
| 1853 | Κ2'1 | κ31 | κ2-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON78 | 0 | 2 |
| 1854 | κ2-1 | κ31 | Κ3-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON78 | 0 | 2 |
| 1855 | κ31 | κ31 | Κ3·1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON78 | 0 | 2 |
| 1856 | κ2·1 | κ31 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON78 | 0 | 2 |
| 1857 | κ31 | Κ1·1 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON78 | 0 | 2 |
| 1858 | Κ2'1 | κ31 | Κ2’1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON78 | 0 | 2 |
| 1859 | κ2·1 | κ31 | Κ3·1 | - | oc^oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON78 | 0 | 1 |
| 1860 | Κ31 | Κ1’1 | Κ81 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON78 | 0 | 1 |
| 1861 | Κ2’1 | κ31 | κ41 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON78 | 0 | 1 |
| 1862 | κ31 | κ1-1 | κ41 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON78 | 0 | 1 |
| 1863 | Κ2'1 | κ31 | Κ2’1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON78 | 0 | 1 |
| 1864 | κ2-1 | κ1-1 | κ3-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON78 | 0 | 1 |
| 1865 | Κ1’1 | Κ1’1 | Κ3·1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON78 | 0 | 1 |
| 1866 | κ2-1 | κ31 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON78 | 0 | 1 |
| 1867 | κ31 | Κ1’1 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON78 | 0 | 1 |
| 1868 | κ2-1 | κ31 | κ2-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON78 | 0 | 1 |
| 1869 | κ21 | κ31 | Κ3·1 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON88 | 0 | 2 |
| 1870 | κ31 | Κ1’1 | Κ81 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON88 | 0 | 2 |
| 1871 | Κ2’1 | κ31 | κ41 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON88 | 0 | 2 |
| 1872 | κ31 | κ31 | κ41 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON88 | 0 | 2 |
| 1873 | κ2-1 | κ31 | κ2·1 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L1 | ON88 | 0 | 2 |
| 1874 | κ2-1 | κ31 | Κ81 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON88 | 0 | 2 |
| 1875 | κ31 | κ31 | Κ81 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON88 | 0 | 2 |
| 1876 | κ2-1 | κ31 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON88 | 0 | 2 |
| 1877 | κ31 | κ31 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 | ON88 | 0 | 2 |
PL 211 566 B1
| 1878 | Κ2’1 | κ1-1 | κ2-1 | - | oc2h„oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 ON36 | 0 | 2 |
| 1879 | Κ2-1 | κ1-1 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L2 ON3® | 0 | 1 |
| 1880 | Κ41 | κ1-1 | κ31 | - | OCjUOH | OH | SH | SH | - | SH | L2 ON3® | 0 | 1 |
| 1881 | Κ2'1 | κ1-1 | κ41 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L2 ON3® | 0 | 1 |
| 1882 | Κ1’1 | κ1-1 | κ41 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L2 ON3® | 0 | 1 |
| 1883 | Κ2'1 | κ41 | Κ2’1 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L2 ON3® | 0 | 1 |
| 1884 | Κ2’1 | κ1-1 | κ31 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON3® | 0 | 1 |
| 1885 | κ1·1 | κ41 | κ31 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON3® | 0 | 1 |
| 1886 | κ2·1 | κ1·1 | κ41 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON3® | 0 | 1 |
| 1887 | κ1·1 | Κ1'1 | κ41 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON36 | 0 | 1 |
| 1888 | κ2-1 | κ41 | κ2·1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON3® | 0 | 1 |
| 1889 | Κ2-1 | κ41 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON9® | 0 | 2 |
| 1890 | κ41 | Κ41 | κ31 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON9® | 0 | 2 |
| 1891 | κ2-1 | κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON9® | 0 | 2 |
| 1892 | κ41 | Κ41 | κ41 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON9® | 0 | 2 |
| 1893 | κ21 | κ41 | κ2' | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON9® | 0 | 2 |
| 1894 | κ2-1 | κ41 | κ31 | - | OCzl-UOH | SH | SH | SH | - | SH | L1 ON9® | 0 | 2 |
| 1895 | Κ1’1 | κ41 | κ31 | - | OCzl-UOH | SH | SH | SH | - | SH | L1 ON9® | 0 | 2 |
| 1896 | Κ2'1 | κ41 | κ41 | - | OCjI-UOH | SH | SH | SH | - | SH | L1 ON9® | 0 | 2 |
| 1897 | κ41 | κ41 | κ41 | - | OCzKłOH | SH | SH | SH | - | SH | L1 ON9® | 0 | 2 |
| 1898 | κ2-1 | κ41 | κ2-1 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L1 ON9® | 0 | 2 |
| 1899 | Κ2-1 | κ41 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L2 ON9® | 0 | 1 |
| 1900 | Κ41 | κ41 | κ31 | - | ΟϋίΚ,ΟΗ | OH | SH | SH | - | SH | L2 ON9® | 0 | 1 |
| 1901 | κ2-’ | κ41 | κ41 | - | OCzHaOH | OH | SH | SH | - | SH | L2 ON9® | 0 | 1 |
| 1902 | κ41 | κ41 | κ41 | - | OCshltOH | OH | SH | SH | - | SH | L2 ON9® | 0 | 1 |
| 1903 | κ2-1 | κ41 | Κ2'1 | - | OCjKtOH | OH | SH | SH | - | SH | L2 ON9® | 0 | 1 |
| 1904 | Κ2·1 | κ41 | κ31 | - | OCzUOH | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON9® | 0 | 1 |
| 1905 | κ1-1 | κ41 | κ31 | - | OCsl-UOH | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON9® | 0 | 1 |
| 1906 | κ2-1 | κ41 | κ41 | - | OCjI-UOH | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON9® | 0 | 1 |
| 1907 | κ1-1 | κ41 | κ41 | - | OCjI-UOH | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON9® | 0 | 1 |
| 1908 | κ2-1 | κ41 | Κ2'1 | - | OCzhUOH | SH | SH | SH | - | SH | L2 ON9® | 0 | 1 |
| 1909 | Κ2’1 | κ41 | κ31 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON131 | 0 | 2 |
| 1910 | κ41 | κ41 | κ31 | - | OCjhhOH | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON131 | 0 | 2 |
| 1911 | κ2·1 | κ41 | κ41 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON131 | 0 | 2 |
| 1912 | κ41 | κ41 | κ41 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON131 | 0 | 2 |
| 1913 | κ2-1 | κ41 | κ2-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SH | L1 ON131 | 0 | 2 |
| 1914 | κ2-’ | κ41 | κ31 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | SH | L1 ON131 | 0 | 2 |
PL 211 566 B1
| 1915 1916 1917 1918 1919 1920 | Κ1'1 Κ2'1 Κ1'1 Κ2'1 Κ2-1 κ1·1 | Κ1-1 κ1-1 Κ1'1 κ1·1 κ1-1 Κ1'1 | Κ31 κ4-1 κ4-1 κ2-1 κ3-1 Κ31 | - | OC2H4OH OC2H4OH OC2H4OH OC2H4OH OC2H4OH OC2H4OH | SH SH SH SH OH OH | SH SH SH SH SH SH | SH SH SH SH SH SH | - | SH SH SH SH SH SH | L1 L1 L1 L1 L2 L2 | ON104 ON10-1 ON10 1 ON10 1 ON10-1 ON131 | 0 0 0 0 0 0 | 2 2 2 2 1 1 |
| 1921 | κ2-1 | κ1-1 | κ4-1 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON104 | 0 | 1 |
| 1922 | κ11 | κ1-1 | Κ4-1 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON10-1 | 0 | 1 |
| 1923 | Κ2'1 | κ1-1 | κ2-1 | - | OC2H4OH | OH | SH | SH | - | SH | L2 | ON131 | 0 | 1 |
| 1924 | κ2-1 | Κ1-1 | κ31 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON10-1 | 0 | 1 |
| 1925 | κ1-1 | κ1-1 | Κ3-1 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON10-1 | 0 | 1 |
| 1926 | κ24 | κ11 | κ4-1 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON10 1 | 0 | 1 |
| 1927 | Κ1'1 | κ1-1 | κ4-1 | - | OCzUjOH | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON104 | 0 | 1 |
| 1928 | κ2-1 | κ1-1 | κ2-1 | - | OC2H4OH | SH | SH | SH | - | SH | L2 | ON131 | 0 | 1 |
| 1929 | κ2-1 | Κ1·1 | κ2-1 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON11'1 | 0 | 2 |
| 1930 | κ24 | κ1-1 | κ2-1 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON124 | 0 | 2 |
| 1931 | Κ2-1 | κ1-1 | Κ2’1 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON13-1 | 0 | 2 |
| 1932 | κ21 | Κ1'1 | κ2-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON14-1 | 0 | 2 |
| 1933 | Κ2'1 | κ1-1 | κ2·1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON15 1 | 0 | 2 |
| 1934 | Κ2-1 | κ1-1 | Κ2'1 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON131 | 0 | 2 |
| 1935 | κ2-1 | κ1-1 | κ2-1 | - | OCihUOH | OH | OH | OH | - | OH | L1 | ON174 | 0 | 2 |
| 1936 | Κ24 | κ1-1 | κ2-1 | - | OC2H4OH | OH | OH | OH | - | OH | L2 | ON144 | 0 | 1 |
| 1937 | κ2-1 | κ1·1 | κ2-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1938 | κ2-1 | κ1-1 | κ2-1 | - | oc2h4oh | OH | OH | OH | - | sc2h4c18 | 0 | H | 0 | 1 |
| 1939 | κ2·1 | Κ1-1 | κ2-1 | - | SC^C20 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1940 | κ2-1 | κ1·1 | κ2·1 | - | sc2h4c18 | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1941 | κ2-1 | κ1-1 | κ2-1 | - | sc2h4oh | OH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1942 | κ2-1 | κ1-1 | Κ2'1 | - | sc^c20 | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1943 | Κ2'1 | κ1-1 | Κ2'1 | - | sc2h4c18 | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1944 | Κ2-1 | κ1-1 | κ2-1 | - | sc2h4oh | SH | SH | SH | - | - | - | H | 0 | 0 |
| 1945 | κ2-1 | κ1·1 | κ2-1 | - | oc2h4oh | OH | SH | SH | - | SC2H4OH | - | H | 0 | 1 |
| 1946 | κ2-1 | Κ1'1 | κ2-1 | - | oc2h4oh | SH | SH | SH | - | sc2h4oh | - | H | 0 | 1 |
W tablicy 1 Ph oznacza fenylową, BN oznacza grupę benzylową, Me oznacza grupę metylową, Et oznacza grupę etylową, Pr oznacza grupę n-propylową i tBu oznacza grupę tert-butylową; oraz w tablicy 1, grupy okreś lone jako Kx oznaczaja grupy o następującej strukturze.
PL 211 566 B1
PL 211 566 B1
Ponadto w tablicach 1-17, grupy określone jako ONx oznaczają analogi oligonukleodytowe o strukturach zdefiniowanych poniżej i związane na zakończeniu z R7.
PL 211 566 B1
ΟΝ1'1
-Ge-p-Ce-p-G®-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Aep-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp
ON1'2
-G®-p-C®-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-G®-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Aep-Ae-hp
ON1'3
-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp
ON1'4
-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Gn-s-Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Cn-s-An-s-An-s-Ans-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp
ON1'5 'Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Gn-s-Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-C®-p-Ae-p-A®-p-Aep-Ae-hp
ON1’6
-Ge-s-Ce-s-Ge-s-C®-s-Ge-s-Gn-s-Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Cn-s-An-s-An-s-An-s
Ae-s-Ge-s-Ce-s-Ae-s-Ce-hp
ON1’7
Qe s Ce s Qe s Ce s Ge s Gn s Gn s Gn s An s Gn s Cn s An s~An”S An_s
Ae-s-Ge-s-Ce-s-Ae-s-Ce-h p
ON2’1
-Ge-p-C®-p-C®-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Aep-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp
ON2'2
-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Aep-Te-hp
PL 211 566 B1
ΟΝ2'3
-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp
ΟΝ2'4
-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Cn-s-Cn-s-Gn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-pCe-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp
ON2'5
-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Aep-Te-hp
ON2'6
Οθ s Ce s Ce s Ce s Ae s Cn s Cn s Gn s Gn s Gn s Tn-s-Cn_s-Cn_S“Ae-s·
Ce-s-Ce-s-Ae-s-Te-hp
ON2’7
-Ce-s-Ae-s-Ce-s-Ce-s-Ge-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-s-Ce-s-Ce-s-Ae-sTe-hp
ON3’1
-Ge-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-p
Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ge-hp
ON3'2
-Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-C®-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-pTe-p-Ge-hp
ON3'3
-Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-C®-p-Te-p-Te-hp
ON3'4
-Ge-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-An-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Cn-sTe-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ge-hp
PL 211 566 B1
ΟΝ3'5
-Ce-p-Te-p-A®-p-C®-p-Te-p-Cn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Cn-s-Te-p-T®-p-C®-pT®-p-G®-hp
ON3’6
Qe s T® s A® s C® s T® s An s Cn s Tn s Cn s Cn s Cn s Tn s Gn s Cn s T®-s-T®-s-C®-s-T®-s-G®-hp ON3'7
C® s T® s A® s C® s T® s Cn s Cn s Cn s Tn s Gn s Cn s T® s-T®-s-C®-S-
T®-s-G®-hp
ON4'1
-G®-p-Te-p-T®-p-C®-p-Te-p-Ce-p-G®-p-C®-p-Te-p-Ge-p-G®-p-T®-p-G®-p-A®p-G®-p-Te-p-Te-p-T®-p-C®-p-A®-hp
ON4'2 'Ce-p-T®-p-C®-p-G®-p-Ce-p-T®-p-G®-p-G®-p-T®-p-Ge-p-A®-p-Ge-p-T®-p-T®-p
T®-p-C®-p-A®-hp
ON4'3
-C®-p-T®-p-C®-p-G®-p-C®-p-Te-p-G®-p-G®-p-Te-p-G®-p-Ae-p-G®-p-T®-p-Tehp
ON4’4
-Ge-p-Te-p-T®-p-C®-p-T®-p-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-sGn-s-T®-p-T®-p-T®-p-C®-p-A®-hp
ON4'5
-C®-p-T®-p-C®-p-G®-p-C®-p-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-T®-p-Te-pT®-p-C®-p-Ae-hp
PL 211 566 B1
ΟΝ4'6
Οθ s Τ® s Τ® s C® s Τ® s Cn s G® s C® s Τη s Gn s Gn s Tn s Gn s An s Gn-s-T®-s-T®-s-T®-s-C®-s-A®-hp ON47
Οθ s Τθ s Ce s Ge s Οθ s Tn s Gn s Gn s Tn s Gn s An s-G^s-T^s-T^s T®-s-C®-s-A®-hp ON5'1
-G®-p-C®-p-C®-p-C®-p-A®-p-A®-p-G®-p-C®-p-T®-p-G®-p-G®-p-C®-p-A®-p-T®p-C®-p-C®-p-G®-p-T®-p-C®-p-A®-hp
ON5'2
Ce-p-A®-p-A®-p-G®-p-C®-p-T®-p-G®-p-G®-p-C®-p-A®-p-T®-p-C®-p-C®-p-G®p-T®-p-C®-p-A®-hp
ON5'3
-C®-p-A®-p-A®-p-G®-p-C®-p-T®-p-G®-p-G®-p-C®-p-A®-p-T®-p-C®-p-C®-p-G®hp
ON5’4
-G®-p-C®-p-C®-p-C®-p-A®-p-An-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-sCn-s-C®-p-G®-p-T®-p-C®-p-A®-hp
ON5'5
-C®-p-A®-p-A®-p-G®-p-C®-p-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-C®-p-G®-p
T®-p-C®-p-A®-hp
ON5'6
Qe s C® s C® s C® s A® s A® s Gn s Cn s Tn s Gn s-Gn-s-Cn_s-An-s_Tn_sCn-S-C®-S-G®-S-T®-S-C®-S-A®-hp
PL 211 566 B1
ΟΝ5’7 g θ θ θβ g 0θ g g g g g g -^(3 g Π g g g
Te-s-Ce-s-Ae-hp
ON6’1
-T®-p-Ce-p-Ce-p-G®-p-Te-p-C®-p-A®-p-Te-p-Ce-p-G®-p-Ce-p-T®-p-Ce-p-C®p-T®-p-C®-p-A®-p-G®-p-G®-p-G®-hp
ON6’2
-G®-p-T®-p-C®-p-A®-p-T®-p-C®-p-G®-p-C®-p-T®-p-C®-p-C®-p-T®-p-C®-p-A®-p
G®-p-G®-p-G®-hp
ON6’3
-G®-p-T®-p-C®-p-A®-p-T®-p-C®-p-G®-p-C®-p-T®-p-C®-p-C®-p-T®-p-C®-p-Aehp
ON6’4
-Te-p-C®-p-C®-p-G®-p-T®-p-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-sTn-s-C®-p-A®-p-Ge-p-G®-p-G®-hp
ON6'5
-G®-p-T®-p-C®-p-A®-p-T®-p-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-C®-p-A®-pG®-p-G®-p-G®-hp
ON6’6
-|-e g θ g g γθ g Qn g g -|-n g g gn g g -j-π g g g
Tn-s-C®-s-A®-s-Ge-s-G®-s-G®-hp
ON6'7
-Ge-s-T®-s-C®-s-A®-s-T®-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-C®-s-A®-sG®-s-G®-s-G®-hp
PL 211 566 B1
ΟΝ7'1
-Ge-p-Ce-p-T®-p-Ge-p-Ae-p-T®-p-T®-p-A®-p-G®-p-Ae-p-G®-p-A®-p-G®-p-A®p-G®-p-G®-p-Te-p-C®-p-C®-p-C®-hp
ON7'2
-G®-p-A®-p-T®-p-T®-p-A®-p-G®-p-A®-p-G®-p-A®-p-G®-p-A®-p-G®-p-G®-p-T®p-C®-p-C®-p-C®-hp
ON7'3
-Ge-p-A®-p-T®-p-T®-p-A®-p-G®-p-Ae-p-G®-p-Ae-p-G®-p-A®-p-G®-p-G®-p-Tehp
ON7 4
-G®-p-C®-p-T®-p-G®-p-A®-p-Tn-s-Tn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-sGn-s-G®-p-T®-p-C®-p-C®-p-C®-hp
ON7'5
-G®-p-A®-p-T®-p-T®-p-A®-p-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-G®-p-T®-pCe-p-C®-p-C®-hp
ON7’6
-G®-s-C®-s-T®-s-G®-s-Ae-s-Tn-s-Tn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-sGn-s-G®-s-T®-s-C®-s-C®-s-C®-hp
ON7'7
-G®-p-A®-p-T®-p-T®-p-A®-p-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-G®-p-T®-pCe-p-C®-p-C®-hp
ON8'1
-G®-p-Ce-p-T®-p-C®-p-C®-p-T®-p-T®-p-C®-p-C®-p-A®-p-C®-p-T®-p-G®-p-A®-p
T®-p-C®-p-C®-p-T®-p-Ge-p-C®-hp
PL 211 566 B1
ΟΝ8'2
-Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p-C®-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-T®-p-Ce-p-Ce-p
Te-p-Ge-p-Ce-hp
ON8’3
-Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Cehp
ON8'4
-G®-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Tn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-An-sTn-s-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp
ON8'5
-Ce-p-C®-p-Te-p-T®-p-Ce-p-Cn-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Tn-s-Ce-p-Ce-pTe-p-Ge-p-Ce-hp
ON8'6
Qe g 0e g -j-e g 0θ g 0β g -j-n g -j-n g 0Π g 0Π g ^n_g_Qn_g_in_g_Qn_g_^n_g_
Tn-s-Ce-s-Ce-s-Te-s-Ge-s-Ce-hp
ON8’7
0θ g 0e g -j-e g -j-e g 0β g cn g g 0Π g -j-n g Qn_g_^n_g_jn_g_Qe_g_Qe_g_
Te-s-Ge-s-Ce-hp
ON9’1
-T®-p-Ce-p-Ce-p-C®-p-Ge-p-C®-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Te-p-G®-p-Ae-p-Ce-p-A®p-T®-p-G®-p-C®-p-A®-p-T®-p-T®-hp
ON9'2
-C®-p-Ge-p-Ce-p-C®-p-T®-p-G®-p-T®-p-G®-p-A®-p-Ce-p-A®-p-T®-p-G®-p-C®p-A®-p-Te-p-T®-hp
PL 211 566 B1
ΟΝ9’3
-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Cehp
ON9 4
-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-sTn-s-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Te-hp
ON9’5
-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-p-Ce-pAe-p-Te-p-Te-hp
ON9'6
-Te-s-Ce-s-Ce-s-Ce-s-Ge-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-sTn_s_Ge-s-Ce-s-Ae-s-Te-s-Te-hp
ON9’7
-Ce-s-Ge-s-Ce-s-Ce-s-Te-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-s-Ce-sAe-s-Te-s-Te-hp
ON10'1
-Te-s-Ae-s-Ge-s-Ge-s-Ge-s-Te-s-Te-s-Ae-s-Ge-s-Ae-s-Ce-s-Ae-s-Ae-s-Ge-hp
ON11’1
-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-An-p-Cn-p-An-pGn-p-Tn-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-hp
ON12’1
-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ge-p-Gn-p-Tn-p-Tn-p-Gn-p-Tn-p-An-p-An-p-Gn-p-Anp-Gn-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-hp
ON13’1
-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Gn-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Cn-p-An-p-Tn-p-An p-Tn-p-Ge-p-Ge-p-Ae-p-Ae-p-Te-hp
PL 211 566 B1
ΟΝ14’1
-p-Ge-p-T®-p-T®-p-Ce-p-Te-p-Cn-p-Gn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-pAn-p-Gn-p-T®-p-Te-p-T®-p-C®-p-A®-hp
ON15'1
-p-G®-p-A®-p-T®-p-G®-p-G®-p-An-p-An-p-An-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Gnp-Cn-p-C®-p-G®-p-C®-p-A®-p-T®-hp
ON16'1
-p-A®-p-T®-p-G®-p-G®-p-C®-p-An-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Tn-p-Gn-p-Tnp-Gn-p-G®-p-A®-p-C®-p-C®-p-A®-hp
ON17’1
-p-C®-p-A®-p-G®-p-C®-p-C®-p-An-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-pCn-p-Cn-p-C®-p-C®-p-C®-p-A®-p-A®-hp
Ponadto, grupy określone powyżej jako An, Gn, Cn, Tn, Ae, Ge, Ce, Te, p, s i hp, oznaczają grupy o następująch strukturach.
O
Tn
PL 211 566 B1
kwencje w ludzkiej telomerazie (GenBank nr dostępu U86046, sekwencja bazowa komplementarnego łańcucha o numerach nukleotydów 170 do 188), ON2 oznacza sekwencje w ludzkim mRNA w regionie skupiskowym punktu przerwania (BCR) (GenBank nr dostępu NM-021574.1, sekwencja bazowa komplementarnego łańcucha o numerach nukleotydów 597 do 614), ON3 oznacza sekwencję w mRNA indukowanej interferonem dwuniciowej RNA-zależnej ludzkiej białkowej kinazy (PKR) (GenBank nr dostępu NM-002759.1, sekwencja bazowa komplementarnego łańcucha o numerach nukleotydów
490 do 508), ON4 oznacza sekwencję w mRNA ludzkiej białkowej alfa kinezy C (PKCa) (GenBank nr dostępu NM-002737.1, sekwencja bazowa komplementarnego łańcucha o numerach nukleotydów 2044 do 2063), ON5 oznacza sekwencję w mRNA ludzkiej międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej (ICAM1) (GenBank nr dostępu NM-000201.1, sekwencja bazowa komplementarnego łańcucha o numerach nukleotydów 2100 do 2119), ON6 oznacza sekwencję w ludzkim genie transformacji białkowej ras (GenBank nr dostępu M38453.1, sekwencja bazowa komplementarnego łańcucha o numerach nukleotydów 121 do 140) ON7 oznacza sekwencję w mRNA ludzkiego czynnika martwicy nowotworu (TNF) (super-rodzina TNF, element 2) (GenBank nr dostępu NM-000594.1, sekwencja bazowa komplementarnego łańcucha o numerach nukleotydów 279 do 298) ON8 oznacza sekwencję w mRNA ludzkiej białkowej fosfotyrozylo-fosfatazy (PTP-1B) (GenBank nr dostępu M31724.1, sekwencja bazowa komplementarnego łańcucha o numerach nukleotydów 951 do 970), ON9 oznacza sekwencję w ludzkim c-raf-1 mRNA (GenBank nr dostępu NM-002880.1, sekwencja bazowa komplementarnego łańcucha o numerach nukleotydów 2484 do 2503) o ON10 oznacza sekwencję w mRNA ludzkiej telomerazy (GenBank nr dostępu U86046, sekwencja bazowa komplementarnego łańcucha o numerach nukleotydów 136 do 148).
PL 211 566 B1
W powyższej tablicy, korzystnymi związkami są: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 13, 22, 27, 28, 31, 39, 41, 42, 50, 52, 53, 61, 63, 64, 71, 73, 77, 79, 96, 98, 102, 104, 146, 148, 152, 154, 171, 173, 177, 179, 290, 292, 293, 305, 307, 310, 311, 312, 313, 314, 316, 319, 320, 325, 330, 334, 338,
339, 343, 344, 351, 356, 364, 369, 377, 382, 386, 390, 391, 395, 396,
403, 408, 416, 421, 424, 425, 428, 438, 441, 451, 452, 453, 454, 455,
461, 462, 463, 464, 465, 471, 472, 473, 474, 475, 481, 482, 483,
484, 485, 491, 492, 493, 494, 495, 501, 502, 503, 504, 505, 511,
512, 513, 514, 515, 521, 522, 523, 524, 525, 531, 532, 533, 534,
535, 541, 542, 543, 544, 545, 551, 552, 553, 554, 555, 561, 562, 563,
564, 565, 571, 572, 573, 574, 575, 581, 582, 583, 584, 585, 591, 592,
593, 594, 595, 601, 602, 603, 604, 605, 611, 612, 613, 614, 615, 621,
622, 623, 624, 625, 631, 632, 633, 634, 635, 641, 642, 643, 644, 645,
651, 652, 653, 654, 655, 661, 662, 663, 664, 665, 671, 672, 673, 674,
675, 681, 682, 683, 684, 685, 691, 692, 693, 694, 695, 701, 702, 703,
704, 705, 711, 712, 713, 714, 715, 721, 722, 723, 724, 725, 731, 732,
733, 734, 735, 741, 742, 743, 744, 745, 751, 752, 753, 754, 755, 761,
762, 763, 764, 765, 771, 772, 773, 774, 775, 781, 782, 783, 784, 785,
791, 792, 793, 794, 795, 801, 802, 803, 804, 805, 811, 812, 813, 814,
815, 821, 822, 823, 824, 825, 831, 832, 833, 834, 835, 841, 842, 843,
844, 845, 851, 852, 853, 854, 855, 861, 862, 863, 864, 865, 871, 872,
873, 874, 875, 881, 882, 883, 884, 885, 891, 892, 893, 894, 895, 901,
902, 903, 907, 908, 909, 913, 914, 915, 919, 920, 924, 925, 926, 930,
931, 932, 936, 937, 941, 942, 943, 947, 948, 949,953, 954, 959, 960,
| 961, £ | I62, 96 | 3, 966 | , 967, | 978, 9 | 79, 99I | 3, 991, | 1002, | 1003, | 1014, | 1015, |
| 1026, | 1027, | 1038, | 1039, | 1050, | 1051, | 1062, | 1063, | 1074, | 1075, | 1078, |
| 1079, | 1082, | 1083, | 1086, | 1087, | 1090, | 1091, | 1094, | 1095, | 1098, | 1099, |
| 1102, | 1103, | 1106, | 1107, | 1110, | 1111, | 1122, | 1123, | 1134, | 1135, | 1146, |
| 1147, | 1158, | 1159, | 1170, | 1171, | 1182, | 1183, | 1194, | 1195, | 1206, | 1207, |
| 1220, | 1231, | 1243, | 1255, | 1267, | 1279, | 1291, | 1303, | 1315, | 1344, | 1345, |
| 1346, | 1347, | 1348, | 1349, | 1350, | 1351, | 1352, | 1353, | 1354, | 1355, | 1356, |
| 1357, | 1358, | 1359, | 1360, | 1361, | 1429, | 1430, | 1431, | 1432, | 1433, | 1449, |
| 1450, | 1451, | 1452, | 1453, | 1469, | 1470, | 1471, | 1472, | 1473, | 1489, | 1490, |
PL 211 566 B1
1491, 1492, 1493, 1509, 1510, 1511, 1512, 1513, 1529, 1530, 1531, 1532, 1533, 1549, 1550, 1551, 1552, 1553, 1569, 1570, 1571, 1572, 1573, 1589, 1590, 1591, 1592, 1593, 1609, 1609, 1613, 1617, 1621, 1625, 1629, 1633, 1637, 1641, 1645, 1647, 1648, 1650, 1651, 1653, 1663, 1665, 1666, 1668, 1669, 1671, 1690, 1691, 1692, 1693, 1694, 1695, 1696, 1697, 1698, 1705, 1706, 1707, 1708, 1709, 1710, 1723, 1724, 1725, 1726, 1727, 1728, 1734, 1735, 1736, 1737, 1738, 1754, 1755, 1756, 1757, 1758, 1774, 1775, 1776, 1777, 1778 1794, 1795, 1796, 1797 1798, 1814, 1815, 1816, 1817, 1818, 1834, 1835, 1836,
1837 1838, 1854, 1855, 1856, 1857, 1858, 1874, 1875, 1876, 1877,
1878, 1894, 1895, 1896, 1897, 1898, 1914, 1915, 1916, 1917 i 1918, a bardziej korzystnymi związkami są: 1, 2, 3, 4, 5, 8, 290, 305, 307, 338,
343, 364, 369, 390, 395, 416, 421, 451, 452, 455, 461, 462, 465, 471,
472, 475, 481, 482, 485, 491, 492, 495, 501, 502, 505, 511, 512, 515,
521, 522, 525, 531, 532, 535, 541, 542, 545, 551, 552, 555, 561, 562,
565, 571, 572, 575, 581, 582, 585, 591, 592, 595, 601, 602, 605, 611,
612, 615, 621, 622, 625, 631, 632, 635, 641, 642, 645, 651, 652, 655,
661, 662, 665, 671, 672, 675, 681, 682, 685, 691, 692, 695, 701, 702,
705, 711, 712, 715, 721, 722, 725, 731, 732, 735, 741, 742, 745, 751,
752, 755, 761, 762, 765, 771, 772, 775, 781, 782, 785, 791, 792, 795,
801, 802, 805, 811, 812, 815, 821, 822, 825, 831, 832, 835, 841, 842,
845, 851, 852, 855, 861, 862, 865, 871, 872, 875, 881, 882, 885, 891,
892, 895,953, 954, 959, 960, 961, 962, 963, 966, 967, 978, 979, 990,
| 991, | 1002, | 1003, | 1014, | 1015, | 1026, | 1027, | 1038, | 1039, | 1050, | 1051, |
| 1062, | 1063, | 1075, | 1079, | 1083, | 1087, | 1091, | 1095, | 1099, | 1103, | 1107, |
| 1110, | 1111, | 1122, | 1123, | 1134, | 1135, | 1146, | 1147, | 1158, | 1159, | 1170, |
| 1171, | 1182, | 1183, | 1194, | 1195, | 1206, | 1207, | 1429, | 1430, | 1449, | 1450, |
| 1469, | 1470, | 1489, | 1490, | 1509, | 1510, | 1529, | 1530, | 1549, | 1550, | 1569, |
| 1570, | 1589, | 1590, | 1648, | 1650, | 1651, | 1653, | 1666, | 1668, | 1669, | 1671, |
| 1691, | 1692, | 1695, | 1696, | 1697, | 1698, | 1707, | 1708, | 1709, | 1710, | 1725, |
1726, 1727 i 1728
PL 211 566 B1
1663, 1665, 1666, 1668, 1669, 1671, 1690, 1691, 1692, 1693, 1694,
1695, 1696, 1697, 1698, 1705, 1706, 1707, 1708, 1709, 1710, 1723,
1724, 1725, 1726, 1727, 1728, 1734, 1735, 1736, 1737, 1738, 1754,
1755, 1756, 1757, 1758, 1774, 1775, 1776, 1777, 1778 1794, 1795,
1796, 1797 1798, 1814, 1815, 1816, 1817, 1818, 1834, 1835, 1836,
1837 1838, 1854, 1855, 1856, 1857, 1858, 1874, 1875, 1876, 1877,
1878, 1894, 1895, 1896, 1897, 1898, 1914, 1915, 1916, 1917 i 1918, a bardziej korzystnymi związkami są: 1, 2, 3, 4, 5, 8, 290, 305, 307, 338,
| 343, | 364, | 369, | 390, | 395, | 416, | 421, | 451, | 452, | 455, | 461, | 462, | 465, | 471, |
| 472, | 475, | 481, | 482, | 485, | 491, | 492, | 495, | 501, | 502, | 505, | 511, | 512, | 515, |
| 521, | 522, | 525, | 531, | 532, | 535, | 541, | 542, | 545, | 551, | 552, | 555, | 561, | 562, |
| 565, | 571, | 572, | 575, | 581, | 582, | 585, | 591, | 592, | 595, | 601, | 602, | 605, | 611, |
| 612, | 615, | 621, | 622, | 625, | 631, | 632, | 635, | 641, | 642, | 645, | 651, | 652, | 655, |
| 661, | 662, | 665, | 671, | 672, | 675, | 681, | 682, | 685, | 691, | 692, | 695, | 701, | 702, |
| 705, | 711, | 712, | 715, | 721, | 722, | 725, | 731, | 732, | 735, | 741, | 742, | 745, | 751, |
| 752, | 755, | 761, | 762, | 765, | 771, | 772, | 775, | 781, | 782, | 785, | 791, | 792, | 795, |
| 801, | 802, | 805, | 811, | 812, | 815, | 821, | 822, | 825, | 831, | 832, | 835, | 841, | 842, |
| 845, | 851, | 852, | 855, | 861, | 862, | 865, | 871, | 872, | 875, | 881, | 882, | 885, | 891, |
| 892, | 895, | 953, | 954, | 959, | 960, | 961, | 962, | 963, | 966, | 967, | 978, | 979, | 990, |
| 991, | 1002, 101 | □3, 1 | 014, | 1015 | s 1026, 1027, | 1038, | 103 | 9, 10 | I50, ' | 1051, |
1062, 1063, 1075, 1079, 1083, 1087, 1091, 1095, 1099, 1103, 1107
1110, 1111, 1122, 1123, 1134, 1135, 1146, 1147, 1158, 1159, 1170
1171, 1182, 1183, 1194, 1195, 1206, 1207, 1429, 1430, 1449, 1450
1469, 1470, 1489, 1490, 1509, 1510, 1529, 1530, 1549, 1550, 1569
1570, 1589, 1590, 1648, 1650, 1651, 1653, 1666, 1668, 1669, 1671
1691, 1692, 1695, 1696, 1697, 1698, 1707, 1708, 1709, 1710, 1725
1726, 1727 i 1728.
PL 211 566 B1
Tryb realizacji wynalazku
Związki (1) według niniejszego wynalazku mogą być otrzymane drogą odpowiedniego wykorzystania sposobu A, sposobu B, sposobu C, sposobu D, sposobu E, sposobu F, sposobu G i sposobu H przedstawionych poniżej
PL 211 566 B1
PL 211 566 B1
Sposób Η
H-1
(23)
1) (12), (14) lub (21)
2) (3), (4), (5), (8), (9) lub (10) pochodne 2-5A (1)
W sposobie A, sposobie B, sposobie C, sposobie D, sposobie E, sposobie F, sposobie G i sposobie H, A, D, R1, R7 i R8 mają te same znaczenia jako określone powyżej; R9 oznacza grupę zabez10 pieczającą do zabezpieczenia grupy kwasu fosforowego lub kwasu fosforawego; R10 oznacza grupę dialkiloaminową (w szczególności grupę diizopropyloaminową lub dietyloaminową); R11 oznacza grupę R1, która wymaga grupy zabezpieczającej w syntezie analogu 2-5A; B1oznacza grupę puryn-9-ylową lub podstawioną grupę puryn-9-ylową mająca podstawnik/podstawniki wybrane z powyżej grupy α, ale z wykluczeniem grupy podstawionej przez grupę aminową . R12 i R16 są identyczne lub róż ne i oznaczają grupę zabezpieczającą; R13 oznacza grupę -(CH2)h- (h oznacza liczbę całkowitą od 2 do 8); R14 oznacza grupę hydroksylową, grupę fenyloksylową, która może być podstawiona, lub grupę etyloksylową, która może być podstawiona przez halogen; R15 oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupę NH; i HR15-P (zakreślony okręgiem) oznacza związek o wysokiej masie cząsteczkowej.
Grupą zabezpieczającą w definicji R9 może być, na przykład niższa grupa alkilowa, taka jak metyl; niższa grupa alkenylową, taka jak 2-propenyl; cyjano-niższa grupa alkilowa, taka jak 2-cyjanoetyl; niższa-alkoksylowana-niższa grupa alkoksymetylowa, taka jak 2-metoksy-etoksymetyl; halogenoniższa grupa alkoksymetylowa, taka jak 2,2,2-trichloroetoksymetyl i bis(2-chloroetoksy)metyl; halogenowana grupa etylowa, taka jak 2,2,2-trichloroetyl; grupa metylowa podstawiona przez grupę arylową, taka jak benzyl; grupa metylowa podstawiona przez od 1 do 3 grup arylowych, w których pierścień arylowy jest podstawiony przez grupy: niższy alkil, niższy alkoksyl, halogen lub grupa cyjankowa, taka jak 4-metylobenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl i 4-cyjanobenzyl; grupa arylową podstawiona przez atom/atomy halogenów, niższą grupę/grupy alkoksylowe lub grupę/grupy nitrowe, taka jak 4-chlorofenyl, 2-chlorofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-nitrofenyl i 2,4-dinitrofenyl; lub niższa grupa alkilokarbonyloksymetylowa, taka jak pentanoiloksymetyl i piwaloiloksymetyl; i korzystnie stanowi grupę metylową, grupę 2-cyjanoetylową, grupę benzylową, grupę 2-chlorofenylową, grupę 4-chlorofenylową, grupę 2-propenylową lub grupę piwaloiloksymetylową.
Grupą zabezpieczającą w definicji R12 i R16 może być, na przykład grupa zabezpieczająca typu acylowego, a w tym alifatyczna grupa acylowa, taka jak grupa alkilokarbonylowa, np. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, pentanoil, piwaloil, waleryl, izowaleryl, oktano-il, nonanoil, dekanoil, 3-metylononanoil, 8-metylononanoil, 3-etylo-oktanoil, 3,7-dimetylooktanoil, undekanoil, dodekanoil, tridekanoil, tetra-dekanoil, pentadekanoil, heksadekanoil, 1-metylopentadekanoil, 14-metylopentadekanoil, 13,13-dimetylotetradekanoil, heptadekanoil, 15-metyloheksadekanoil, oktadekanoil, 1-metyloheptadekanoil, nonadekanoil, eikozanoil i heneikozanoil; karboksylowana grupa alkilokarbonylowa, np. sukcynoil, glutaroil i adypoil; halogeno-niższa grupa alkilokarbonylowa, np. chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl i trifluoroacetyl; niższa-alkoksy-niższa grupa alkilokarbonylowa, np. metoksyacetyl; lub nienasycona grupa alkilokarbonylowa, np. (E)-2-metylo-2-butenoil; oraz aromatyczna grupa acylowa, taka jak grupa arylokarbonylowa, np. benzoil, a-naftoil i β-naftoil; halogeno-grupa arylokarbonylowa, np. 2-bromobenzoil i 4-chlorobenzoil; niższa-alkilowana grupa arylokarbonyIowa, np. 2,4,6-trimetylobenzoil i 4-toluoil; niższa-alkoksylowana grupa arylokarbonylowa, np. 4-anizoil; karboksylowana grupa arylokarbonylowa, np. 2-karboksybenzoil, 3-karboksybenzoil i 4-karboksybenzoil; nitrowana grupa arylokarbonylowa, np. 4-nitrobenzoil i 2-nitrobenzoil; niższa-alkoksykarbonylowana grupa arylokarbonylowa, np. 2-(metoksykarbonylo)benzoil; lub arylowana grupa arylokarbonylowa, np. 4-fenylobenzoil;
niższa grupa alkilowa, taka jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, izopentyl, 2-metylobutyl, neo-pentyl, 1-etylopropyl, n-heksyl, izoheksyl, 4-metylopentyl, 3-metylo-pentyl, 2-metylopentyl, 1-metylopentyl, 3,3-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 1,1-dimetylobutyl, 1,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl i 2-etylobutyl;
PL 211 566 B1 niższa grupa alkenylowa, taka jak etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-metylo-2-propenyl,
1- metylo-1-propenyl, 2-metylo-1-propenyl, 2-metylo-2-propenyl, 2-etylo-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-metylo-2-butenyl, 1-metylo-1-butenyl, 3-metylo-2-butenyl, 1-etylo-2-butenyl, 3-butenyl, 1-metylo-3-butenyl, 2-metylo-3-butenyl, 1-etylo-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-metylo-2-pentenyl, 2-metylo-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-metylo-3-pentenyl, 2-metylo-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metylo-4-pentenyl,
2- metylo-4-pentenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl i 5-heksenyl;
grupa tetrahydropiranylowa lub tetrahydrotiopiranylowa taka jak tetrahydropiran-2-yl, 3-bromotetrahydropiran-2-yl, 4-metoksytetrahydro-piran-4-yl, tetrahydrotiopiran-2-yl i 4-metoksytetrahydrotiopiran-4-yl;
grupa tetrahydrofuranylowa lub tetrahydrotiofuranylowa taka jak tetrahydrofuran-2-yl i tetrahydrotiofuran-2-yl;
grupa sililowa, taka jak tri-niższa grupa alkilosililowa, np. trimetylosilil, trietylosilil, izopropylodimetylosilil, t-butylodimetylosilil, metylodiizopropylosilil, metylodi-t-butylosilil i triizopropylosilil; lub tri-niższa grupa alkilosililowa podstawiona przez 1 lub 2 grupy arylowe, np. difenylometylosilil, difenylobutylosilil, difenyloizopropylosilil i fenylodiizopropylosilil;
niższa grupa alkoksymetylowa, taka jak metoksymetyl, 1,1-dimetylo-1-metoksymetyl, etoksymetyl, propoksymetyl, izopropoksymetyl, butoksymetyl i t-butoksymetyl;
niższa-alkoksylowana-niższa grupa alkoksymetylowa taka jak 2-metoksyetoksymetyI;
halogeno-niższa grupa alkoksymetylowa, taka jak 2,2,2-trichloro-etoksymetyl i bis(2-chloroetoksy)metyl;
niższa-alkoksylowana grupa etylowa, taka jak 1-etoksyetyl i 1-(izopropoksy)etyl;
halogenowana grupa etylowa, taka jak 2,2,2-trichloroetyl;
grupa metylowa podstawiona przez od 1 do 3 grup arylowych, taka jak benzyl, α-naftylometyl, β-naftylometyl, difenylometyl, trifenylometyl, α-naftylodifenylometyl i 9-antrylometyl;
grupa metylowa podstawiona przez od 1 do 3 grup arylowych, których pierścień arylowy jest podstawiony przez grupy: niższy alkil, niższy alkoksyl, halogen lub grupa cyjankowa, taka jak 4-metylobenzyl, 2,4,6-trimetylobenzyl, 3,4,5-trimetylobenzyl, 4-metoksybenzyl, 4-metoksyfenylodifenylometyl, 4,4'-dimetoksytrifenylometyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl i 4-cyjanobenzyl;
niższa grupa alkoksykarbonylowa, taka jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl i izobutoksykarbonyl;
grupa arylową podstawiona przez atom/atomy halogenów, niższą grupę/grupy alkoksylowe lub grupę/grupy lub nitrowe, taka jak 4-chlorofenyl, 2-chlorofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-nitrofenyl i 2,4-dinitrofenyl;
niższa grupa alkoksykarbonylowa podstawiona przez halogen/halogeny lub tri-niższą grupę/grupy alkilosililowe, taka jak 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl i 2-trimetylosililetoksykarbonyl;
grupa alkenyloksykarbonylowa, taka jak winyloksykarbonyl i aryloksykarbonyl; lub grupa aralkiloksykarbonylowa, w której pierścień arylowy może być podstawiony przez 1 lub 2 niższe grupy alkoksylowe lub nitrowe, taka jak benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl i 4-nitrobenzyloksykarbonyl.
Poniżej szczegółowo objaśniono odpowiednie etapy sposobu A, sposobu B, sposobu C, sposobu D, sposobu E, sposobu F, sposobu G i sposobu H.
Etap A-1
Niniejszy etap jest etapem, w którym otrzymuje się związek (3) poddając reakcji związek (2) z mono-podstawioną chloro(alkoksy)-fosfiną, di-podstawioną alkoksyfosfiną, mono-podstawioną chloro(benzyloksy)fosfiną lub di-podstawioną benzyloksyfosfiną, zwykle stosowanymi do tworzenia amidynów, w obojętnym rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do używanego rozpuszczalnika, o ile nie oddziaływuje na reakcję, ale korzystnie jest nim eter, taki jak tetrahydrofuran, eter dietylowy lub dioksan; lub halogenowany węglowodór, taki jak chlorek metylenu, chloroform, tetrachlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen.
Stosowaną mono-podstawioną chloro(alkoksy)fosfiną może być, na przykład fosfina taka jak chloro(morfolino)metoksyfosfina, chloro(morfolino)cyjanoetoksyfosfina, chloro(dimetyloamino)metoksyfosfina, chloro(dimetyloamino)cyjanoetoksyfosfina, chloro(diizopropyloamino)metoksyfosfina lub chloro(diizopropyloamino)cyjanoetoksyfosfina, a korzystnie jest nią chloro(morfolino)metoksyfosfina,
PL 211 566 B1 chloro(morfolino)-cyjanoetoksyfosfina, chloro(diizopropyloamino)metoksyfosfina lub chloro(diizopropyloamino)cyjanoetoksyfosfina.
W przypadku użycia mono-podstawionej chloro(alkoksy)fosfiny, stosowany jest odtleniacz. W takiej sytuacji stosowanym odtleniaczem może być amina heterocykliczna, taka jak pirydyna lub dimetyloaminopirydyna; lub alifatyczna amina, taka jak trimetyloamina, trietyloamina, diizopropyloamina lub diizopropyloetyloamina, a korzystnie jest nim alifatyczna amina (zwłaszcza diizopropyloetyloamina).
Stosowaną di-podstawioną alkoksyfosfiną może być, na przykład fosfina taka jak bis-(diizopropyloamino)cyjanoetoksyfosfina, bis(dietyloamino)metanosulfonyloetoksyfosfina, bis(diizopropyloamino)-(2,-2,2-tri-chloroetoksy)fosfina lub bis(diizopropyloamino)(4-chlorofenylometoksy)fosfina, a korzystnie jest nią bis(diizopropyloamino)cyjanoetoksyfosfina.
W przypadku użycia di-podstawionej alkoksyfosfiny, stosowany jest kwas lub sól organiczna. W takiej sytuacji stosowanym kwasem jest tetrazol, kwas octowy lub kwas p-toluenosulfonowy, a stosowaną solą organiczną jest sól diizopropyloaminowa tetrazolu, sól diizopropyloaminowa kwasu octowego lub sól diizopropyloaminowa kwasu p-toluenosulfonowego, korzystnie tetrazol lub sól diizopropyloaminowa tetrazolu.
Stosowaną mono-podstawioną chloro(benzyloksy)fosfiną może być, na przykład fosfina taka jak chloro(morfolino)benzyloksyfosfina, chloro(dimetyolamino)metoksyfosfina, chloro(dimetyloamino)benzyloksyfosfina lub chloro(diizopropyloamino)benzyloksyfosfina, a korzystnie jest nią chloro(diizopropyloamino)benzyloksyfosfina.
W przypadku użycia mono-podstawionej chloro(benzyloksy)fosfiny, stosowany jest odtleniacz. W takiej sytuacji stosowanym odtleniaczem może być amina heterocykliczna, taka jak pirydyna lub dimetyloaminopirydyna; lub alifatyczna amina, taka jak trimetyloamina, trietyloamina, diizopropyloamina lub diizopropyloetyloamina, a korzystnie jest nim alifatyczna amina (zwłaszcza diizopropyloetyloamina).
Stosowaną di-podstawioną benzyloksyfosfiną może być, na przykład fosfina taka jak bis(diizopropyloamino)benzyloksyfosfina lub bis(dietyloamino)benzyloksyfosfina, a korzystnie jest nią bis(diizopropyloamino)benzyloksyfosfina.
W przypadku użycia di-podstawionej benzyloksyfosfiny, stosowany jest kwas lub sól organiczna. W takiej sytuacji stosowanym kwasem jest tetrazol, kwas octowy lub kwas p-toluenosulfonowy, a stosowaną solą organiczną jest sól diizopropyloaminowa tetrazolu, sól diizopropyloaminowa kwasu octowego lub sól diizopropyloaminowa kwasu p-toluenosulfonowego, korzystnie tetrazol lub sól diizopropyloaminowa tetrazolu.
Temperatura reakcji nie jest szczególnie ograniczona, ale zwykle wynosi 0 do 80°C, a korzystnie jest temperaturą pokojową.
Aczkolwiek czas reakcji jest zmienny i zależy od materiałów wyjściowych, zastosowanych reagentów i temperatury, to zwykle wynosi od 5 minut do 30 godzin, a w przypadku gdy reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, wynosi korzystnie od 30 minut do 10 godzin.
Po reakcji, otrzymuje się związek (3) spodziewany z niniejszej reakcji, na przykład po stosownym zobojętnieniu mieszaniny reakcyjnej i usunięciu drogą filtracji jakichkolwiek ciał nierozpuszczalnych, dodaje się wodę i niemieszalny z nią rozpuszczalnik organiczny, taki jak octan etylu, a następnie przemywa wodą, oddziela warstwę organiczną zawierającą spodziewany związek, suszy bezwodnym siarczanem magnezu lub podobnym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Tak otrzymany spodziewany związek może być dalej oczyszczany za pomocą typowych metod, jeśli jest to konieczne, takich jak krystalizacja, rozpuszczenie i ponowne wytrącenie lub chromatografia.
Etap A-2
Niniejszy etap jest etapem, w którym otrzymuje się związek (4) poddając reakcji związek (2) z tris-(1,2,4-triazolilo)fosforynem w obojętnym rozpuszczalniku (korzystnie halogenowany węglowodór, taki jak chlorek metylenu), po dodaniu wody, aby wywołać H-fosfonowanie.
Temperatura reakcji nie jest szczególnie ograniczona, ale zwykle wynosi -20 do 100°C, korzystnie od 10 do 40°C.
Aczkolwiek czas reakcji jest zmienny i zależy od materiałów wyjściowych, stosowanych reagentów i temperatury, to zwykle wynosi od 5 minut do 30 godzin, a w przypadku, gdy reakcja jest przeprowadzana w temperaturze pokojowej, wynosi korzystnie 30 minut.
Po reakcji, otrzymuje się związek (4) spodziewany z niniejszej reakcji, na przykład po stosownym zobojętnieniu mieszaniny reakcyjnej i usunięciu drogą filtracji jakichkolwiek ciał nierozpuszczalnych, dodaje się wodę i niemieszalny z nią rozpuszczalnik organiczny, taki jak octan etylu, a następnie
PL 211 566 B1 przemywa wodą, oddziela warstwę organiczną zawierającą spodziewany związek, suszy bezwodnym siarczanem magnezu lub podobnym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Tak otrzymany spodziewany związek może być dalej oczyszczany za pomocą typowych metod, jeśli jest to konieczne, takich jak krystalizacja, rozpuszczenie i ponowne wytrącenie lub chromatografia.
Etap A-3
Niniejszy etap jest etapem, w którym otrzymuje się związek (5) poddając reakcji związek (2) z bis(1,2,4-triazolilo)arylofosforanem, bis(1,2,4-triazolilo)benzylofosforanem, bis(1,2,4-triazolilo)-2-cyjanoetylo-fosforanem, bis(1,2,4-triazolilo)(2,2,2-trichloroetylo)fosforanem lub bis(1,2,4-triazolilo)(2-propenylo)fosforanem w obojętnym rozpuszczalniku (korzystnie halogenowany węglowodór, taki jak chlorek metylenu) i dodając doń wodę, aby wytworzyć fosfodiester.
Stosowanym bis(1,2,4-triazolilo)arylofosforanem może być, na przykład bis(1,2,4-triazolilo)-fenylofosforan, bis(1,2,4-triazolilo)(2-chlorofenylo)fosforan, bis(1,2,4-triazolilo)(4-chlorofenylo)fosforan, bis(1,2,4-triazolilo)(2-nitrofenylo)fosforan lub bis(1,2,4-triazolilo)(4-nitrofenylo)fosforan, a korzystnie jest nim bis(1,2,4-triazolilo)(2-chlorofenylo)fosforan lub bis(1,2,4-triazolilo)(4-chlorofenylo)fosforan.
Temperatura reakcji nie jest szczególnie ograniczona, ale zwykle wynosi -20 do 100°C, korzystnie od 10 do 40°C.
Aczkolwiek czas reakcji jest zmienny i zależy od materiałów wyjściowych, stosowanych reagentów i temperatury, to zwykle wynosi od 5 minut 30 godzin, a w przypadku, gdy reakcja jest przeprowadzana w temperaturze pokojowej, wynosi korzystnie 30 minut.
Po reakcji, otrzymuje się związek (5) spodziewany z niniejszej reakcji, na przykład po stosownym zobojętnieniu mieszaniny reakcyjnej i usunięciu drogą filtracji jakichkolwiek ciał nierozpuszczalnych, dodaje się wodę i niemieszalny z nią rozpuszczalnik organiczny, taki jak octan etylu, a następnie przemywa wodą, oddziela warstwę organiczną zawierającą spodziewany związek, suszy bezwodnym siarczanem magnezu lub podobnym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Tak otrzymany spodziewany związek może być dalej oczyszczany za pomocą typowych metod, jeśli jest to konieczne, takich jak krystalizacja, rozpuszczenie i ponowne wytrącenie lub chromatografia.
Etap B-1
Niniejszy etap jest etapem, w którym otrzymuje się związek (7) poddając reakcji związek (6) z reagentem zabezpieczającym, w obecności zasadowego katalizatora w obojętnym rozpuszczalniku.
Stosowanym rozpuszczalnikiem korzystnie może być węglowodór aromatyczny, taki jak benzen, toluen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak chlorek metylenu, chloroform, tetrachlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; ester, taki jak mrówczan etylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu lub węglan dietylu; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksy-etan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; keton, taki jak aceton, keton metylo-etylowy, keton metylo-izobutylowy, izoforon lub cykloheksanon; związek nitrowy, taki jak nitroetan lub nitrobenzen; nitryl, taki jak acetonitryl lub izobutyronitryl; amid, taki jak formamid, dimetyloformamid (DMF), dimetyloacetamid lub heksametylotriamid kwasu fosforowego; sulfotlenek, taki jak sulfotlenek dimetylu lub sulfolan; alifatyczna amina trzeciorzędowa, taka jak trimetyloamina, trietyloamina lub N-metylo-morfolina; lub amina aromatyczna, taka jak pirydyna lub pikolina; a bardziej korzystnie jest nim halogenowany węglowodór (zwłaszcza chlorek metylenu) lub amina aromatyczna (zwłaszcza pirydyna).
Stosowany reagent zabezpieczający nie podlega szczególnym ograniczeniom, o ile jest adaptowany do poniższej syntezy kwasu nukleinowego i może być usunięty w warunkach kwaśnych lub obojętnych, a korzystnie może nim halogenek triarylometylowy, taki jak chlorek trytylu, chlorek mono-metoksytrytylu lub chlorek dimetoksytrytylu; lub eter triarylometanolu, taki jak O-triflan dimetoksytrytylu.
W przypadku użycia halogenku tri-arylometylu jako reagenta zabezpieczającego, zwykle stosowana jest zasada. W takiej sytuacji użyta zasadą może być amina heterocykliczna, taka jak pirydyna, dimetylo-aminopirydyna lub pirolidynopirydyna; lub alifatyczna amina trzeciorzędowa, taka jak trimetyloamina lub trietyloamina; a korzystnie jest nią pirydyna, dimetyloaminopirydyna lub pirolidynopirydyna.
W przypadku użycia ciekłej zasady jako rozpuszczalnika, ponieważ sama zasada pełni funkcje odtleniacza, nie jest konieczne dalsze dodawanie zasady.
Temperatura reakcji ulega zmianie w zależności od materiałów wyjściowych, stosowanych reagentów i rozpuszczalnika, i zwykle wynosi od 0 do 150°C, korzystnie od 20 do 100°C. Aczkolwiek czas reakcji jest zmienny i zależy od materiałów wyjściowych, stosowanego rozpuszczalnika i temperatury reakcji, to zwykle wynosi od 1 do 100 godzin, korzystnie od 2 do 24 godzin.
PL 211 566 B1
Po reakcji, otrzymuje się związek (7) spodziewany z niniejszej reakcji, na przykład poprzez zatężenie mieszaniny reakcyjnej, dodając wodę i niemieszalny z nią rozpuszczalnik organiczny, taki jak octan etylu, a następnie przemywa się wodą, oddziela warstwę organiczną zawierającą spodziewany związek, suszy bezwodnym siarczanem magnezu lub podobnym i oddestylowuje rozpuszczalnik.
Tak otrzymany spodziewany związek może być dalej oczyszczany za pomocą typowych metod, jeśli jest to konieczne, takich jak krystalizacja, rozpuszczenie i ponowne wytrącenie lub chromatografia.
Etap B-2
Niniejszy etap jest etapem, w którym otrzymuje się związek (8) poddając reakcji związek (7), otrzymany w etapie B-1, z mono-podstawioną chloro(alkoksy)fosfiną, di-podstawioną alkoksyfosfiną, mono-podstawioną chloro(benzyloksy)fosfiną lub di-podstawioną benzyloksyfosfiną, które są zwykle używane do tworzenia amidynów, w obojętnym rozpuszczalniku.
Niniejszy etap przeprowadza się podobnie jak etap A-1.
Etap B-3
Niniejszy etap jest etapem, w którym otrzymuje się związek (9) poddając reakcji związek (7), otrzymany w etapie B-1, z tris-(1,2,4-triazolilo)fosforynem w obojętnym rozpuszczalniku (korzystnie halogenowany węglowodór, taki jak chlorek metylenu), po czym dodaje się wodę aby przeprowadzić H-fosfonowanie.
Niniejszy etap przeprowadza się podobnie jak etap A-2.
Etap B-4
Niniejszy etap jest etapem, w którym otrzymuje się związek (8) poddając reakcji związek (7), otrzymany w etapie B-1, z bis(1,2,4-triazolilo)arylofosforanem, bis(1,2,4-triazolilo)benzylofosforanem, bis(1,2,4-triazolilo)-2-cyjanoetylofosforanem, bis(1,2,4-triazolilo)(2,2,2-trichloro-etylo)fosforanem lub bis-(1,2,4-triazolilo)(2-propenylo)fosforanem w obojętnym rozpuszczalniku (korzystnie halogenowany węglowodór, taki jak chlorek metylenu), po czym dodaje się wodę, aby wytworzyć fosfodiester.
Niniejszy etap przeprowadza się podobnie jak etap A-3.
Etap C-1
Niniejszy etap jest etapem, w którym otrzymuje się związek (12) poddając reakcji związek (11) z mono-podstawioną chloro(alkoksy)-fosfiną, di-podstawioną alkoksyfosfiną, mono-podstawioną chloro(benzyloksy)fosfiną lub di-podstawioną benzyloksyfosfiną, zwykle stosowanymi do tworzenia amidynów, w obojętnym rozpuszczalniku.
Związek (11) jest związkiem z reakcji nukleozydu z halogenkiem alkilu, takim jak jodek metylu lub halogenkiem alkenylu, takim jak bromek allilu, w obecności wodorku sodu, według metody ujawnionej w PCT/US94/10131, prowadzącej do związku 3'-podstawionego, gdzie następnie grupa 5'-hydroksylowa i grupa aminowa fragmentu podstawowego zostały zabezpieczone grupami zabezpieczającymi. Na przykład 3'-O-alliloadenozyna (nr katalogowy: RP-3101) może być zakupiona w ChemGene Industries, a 5'-O-dimetoksytrytylo-3'-O-allilo-N-benzoiloadenozyna może być otrzymana bezpośrednio z niej, po zabezpieczeniu z wykorzystaniem ogólnie znanych metod.
Niniejszy etap przeprowadza się podobnie jak etap A-1.
Wśród związków (12), 5'-O-dimetoksytrytylo-3'-O-metylo-N-benzoiloadenozyno-2'-O-(2-cyjanoetylo-N,N-diizopropylofosforoamidyn) (nr katalogowy: ANP-2901), na przykład może być zakupiony w ChemGene Industries.
Etap D-1
Niniejszy etap jest etapem, w którym otrzymuje się związek (14) poddając reakcji związek (13) z mono-podstawioną chloro(alkoksy)-fosfiną, di-podstawioną alkoksyfosfiną, mono-podstawioną chloro(benzyloksy)fosfiną lub di-podstawioną benzyloksyfosfiną, zwykle stosowanymi do tworzenia amidynów, w obojętnym rozpuszczalniku.
Związek (13) jest tym samym związkiem, co związek (20) ujawnionym w sposobie F japońskiego zgłoszenia patentowego (Kokai) nr 2002-249497, lub związek ujawniony w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 10-195098, w którym Yi oznacza grupę zabezpieczającą a Y2 oznacza atom wodoru.
Niniejszy etap przeprowadza się podobnie jak etap A-1.
Etap E-1
Niniejszy etap jest etapem, w którym otrzymuje się związek (16) poddając reakcji związek (15) z reagentem zabezpieczającym, w obecności zasadowego katalizatora w obojętnym rozpuszczalniku.
Niniejszy etap przeprowadza się podobnie jak etap B-1.
PL 211 566 B1
Etap E-2
Niniejszy etap jest etapem, w którym otrzymuje się związek (17) poddając reakcji związek (16), otrzymany w etapie E-1, z bezwodnikiem dikarboksylowym, w obojętnym rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do stosowanego rozpuszczalnika, o ile nie inhibituje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, i może nim być, na przykład węglowodór aromatyczny, taki jak benzen, toluen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak chlorek metylenu lub chloroform; eter, taki jak eter, tetrahydrofuran, dioksan lub dimetoksyetan; amid, taki jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid lub heksametylotriamid kwasu fosforowego; sulfotlenek, taki jak sulfotlenek dimetylu; keton, taki jak aceton lub keton metylo-etylowy; amina heterocykliczna, taka jak pirydyna; lub nitryl, taki jak acetonitryl; a korzystnie jest nim halogenowany węglowodór, taki jak chlorek metylenu.
Stosowanym odtleniaczem może być pirydyna, taka jak pirydyna, dimetyloaminopirydyna lub pirolidynopirydyna, a korzystnie jest nim dimetyloaminopirydyna.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do bezwodnika dikarboksylowego, o ile jest to bezwodnik kwasu α,ω-alkilo-dikarboksylowego mającego od 3 do 16 atomów węgla, a korzystnie może nim być bezwodnik bursztynowy.
Aczkolwiek temperatura reakcji i czas reakcji ulegają zmianie w zależności od użytego bezwodnika kwasowego i odtleniacza, w przypadku użycia bezwodnika bursztynowego i dimetyloaminopirydyny jako odtleniacza, reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 30 minut.
Po reakcji, spodziewany związek wydziela się z mieszaniny reakcyjnej typowymi metodami. Na przykład po stosownym zobojętnieniu mieszaniny reakcyjnej i usunięciu drogą filtracji jakichkolwiek ciał nierozpuszczalnych, dodaje się wodę i niemieszalny z nią rozpuszczalnik organiczny, taki jak octan etylu, a następnie przemywa wodą, oddziela warstwę organiczną zawierającą spodziewany związek, suszy ekstrakt bezwodnym siarczanem magnezu lub podobnym i oddestylowuje rozpuszczalnik otrzymując spodziewany związek. Tak otrzymany spodziewany związek może być dalej oczyszczany za pomocą typowych metod, jeśli jest to konieczne, takich jak krystalizacja, rozpuszczenie i ponowne wytrącenie lub chromatografia.
Etap E-3
Niniejszy etap jest etapem, w którym otrzymuje się aktywny ester (18) w reakcji grupy karboksylowej związku (17), mającego wolną grupę karboksylową, z reagentem tworzącym ester, w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie podając reakcji z fenolem, który może być podstawiony.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do stosowanego rozpuszczalnika, o ile nie inhibituje reakcji, i może nim być węglowodór aromatyczny, taki jak benzen, toluen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak chlorek metylenu, chloroform, tetrachlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; ester, taki jak mrówczan etylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu lub węglan dietylu; keton, taki jak aceton, keton metylo-etylowy, keton metylo-izobutylowy, izoforon lub cykloheksanone; związek nitrowy, taki jak nitroetan lub nitrobenzen; nitryl, taki jak acetonitryl lub izobutyronitryl; amid, taki jak formamid, dimetyloformamid (DMF), dimetyloacetamid lub heksametylotriamid kwasu fosforowego; lub sulfotlenek, taki jak sulfotlenek dimetylu lub sulfolan; a korzystnie jest nim halogenowany węglowodór (zwłaszcza chlorek metylenu) lub amid (zwłaszcza dimetyloformamid).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do stosowanego fenolu, o ile może być używany jako aktywny ester, i może nim być 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, 2,4,5-trichlorofenol, 2,3,4,5,6-pentachlorofenol lub 2,3,5,6-tetrafluorofenol, a korzystnie jest nim pentachlorofenol.
Użytym reagentem tworzącym ester może być, na przykład związek N-hydroksylowy, taki jak N-hydroksysukcynimid, 1-hydroksybenzotriazol lub N-hydroksy-5-norborneno-2,3-dikarboksyimid; związek diimidazolowy, taki jak 1,1'-oksalilodiimidazol lub N,N'-karbonylodiimidazol; związek disulfidowy, taki jak disulfid 2,2'-dipirydylu; związek kwasu bursztynowego, taki jak węglan N,N'-disukcynimidylu; związek chlorku fosfinowego, taki jak chlorek N,N'-bis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfinowy; związek szczawianowy, taki jak szczawian N,N'-disukcynimidylu (DSO), szczawian N,N-diftalimidylu (DPO), szczawian N,N'-bis(norbornenylosukcynimidylu) (BNO), szczawian 1,1'-bis(benzotriazolilu) (BBTO), szczawian 1,1'-bis(6-chlorobenzotriazolilu) (BCTO) lub szczawian 1,1'-bis(6-trifluorometylobenzotriazolilu) (BTBO); lub karbodiimid, taki jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC); a korzystnie jest nim związek diimidazolowy lub karbodiimid (zwłaszcza DCC).
Aczkolwiek temperatura reakcji i czas reakcji ulegają zmianom w zależności od reagenta tworzącego ester i rodzaju stosowanego rozpuszczalnika, to zwykle reakcja jest prowadzona w od 0°C do 100°C przez od 5 do 50 godzin, a w przypadku, gdy są stosowane pentachlorofenol i DCC w DMF, reakcja jest zwłaszcza prowadzona w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.
PL 211 566 B1
Po reakcji, spodziewany związek wydziela się z mieszaniny reakcyjnej typowymi metodami. Na przykład, po stosownym zobojętnieniu mieszaniny reakcyjnej i usunięciu drogą filtracji jakichkolwiek ciał nierozpuszczalnych, dodaje się wodę i niemieszalny z nią rozpuszczalnik organiczny, taki jak octan etylu, a następnie przemywa wodą, oddziela warstwę organiczną zawierającą spodziewany związek, suszy ekstrakt bezwodnym siarczanem magnezu lub podobnym i oddestylowuje rozpuszczalnik otrzymując spodziewany związek. Tak otrzymany spodziewany związek może być dalej oczyszczany za pomocą typowych metod, jeśli jest to konieczne, takich jak krystalizacja, rozpuszczenie i ponowne wytrącenie lub chromatografia.
Etap E-4
Niniejszy etap jest etapem, w którym otrzymuje się pochodną o wysokiej masie cząsteczkowej (20), która może być użyta jako nośnik do syntezy oligonukleotydu, poprzez poddanie reakcji związku (18), mającego aktywowaną grupę karboksylową otrzymanego w etapie E-3, z substancją o wysokiej masie cząsteczkowej (19), taką jak szkło o kontrolowanych porach (CPG) związane z grupą aminową, grupą hydroksylową, grupą sulfhydrylową lub podobną poprzez grupę alkilenową, w obojętnym rozpuszczalniku.
Substancja o wysokiej masie cząsteczkowej używana w niniejszym etapie nie jest poddana szczególnym ograniczeniom, o ile tylko jest stosowana jako nośnik, ale z uwzględnieniem konieczności zbadania wielkości ziaren nośnika, rozmiaru obszaru powierzchni trójwymiarowej struktury sieci, proporcji położenia grup hydrofilowych, składu chemicznego, wytrzymałości na ciśnienie itp.
Stosowanym nośnikiem może być pochodna polisacharydowa, taka jak celuloza, dekstran lub agaroza; syntetyczny polimer, taki jak żel poliakrylamidowy, żywica polistyrenowa lub glikol polietylenowy; lub substancja nieorganiczna, taka jak żel krzemionkowy, porowate szkło lub tlenek metalu. W szczególności, ale nie ograniczając zakresu, może być nim dostępny handlowo nośnik, taki jak aminopropylo-CPG, długo-łańcuchowy aminoalkilo-CPG (wytwarzane przez by CPG Inc.), Cosmoseal NH2, Cosmoseal Diol (wytwarzane przez Nacalai Tesque), CPC-Silica Carrier Silane Coated, aminopropylo-CPG-550A, aminopropylo-CPG-1400A, eter monometylowy glikolu polietylenowego 5000 (wytwarzane przez Furuka Inc.), żywica alkoholu p-alkoksybenzylowego, żywica aminometylowa, żywica hydroksymetyIowa (wytwarzane przez Kokusan Kagaku Inc.) i eter monometylowy glikolu polietylenowego 14000 (wytwarzane przez Union Carbide Inc.).
Ponadto, grupą funkcyjną związaną z nośnikiem może być korzystnie grupa aminowa, grupa sulfhydrylową lub grupa hydroksylowa.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do rozpuszczalnika stosowanego w niniejszym etapie, o ile nie inhibituje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, a korzystnie jest nim węglowodór aromatyczny, taki jak benzen, toluen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak chlorek metylenu, chloroform, tetrachlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; ester, taki jak mrówczan etylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu lub węglan dietylu; keton, taki jak aceton, keton metylo-etylowy, keton metylo-izobutylowy, izoforon lub cykloheksanon; związek nitrowy, taki jak nitroetan lub nitrobenzen; nitryl, taki jak acetonitryl lub izobutyronitryl; amid, taki jak formamid, dimetyloformamid (DMF), dimetyloacetamid lub heksametylotriamid kwasu fosforowego; lub sulfotlenek, taki jak sulfotlenek dimetylu lub sulfolan; a korzystnie jest nim halogenowany węglowodór (zwłaszcza chlorek metylenu) lub amid (zwłaszcza dimetyloformamid).
Temperatura reakcji wynosi zwykle od -20 do 150°C, korzystnie od 0 do 50°C. Czas reakcji ulega zmianom w zależności od stosowanych materiałów wyjściowych, rozpuszczalnika i temperatury reakcji, ale zwykle wynosi od 1 do 200 godzin, korzystnie od 24 do 100 godzin. Po reakcji spodziewany związek jest wydzielany z mieszaniny reakcyjnej typowymi metodami. Na przykład spodziewany związek otrzymuje się oddzielając nośnik o wysokiej masie cząsteczkowej z mieszaniny reakcyjnej drogą filtracji, przemywa się go rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak chlorek metylenu, i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
Etap F-1
Niniejszy etap jest etapem, w którym wytwarza się analog 2-5A (1) w zautomatyzowanym syntetyzerze DNA typowymi metodami z użyciem CPG (20) przygotowanego w etapie E-4, z użyciem związków (3), (8), (12) i (14) otrzymanych w etapie A-1, B-2, C-1 lub D-1, oraz handlowo dostępnego reagenta fosforoamidynowego (21).
Analog 2-5A mający wymaganą sekwencję nukleotydową może być zsyntetyzowany według metody ujawnionej w literaturze (Nucleic Acids Research, 12, 4539 (1984)), oraz instrukcji dołączonej do syntetyzera, metodą fosforoamidynową z użyciem syntetyzera DNA, na przykład model 392 z Perkin Elmer Inc.
PL 211 566 B1
Jako związek (21), na przykład 5'-O-dimetoksytrytylo-3'-O-(t-butylodimetylosililo)-N-benzoiloadenozyno-2'-O-(2-cyjanoetylo-N,N-diizopropylofosforoamidyn) może być nabyty z ChemGene Inc. (nr katalogowy: ANP-5681).
W niniejszym etapie reagent fosforoamidynowy dla związków (3), (8), (12), (14) i (21) jest aktywowany z użyciem katalizatora kwasowego z wytworzeniem triestrowego wiązania kwasu fosforawego, i jest utleniany do triestru kwasu fosforowego z użyciem odpowiedniego reagenta utleniającego, lub jest przekształcany w triester tiofosforowy z użyciem odpowiedniego reagenta siarkującego.
Substancją kwasową używaną jako katalizator w reakcji kondensacji niniejszego etapu może być substancja kwasowa, taka jak tetrazol, a korzystnie jest nią tetrazol lub etylotiotetrazol. Nie ma szczególnych ograniczeń co do reagenta utleniającego stosowanego w reakcji utleniania w niniejszym etapie, o ile jest on zwykle używany w reakcjach utleniania, a korzystnie jest nim nieorganiczny, pochodny metalu reagent utleniający, taki jak tlenek manganu, tj. nadmanganian potasu lub ditlenek manganu; tlenek rutenu, tj. tetratlenek rutenu; związek selenu, tj. ditlenek selenu; związek żelaza, tj. chlorek żelaza; związek osmu, tj. tetratlenek osmu; związek srebra, tj. tlenek srebra; związek rtęci, tj. octan rtęci; związek tlenkowy ołowiu, tj. tlenek ołowiu lub tetratlenek ołowiu; związek kwasu chromowego, tj. chromian potasu, kompleks kwas chromowy-kwas siarkowy lub kompleks kwas chromowy-pirydyna; lub związek ceru, tj. azotan cerowo-amonowy (CAN); nieorganiczny reagent utleniający, taki jak cząsteczka halogenu, tj. cząsteczka chloru, cząsteczka bromu lub cząsteczka jodu; kwas nadjodowy, tj. nadjodan sodu; ozon; nadtlenek wodoru; związek kwasu azotawego, tj. kwas azotawy; związek kwasu chlorawego, tj. chloryn potasu lub chloryn sodu; lub związek kwasu nadsiarkowego, tj. nadsiarczan potasu lub nadsiarczan sodu; lub organiczny reagent utleniający, taki jak reagent stosowany w utlenianiu z użyciem DMSO (kompleks sulfotlenku dimetylu z dicykloheksylokarbo-diimidem, chlorkiem oksalilu, bezwodnikiem octowym lub pentatlenkiem fosforu, lub kompleks pirydyna-tritlenek siarki); nadtlenek, taki jak wodoronadtlenek t-butylu; trwały kation, taki jak kation trifenylo-metylowy; imid kwasu bursztynowego, taki jak N-bromoimid kwasu bursztynowego; związek kwasu podchlorawego, taki jak podchloryn t-butylu; związek kwasu azodikarboksylowego, taki jak ester kwasu azodikarboksylowego; disulfid, taki jak disulfid dimetylu, disulfid difenylu lub disulfid dipirydylu i trifenylofosfina; ester kwasu azotawego, taki jak azotyn metylu; tetrahalogenek węgla, np. tetrabromek węgla; lub związek chinonowy, np. 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-p-benzochinon (DDQ); korzystnie jod.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do stosowanego rozpuszczalnika, o ile nie inhibituje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, a korzystnie jest nim węglowodór aromatyczny, taki jak benzen, toluen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak chlorek metylenu lub chloroform; eter, taki jak eter, tetrahydrofuran, dioksan lub dimetoksyetan; amid, taki jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid lub heksametylotriamid kwasu fosforowego; sulfotlenek, taki jak sulfotlenek dimetylu; alkohol, taki jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol lub alkohol izoamylowy; rozcieńczony kwas, taki jak wodny kwas siarkowy; rozcieńczona zasada, taka jak wodny wodorotlenek sodu; woda; keton, taki jak aceton lub keton metyloetylowy; amina heterocykliczna, taka jak pirydyna; lub nitryl, taki jak acetonitryl; korzystnie amina heterocykliczna (zwłaszcza pirydyna), nitryl (zwłaszcza acetonitryl), eter (zwłaszcza tetrahydrofuran) lub halogenowany węglowodór (zwłaszcza chlorek metylenu).
Ponadto, w przypadku gdy związek jest siarkowany, jeśli jest to wskazane, tiopochodną można otrzymać według metody ujawnionej w literaturze (Tetrahedron Letters, 32, 3005 (1991), J. Am Chem. Soc., 112, 1253 (1990)) z użyciem reagenta, takiego jak siarka, disulfid tetra-etylotiuramu (TETD, Applied Biosystems Inc., lub reagenta Beaucage (Millipore Inc.)) w celu utworzenia tiopochodnej w reakcji z fosforynem.
Temperatura reakcji wynosi zwykle od 0 do 150°C, korzystnie od 10 do 60°C. Czas reakcji ulega zmianie w zależności od stosowanych materiałów wyjściowych, rozpuszczalnika o temperatury reakcji, ale zwykle wynosi od 1 minuty do 20 godzin, korzystnie od 1 minuty do 1 godziny.
W przypadku, gdy związek kwasu H-fosfonowego (4) lub (9) otrzymany w etapie A-2 lub B-3 poddaje się kondensacji z utworzeniem wiązania fosforo-triestrowego w niniejszym etapie, to po kondensacji, na przykład w obecności reagenta kondensującego, takiego jak chlorek piwaloilu, oraz odtleniacza, z utworzeniem wiązania diestrowego kwasu H-fosfonowego, wiązanie kwasu
PL 211 566 B1
H-fosfonowego może zostać przekształcone w wiązanie diestrowe kwasu fosforowego z użyciem reagenta utleniającego.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do rozpuszczalnika stosowanego w niniejszym etapie, o ile nie inhibituje reakcji, ale korzystnie jest nim bezwodny acetonitryl. Jako reagent kondensujący jest stosowany chlorek kwasowy kwasu karboksylowego lub kwasu fosforowego, a korzystnie jest stosowany chlorek piwaloilu.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do reagenta utleniającego do utleniania ODN mającego wiązanie kwasu H-fosfonowego do ODN typu fosfodiestrowego, o ile jest on zwykle stosowany w reakcjach utleniania i może być nim nieorganiczny, pochodny metalu reagent utleniający, taki jak tlenek manganu, np. nadmanganian potasu lub ditlenek manganu; tlenek rutenu, np. tetratlenek rutenu; związek selenu, np. ditlenek selenu; związek żelaza, np. chlorek żelaza; związek osmu, np. tetratlenek osmu; związek srebra, np. tlenek srebra; związek rtęci, np. octan rtęci; związek tlenkowy ołowiu, np. tlenek ołowiu lub tetratlenek ołowiu; związek kwasu chromowego, np. chromian potasu, kompleks kwas chromowy-kwas siarkowy lub kompleks kwas chromowypirydyna; lub związek ceru, np. azotan cerowo-amonowy (CAN); nieorganiczny reagent utleniający, taki jak cząsteczka halogenu, np. cząsteczka chloru, cząsteczka bromu lub cząsteczka jodu; kwas nadjodowy, np. nadjodan sodu; ozon; nadtlenek wodoru; związek kwasu azotawego, np. kwas azotawy; związek kwasu chlorawego, np. chloryn potasu lub chloryn sodu; lub związek kwasu nadsiarkowego, np. nadsiarczan potasu lub nadsiarczan sodu; lub organiczny reagent utleniający, taki jak reagent stosowany w utlenianiu z użyciem DMSO (kompleks sulfotlenku dimetylu z dicykloheksylokarbodiimidem, chlorkiem oksalilu, bezwodnikiem octowym lub pentatlenkiem fosforu, lub kompleks pirydyna-tritlenek siarki); nadtlenek, taki jak wodoronadtlenek t-butylu; trwały kation, taki jak kation trifenylo-metylowy; imid kwasu bursztynowego, taki jak N-bromoimid kwasu bursztynowego; związek kwasu podchlorawego, taki jak podchloryn t-butylu; związek kwasu azodikarboksylowego, taki jak azodikarboksylan metylu; disulfid, taki jak disulfid dimetylu, disulfid difenylu lub disulfid dipirydylu i trifenylofosfina; ester kwasu azotawego, taki jak azotyn metylu; tetrahaogenek węgla, np. tetrabromek węgla; lub związek chinonowy, np. 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-p-benzochinon (DDQ); korzystnie cząsteczka jodu.
Stosowanym odtleniaczem może być amina heterocykliczna, taka jak pirydyna lub dimetyloaminopirydyna; lub alifatyczna amina, taka jak trimetyloamina, trietyloamina lub diizopropyloetyloamina; a korzystnie jest nim alifatyczna amina (zwłaszcza diizopropyloetyloamina). Temperatura reakcji nie jest szczególnie ograniczona, ale zwykle wynosi od -50 do 50°C, korzystnie jest temperaturą pokojową.
Czas reakcji ulega zmianie w zależności od stosowanych materiałów wyjściowych, reagenta i temperatury, ale zwykle wynosi od 5 minut do 30 godzin, a korzystnie, w przypadku gdy reakcja jest przeprowadzana w temperaturze pokojowej, wynosi 30 minut.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do rozpuszczalnika w reakcji tworzenia grupy metoksyetyloamino-fosforanowej, o ile nie inhibituje reakcji, ale tetrachlorek węgla, który jest zwykle stosowany jako reagent, jest używany w takiej ilości, że jest zarazem rozpuszczalnikiem.
Temperatura reakcji nie jest szczególnie ograniczona, w zakresie od -50 do 100°C, ale w przypadku, gdy reakcja jest przeprowadzana w temperaturze pokojowej, czas reakcji wynosi od 1 do 10 godzin.
Ponadto, w przypadku gdy związek fosfodiestrowy (5) lub (10) otrzymany w etapie A-3 lub B-4, jest poddawany kondensacji z utworzeniem fosforanowego wiązania tri-estrowego w niniejszym etapie, nie ma szczególnych ograniczeń co do rozpuszczalnika, o ile nie inhibituje reakcji, a korzystnie jest stosowana aromatyczna amina, taka jak pirydyna.
Reagentem kondensującym stosowanym do kondensacji może być dicyklokarbodiimid (DCC), chlorek mezytylenosulfonowy (Ms-CI), chlorek triizopropylobenzenosulfonowy, triazolid kwasu mezytylenosulfonowego (MST), 3-nitrotriazolid kwasu mezytylenosulfonowego (MSNT), tetrazolid kwasu triizopropylobenzenosulfonowego (TPS-Te), nitroimidazolid kwasu triizopropylobenzenosulfonowego (TPS-NI) lub pirydylotetrazolid kwasu triizopropylobenzenosulfonowego, a korzystnie jest nim MSNT, TPS-Te i TPS-NI.
Temperatura reakcji nie jest szczególnie ograniczona, w zakresie od -10 do 100°C, niemniej reakcja jest zwykle prowadzona w temperaturze pokojowej.
PL 211 566 B1
Czas reakcji ulega zmianie w zależności od stosowanego rozpuszczalnika i temperatury reakcji, ale w przypadku, gdy pirydyna jest używana jako rozpuszczalnik reakcji i reakcja jest przeprowadzana w temperaturze pokojowej, wynosi 30 minut.
Odszczepienie od CPG, w przypadku gdy analog 2-5 jest połączony z CPG, oraz usuwanie grup zabezpieczających innych niż fragmentu podstawnikowego na zakończeniu 5', opisane poniżej, może być przeprowadzone ogólnie znaną metodą (J. Am. Chem. Soc, 103, 3185, (1981)).
Uzyskany surowy analog 2-5A analog może być wzbogacony poprzez oczyszczanie z wykorzystaniem chromatografii kolumnowej w fazach odwróconych z analizą czystości oczyszczonego produktu według HPLC.
Długość łańcucha tak otrzymanego analogu oligonukleotydowego wynosi normalnie od 2 do 50, korzystnie od 10 do 30 jednostek nukleozydowych.
Etap G-1
Niniejszy etap jest etapem, w którym otrzymuje się analog 2-5A (1) w automatycznym syntetyzerze DNA typowymi metodami z użyciem CPG (22), z użyciem związków (3), (4), (5), (8), (9), (10), (12) lub (14) otrzymanych w etapie A-1, A-2, A-3, B-2, B-3, B-4, C-1 lub D-1 oraz (21).
CPG (22) jest identyczny ze związkiem (24) ujawnionym w sposobie G japońskiego zgłoszenia patentowego (Kokai) nr 2002-249497, a niniejszy etap przeprowadza się podobnie jak etap F-1.
Etap H-1
Niniejszy etap jest etapem, w którym otrzymuje się analog 2-5A (1) w automatycznym syntetyzerze DNA typowymi metodami z CPG (23), z użyciem związków (3), (4), (5), (8), (9), (10), (12) lub (14) otrzymanych w etapie A-1, A-2, A-3, B-2, B-3, B-4, C-1 lub D-1 oraz (21).
CPG (23) jest identyczny ze związkiem (4) ujawnionym w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 7-53587, a niniejszy etap przeprowadza się podobnie jak etap F-1.
Ponadto, w analogu 2-5A (1), w przypadku gdy którykolwiek spośród R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 oznacza grupę merkaptanową, po zsyntetyzowaniu i oczyszczeniu analogu 2-5A (1) według sposobu F, G lub H, można wprowadzić podstawnik na grupę merkaptanową poddając reakcji ze związkiem mającym grupę halogenkową, w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku.
Halogenem może być na przykład atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu, a korzystnie jest nim atom chloru, atom bromu lub atom jodu.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do związku mającego grupę halogenkową, o ile jest nim związek mający grupę halogenkową, który może być poddany reakcji z grupą kwasu tiofosforowego, i może nim być, na przykład halogenek alkilu, który może być podstawiony, taki jak halogenek etylu, halogenek propylu, halogenek butylu, 2-haloetanol, 3-halopropanol lub 4-halobutanol;
halogenek acyloksyalkilu, taki jak halogenek 2-(stearoiloksy)-etylu, halogenek 2-(mirystoilo-ksy)etylu, halogenek 2-(dekanoiloksy)etylu, halogenek 2-(benzoiloksy)etylu, halogenek 2-(piwaloiloksy)etylu, halogenek 2-(2,2-dimetyloktadekanoiloksy)etylu, halogenek 3-(stearoiloksy)propylu, halogenek 3-(mirystoiloksy)propylu, halogenek 3-(dekanoiloksy)propylu, halogenek 3-(benzoiloksy)propylu, halogenek 3-(piwaloiloksy)propylu, halogenek 3-(2,2-dimetylooktadekanoiloksy)propylu, halogenek 4-(stearoiloksy)butylu, halogenek 4-(mirystoiloksy)butylu, halogenek 4-(dekanoiloksy)butylu, halogenek 4-(benzoiloksy)butylu, halogenek 4-(piwaloiloksy)butylu lub halogenek 4-(2,2-dimetylooktadeka-noiloksy)-butylu;
halogenek alkilokarbamoiloksyalkilu, taki jak halogenek 2-stearylokarbamoiloksyetylu; lub jeden z następujących związków:
PL 211 566 B1
Spośród powyższych związków korzystne są halogenek 2-stearoiloksyetylu i halogenek 2-(2,2-dimetyloktadekanoiloksy)etylu.
Spośród mających te grupy halogenkowe, związki mające grupę estrową (-OC(=O)- lub -C(=O)O-), grupę karbaminianową (-NHC(=O)O- lub -OC(=O)NH-), grupę amidową (-NHC(=O)lub -C(=O)NH-), grupę tioestrową (-SC(=O)- lub -C(=O)S-), grupę mocznikową (-NHC(=O)NH-), grupę estru kwasu tiokarboksylowego (-OC(=S)- lub -C(=S)O-), lub grupę amidu kwasu tiokarboksylowego (-NHC-(=S)- lub -C(=S)NH-), mogą być otrzymane w obecności zasady lub reagenta kondensującego drogą kondensacji związku halogenku kwasowego lub związku kwasu karboksylowego ze związkiem mającym grupę alkoholową; drogą kondensacji związku halogenkowego estru kwasu mrówkowego ze związkiem mającym grupę aminową; kondensacji związku halogenku kwasowego lub związku kwasu karboksylowego ze związkiem mającym grupę aminową; kondensacji związku halogenku kwasowego lub związku kwasu karboksylowego ze związkiem mającym grupę tiolową; kondensacji związków mających dwa rodzaje grupy aminowej z fosgenem; kondensacji związku kwasu tiokarboksylowego ze związkiem mającym grupę alkoholową; lub kondensacji związku kwasu tiokarboksylowego ze związkiem mającym grupę aminową.
Stosowaną zasadą może być amina heterocykliczna, taka jak pirydyna lub dimetyloaminopirydyna; lub amina alifatyczna, taka jak trimetyloamina, trietyloamina lub diizopropyloamina; a korzystnie jest nią amina heterocykliczna (zwłaszcza pirydyna).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do stosowanego rozpuszczalnika pod warunkiem, że nie inhibituje reakcji i rozpuszcza materiał wyjściowy do pewnego stopnia, i może być nim woda; amid, taki jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid lub heksametylotriamid kwasu fosforowego; sulfotlenek, taki jak sulfotlenek dimetylu; amina heterocykliczna, taka jak pirydyna; nitryl, taki jak acetonitryl; lub mieszanina tych rozpuszczalników; a korzystnie jest nim dimetyloformamid.
Temperatura reakcji nie jest szczególnie ograniczona, w zakresie od -50 do 100°C, niemniej reakcja jest zwykle przeprowadzana w temperaturze pokojowej. Czas reakcji ulega zmianie w zależności od materiału, stosowanego reagenta i temperatury, ale zwykle wynosi od 10 godzin do 100 godzin.
Szybkość reakcji może być także stosowanie zwiększona wskutek dodania soli jodkowej, takie jak jodek tetrabutyloamoniowy.
Zamiast stosowania CPG (23) w sposobie H, antysensowy oligonukleotyd 2-5A może być zsyntetyzowany drogą kondensacji fosforoamidynu służącego jako łącznik, takiego jak DMT-butanol-CED fosforoamidyn (ChemGene) lub Spacer fosforoamidyn 18 (GlenResearch), z CPG, do którego jest dołączony oligonukleotyd mający wymaganą sekwencję antysensową, który jest zabezpieczony grupą zabezpieczającą, a następnie przeprowadzając procedurę według niniejszego etapu. Na przykład, w przypadku „CPG, do którego jest dołączony oligonukleotyd zabezpieczony grupą zabezpieczającą, może być zsyntetyzowany modyfikowany oligonukleotyd, w którym atom tlenu w pozycji 2' fragmentu cukrowego jest zmostkowany z atomem węgla w pozycji 4', grupą alkilenową, według metody ujawnionej w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai)
PL 211 566 B1 nr Hei 10-304889 lub japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr 2000-297097. W dodatku, modyfikowany oligonukleotyd mający grupę 2'-O-metoksyetoksylową może być zsyntetyzowany według literatury (Teplove, M. i współpr., Nat. Struct. Biol. (1999), 6, 535; Zhang H. i współpr., Nature Biotech. (2000), 18, 862), a także modyfikowany oligonukleotyd mający grupę 3'-aminową może być zsyntetyzowany według literatury (Gryaznov, S.M. i współpr., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 5798; Tereshko, V. i współpr., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 269).
Czynność przeciwnowotworową (czynność komórkobójcza) związków według niniejszego wynalazku może być badana poprzez dodanie niniejszych związków do komórek rakowych w środowisku i hodowlę komórek, a następnie zliczanie liczby żywych komórek z użyciem oznaczenia metodą MTT (Tim Mosmann, J. Immunological Metods, 1983: 65, 55-63), oznaczenia metodą MTS (Rotter, B.A., Thompson, B.K., Clarkin, S., Owen, T.C. Nat. Toxins 1993; 1(5): 303-7), oznaczenia metodą XTT (Meshulam, T., Levitz, S.M., Christin, L., Diamond, R.D. J. Infect. Dis. 1995; 172(4): 1153-6) lub wybarwieniem błękitem trypanowym.
Czynność przeciwwirusowa niniejszych związków może być badana z użyciem systemu hodowli infekowanych komórek, takich jak komórki HeLa, komórki MDCK, komórki MRC-5 lub podobnych, poprzez dodanie niniejszych związków do komórek z wirusem, takim jak wirus ospy krowiej, wirus grypy lub wirus cytomegalii, w środowisku, zarówno przed jak i po infekcji, hodując je przez zadany okres czasu, a następnie mierząc stopień inhibitowania rozwoju wirusa z użyciem oznaczenia metodą płytkową, która określa miano infekcji wirusowej (Kobayashi, N., Nagata, K. Virus Experimental Protocols, Medical View Publishing), lub metodą ELISA, która określa poziom antygenu wirusowego (Okuno, Y., Tanaka, K., Baba, K., Maeda, A., Kunita, N., Ueda, J. Clin. Microbiol., Vl-1, 1990; 28(6): 1308-13).
Postacie do podawania analogów 2-5A o ogólnym wzorze (1) według niniejszego wynalazku, mogą obejmować na przykład postacie do podawania doustnego, takie jak tabletki, kapsułki, granulaty, proszki lub syropy, lub do podawania pozajelitowego drogą iniekcji, lub czopki. Takie preparaty są przygotowane w znany sposób z użyciem dodatków, takich jak zaróbki (które obejmują na przykład zaróbki organiczne, takie jak pochodne cukrowe, np. laktoza, sacharoza, glukoza, mannitol i sorbitol; pochodne skrobiowe, np. skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, α-skrobia i dekstryna; pochodne celulozowe, np. celuloza krystaliczna; guma arabska; dekstran i pullulan; oraz zaróbki nieorganiczne, takie jak pochodne krzemianowe, np. lekki bezwodnik krzemowy, syntetyczny glinokrzemian krzemian wapnia i metaglinokrzemian magnezu; fosforany, np. wodorofosforan wapnia; węglany, np. węglan wapnia, i siarczany, np. siarczan wapnia), środki smarne (które mogą obejmować, na przykład kwas stearynowy i jego sole metali, takie jak kwas stearynowy, stearynian wapnia i stearynian magnezu; talk; krzemionkę koloidalną; woski, takie jak wosk pszczeli i olbrot; kwas borowy; kwas adypinowy; siarczany, takie jak siarczan sodu; glikol; kwas fumarowy, benzoesan sodu, D,L-leucynę; sole sodowe kwasów alifatycznych; laurylosiarczany, takie jak laurylosiarczan sodu i laurylosiarczan magnezu; kwasy krzemowe, takie jak bezwodnik krzemowy; oraz pochodne skrobi wymienione powyżej), spoiwa (które mogą obejmować na przykład hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, Macrogol i związki podobne powyższych zaróbek), środki dezintegrujące (które mogą obejmować na przykład pochodne celulozowe, takie jak niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza wapniowa i wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa oraz chemicznie modyfikowane pochodne skrobi lub celulozy, takie jak karboksymetyloskrobia, karboksymetyloskrobia sodowa i sieciowany poliwinylopirolidon), środki stabilizujące (które mogą obejmować paraoksybenzoesany, takie jak metyloparaben i propyloparaben; alkohole, takie jak chlorobutanol, alkohol benzylowy i alkohol fenetylowy; chlorek benzalkoniowy; fenole, takie jak fenol i krezol; timerozal; kwas dehydrooctowy; oraz kwas sorbinowy), środki korygujące (które mogą obejmować na przykład słodziki, środki zakwaszające, aromatyzujące lub podobne zwykle stosowane do tego celu), rozcieńczalniki itp.
Aczkolwiek użyta ilość ulega zmianie w zależności od objawów, wieku, sposobu podawania itp., to wskazane jest podawanie raz do kilku razy dziennie, w przypadku podawania doustnego 0,01 mg/kg wagi ciała (korzystnie 0,1 mg/kg wagi ciała) w danym okresie czasu jako dolny limit oraz 1000 mg/kg wagi ciała (korzystnie 100 mg/kg wagi ciała) jako górny limit, oraz w przypadku podawania dożylnego 0,001 mg/kg wagi ciała (korzystnie 0,01 mg/kg wagi ciała) w danym okresie czasu jako dolny limit i 100 mg/kg wagi ciała (korzystnie 10 mg/kg wagi ciała) jako górny limit, odpowiednio do objawów.
PL 211 566 B1
Ponadto, preparaty mogą być stosowane w zestawieniu z innymi środkami przeciwnowotworowymi, na przykład chemikaliami nitrozomocznikowymi, takimi jak 5FU, AraC, ACNU lub BCNU, cisplatyną, daunomycyną, adriamycyną , mitomycyną C, winkrystyną i taksolem.
Poniżej wynalazek zostanie bardziej szczegółowo objaśniony w przykładach, przykładach wzorcowych i przykładach testów.
Najkorzystniejszy tryb realizacji wynalazku
P r z y k ł a d 1
Synteza związku z przykładu 1 (związek przykładowy nr 4)
Syntetyzer ABI model 392 DNA/RNA (Applied Biosystems) został użyty jako syntetyzer DNA. Rozpuszczalniki, reagenty i stężenia fosforoamidynów w każdym cyklu syntetycznym były identyczne jak w przypadku ogólnej syntezy naturalnego oligonukleotydu, a produkty Applied Biosystems zostały użyte zamiast reagentów i rozpuszczalników, różnych od fosforoamidynu i środka siarkującego. Analog 5'-O-DMTr-ryboadenozyny, Bz-Adenosine-RNA-500 (Glen Research) (2,0 μmol) dołączony do nośnika CPG, użyto jako substancję wyjściową. Syntezę przeprowadzono z użyciem syntetyzera DNA bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów 1) do 4), z użyciem programu syntezy dla zwykłej syntezy 1 μmol RNA. Użyto 3'-tBDSililo-rybo-adenozyno-(N-bz)-fosforoamidyn (ChemGene) jako fosforoamidyn w cyklach 1 i 2, natomiast związek z przykładu 8a ujawniony w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 11-246592 użyto w cyklu 3. Do utleniania lub jako reagent siarkujący użyto wodorek ksantanu (3-amino-1,2,4-ditiazolo-5-tion) (Tokyo Kasei Kogyo) w cyklach 1 i 2, a jod użyto w cyklu 3.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sekund;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników/acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 minut;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sekund;
4) siarkowanie (cykle 1 i 2): wodorek ksantanu (0,02 M)/acetonitryl-pirydyna (9:1, mieszanka rozpuszczalników); 15 minut;
utlenianie (cykl 3): jod/woda/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sekund.
Po zsyntezowaniu zabezpieczonego analogu 2-5A o pożądanej strukturze, w postaci, w której grupa 5'-DMTr została usunięta, łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, grupa cyjanoetylowa służąca jako grupa zabezpieczająca na atomie fosforu i grupa benzoilowa na zasadzie adeninowej zostały usunięte pod działaniem mieszaniny stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pH skorygowano do 2,0 dodając wodny kwas solny (2 N) do pozostałości, a następnie poddawano ją reakcji, przez 5 godzin w 30°C, w celu usunięcia grupy sililowej. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem i oddestylowaniu rozpuszczalnika, produkt oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych ((Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna
PL 211 566 B1 (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 x 250 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 0-13% CH3CN (gradient liniowy, 30 min.); 40°C; 10 ml/min; 254 nm), i zebrano frakcje wyeluowane w 20,9, 22,7, 25,4 i 28,0 minutach odpowiadające czterem diastereomerom. Niniejszy związek wyeluowano w pobliżu 10,55 minuty, przy analizie za pomocą jonowymiennej HPLC (kolumna (Tosoh DEAE-2SW (4.6 x 150 mm)); roztwór A (20% acetonitryl), roztwór B (20% acetonitryl i 67 mM bufor fosforanowy, 2M NaCI); roztwór B 5 »60% (15 min, gradient liniowy); 60°C; 1 ml/min). (Wydajność: 457 nmol według wartości z pomiaru UV z użyciem obliczonej ε = 39400 (260 nm) trimeru adenozyny)) λmax (H2O) = 258,3 nm, widmo masowe ESI (ujemne): 1080,1 [M-H]-.
P r z y k ł a d 2
Synteza związku z przykładu 2 (przykładowy związek nr 1)
Syntezę przeprowadzono z użyciem związku z przykładu 17 ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr 2002-249497 (2,0 nmol) jako analogiem 5'-O-DMTr-ryboadenozyny dołączonym do nośnika CPG, z użyciem syntetyzera DNA bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów 1) do 4), z użyciem programu syntezy dla zwykłej syntezy 1 nmol RNA. Użyto 3'-tBDSililo-rybo-adenozyno-(N-bz)-fosforoamidyn (ChemGene) jako fosforoamidyn w cyklu 1, a 5'-DMT-3'-(O-metylo)-adenozyno-(bz)-2'-fosforoamidyn (ChemGene) użyto w cyklu 2, natomiast Reagent II chemicznej fosforylacji (Glen Research) użyto w cyklu 3. Do utleniania lub jako reagent siarkujący użyto jod w cyklach 1 i 2, natomiast wodorek ksantanu (Tokyo Kasei Kogyo) użyto w cyklu 3.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sekund;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników/acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 minut;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sekund;
4) utlenianie (cykle 1 i 2): jod/woda/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sekund; siarkowanie (cykl 3): wodorek ksantanu (0,02 M)/acetonitryl-pirydyna (9:1, mieszanka rozpuszczalników); 15 minut;
Po zsyntezowaniu zabezpieczonego analogu 2-5A o pożądanej strukturze, w postaci, w której grupa 5'-DMTr została usunięta, łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, grupa cyjanoetylowa służąca jako grupa zabezpieczająca na atomie fosforu i grupa benzoilowa na zasadzie adeninowej zostały usunięte pod działaniem mieszaniny stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pH skorygowano do 2,0 dodając wodny kwas solny (2 N) do pozostałości, a następnie poddawano ją reakcji, przez 5 godzin w 30°C, w celu usunięcia grupy sililowej. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem i oddestylowaniu rozpuszczalnika, produkt oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 x 250 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 0-15% CH3CN (gradient liniowy, 30 min.); 40°C; 10 ml/min; 254 nm), i zebrano frakcję wyeluowaną w 16,7 minuty. Niniejszy związek wyeluowano w pobliżu 9,46 minuty, przy analizie za pomocą HPLC w fazach odwróco92
PL 211 566 B1 nych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 0-25% CH3CN (gradient liniowy, 14 min); 60°C; 10 ml/min). (Wydajność: 445 nmol według wartości z pomiaru UV przy 260 nm) λmax (H2O) = 258,2 nm, widmo masowe ESI (ujemne): 1074,15 [M-H]-.
P r z y k ł a d 3
Synteza związku z przykłady 3 (przykładowy związek nr 5)
Syntezę przeprowadzono z użyciem Bz-Adenozyno-RNA 500 (Glen Research Co.) (2,0 nmol) jako analogiem 5'-O-DMTr-ryboadenozyny dołączonym do nośnika CPG, z użyciem syntetyzera DNA bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów 1) do 4), z użyciem programu syntezy dla zwykłej syntezy 1 μmol RNA. Użyto 3'-tBDSililo-rybo-adenozyno-(N-bz)-fosforoamidyn (ChemGene) jako fosforoamidyn w cyklach 1 i 2, a związek z przykładu 8, ujawniony w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 11-246592, użyto w cyklu 3. Wodorek ksantanu (Tokyo Kasei Kogyo) użyto jako reagent siarkujący w cyklach 1,2 i 3.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sekund;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników/acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 minut;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sekund;
4) utlenianie (cykle 1, 2 i 3): wodorek ksantanu (0,02 M)/acetonitryl-pirydyna (9:1, mieszanka rozpuszczalników); 15 minut.
Po zsyntezowaniu analogu 2-5A o pożądanej strukturze z nienaruszoną grupą 5'-DMTr, łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, grupa cyjanoetylowa służąca jako grupa zabezpieczająca na atomie fosforu i grupa benzoilowa na zasadzie adeninowej zostały usunięte pod działaniem mieszaniny stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 x 250 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 60% CH3CN (izo-katycznie); 40°C; 10 ml/min; 254 nm), i zebrano frakcje wyeluowane w 9,5 i 11,8 minuty jako diastereomery. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 80% kwas octowy, mieszaninę pozostawiono na 30 minut i usunięto grupę DMTr. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, dodano mieszaninę stężonego wodnego amoniaku-etanolu (4:1) i mieszaninę pozostawiono na 30 minut. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pH skorygowano do 2,0 dodając wodny kwas solny (2 N), a następnie poddawano reakcji, przez 5 godzin w 30°C, w celu usunięcia grupy sililowej. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem i oddestylowaniu rozpuszczalnika, produkt oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 x 250 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 0-15% CH3CN (gradient liniowy, 30 min.); 40°C; 10 ml/min; 254 nm), i zebrano frakcje wyeluowane w 16,5-19,1 minuty. Niniejszy związek wyeluowano w pobliżu 8,8-9,8 minuty, przy analizie za pomocą HPLC
PL 211 566 B1 w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 0-25% CH3CN (gradient liniowy, 14 min); 60°C; 10 ml/min). (Wydajność: 565 nmol według wartości z pomiaru UV przy 260 nm) λmax (H2O) = 258,2 nm, widmo masowe ESI (ujemne):
1096,1 [M-H]-.
P r z y k ł a d 4
Synteza związku z przykładu 4 (przykładowy związek nr 8)
Syntezę przeprowadzono z użyciem Bz-Adenozyno-RNA 500 (Glen Research Co.) (2,0 μmol) jako analogiem 5'-O-DMTr-ryboadenozyny dołączonym do nośnika CPG, z użyciem syntetyzera DNA bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów 1) do 4), z użyciem programu syntezy dla zwykłej syntezy 1 μmol RNA. Użyto 3'-tBDSililo-rybo-adenozyno-(N-bz)-fosforoamidyn (ChemGene) jako fosforoamidyn w cyklach 1 i 2, a Reagent II chemicznej fosforylacji (Glen Research) użyto w cyklu 3. Wodorek ksantanu (Tokyo Kasei Kogyo) użyto jako reagent siarkujący w cyklach 1, 2 i 3.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sekund;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników/acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 minut;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sekund;
4) utlenianie (cykle 1,2 i 3): wodorek ksantanu (0,02 M)/acetonitryl-pirydyna (9:1, mieszanka rozpuszczalników); 15 minut.
Po zsyntezowaniu zabezpieczonego analogu 2-5A o pożądanej strukturze, w postaci, w której grupa 5'-DMTr została usunięta, łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, grupa cyjanoetylowa służąca jako grupa zabezpieczająca na atomie fosforu i grupa benzoilowa na zasadzie adeninowej zostały usunięte pod działaniem mieszaniny stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pH skorygowano do 2,0 dodając wodny kwas solny (2 N) do pozostałości, a następnie poddawano ją reakcji, przez 5 godzin w 30°C, w celu usunięcia grupy sililowej. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem i oddestylowaniu rozpuszczalnika, produkt oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 x 250 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 6-25% CH3CN (gradient liniowy, 30 min.); 40°C; 10 ml/min; 254 nm), i zebrano cztery frakcje wyeluowane w 13,3, 13, 7, 13,9 i 14,4 minuty odpowiadające czterem diastereomerom. Niniejszy związek wyeluowano w pobliżu 7,2-8,0 minuty, przy analizie za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 0-20% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min). (Wydajność: 252 nmol według wartości z pomiaru UV przy 260 nm) λmax (H2O) = 258,0 nm, widmo masowe ESI (ujemne): 1052,1 [M-H]-.
PL 211 566 B1
P r z y k ł a d 5
Synteza związku z przykładu 5 (przykładowy związek nr 290)
nmola związku z przykładu 2 rozpuszczono w 30 μl bezwodnego DMF i dodano 1 μl chlorku piwaloiloksymetylowego (Tokyo Kasei Kogyo), w przybliżeniu 1 mg jodku tetrabutyloamoniowego (Tokyo Kasei Kogyo) i 1 μl trietyloaminy, po czym mieszaninę pozostawiono do prze-reagowania w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 100 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 50 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-42% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), i zebrano frakcję wyeluowaną w 5,6 minuty. Analizowano niniejszy związek za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-42% CH3CN (gradient liniowy, 14 min); 60°C; 1 ml/min), z elucją w 7,52 minuty. Wydajność: 4,8 nmol, λmax (H2O) = 258 nm, widmo masowe ESI (ujemne); 1188,2 [M-H]-.
P r z y k ł a d 6
Związek z przykładu 6 (przykładowy związek nr 334)
nmmola związku z przykładu 2 rozpuszczono w 30 μl bezwodnego DMF i dodano do nich 1 μl estru S-(2-bromo-etylowego) kwasu tiooctowego (Bauer, L. i współpr., J. Org. Chem. 1965, 30, 949-951), w przybliżeniu 1 mg jodku tetrabutyloamoniowego (Tokyo Kasei Kogyo) i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej na noc. Po zakończeniu reakcji dodano 100 μl wody, warstwę wodną przemyto trzykrotnie 50 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczano ją za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP;
PL 211 566 B1 kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-43% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), i zebrano frakcję w 4,5 minuty. Analizowano niniejszy związek za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-43% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 7,25 minuty. Wydajność: 14 nmola, /.max (H2O) = 258 nm, widmo masowe ESI (ujemne); 1176,2 [M-H]-.
P r z y k ł a d 7
Związek z przykładu 7 (przykładowy związek nr 953)
Syntezę przeprowadzono z użyciem związku z przykładu 17 ujawnionym w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr 2002-249497 (2,0 μmola) jako analogiem 5'-O-DMTr-ryboadenozyny dołączonym do nośnika CPG, z użyciem syntetyzera DNA bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów: 1) do 4) z użyciem programu syntezy dla zwykłej syntezy 1 μmola RNA. Użyto 3'-tBDSililo-ryboadenozyno-(N-bz)-fosforoamidyn (ChemGene) jako fosforoamidynu w cyklu 1, użyto 5'-DMT-3'-(O-metylo)adenozyno-(N-bz)-2'-fosforoamidy-nu (ChemGene) w cyklu 2 i użyto Reagent II fosforylacji chemicznej (Glen Research) w cyklu 3. Jako środka utleniającego lub siarkującego użyto jodu w cyklu 1 i wodorku ksantanu (Tokyo Kasei Kogyo) w cyklu 2 i 3.
Cykl kondensacji:
1) detrytylowanie: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sek;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników)/acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 min;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
4) utlenianie (cykl 1): jod/woda/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek; siarkowanie (cykle 2 i 3): wodorek ksantanu (0,02 M)/acetonitryl-pirydyna (9:1 mieszanina rozpuszczalników); 15 min.
Po zsyntetyzowaniu analogu 2-5A o pożądanej strukturze z nienaruszoną grupą 5'-DMTr łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, usunięto grupę cyjanoetylowa jako grupę zabezpieczającą na atomie fosforu i grupę benzoilowa na zasadzie adeninowej przez potraktowanie mieszaniną stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pH skorygowano do 2,0 przez dodanie kwasu solnego (2N) do wspomnianej pozostałości i pozostawiono do przereagowania na 5 godzin w 30°C usuwając grupę sililową. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem i oddestylowaniu rozpuszczalnika, produkt oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 x 250 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 9-25% CH3CN (gradient liniowy, 20 min.); 40°C; 10 ml/min; 254 nm) i zebrano frakcje wyeluowane w 12,1 i 13,0 minutach jako dwa diastereomery. Niniejszy związek wyeluowano w 8,66 i 8,98 minutach, przy analizie za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 0-15% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min). Wydajność: 768 nmola we96
PL 211 566 B1 dług wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2O) = 258 nm, widmo masowe ESI (ujemne):
1090,2 [M-H]-.
P r z y k ł a d 8
Związek z przykładu 8 (przykładowy związek nr 954) o
HO-P-O
SH
Związek z przykładu 8 (przykładowy związek nr 954)
Syntezę przeprowadzono z użyciem związku z przykładu 17 ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr 2002-249497 (2,0 μmola) jako analogiem 5'-O-DMTr-ryboadenozyny dołączonej do nośnika CPG, z użyciem syntetyzera DNA, bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów: 1) do 4) z użyciem programu syntezy dla zwykłej syntezy 1 μmola RNA. Użyto 3'-tBDSililo-ryboadenozyno-(N-bz)-fosforoamidyn (ChemGene) jako fosforoamidynu w cyklu 1 i 2, i użyto Reagent II chemicznej fosforylacji (Glen Research) w cyklu 3. Jako środek utleniający lub siarkujący użyto jodu w cyklu 1 i wodorku ksantanu (Tokyo Kasei Kogyo) w cyklu 2 i 3.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sek;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników)/acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 min;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
4) utlenianie (cykl 1): jod/woda/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
siarkowanie (cykle 2 i 3): wodorek ksantanu (0,02 M)/acetonitryl-pirydyna (9:1 zmieszane rozpuszczalniki); 15 min.
Po zsyntetyzowaniu analogu 2-5A o pożądanej strukturze z nienaruszoną grupą 5'-DMTr łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, usunięto grupę cyjanoetylowa jako grupę zabezpieczającą na atomie fosforu i grupę benzylową na zasadzie adeninowej przez potraktowanie mieszaniną stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pH skorygowano do 2,0 przez dodanie kwasu solnego (2N) do wspomnianej pozostałości i pozostawiono do przereagowania na 5 godzin w 30°C usuwając grupę sililową. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem i oddestylowaniu rozpuszczalnika, produkt oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 x 250 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 9-25% CH3CN (gradient liniowy, 20 min.); 40°C; 10 ml/min; 254 nm), i zebrano eluowane frakcje w 11,5 i 12,4 minutach odpowiednio dla dwóch diastereoizomerów. Niniejszy związek wyeluowano około 8,28 i 8,60 minut za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 0-15% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min). Wydajność: 718 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, / max (H2O) = 258 nm, widmo masowe ESI (ujemne):
1076,1 [M-H]-.
P r z y k ł a d 9
Związek z przykładu 9 (przykładowy związek nr 955)
PL 211 566 B1
nmola związku z przykładu 7 rozpuszczono w 30 μl bezwodnego DMF i dodano 1 μl chlorku piwaloiloksymetylowego (Tokyo Kasei Kogyo), w przybliżeniu 1 mg jodku tetrabutyloamoniowego (Tokyo Kasei Kogyo) i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 100 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 50 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-43% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm) i zebrano odpowiednie frakcje w 5,5 minuty i 5,6 minuty zawierające dwa diastereomery. Niniejszy związek poddano analizie za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-43% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją po 7,42 i 7,56 minuty. Wydajność: 1,8 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, widmo masowe ESI (ujemne); 1204,2 [M-H]-.
P r z y k ł a d 10
Synteza związku z przykładu 10 (przykładowy związek nr 956)
nmola związku z przykładu 8 rozpuszczono w 30 μl bezwodnego DMF i dodano 1 μl chlorku piwaloiloksymetylowego (Tokyo Kasei Kogyo), w przybliżeniu 1 mg jodku tetrabutyloamoniowego (Tokyo Kasei Kogyo) i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 100 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 50 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-43% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), i zebrano
PL 211 566 B1 odpowiednie frakcje w 5,7 minuty i 5,9 minuty zawierające dwa diastereomery. Niniejszy związek poddano analizie za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-43% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 7,68 i 7,85 minuty. Wydajność: 11 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, widmo masowe ESI (ujemne); 1191,20 [M-H]-.
P r z y k ł a d 11
Synteza związku z przykładu 11 (przykładowy związek nr 957)
nmmola związku z przykładu 7 rozpuszczono w 30 μ bezwodnego DMF i dodano do nich 1 μ estru S-(2-bromo-etylowego) kwasu tiooctowego (Bauer, L. i współpr., J. Org. Chem. 1965, 30, 949-951), w przybliżeniu 1 mg jodku tetrabutyloamoniowego (Tokyo Kasei Kogyo) i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej na noc. Po zakończeniu reakcji dodano 100 μl wody, warstwę wodną przemyto trzykrotnie 50 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej oczyszczano na HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-43% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), i zebrano frakcje w 4,7 minuty i 4,8 minuty zawierające dwa diastereomery. Niniejszy związek poddano analizie za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-43% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 6,57 i 6,75 minuty. Wydajność: 20 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, ż.max (H2O) = 258 nm, widmo masowe ESI (ujemne);
1192,1 [M-H]-.
P r z y k ł a d 12
Synteza związku z przykładu 12 (przykładowy związek nr 958)
PL 211 566 B1 nmmola związku z przykładu 8 rozpuszczono w 30 μΐ bezwodnego DMF i dodano do nich 1 μΐ estru S-(2-bromo-etylowego) kwasu tiooctowego (Bauer, L. i współpr., J. Org. Chem. 1965, 30, 949-951), w przybliżeniu 1 mg jodku tetrabutyloamoniowego (Tokyo Kasei Kogyo) i 1 jul trietyloaminy, następnie mieszaninę pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej na noc. Po zakończeniu reakcji dodano 100 μl wody, warstwę wodną przemyto trzykrotnie 50 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej oczyszczano na HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-43% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), i zebrano frakcje w 4,9 minuty i 5,1 minuty zawierające dwa diastereomery. Niniejszy związek poddano analizie za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-43% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 6,83 i 7,04 minuty. Wydajność: 6,7 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, λ,max (H2O) = 258 nm, widmo masowe ESI (ujemne);
1178,1 [M-H]-.
P r z y k ł a d 13
Związek z przykładu 13 (przykładowy związek nr 964)
nmola związku z przykładu 2 rozpuszczono w 30 μl bezwodnego DMF i dodano 1 μl bromku 2-(piwaloiloksy)etylowego (proces otrzymywania ujawniony w EP0395313) i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 100 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 50 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 60°C; 5-80% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm) i zebrano frakcję w 4,3 minuty. Niniejszy związek poddano analizie za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-80% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 7,48 minuty. Wydajność: 19,1 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, λmax (H2O) = 258,6 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1202 [M-H]-.
P r z y k ł a d 14
Związek z przykładu 14 (przykładowy związek nr 965)
100
PL 211 566 B1
nmola związku z przykładu 2 rozpuszczono w 30 μl bezwodnego DMF i dodano 1 μl bromku 2-(piwaloiloksy)etylowego (Tokyo Kasei Kogyo) i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 100 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 50 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-80% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm) i zebrano frakcję w 7,0 minuty. Niniejszy związek poddano analizie za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-80% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją przy 7,44 minuty. Wydajność: 19,7 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, λmax (H2O) = 258,7 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1222 [M-H]-.
P r z y k ł a d 15
nmola związku z przykładu 2 rozpuszczono w 30 μl bezwodnego DMF i dodano 1 μl bromku 2-(steroiloksy)etylowego (Ackerman i współpr., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025) i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 100 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 50 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-80% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm) i zebrano frakcję w 8,2 minuty. Niniejszy związek poddano analizie za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS
PL 211 566 B1
101 (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-80% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 14,62 minuty. Wydajność: 14,9 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2O) = 260,1 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1384 [M-H]-.
P r z y k ł a d 16
Związek z przykładu 16 (przykładowy związek nr 968)
Związek z przykładu 16 (przykładowy związek nr 968) nmola związku z przykładu 2 rozpuszczono w 30 μl bezwodnego DMF i dodano 1 μl bromku 2-(mirystoiloksy)etylowego (Ackerman i współpr., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025) i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 100 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 50 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-80% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm) i zebrano frakcję w 6,3 minuty. Niniejszy związek poddano analizie za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-80% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 12,57 minuty. Wydajność: 13,1 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, / max (H2O) = 259,7 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1328 [M-H]-.
P r z y k ł a d 17
Związek z przykładu 17 (przykładowy związek nr 969)
nmola związku z przykładu 2 rozpuszczono w 30 μl bezwodnego DMF i dodano 1 μl bromku 2-(dekanoiloksy)etylowego (Devinsky, Ferdinand i współpr., Collect. Czech. Chem. Commun., 49, 12, 1984, 2819-28-27) i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojo102
PL 211 566 B1 wej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 100 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 50 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-80% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm) i zebrano frakcję w 4,3 minuty. Niniejszy związek poddano analizie za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-80% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 10,36 minuty. Wydajność: 19,8 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2O) = 258,2 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1272 [M-H]-.
P r z y k ł a d 18
Synteza związku z przykładu 18 (przykładowy związek nr 1074)
O=P-OH i
SH
Związek z przykładu 18 (przykładowy związek nr 1074)
Syntezę przeprowadzono z użyciem syntetyzera DNA bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów: 1) do 4) stosując program syntezy dla zwykłej syntezy 1 μmola RNA. Użyto 3'-fosforanu-CPG (Glen Research) (2,0 gmola) jako fazy stałej. Użyto związku z przykładu 16 ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr 2002-249497 jako fosforoamidynu w cyklu 1, użyto 3'-tBDSililo-ryboadenozyno-(N-bz)-fosforoamidynu (ChemGene) jako fosforoamidynu w cyklu 2, użyto 5'-DMT-3'-(O-metylo)-adenozyno(N-bz)2'-fosforoamidynu (ChemGene) w cyklu 3 i związku z przykładu 8a ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 11-246592 w cyklu 4. Jako środek utleniający lub siarkujący użyto wodorku ksantanu (Tokyo Kasei Kogyo) w cyklu 1 oraz jodu w cyklach 2, 3 i 4.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sek;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników)/acetonitryl, acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 min;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
4) utlenianie (cykle 2, 3 i 4): jod/woda/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek; siarkowanie (cykl 1): wodorek ksantanu (0,02 M)/ acetonitryl-pirydyna (9:1 zmieszane rozpuszczalniki); 15 min.
Po zsyntetyzowaniu analogu 2-5A o pożądanej strukturze, w postaci z nienaruszoną grupą 5'-DMTr, łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, usunięto grupę cyjanoetylowa jako grupę zabezpieczającą na atomie fosforu i grupę benzoilowa na zasadzie adeninowej przez potraktowanie mieszaniną stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pH skorygowano do 2,0 przez dodanie kwasu solnego (2 N) do wspomnianej pozostałości i pozostawiono do przereagowania na 5 godzin w 30°C usuwając grupę DMTr i grupę sililową. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem i oddestylowaniu rozpuszczalnika, produkt oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna
PL 211 566 B1
103 (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 x 250 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-17% CH3CN (gradient liniowy, 20 min.); 40°C; 10 ml/min; 254 nm) i zebrano eluowana frakcję w 14,9 minuty. Niniejszy związek wyeluowano w pobliżu 6,77 minuty, przy analizie za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 0-15% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min). Wydajność: 1440 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2O) = 258,5 nm. Widmo masowe ESI (ujemne):
1198,1 [M-H]-.
P r z y k ł a d 19
Synteza związku z przykładu 19 (przykładowy związek nr 1075)
O=P-OH
SH
Związek z przykładu 19 (przykładowy związek nr 1075)
Syntezę przeprowadzono z użyciem syntetyzera DNA bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów 1) do 4) stosując program syntezy dla zwykłej syntezy 1 mola RNA. Użyto 3'-fosforanu-CPG (Glen Research) (2,0 gmola) jako fazy stałej. Użyto związku z przykładu 16 ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr 2002-249497 jako fosforoamidynu w cyklu 1, użyto 3'-tBDSililo-ryboadenozyno-(N-bz)-fosforoamidynu (ChemGene) jako fosforoamidynu w cyklu 2, użyto 5'-DMT-3'-(O-metylo) adenozyno(N-bz)2'-fosforoamidynu (ChemGene) w cyklu 3 i Reagent II chemicznej fosforylacji (Glen Research) w cyklu 4. Jako środek utleniający lub siarkujący użyto wodorku ksantanu (Tokyo Kasei Kogyo) w cyklach 1 i 4 i jodu w cyklach 2 i 3.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sek;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników)/acetonitryl, acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 min;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
4) utlenianie (cykle 2 i 3): jod/woda/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek; siarkowanie (cykle 1 i 4): wodorek ksantanu (0,02 M)/acetonitryl-pirydyna (9:1 zmieszane rozpuszczalniki); 15 min.
Po zsyntetyzowaniu analogu 2-5A o pożądanej strukturze z nienaruszoną grupą 5'-DMTr, łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, usunięto grupę cyjanoetylowa jako grupę zabezpieczającą na atomie fosforu i grupę benzoilowa na zasadzie adeninowej przez potraktowanie mieszaniną stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pH skorygowano do 2,0 przez dodanie kwasu solnego (2 N) do wspomnianej pozostałości i pozostawiono do przereagowania na 5 godzin w 30°C usuwając grupę DMTr i grupę sililową. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem i oddestylowaniu rozpuszczalnika, produkt oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 x 250 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-17% CH3CN (gradient liniowy, 20 min.); 40°C; 10 ml/min; 254 nm) i zebrano eluowaną frakcję w 15,5 minuty. Niniejszy związek wyeluowano w pobliżu 8,63 minuty, przy analizie za pomocą HPLC w fazach od104
PL 211 566 B1 wróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 X 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 0-1 5% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min). Wydajność: 1482 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2O) = 258,2 nm. Widmo masowe ESI (ujemne): 1170,1 [M-H]-.
P r z y k ł a d 20
Synteza związku z przykładu 20 (przykładowy związek nr 1937)
Syntezę przeprowadzono z użyciem syntetyzera DNA bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów 1) do 4) stosując program syntezy przeznaczony dla zwykłej syntezy 1 μmola RNA. Użyto 3'-fosforanu-CPG (Glen Research) (1,0 gmola) jako fazy stałej. Użyto 5'-DMT-3'-(O-metylo)-adenozyno(N-bz)2'-fosforoamidynu (ChemGene) jako fosforoamidynu w cyklach 1 i 3, użyto 3'-tBDSililo-ryboadenozyno (N-bz) fosforoamidynu (ChemGene) jako fosforoamidynu w cyklu 2, a związek z przykładu 8a ujawniony w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 11-246592 w cyklu 4. Użyto jodu jako środka utleniającego.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sek;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników)/acetonitryl, acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 min;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
4) utlenianie (cykle 2, 3 i 4): jod/woda/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
siarkowanie (cykl 1): wodorek ksantanu (0,02 M)/ acetonitryl-pirydyna (9:1 zmieszane rozpuszczalniki); 15 min.
Po zsyntetyzowaniu analogu 2-5A o pożądanej strukturze, z nienaruszoną grupą 5'-DMTr, łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, usunięto grupę cyjanoetylowa jako grupę zabezpieczającą na atomie fosforu i grupę benzoilowa na zasadzie adeninowej przez potraktowanie mieszaniną stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pH skorygowano do 2,0 przez dodanie kwasu solnego (2 N) do wspomnianej pozostałości i pozostawiono do przereagowania na 5 godzin w 30°C usuwając grupę DMTr i grupę sililową. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem i oddestylowaniu rozpuszczalnika, produkt oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 x 250 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 2,5-10% CH3CN (gradient liniowy, 10 min.); 60°C; 2 ml/min) i zebrano eluowaną frakcję w 4,8 minuty. Niniejszy związek wyeluowano w pobliżu 3,16 minuty, przy analizie za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-10% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min). Wydajność: 95 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, / max (H2O) = 256,2 nm. Widmo masowe ESI (ujemne): 1171,9 [M-H]-.
PL 211 566 B1
105
P r z y k ł a d 21
Synteza związku z przykładu 21 (przykładowy związek nr 1099)
Syntezę przeprowadzono z użyciem syntetyzera DNA bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów 1) do 4) stosując program syntezy przeznaczony dla zwykłej syntezy 1 gmola RNA. Użyto 3'-fosforanu-CPG (Glen Research) (1,0 μmola) jako fazy stałej. Użyto 5'-DMT-3'-(O-metylo)-adenozyno(N-bz)-2'-fosforoamidynu (ChemGene) jako fosforoamidynu w cyklach 1 i 3, użyto 3'-tBDSililo-ryboadenozyno (N-bz) fosforoamidynu (ChemGene) jako fosforoamidynu w cyklu 2, a związek z przykładu 8a ujawniony w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 11-246592 użyto w cyklu 4. Użyto jako środka utleniającego lub siarkującego wodorku ksantanu (Tokyo Kasei Kogyo) w cyklach 1 i 2 oraz jodu w cyklach 3 i 4.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sek;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników)/acetonitryl, acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 min;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
4) utlenianie (cykle 3 i 4): jod/woda/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
siarkowanie (cykle 1 i 2): wodorek ksantanu (0,02 M)/acetonitryl-pirydyna (9:1 zmieszane rozpuszczalniki); 15 min.
Po zsyntetyzowaniu analogu 2-5A o pożądanej strukturze, z nienaruszoną grupa 5'-DMTr, łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, usunięto grupę cyjanoetylowa jako grupę zabezpieczającą na atomie fosforu i grupę benzoilowa na zasadzie adeninowej przez potraktowanie mieszaniną stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pH skorygowano do 2,0 przez dodanie kwasu solnego (2N) do wspomnianej pozostałości i pozostawiono do przereagowania na 5 godzin w 30°C usuwając grupę DMTr i grupę sililową. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem i oddestylowaniu rozpuszczalnika, produkt oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (GL Science Inertsil Prep-ODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-10% CH3CN (gradient liniowy, 10 min.); 60°C; 2 ml/min) i zebrano eluowane frakcje w 6,0 minuty i 6,4 minuty. Niniejszy związek wyeluowano w pobliżu 4,89 i 5,43 minuty, przy analizie za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA),
106
PL 211 566 B1 pH 7; 5-10% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min). Wydajność: 54 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2O) = 258,0 nm, widmo masowe ESI (ujemne): 1189 [M-H]-.
P r z y k ł a d 22
Synteza związku z przykładu 22 (przykładowy związek nr 1110)
(przykładowy związek nr 1110)
500 mg (1,6 mmola) kwasu 2,2-dimetylo-oktadekanowego (Roth, Bruce D. i współpr., J. Med. Chem. 1992, 35(9), 1609-17) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (10 ml), dodano 350 mg (1,8 mmola) dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) i 140 μl (2 mmola) 2-bromoetanolu, następnie mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano stosując chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluowano mieszaniną heksan-octan etylu (7:1) otrzymując 230 mg bromku 2-(2,2-dimetylooktadekanoiloksy)etylowego, który użyto poniżej.
100 nmola związku z przykładu 19 rozpuszczono w 100 μl bezwodnego DMF i dodano 3 mg bromku 2-(2,2-dimetylooktadekanoiloksy)etylowego i 3 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej na noc. Po zakończeniu reakcji dodano 300 |al wody, a warstwę wodną przemyto trzykrotnie 200 nl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 33-80% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), zebrano frakcję w 6,7 minuty. Niniejszy związek analizowano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 9,65 minuty. Wydajność: 24,5 nmol według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2O) = 259,3 nm, widmo masowe ESI (ujemne); 1537,3 [M-H]-.
PL 211 566 B1
107
P r z y k ł a d 23
Synteza związku z przykładu 23 (przykładowy związek nr 1111)
100 nmola związku z przykładu 19 rozpuszczono w 100 μl bezwodnego DMF i dodano 1 mg bromku 2-(steroiloksy)etylowego (Ackerman i współpr., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025) i 3 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 300 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 200 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 52-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), i zebrano frakcję w 1,9 minuty. Niniejszy związek analizowano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 15-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 10,06 minuty. Wydajność: 39,8 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2O) = 258,2 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1508,4 [M-H]-.
P r z y k ł a d 24
Synteza związku z przykładu 24 (przykładowy związek nr 1112)
108
PL 211 566 B1
100 nmola związku z przykładu 19 rozpuszczono w 100 pl bezwodnego DMF i dodano 3 mg bromku 2-(mirystoiloksy)etylowego (Ackerman i współpr., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025) i 3 pl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 300 pl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 200 pl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 33-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), i zebrano frakcję w 4,1 minuty. Niniejszy związek analizowano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 15-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 8,75 minuty. Wydajność: 54,3 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, Xmax (H2O) = 258,0 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1452,4 [M-H]-.
P r z y k ł a d 25
Synteza związku z przykładu 25 (przykładowy związek nr 1113)
100 nmola związku z przykładu 19 rozpuszczono w 100 pl bezwodnego DMF i dodano 3 mg bromku 2-(dekanoiloksy)etylowego (Devinsky, Ferdinand i współpr., Collect. Czech. Chem. Commun., 49, 12, 1984, 2819-28-27) i 3 pl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 300 pl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 200 pl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 15-62% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), i zebrano odpowiednie frakcje w 6,2 minuty. Niniejszy związek analizowano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 15-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 7,29 minuty. Wydajność: 50,9 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, Xmax (H2O) = 258,4 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1396,3 [M-H]-.
PL 211 566 B1
109
P r z y k ł a d 26
Synteza związku z przykładu 26 (przykładowy związek nr 1938)
nmola związku z przykładu 20 rozpuszczono w 30 μl bezwodnego DMF i dodano 1 mg bromku 2-(steroiloksy)etylowego (Ackerman i współpr., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025) i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 100 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 100 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 28-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), i zebrano frakcję w 5,3 minuty. Niniejszy związek analizowano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 7,51 minuty. Wydajność: 14,9 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, / max (H2O) = 258 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1483,2 [M-H]-.
P r z y k ł ad 27
110
PL 211 566 B1 nmola związku z przykładu 21 rozpuszczono w 30 μl bezwodnego DMF i dodano 1 mg bromku 2-(steroiloksy)etylowego (Ackerman i współpr, J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025) i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 100 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 100 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 28-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), i zebrano frakcję w 5,2 minuty. Niniejszy związek analizowano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 7,57 minuy. Wydajność: 16,8 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2O) = 258 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1498,5 [M-H]-.
P r z y k ł a d 28
Synteza związku z przykładu 28 (przykładowy związek nr 1219)
100 nmola związku z przykładu 18 rozpuszczono w 100 μl bezwodnego DMF i dodano 3 mg bromku 2-(steroiloksy)etylowego (Ackerman i współpr., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025) i 3 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 300 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 200 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 72-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), i zebrano frakcję w 3,3 minuty. Wydajność: 8,6 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, / max (H2O) = 260,5 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1791,4 [M-H]-.
PL 211 566 B1
111
P r z y k ł a d 29
100 nmola związku z przykładu 18 rozpuszczono w 100 μl bezwodnego DMF i dodano 3 mg bromku 2-(mirystoiloksy)etylowego (Ackerman i współpr., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025) i 3 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 300 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 200 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 52-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), i zebrano frakcję w 3,7 minuty. Niniejszy związek analizowano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 15-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 10,96 minuty. Wydajność: 41,6 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2O) = 259,1 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1679,5 [M-H]-.
P r z y k ł a d 30
Synteza związku z przykładu 30 (przykładowy związek nr 1221)
Związek z przykładu 30 (przykładowy związek nr 1221)
100 nmola związku z przykładu 18 rozpuszczono w 100 μl bezwodnego DMF i dodano 3 mg bromku 2-(dekanoiloksy)etylowego (Devinsky, Ferdinand i współpr., Collect. Czech. Chem. Commun., 49,
112
PL 211 566 B1
12, 1984, 2819-28-27) i 3 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 300 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 200 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 34-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm) i zebrano frakcję w 4,5 minuty. Niniejszy związek analizowano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 15-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 8,92 minuty. Wydajność: 46,6 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, / max (H2O) = 259,3 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1566 [M-H]-.
P r z y k ł a d 31
Synteza związku z przykładu 31 (przykładowy związek nr 1362)
Syntezę przeprowadzono z użyciem związku z przykładu 17 ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr 2002-249497 (2,0 μmola) jako analogiem 5'-O-DMTr-ryboadenozyny dołączonym do nośnika CPG z użyciem syntetyzera DNA bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów 1) do 4) stosując program do syntezy dla zwykłej syntezy 1 μmola RNA. Użyto 3'-tBDSililo-ryboadenozyno (N-bz) fosforoamidyn (ChemGene) jako fosforoamidynu w cyklu 1 i 2, i użyto związek z przykładu 8a ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 11-246592 w cyklu 3. Jako środek utleniający lub siarkujący użyto jodu w cyklu 1 i 3 i wodorku ksantanu (Tokyo Kasei Kogyo) w cyklu 2.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sek;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników)/acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 min;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
Związek z przykładu 31 (przykładowy związek nr 1362)
4) utlenianie (cykle 1 i 3): jod/woda/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
siarkowanie (cykle 2 i 3): wodorek ksantanu (0,02 M)/acetonitryl-pirydyna (9:1 zmieszane rozpuszczalniki); 15 min.
Po zsyntetyzowaniu analogu 2-5A o pożądanej strukturze, z nienaruszoną grupą 5'-DMTr, łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, usunięto grupę cyjanoetylowa jako grupę zabezpieczającą na atomie fosforu i grupę benzoilowa na zasadzie adeninowej przez potraktowanie mieszaniną stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pH skorygowano do 2,0 przez dodanie kwasu solnego (2 N) do wspomnianej pozostałości i pozostawiono do przereagowania na 5 godzin w 30°C usuwając grupę sililowa. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem i oddestylowaniu rozpuszczalnika, produkt oczyszczano za pomocą
PL 211 566 B1
113
HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 x 250 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 9-25% CH3CN (gradient liniowy, 30 min.); 40°C; 10 ml/min; 254 nm), i zebrano eluowane frakcje w 10,9 minuty i 12,0 minuty odpowiednio do dwóch diastereoizomerów. Niniejszy związek wyeluowano w pobliżu 8,09 minuty i 8,50 minuty, przy analizie za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 0-15% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min). Wydajność: 749 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, / max (H2O) = 258 nm, widmo masowe ESI (ujemne): 1104,2 [M-H]-.
P r z y k ł a d 32
Synteza związku z przykładu 32 (przykładowy związek nr 1363)
Syntezę przeprowadzono z użyciem związku z przykładu 17, ujawnionym w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr 2002-249497 (2,0 mola) jako analogiem 5'-O-DMTr-ryboadenozyny dołączonym do nośnika CPG, z użyciem syntetyzera DNA bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów 1) do 4) stosując program do syntezy dla zwykłej syntezy 1 fimola RNA. Użyto 3'-tBDSililo-ryboadenozyno (N-bz) fosforoamidyn (ChemGene) jako fosforoamidynu w cyklu 1, użyto 5'-DMT-3'-(O-metylo)adenozyno(N-bz)2'-fosforoamidynu (ChemGene) w cyklu 2 i związku z przykładu 8a, ujawnionym w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 11-246592 w cyklu 3. Jako środek utleniający lub siarkujący użyto jodu w cyklu 1 i 3 i wodorku ksantanu (Tokyo Kasei Kogyo) w cyklu 2.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sek;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników)/acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 min;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetraliydrofuran; 15 sek;
4) utlenianie (cykle 1 i 3): jod/woda/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek; siarkowanie (cykl 2): wodorek ksantanu (0,02 M)/ acetonitryl-pirydyna (9:1 zmieszane rozpuszczalniki); 15 min.
Po zsyntetyzowaniu analogu 2-5A o pożądanej strukturze, z nienaruszoną grupą 5'-DMTr, łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, usunięto grupę cyjanoetylowa jako grupę zabezpieczającą na atomie fosforu i grupę benzoilowa na zasadzie adeninowej przez potraktowanie mieszaniną stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pH skorygowano do 2,0 przez dodanie kwasu solnego (2 N) do wspomnianej pozostałości i pozostawiono do przereagowania na 5 godzin w 30°C usuwając grupę sililową. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem i oddestylowaniu rozpuszczalnika, produkt oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 x 250 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7;
114
PL 211 566 B1
9-25% CH3CN (gradient liniowy, 30 min.); 40°C; 10 ml/min; 254 nm), i zebrano eluowane frakcje w 11,5 minuty i 12,7 minuty zawierające dwa diastereomery. Niniejszy związek wyeluowano w pobliżu 8,48 i 8,97 minuty, przy analizie za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 0-15% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min). Wydajność: 555 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, / max (H2O) = 258 nm, widmo masowe ESI (ujemne): 1118,2 [M-H]-.
P r z y k ł a d 33
Synteza związku z przykładu 33 (przykładowy związek nr 1369)
Związek z przykładu 33 (przykładowy związek nr 1369)
100 nmola związku z przykładu 2 rozpuszczono w 50 μl bezwodnego DMF i dodano 2 μl 2-bromoetanolu (Tokyo Kasei Kogyo) i 2 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 200 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 200 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-25% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm) i zebrano frakcję w 6,4 minuty. Niniejszy związek analizowano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 0 -15% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 12,54 minuty. Wydajność: 20,3 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, / max (H2O) = 258,1 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1118,2 [M-H]-.
PL 211 566 B1
115
P r z y k ł a d 34
Synteza związku z przykładu 34 (przykładowy związek nr 1394)
Związek z przykładu 34 (przykładowy związek nr 1394)
100 nmola związku z przykładu 19 rozpuszczono w 50 μl bezwodnego DMF i dodano 3 μl bromoetanolu (Tokyo Kasei Kogyo) i 2 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 200 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 200 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-25% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm) i zebrano frakcję w 6,0 minuty. Niniejszy związek analizowano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 0-15% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 11,60 minuty. Wydajność: 48,2 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, / max (H2O) = 250,0 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1242,2 [M-H]-.
P r z y k ł a d 35
Synteza związku z przykładu 35 (przykładowy związek nr 1645)
Syntezę przeprowadzono z użyciem syntetyzera DNA bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów 1) do 4) stosując program syntezy dla zwykłej syntezy 1 μmola RNA.
116
PL 211 566 B1
Użyto 3'-fosforanu-CPG (Glen Research) (0,5 gmola) jako fazy stałej. Użyto związku z przykładu 16 ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr 2002-249497 jako fosforoamidynu w cyklu 1, użyto 3'-tBDSililo-ryboadenozyno (N-bz) fosforoamidynu (ChemGene) jako fosforoamidynu w cyklu 2, użyto 5'-DMT-3'-(O-metylo) adenozyno(N-bz)-2'-fosforo-amidynu (ChemGene) w cyklu 3 i użyto związku z przykładu 8a ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 11-246592 w cyklu 4. Użyto jako środka utleniającego lub siarkującego wodorku ksantanu (Tokyo Kasei Kogyo) w cyklach 1, 2 i 3, i jodu w cyklu 4.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sek;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników)/acetonitryl, acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 min;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
4) utlenianie (cykl 4): jod/woda/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
siarkowanie (cykle 1, 2 i 3): wodorek ksantanu (0,02 M)/ acetonitryl-pirydyna (9:1 zmieszane rozpuszczalniki); 15 min.
Po zsyntetyzowaniu analogu 2-5A o pożądanej strukturze, z nienaruszoną grupą 5'-DMTr, łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, usunięto grupę cyjanoetylowa jako grupę zabezpieczającą na atomie fosforu i grupę benzoilowa na zasadzie adeninowej przez potraktowanie mieszaniną stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pH skorygowano do 2,0 przez dodanie kwasu solnego (2 N) do wspomnianej pozostałości i pozostawiono do przereagowania na 5 godzin w 30°C usuwając grupę DMTr i grupę sililową. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem i oddestylowaniu rozpuszczalnika, produkt oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min.); 60°C; 2 ml/min) i zebrano frakcje eluowane w 4,8-5,2 minuty odpowiadające czterem diastereomerom.
Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 1 ml kwasu solnego (0,01 N) do wspomnianej pozostałości aby dokładnie skorygować pH do 2,0, następnie poddano reakcji w 30°C przez 5 godzin usuwając grupę DMTr i grupę sililową. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem odbezpieczony silanol i DMTrOH usunięto przez ekstrakcję octanem etylu otrzymując oczekiwany związek.
Poddano analizie obecny związek za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-25% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min) z elucją w 4,72 i 5,06 minuty. Wydajność: 70 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2O) = 258 nm, widmo masowe ESI (ujemne): 1230,1 [M-H]-.
PL 211 566 B1
117
P r zy k ł a d 36
Synteza związku z przykładu 36 (przykładowy związek nr 1646)
Syntezę przeprowadzono z użyciem syntetyzera DNA bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów 1) do 4) stosując program syntezy dla zwykłej syntezy 1 mola RNA. Użyto 3'-fosforanu-CPG (Glen Research) (0,5 gmola) jako fazy stałej. Użyto związku z przykładu 16 ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym (Koka-i) nr 2002-249497 jako fosforoamidynu w cyklu 1, użyto 3'-tBDSililo-ryboadenozyno (N-bz) fosforoamidynu (ChemGene) jako fosforoamidynu w cyklu 2, użyto 5'-DMT-3'-(O-metylo) adenozyno(N-bz)-2'-fosforo-amidynu (ChemGene) w cyklu 3 i użyto związku z przykładu 8a ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 11-246592 w cyklu 4. Użyto jako środka utleniającego lub siarkującego wodorku ksantanu (Tokyo Kasei Kogyo) w cyklach 1 i 2 i jodu w cyklach 3 i 4.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sek;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników)/acetonitryl, acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 min;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pi-rydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
4) utlenianie (cykle 3 i 4): jod/woda/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek; siarkowanie (cykle 1 i 2): wodorek ksantanu (0,02 M)/ acetonitryl-pirydyna (9:1 zmieszane rozpuszczalniki); 15 min.
Po zsyntetyzowaniu analogu 2-5A o pożądanej strukturze, z nienaruszoną grupą 5'-DMTr, łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, usunięto grupę cyjanoetylowa jako grupę zabezpieczającą na atomie fosforu i grupę benzoilowa na zasadzie adeninowej przez potraktowanie mieszaniną stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i wspomniana pozostałość oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min.); 60°C; 2 ml/min), i zebrano frakcje eluowane w 4,7 - 5,0 minuty zawierające dwa diastereomery.
Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 1 ml kwasu solnego (0,01 N) do pozostałości aby dokładnie skorygować pH do 2,0, następnie poddano reakcji w 30°C przez 5 godzin usuwając grupę DMTr i grupę sililową. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem odbezpieczony silanol i DMTrOH usunięto przez ekstrakcję octanem etylu otrzymując oczekiwany związek.
Poddano analizie obecny związek za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-20% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min) z elucją w 4,12 i 4,44 minuty. Wydajność: 95 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2O) = 258 nm, widmo masowe ESI (ujemne): 1214,2 [M-H]-.
118
PL 211 566 B1
P r z y k ł a d 37
Synteza związku z przykładu 37 (przykładowy związek nr 1648)
Związek z przykładu 37 (przykładowy związek nr 1648) nmola związku z przykładu 35 rozpuszczono w 40 pl bezwodnego DMF i dodano 1 mg bromku 2-(2,2-dimetylooktadekanoiloksy)-etylu, opisanego w przykładzie 22 i 1 pl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 300 pl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 200 pl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), i zebrano odpowiednie frakcje w 6,4 minutach. Wydajność:
12,6 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, λmax (H2O) = 258 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1568,3 [M-H]-.
P r z y k ł a d 38
Synteza związku z przykładu 38 (przykładowy związek nr 1649)
PL 211 566 B1
119 nmola związku z przykładu 36 rozpuszczono w 40 μl bezwodnego DMF i dodano 1 mg bromku 2-(2,2-dimetylooktadekanoiloksy)etylu, opisanego w przykładzie 22 i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 300 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 200 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm) i zebrano odpowiednią frakcję w 6,4 minuty. Wydajność: 21,8 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2O) = 258 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1552,3 [M-H]-.
P r z y k ł a d 39
Synteza związku z przykładu 39 (przykładowy związek nr 1651)
Związek z przykładu 39 (przykładowy związek nr 1651) nmola związku z przykładu 35 rozpuszczono w 40 μl bezwodnego DMF i dodano 1 mg bromku 2-(steroiloksy)etylowego (Ackerman i współpr., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025) i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 300 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 200 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), i zebrano odpowiednią frakcję w 6,7 minuty. Wydajność: 11,4 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2O) = 258 nm. Widmo masowe ESI (ujemne); 1540,3 [M-H]-.
120
PL 211 566 B1
P r z y k ł a d 40
Synteza związku z przykładu 40 (przykładowy związek nr 1652)
nmola związku z przykładu 36 rozpuszczono w 40 μl bezwodnego DMF i dodano 1 mg bromku 2-(steroiloksy)etylowego (Ackerman i współpr., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025) i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 300 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 200 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min) i zebrano frakcję w 7 minucie. Wydajność: 23,1 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, / max (H2O) = 258 nm, widmo masowe ESI (ujemne); 1524,3 [M-H]-.
P r z y k ł a d 41
Synteza związku z przykładu 41 (przykładowy związek nr 1663)
Syntezę przeprowadzono z użyciem syntetyzera DNA bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów 1) do 4) stosując program syntezy dla zwykłej syntezy 1 μmola RNA. Użyto 3'-fosforanu-CPG (Glen Research) (0,5 gmola) jako fazy stałej. Użyto związku z przykładu 14 ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym nr 3420984 jako fosforoamidynu w cyklu 1, użyto
PL 211 566 B1
121
3'-tBDSililo-ryboadenozyno (N-bz) fosforoamidynu (ChemGene) jako fosforoamidynu w cyklu 2, użyto 5'-DMT-3'-(O-metylo) adenozyno(N-bz)-2'-fosforoamidynu (ChemGene) w cyklu 3 i użyto związku z przykładu 8a ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 11-246592 w cyklu 4. Użyto jako środka utleniającego lub siarkującego wodorku ksantanu (Tokyo Kasei Kogyo) w cyklach 1, 2 i 3 i jodu w cyklu 4.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sek;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników)/acetonitryl, acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 min;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
4) utlenianie (cykl 4): jod/woda/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
siarkowanie (cykle 1, 2 i 3): wodorek ksantanu (0,02 M)/acetonitryl-pirydyna (9:1 zmieszane rozpuszczalniki); 15 min.
Po zsyntetyzowaniu analogu 2-5A o pożądanej strukturze, z nienaruszoną grupą 5'-DMTr, łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, usunięto grupę cyjanoetylowa jako grupę zabezpieczającą na atomie fosforu i grupę benzoilowa na zasadzie adeninowej przez potraktowanie mieszaniną stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pH skorygowano do 2,0 dodając 1 ml kwasu solnego (0,01 N) do wspomnianej pozostałości, po czym pozostawiono do przereagowania na 5 godzin w 30°C usuwając grupę DMTr i grupę sililową. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem odbezpieczony silanol i DMTrOH usunięto przez ekstrakcję octanem etylu otrzymując oczekiwany związek. Produkt wyeluowano w 3,75, 4,12, 4,53 i 4,76 minutach przy analizie za pomocą HPLC w fazach odwróconych kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-20% CH3CN (gradient liniowy, 10 min.); 60°C; 2 ml/min). Wydajność: 111 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2O) = 258 nm, widmo masowe ESI (ujemne): 1216,1 [M-H]-.
P r z y k ł a d 42
Synteza związku z przykładu 42 (przykładowy związek nr 1664)
Syntezę przeprowadzono z użyciem syntetyzera DNA bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów 1) do 4) stosując program syntezy dla zwykłej syntezy 1 μmola RNA. Użyto 3'-fosforanu-CPG (Glen Research) (0,5 gmola) jako fazy stałej. Użyto związku z przykładu 14 ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym nr 3420984 jako fosforoamidynu w cyklu 1, użyto 3'-tBDSililo-ryboadenozyno (N-bz) fosforoamidynu (ChemGene) jako fosforoamidynu w cyklu 2, użyto 5'-DMT-3'-(O-metylo) adenozyno(N-bz)-2'-fosforoamidynu (ChemGene) w cyklu 3 i użyto związku z przykładu 8a ujawnionego w zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 11-246592 w cyklu 4. Użyto jako środka utleniającego lub siarkującego wodorku ksantanu (Tokyo Kasei Kogyo) w cyklach 1 i 2 i jodu w cyklach 3 i 4.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sek;
122
PL 211 566 B1
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników)/acetonitryl, acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 min;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
4) utlenianie (cykle 3 i 4): jod/woda/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek; siarkowanie (cykle 1 i 2): wodorek ksantanu (0,02 M)/acetonitryl-pirydyna (9:1 zmieszane rozpuszczalniki); 15 min.
Po zsyntetyzowaniu analogu 2-5A o pożądanej strukturze, z nienaruszoną grupą 5'-DMTr, łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, usunięto grupę cyjanoetylowa jako grupę zabezpieczającą na atomie fosforu i grupę benzoilowa na zasadzie adeninowej przez potraktowanie mieszaniną stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i wspomnianą pozostałość oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min.); 60°C; 2 ml/min) i zebrano frakcje eluowane w 4,6 - 4,9 minuty zawierające dwa diastereomery.
Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 1 ml kwasu solnego (0,01 N) do pozostałości aby dokładnie skorygować pH do 2,0, następnie poddano reakcji w 30°C przez 5 godzin usuwając grupę DMTr i grupę sililową. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem odbezpieczony silanol i DMTrOH usunięto przez ekstrakcję octanem etylu otrzymując oczekiwany związek.
Niniejszy związek analizowano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-20% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min) z elucją w 2,40 minuty i 3,01 minuty. Wydajność: 127 μmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, / max (H2O) = 258 nm, widmo masowe ESI (ujemne): 1200,15 [M-H]-.
P r z y k ł a d 43
Synteza związku z przykładu 43 (przykładowy związek nr 1666)
nmola związku z przykładu 41 rozpuszczono w 40 μl bezwodnego DMF i dodano 1 mg bromku 2-(2,2-dimetylooktadekanoiloksy)-etylu, opisanego w przykładzie 22 i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 300 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 200 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm) i zebrano frakcję w 6,9 minuty. Wydajność: 9,5 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, / max (H2O) = 258 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1554,3 [M-H]-.
PL 211 566 B1
123
P r z y k ł a d 44
Synteza związku z przykładu 44 (przykładowy związek nr 1667)
nmola związku z przykładu 42 rozpuszczono w 40 μl bezwodnego DMF i dodano 1 mg bromku 2-(2,2-dimetylooktadekanoiloksy)-etylu, opisanego w przykładzie 22 i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakonczeniu reakcji dodano 300 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 200 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm) i zebrano frakcję w 6,9 minuty. Wydajność: 4,6 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, / max (H2O) = 258 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1538,3 [M-H]-.
P r z y k ł a d 45
Synteza związku z przykładu 45 (przykładowy związek nr 1669)
124
PL 211 566 B1 nmola związku z przykładu 41 rozpuszczono w 100 μl bezwodnego DMF i dodano 1 mg bromku 2-(stearoiloksy)etylowego (Ackerman i współpr., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025) i 1 μl pirydyny, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 500 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 500 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min) i zebrano frakcję w 6,6 minuty. Wydajność: 40,4 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, / max (H2O) = 258 nm, widmo masowe ESI (ujemne); 1526,3 [M-H]-.
P r z y k ł a d 46
Synteza związku z przykładu 46 (przykładowy związek nr 1670)
nmola związku z przykładu 42 rozpuszczono w 100 μl bezwodnego DMF i dodano 1 mg bromku 2-(steroiloksy)etylowego (Ackerman i współpr., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025) i 1 μl pirydyny, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 500 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 500 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min) i zebrano frakcję w 6,6 minuty. Wydajność: 41,9 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, / max (H2O) = 259 nm, widmo masowe ESI (ujemne); 1510,29 [M-H]-.
PL 211 566 B1
125
P r z y k ł a d 47
Synteza związku z przykładu 47 (przykładowy związek nr 1690)
Syntezę przeprowadzono z użyciem syntetyzera DNA bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów 1) do 4) stosując program syntezy dla zwykłej syntezy 1 pmola RNA. Użyto 3'-fosforanu-CPG (Glen Research) (0,5 mola) jako fazy stałej. Użyto 5'-DMT-3'-(O-metylo)-adenozyno(N-bz)2'-fosforoamidynu (ChemGene) jako fosforoamidynu w cyklu 1 i 3, użyto 3'-tBDSililo-ryboadenozyno (N-bz) fosforoamidynu (ChemGene) w cyklu 2, użyto związku z przykładu 8a ujawnionego w zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 11-246592 w cyklu 4. Użyto jako środka utleniającego lub siarkującego wodorku ksantanu (Tokyo Kasei Kogyo) w cyklach 1, 2 i 3, i jodu w cyklu 4.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sek;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników)/acetonitryl, acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 min;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
4) utlenianie (cykl 4): jod/woda/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
siarkowanie (cykle 1, 2 i 3): wodorek ksantanu (0,02 M)/acetonitryl-pirydyna (9:1 zmieszane rozpuszczalniki); 15 min.
Po zsyntetyzowaniu analogu 2-5A o pożądanej strukturze, z nienaruszoną grupą 5'-DMTr, łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, usunięto grupę cyjanoetylowa jako grupę zabezpieczającą na atomie fosforu i grupę benzoilowa na zasadzie adeninowej przez potraktowanie mieszaniną stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 10 min.); 60°C; 2 ml/min) i zebrano frakcje eluowane w 4,7 - 5,1 minuty zawierające dwa diastereomery.
Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dodano 1 ml kwasu solnego (0,01 N) do pozostałości aby dokładnie skorygować pH do 2,0, następnie poddano reakcji w 30°C przez 5 godzin usuwając grupę DMTr i grupę sililową. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem odbezpieczony silanol i DMTrOH usunięto przez ekstrakcję octanem etylu otrzymując oczekiwany związek.
Poddano analizie obecny związek za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-20% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min) z elucją w 3,67, 4,01, 4,15 i 4,55 minutach. Wydajność: 140 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /.max (H2O) = 258 nm, widmo masowe ESI (ujemne): 1204,1 [M-H]-.
126
PL 211 566 B1
P r z y k ł a d 48
Synteza związku z przykładu 48 (przykładowy związek nr 1691)
Związek z przykładu 48 (przykładowy związek nr 1691) nmola związku z przykładu 47 rozpuszczono w 40 μl bezwodnego DMF i dodano 1 mg bromku 2-(2,2-dimetylooktadekanoiloksy)-etylu, opisanego w przykładzie 22 i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 300 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 200 μl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min; 254 nm) i zebrano frakcję w 7,0 minuty. Wydajność: 2,5 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2O) = 258 nm, widmo masowe FAB (ujemne); 1542,3 [M-H]-.
P r z y k ł a d 49
Synteza związku z przykładu 49 (przykładowy związek nr 1692)
nmola związku z przykładu 47 rozpuszczono w 40 μl bezwodnego DMF i dodano 1 mg bromku 2-(stearoiloksy)etylowego (Ackerman i współpr., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025) i 1 μl trietyloaminy, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 300 μl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 200 μl AcOEt. Po odparowaniu
PL 211 566 B1
127 warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min) i zebrano frakcję w 6,8 minuty. Wydajność: 29,6 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, / max (H2O) = 258 nm, widmo masowe ESI (ujemne); 1514,3 [M-H]-.
P r z y k ł a d 50
Synteza związku z przykładu 50 (przykładowy związek nr 1929)
HOC2H4O-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-K1-1-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-L1-P(=O)(OH)-L1-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-An-p-Cn-p-An-p-Gn-p-Tn-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-hp
Zsyntetyzowano analog 2-5A posiadający oczekiwaną sekwencję drogą sprzęgania różnych fosforoamidynów, z użyciem syntetyzera DNA, bazując na jednym cyklu kondensacji następujących etapów 1) do 4), z użyciem programu syntezy dla zwykłej syntezy 1 μmola RNA i 1 gmola związku z przykładu 12b, ujawnionego zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 7-87982, jako fazy stałej nośnika.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sek;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (25 równ), tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 min;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
4) utlenianie: jod/woda/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek.
Do syntezy fragmentu oligonukleotydu antysensowego, jako fosforoamidynu użyto fosforoamidynu adeniny (dAbz), fosforoamidynu guaniny (dGibu), fosforoamidynu cytozyny (dCbz) i fosforoamidynu tyminy (T) (Applied Biosystems) do sekwencji równwoażnej nukleotydom naturalnego typu, natomiast związki z przykładów 14, 27, 22 i 9, ujawnione w japońskim opisie patentowym nr 3420984 użyto do sekwencji równoważnych nienaturalnym nukleotydom (Ae, Ge, Ce, Te). Użyto fosforoamidynu DMTbutanol-CED (ChemGene) jako fosforoamidynu równoważnego L1, i kolejno sprzęgano 5'-DMT-3'-(O-metylo)adenozyno(N-bz)2'-fosforoamidyn (ChemGene), 3'-tBDsililo-ryboadenozyno(N-bz)fosforoamidyn (ChemGene), 5'-DMT-3'-(O-metylo)adenozyno(N-bz)2'-fosforoamidyn (ChemGene), i fosforoamidyn z przykładu 8a, ujawniony w zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 11-246592.
Po zsyntetyzowaniu zabezpieczonego analogu 2-5A o pożądanej strukturze, w postaci z usuniętą grupą 5'-DMTr, łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, grupa cyjanoetylowa występująca jako grupa zabezpieczająca na atomie fosforu i grupa zabezpieczająca na zasadzie kwasu nukleinowego została usunięta przez potraktowanie mieszaniną stężonego amoniaku i etanolu (3:1). Następnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 1 ml trifluorowodorku trietyloaminy, mieszając w temperaturze pokojowej. Po 24 godzinach dodano 200 μl H2O, a następnie 10 ml 1-butanolu, pozstawiając na 1 godzinę w -20°C i wirując w celu otrzymania pastylkopodobnego osadu. Po ostrożnym przemyciu pastylki EtOH, rozpuszczono w 150 μl H2O i następnie poddano elektroforezie na 15% denaturowanym żelu akryloamidowym (1 x roztwór TBE (7M mocznik, 0,89 M Tris, kwas borowy, roztwór EDTA (pH 8,3, Takara Shuzo), 600V, 60 minut). Pasmo absorbujące UV w żelu wycięto i eluowano z żelu 1 ml buforem do elucji (0,5 M octan amonu, 10 nM octanu magnezu, 1 mM EDTA (pH 8,0), 0,1% SDS). Pozostały żel odsączono, dodano 4 ml EtOH do przesączu, który następnie pozostawiono na 1 godzinę w -20°C, a następnie wirowano otrzymując pastylkopodobny osad. Następnie oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck Chromolith (4.6 x 50 mm)); 0.1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 9-25% CH3CN (gradient liniowy, 8 min.); 60°C; 2 ml/min) izebrano frakcje eluowane w 4,02 minuty. Wydajność wyniosła 16,0 nmol (według wartości z pomiaru UV przy 260 nm), i / max (H2O) = 259 nm.
P r z y k ł a d 51
Synteza związku z przykładu 51 (związek przykładowy nr 1930)
HOC2H4O-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-K1-1-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-L1-P(=O)(OH)-L1-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ge-p-Gn-p-Tn-p-Tn-p-Gn-p-Tn-p-An-p-An-p-Gn-p-An-p-Gn-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-hp
Otrzymano tytułowy związek według metody podobnej do przykładu 50. Niniejszy związek oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4.6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 9-25% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min) i zebrano frakcję w 3,61 minuty. Wydajność: 15,8 nmol (według wartości z pomiaru UV przy 260 nm), /max (H2O) = 257 nm.
128
PL 211 566 B1
P r z y k ł a d 52
Synteza związku z przykładu 52 (przykładowy związek nr 1931)
HOC2H4O-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-K1-1-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-L1-P(=O)(OH)-L1-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Gn-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Cn-p-An-p-Tn-p-An-p-Tn-p-Ge-p-Ge-p-Ae-p-Ae-p-Te-hp
Otrzymano tytułowy związek według metody podobnej do przykładu 50. Niniejszy związek oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4.6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 9-25% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min) i zebrano frakcję w 3,61 minuty. Wydajność: 15,8 nmol (według wartości z pomiaru UV przy 260 nm), /max (H2O) = 257 nm.
P r z y k ł a d 53
Synteza związku z przykładu 53 (przykładowy związek nr 1932)
HOC2H4O-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-K1-1-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-L1-P(=O)(OH)-L1-P-Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Cn-p-Gn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-Gn-p-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
Otrzymano tytułowy związek według metody podobnej do przykładu 50. Niniejszy związek oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4.6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 8-12% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 2 ml/min) i zebrano frakcję w 8,0-10,0 minutach. Analizowano otrzymany związek za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Tosoh superODS (4.6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5-29% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 7,54 minuty. Wydajność: 37,6 nmol (według wartości z pomiaru UV przy 260 nm), / max (H2O) = 258,9 nm.
P r z y k ł a d 54
Synteza związku z przykładu 54 (przykładowy związek nr 1933)
HOC2H4O-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-K1-1-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-L1-P(=O)(OH)-L1-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-An-p-An-p-An-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Cn-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp
Otrzymano tytułowy związek według metody podobnej do przykładu 50. Niniejszy związek oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 9-25% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min) i zebrano frakcję w 3,74 minuty. Wydajność: 131 nmol (według wartości z pomiaru UV przy 260 nm), /max (H2O) = 262 nm.
P r z y k ł a d 55
Synteza związku z przykładu 55 (przykładowy związek nr 1934)
HOC2H4O-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-K1-1-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-L1-P(=O)(OH)-L1-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-An-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Tn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-hp
Otrzymano tytułowy związek według metody podobnej do przykładu 50. Niniejszy związek oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 9-25% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min) i zebrano frakcję w 3,83 minuty. Wydajność: 5,5 nmol (według wartości z pomiaru UV przy 260 nm), /max (H2O) = 261 nm.
P r z y k ł a d 56
Synteza związku z przykładu 56 (przykładowy związek nr 1935)
HOC2H4O-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-K1-1-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-L1-P(=O)(OH)-L1-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-An-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ae-hp
Otrzymano tytułowy związek według metody podobnej do przykładu 50. Niniejszy związek oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4.6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 9-25% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min) i zebrano frakcję w 3,25 minuty. Wydajność: 55 nmol (według wartości z pomiaru UV przy 260 nm), /max (H2O) = 266 nm.
P r z y k ł a d 57
Synteza związku z przykładu 57 (przykładowy związek nr 1936)
HOC2H4O-P(=O)(OH)-K2-1-P(=O)(OH)-K1-1-P(=O)(OH)-K2-1-p(=O)(OH)-L2-p-Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Cn-p-Gn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-Gn-p-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp
Otrzymano tytułowy związek według metody podobnej do przykładu 50. Użyto Spacer fosforoamidyn 18 (Glen Research Inc.) jako fosforoamidyn odpowiadający L2. Niniejszy związek oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 8-12% CH3CN (gradient liniowy,
PL 211 566 B1
129 min); 60°C; 2 ml/min), i zebrano frakcje w 8,0-10,0 minutach. Analizowano otrzymany związek za pomocą HPLC (kolumna (Tosoh superODS (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 5 -29% CH3CN (gradient liniowy, 10 min); 60°C; 1 ml/min) z elucją w 7,52 minuty. Wydajność: 55 nmola (według wartości z pomiaru UV przy 260 nm), λmax (H2O) = 266 nm.
P r z y k ł a d 58
Synteza związku z przykładu 58 (przykładowy związek nr 1103)
OH O
Związek z przykładu 58 O-P (przykładowy związek nr 1103) i
Syntezę przeprowadzono z użyciem syntetyzera DNA, bazując na jednym cyklu kondensacji złożonym z poniższych etapów 1) do 4) z użyciem programu syntezy dla zwykłej syntezy 1 gmola RNA. Użyto 3'-fosforanu-CPG (Glen Research) (0,2 mola) jako fazy stałej. Użyto 3'-tBDSililo-rybo-adenozyno (N-bz) fosforoamidynu (ChemGene) jako fosforoamidynu w cyklach 1, 2 i 3, użyto związku z przykładu 8a ujawnionego w zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 11-246592 w cyklu 4. Użyto jako środka utleniającego lub siarkującego wodorku ksantanu (Tokyo Kasei Kogyo) w cyklach 1, 2 i 3, jodu w cyklu 4.
Cykl kondensacji:
1) detrytylacja: kwas trichlorooctowy/dichlorometan; 85 sek;
2) sprzęganie: fosforoamidyn (około 25 równoważników)/acetonitryl, tetrazol/acetonitryl; 10 do 20 min;
3) przykrywanie: 1-metyloimidazol/tetrahydrofuran, bezwodnik octowy/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek;
4) utlenianie (cykl 4): jod/woda/pirydyna/tetrahydrofuran; 15 sek; siarkowanie (cykle 1, 2 i 3): wodorek ksantanu (0,02 M)/acetonitryl-pirydyna (9:1 zmieszane rozpuszczalniki); 15 min.
Po zsyntetyzowaniu analogu 2-5A o pożądanej strukturze, z nienaruszoną grupą 5'-DMTr, łącznie z odszczepieniem oligomeru od nośnika, usunięto grupę cyjanoetylowa jako grupę zabezpieczającą na atomie fosforu i grupę benzoilowa na zasadzie adeninowej przez potraktowanie mieszaniną stężonego wodnego amoniaku i etanolu (3:1). Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i wspomnianą pozostałość oczyszczano za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 8 min.); 60°C; 2 ml/min) i zebrano frakcje eluowane w 6,0 - 6,7 minutach zawierające dwa diastereomery.
Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 1 ml kwasu solnego (0,01 N) do pozostałości, aby dokładnie skorygować pH do 2,0, następnie pozostawiono reakcję w 30°C na 5 godzin usuwając grupę DMTr i grupę sililową. Po zobojętnieniu wodnym amoniakiem odbezpieczony silanol i DMTrOH usunięto przez ekstrakcję octanem etylu. Analizowano wspomniany wodny roztwór za pomocą HPLC w fazach odwróconych (kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm)); 0,1 M wodnego octanu trietyloaminy (TEAA), pH 7; 0-20% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C;
ml/min) z elucją w 4,6 i 5,4 minuty otrzymując oczekiwany związek. Wydajność: 38 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2o) = 259 nm.
130
PL 211 566 B1
P r z y k ł a d 59
Synteza związku z przykładu 59 (przykładowy związek nr 1195)
nmola związku z przykładu 58 rozpuszczono w 100 μ! bezwodnego DMF i dodano 1 mg bromku 2-(stearoiloksy)etylowego (Ackerman i współpr., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025) i 1 gl pirydyny, następnie mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji dodano 500 gl wody i warstwę wodną przemyto trzykrotnie 500 gl AcOEt. Po odparowaniu warstwy wodnej, oczyszczono za pomocą HPLC w fazach odwróconych (Shimadzu Seisakusho LC-VP; kolumna (Merck chromolith (4,6 x 50 mm); 0,1 M wodny octan trietyloaminy (TEAA), pH 7; 24-100% CH3CN (gradient liniowy, 8 min); 60°C; 2 ml/min) i zebrano frakcję w 6,8 minuty. Wydajność: 8,9 nmola według wartości z pomiaru UV przy 260 nm, /max (H2O) = 259 nm.
Przykład testu 1
Pomiar czynności cytotoksycznej analogów 2-5A (oznaczenie MTT)
Komórki linii komórkowej A549 ludzkiego raka płuc rozłożono z gęstością 800 komórek/200 gl na 96-studzienkowej płytce z użyciem środowiska RPMI1640 (Gibco BRL) (zawierającym 10% bydlęcej surowicy płodowej (Hyclone)), a następnie hodowano przez noc pod 5% CO2 w 37°C. Każdy z analogów 2-5A dodano do każdej studzienki tak, że finalne stężenie osiągnęło 10 gM, a następnie hodowano przez 72 godziny (3 dni). Po 72 godzinach hodowli dodano MTT (bromek 3-[4,5-dimetylotiazol-2-ilo]-2,5-difenylotetrazoliowy) w porcjach po 50 gl do każdej studzienki przy stężeniu MTT/RPMI1640 5 mg/ml, a następnie dalej kontynuowano hodowlę przez 4 godziny. Po 4 godzinach środowisko usunięto i do każdej studzienki dodano 150 gl sulfotlenku dimetylu. Po 5 minutach wytrząsania, zmierzono absorbancję przy 540 nm, aby określić względną proporcję liczby żywych komórek w grupie z dawką związku do liczby żywych komórek w grupie komórek nietraktowanych, po 72 godzinach od dodania związku testowanego.
Czynność cytotoksyczna w trakcie dodawania przedmiotowych związków (10 gM) w odniesieniu do komórek A549 jest przedstawiona na wykresie. Na wykresie 2-5A typu naturalnego oznacza 3-merowy 2',5'-oligoadenylan z grupą 5'-monofosforanową, o strukturze przedstawionej poniżej (Imai, J. i Torrence, P.P., J. Org. Chem., 1985, 50(9), 1418-1426).
PL 211 566 B1
131
Czynność cytotoksyczna, na komórkach A549 w trakcie dodawania przedmiotowych związków (10 gM)
Nietraktowane 2-5A Przykład 1 Przykład 2 Przykład 3 Przykład 4 typu naturalnego
Jak widać z tego wykresu, w trakcie dodawania do środowiska przy stężeniu 10 gM, w przeciwieństwie do 2-5A typu naturalnego nie wykazującego żadnych efektów cytotoksycznych względem komórek linii komórkowej A549 ludzkiego raka płuc, przedmiotowe związki wykazują ulepszoną czynność cytotoksyczna.
Pomiar czynności cytotoksycznej analogów 2-5A (oznaczenie MTT)
Komórki linii komórkowej A549 ludzkiego raka płuc rozłożono z gęstością 800 komórek/200 gl na 96-studziekowej płytce z użyciem środowiska RPMI1640 (Gibco BRL) (zawierającym 10% bydlęcej surowicy płodowej (Hyclone)), a następnie hodowano przez noc pod 5% CO2 w 37°C. Każdy z analogów 2-5A dodano do każdej studzienki tak, że finalne stężenie osiągnęło 0,001-10 gM, a następnie hodowano przez 72 godziny (3 dni) (n=3 lub 4). Po 72 godzinach hodowli dodano MTT (bromek
132
PL 211 566 B1
3-[4,5-dimetylotiazol-2-ilo]-2,5-difenylotetrazoliowy) w porcjach po 50 μl do każdej studzienki przy stężeniu MTT/RPMI1640 5 mg/ml, a następnie dalej kontynuowano hodowlę przez 4 godziny. Po 4 godzinach środowisko usunięto i do każdej studzienki dodano 150 μl sulfotlenku dimetylu. Po 5 minutach wytrząsania, zmierzono absorbancję przy 540 nm, aby określić względną proporcję liczby żywych komórek w grupie z dawką związku, do liczby żywych komórek w grupie komórek nietraktowanych, a następnie obliczono stężenie IC50, przy którym rozwój komórek jest inhibitowany w 50%.
Tablica przedstawia stężenia 50% inhibitowania rozwoju przedmiotowych związków w odniesieniu do komórek A549
T a b l i c a
Stężenia 50% inhibitowania rozwoju przedmiotowych związków w odniesieniu do komórek A549
| Eksperyment 1 | Eksperyment 2 | Eksperyment 3 | Eksperyment 4 | |
| Przykład 2 | 1,53 | 0,91 | ||
| Przykład 4 | 0,48 | 0,61 | 0,38 | |
| Przykład 5 | 0,40 | 0,32 | ||
| Przykład 8 | 2,23 | |||
| Przykład 9 | 1,39 | |||
| Przykład 13 | 2,54 | |||
| Przykład 14 | 2,34 | |||
| Przykład 15 | 0,061 | 0,073 | ||
| Przykład 16 | 0,09 | |||
| Przykład 17 | 0,35 | |||
| Przykład 19 | 13 | |||
| Przykład 22 | 0,33 | |||
| Przykład 23 | 0,13 | 0,091 | ||
| Przykład 24 | 0,30 | |||
| Przykład 25 | 0,91 | |||
| Przykład 26 | 0,15 | |||
| Przykład 27 | 0,36 | |||
| Przykład 28 | 0,13 | |||
| Przykład 29 | 0,14 | |||
| Przykład 30 | 0,43 | |||
| Przykład 33 | 2,15 | |||
| Przykład 34 | 6,60 |
Jak widać z powyższej tablicy, w przeciwieństwie do 2-5A typu naturalnego nie wykazującego żadnych efektów cytotoksycznych względem komórek linii komórkowej A549 ludzkiego raka płuc, przedmiotowe związki wykazują ulepszoną czynność komórkobójcza.
Zastosowanie przemysłowe
Związki według niniejszego wynalazku wykazują stabilność i doskonałą czynność (zwłaszcza czynność przeciwnowotworową) i są użyteczne jako leki farmaceutyczne (zwłaszcza środki przeciwnowotworowe).
PL 211 566 B1
133
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Analog 2',5'-oligoadenylanowy przedstawiony ogólnym wzorem (1):1 w którym m oznacza 0; n oznacza 0 lub 1; R1 oznacza grupę alkoksylową mającą od 1 do 6 atomów węgla, która może być podstawiona przez grupę hydroksylową, grupę merkaptanową, grupę alkilotio mającą od 1 do 4 atomów węgla, która może być podstawiona przez grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę aminową podstawioną przez grupę/grupy alkilowe mające od 1 do 6 atomów węgla, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę aryloksylową, lub grupę arylotio, lub grupę o wzorze: X1-X2-X3-S-; R2, R3, R4, R5 i R6 oznaczają grupę hydroksylową, grupę alkoksylową mającą od 1 do 4 atomów węgla, grupę merkaptanową, grupę alkilotio mającą od 1 do 4 atomów węgla, która może być podstawiona przez grupę hydroksylową lub grupę X1-X2-X3-S-, R7 oznacza atom tlenu, atom siarki,-NH-, grupę -O(CH2CH2O)q-, w której q oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6 lub grupę oksyalkilenoksy8 lową mającą od 1 do 6 atomów węgla, R8 oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę aralkilową, grupę arylową lub 5'-fosforylowany analog oligonukleotydowy, w którym jedna grupa hydroksylowa została usunięta z grupy kwasu 5'-fosforowego; E1oznacza K2, E2 oznacza K1, E3 oznacza K2 lub K3 oraz E4 oznacza K1, K2, K3, K4 w których K1, K2, K3, K4 oznaczają, odpowiednio,- gdzie B oznacza grupę puryn-9-ylową lub podstawioną grupę puryn-9-ylową mającą podstawnik/podstawniki wybrane z poniższej grupy α, A oznacza grupę alkilenową mającą od 1 do 4 atomów węgla, D oznacza grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, lub grupę alkenylową mającą od 2 do 6 atomów węgla, X1 oznacza grupę alkilową mającą od 1 do 24 atomów węgla, grupę arylową, lub grupę aralkilową; X2 oznacza grupę -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -OC(=S)- lub -C(=S)O-, -NHC(=S)-, -C(=S)NH-; i X3 oznacza grupę alkilenową mającą od 1 do 6 atomów węgla, lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, przy czym grupa α obejmuje:grupę hydroksylową, grupę alkoksylową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę merkaptanową, grupą alkilotio mającą od 1 do 4 atomów węgla, grupę aminową, grupę aminową podstawioną przez grupę/grupy alkilowe mające od 1 do 4 atomów węgla, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla oraz atom halogenu.
- 2. Analog 2',5'-oligoadenylanowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę alkoksylową mającą od 1 do 4 atomów węgla, która może być podstawiona przez grupę hydroksylową, grupę merkaptanową lub grupę alkilotio mającą od 1 do 4 atomów węgla, która może być podstawiona przez grupę hydroksylową, lub grupę o wzorze: X1-X2-X3-S-; X1 oznacza grupę alkilową mającą od 10 do 24 atomów węgla; X2 oznacza grupę -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=O)S-, -NHC(=O)O- lub -C(=S)NH-; i X3 oznacza grupę alkilenową mającą od 1 do 4 atomów węgla.
- 3. Analog 2',5'-oligoadenylanowym lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że R7 oznacza atom tlenu, grupę -O(CH2CH2O)q-, w której q oznacza liczbę całkowi8 tą od 2 do 6 lub grupę oksyalkilenoksylową mającą od 1 do 6 atomów węgla; i R8 oznacza atom wodo134PL 211 566 B1 ru, grupę alkilową mająca od 1 do 6 atomów węgla, lub 5'-fosforylowany analog oligonukleotydowy, w którym jedną grupę hydroksylową usunięto z grupy kwasu 5'-fosforowego.
- 4. Analog 2',5'-oligoadenylanowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1-4, znamienny tym, że D oznacza grupę metylową lub grupę 2-propenylową.
- 5. Analog 2',5'-oligoadenylanowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że E3 oznacza K3, oraz A oznacza grupę metylenową, etylenową lub propylenową.
- 6. Analog 2',5'-oligoadenylanowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że B oznacza grupę: 6-aminopuryn-9-yl, 6-amino-8-bromopuryn-9-yl, 6-amino-8-chloropuryn-9-yl, 6-amino-8-fluoropuryn-9-yl, 6-amino-8-metoksypuryn-9-yl, 6-amino-8-etoksypuryn-9-yl, 6-amino-8-t-butoksypuryn-9-yl, 6-amino-2-bromopuryn-9-yl, 6-amino-2-chloropuryn-9-yl, 6-amino-2-fluoropuryn-9-yl, 6-amino-2-metoksypuryn-9-yl, 6-amino-2-etoksypuryn-9-yl, 6-amino-2-t-butoksypuryn-9-yl lub 2,6-diaminopuryn-9-yl.
- 7. Analog 2',5'-oligoadenylanowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że B oznacza 6-aminopuryn-9-yl (tj. adeninyl) lub 6-amino-8-bromopuryn-9-yl.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca analog 2',5'-oligoadenylanowy określony w zastrz. 1-7 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
- 9. Analog 2',5'-oligoadenylanowy określony w zastrz. 1-7 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, do stosowania jako lek przeciwwirusowy.
- 10. Analog 2',5'-oligoadenylanowy określony w zastrz. 1-7 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, do stosowania jako lek przeciwnowotworowy.
- 11. Analog 2',5'-oligoadenylanowy określony w zastrz. 1-7 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, do stosowania jako lek antysensowny.
- 12. Zastosowanie analogu 2',5'-oligoadenylanowego określonego w zastrz. 1-7 do wytwarzania leku przeciwwirusowego.
- 13. Zastosowanie analogu 2',5'-oligoadenylanowego określonego w zastrz. 1-7 do wytwarzania leku przeciwnowotworowego.
- 14. Zastosowanie analogu 2',5'-oligoadenylanowego określonego w zastrz. 1-7 do wytwarzania leku antysensownego.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002334731 | 2002-11-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL376926A1 PL376926A1 (pl) | 2006-01-09 |
| PL211566B1 true PL211566B1 (pl) | 2012-05-31 |
Family
ID=32321740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL376926A PL211566B1 (pl) | 2002-11-19 | 2003-11-19 | Analog 2',5'-oligoadenylanowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca analog 2',5'-oligoadenylanowy oraz zastosowanie analogu 2',5'-oligoadenylanowego |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7651999B2 (pl) |
| EP (1) | EP1568704A4 (pl) |
| KR (1) | KR101117998B1 (pl) |
| CN (1) | CN1738829B (pl) |
| AU (1) | AU2003284578B2 (pl) |
| BR (1) | BR0316431A (pl) |
| CA (1) | CA2506581C (pl) |
| CO (1) | CO5690648A2 (pl) |
| IL (1) | IL168475A (pl) |
| MX (1) | MXPA05005321A (pl) |
| NO (1) | NO20052975L (pl) |
| NZ (1) | NZ539979A (pl) |
| PL (1) | PL211566B1 (pl) |
| RU (1) | RU2311422C2 (pl) |
| TW (1) | TWI347948B (pl) |
| WO (1) | WO2004046161A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200504017B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7179796B2 (en) | 2000-01-18 | 2007-02-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of PTP1B expression |
| US20020055479A1 (en) | 2000-01-18 | 2002-05-09 | Cowsert Lex M. | Antisense modulation of PTP1B expression |
| TWI347948B (en) * | 2002-11-19 | 2011-09-01 | Sankyo Co | Novel 2',5'-oligoadenylic acid compositions |
| US20050106101A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-19 | Ajay Purohit | Novel chemical agents comprising an adenosine moiety or an adenosine analog moiety and an imaging moiety and methods of their use |
| EP2275457B1 (en) * | 2005-05-18 | 2016-11-23 | Mitsui Chemicals, Inc. | Propylene-based polymer composition, and molded products, sheets, films, laminates and non-woven fabrics obtained therefrom |
| MX2009008139A (es) * | 2007-01-31 | 2009-08-12 | Alios Biopharma Inc | Derivdos de 2-5a y su uso como agentes anti-cancer, antivirales y anti-parasitos. |
| US20090181921A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-16 | Alios Biopharma Inc. | 2-5a analogs and their methods of use |
| US20100009451A1 (en) * | 2008-05-30 | 2010-01-14 | Sigma Aldrich Company | Compositions and methods for specifically silencing a target nucleic acid |
| AU2012242642A1 (en) | 2011-04-13 | 2013-05-02 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of PTP1B expression |
| EP2862868B1 (en) * | 2012-06-18 | 2020-04-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Intermediate for production of nucleoside analogue, and method for producing same |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0420872B1 (en) * | 1988-06-09 | 1996-08-28 | Temple University of the Commonwealth System of Higher Education | Therapeutic uses of 2',5'-oligoadenylate derivatives |
| RU2131436C1 (ru) * | 1990-09-13 | 1999-06-10 | Санофи | Резистентные к нуклеазе олигонуклеозиды, способ их получения и резистентный к нуклеазе нуклеозидный димер |
| JP3781879B2 (ja) | 1996-11-18 | 2006-05-31 | 武 今西 | 新規ヌクレオチド類縁体 |
| JP3756313B2 (ja) * | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
| NZ513402A (en) | 1999-02-12 | 2003-06-30 | Sankyo Co | Novel nucleosides and oligonucleotide analogues |
| JP2003510281A (ja) * | 1999-09-29 | 2003-03-18 | ザ クリーブランド クリニック ファウンデーション | ２−５ａおよびインターフェロンを用いる治療 |
| JP4245837B2 (ja) * | 2000-12-21 | 2009-04-02 | 第一三共株式会社 | ２’，５’−オリゴアデニル酸類縁体 |
| TWI347948B (en) * | 2002-11-19 | 2011-09-01 | Sankyo Co | Novel 2',5'-oligoadenylic acid compositions |
-
2003
- 2003-11-18 TW TW092132261A patent/TWI347948B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-11-19 WO PCT/JP2003/014748 patent/WO2004046161A1/ja not_active Ceased
- 2003-11-19 NZ NZ539979A patent/NZ539979A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-19 PL PL376926A patent/PL211566B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-11-19 BR BR0316431-4A patent/BR0316431A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-19 EP EP03774061A patent/EP1568704A4/en not_active Withdrawn
- 2003-11-19 KR KR1020057009011A patent/KR101117998B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-19 CN CN2003801089629A patent/CN1738829B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-19 AU AU2003284578A patent/AU2003284578B2/en not_active Ceased
- 2003-11-19 CA CA2506581A patent/CA2506581C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-19 RU RU2005115129/04A patent/RU2311422C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-19 MX MXPA05005321A patent/MXPA05005321A/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-05-09 IL IL168475A patent/IL168475A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-05-16 US US11/131,412 patent/US7651999B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-18 ZA ZA200504017A patent/ZA200504017B/en unknown
- 2005-05-18 CO CO05048112A patent/CO5690648A2/es unknown
- 2005-06-17 NO NO20052975A patent/NO20052975L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-10-09 US US12/587,608 patent/US7994152B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0316431A (pt) | 2005-10-11 |
| TW200416224A (en) | 2004-09-01 |
| ZA200504017B (en) | 2006-02-22 |
| CN1738829B (zh) | 2012-11-28 |
| EP1568704A1 (en) | 2005-08-31 |
| US20100035976A1 (en) | 2010-02-11 |
| RU2005115129A (ru) | 2006-02-27 |
| AU2003284578A1 (en) | 2004-06-15 |
| PL376926A1 (pl) | 2006-01-09 |
| CA2506581C (en) | 2013-05-28 |
| KR101117998B1 (ko) | 2012-04-12 |
| AU2003284578B2 (en) | 2007-07-05 |
| US7994152B2 (en) | 2011-08-09 |
| EP1568704A4 (en) | 2009-12-02 |
| TWI347948B (en) | 2011-09-01 |
| NO20052975L (no) | 2005-08-18 |
| US7651999B2 (en) | 2010-01-26 |
| CN1738829A (zh) | 2006-02-22 |
| WO2004046161A1 (ja) | 2004-06-03 |
| NO20052975D0 (no) | 2005-06-17 |
| US20050261235A1 (en) | 2005-11-24 |
| MXPA05005321A (es) | 2005-07-25 |
| KR20050083891A (ko) | 2005-08-26 |
| NZ539979A (en) | 2007-05-31 |
| CO5690648A2 (es) | 2006-10-31 |
| IL168475A (en) | 2010-05-31 |
| CA2506581A1 (en) | 2004-06-03 |
| RU2311422C2 (ru) | 2007-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1201678B1 (en) | Novel bicyclonucleoside analogues | |
| US7427672B2 (en) | Artificial nucleic acids of n-o bond crosslinkage type | |
| JP4383176B2 (ja) | ヌクレオシド類縁体およびそのヌクレオチド類縁体を含むオリゴヌクレオチド誘導体 | |
| AU2017368283B2 (en) | Novel bicyclic nucleosides and oligomers prepared therefrom | |
| HU227794B1 (en) | Oligonucleotide analogs compositions comprising same and process for producing them | |
| EP1314734A1 (en) | Novel nucleoside analogs and oligonucleotide derivatives containing these analogs | |
| US7994152B2 (en) | Method of treating a cancer by administering A 2′,5′-oligoadenylate analog | |
| EP3556764A1 (en) | Nucleoside derivative and use therefor | |
| US5674856A (en) | Modified oligodeoxyribonucleoditides | |
| HK1000191B (en) | Modified oligodeoxyribonucleotides, their preparation and their therapeutic use | |
| JP5132025B2 (ja) | 新規２’，５’−オリゴアデニル酸類縁体 | |
| US11780874B2 (en) | Nucleoside derivative and use thereof | |
| WO2021167029A1 (ja) | 架橋型ヌクレオシドおよびそれを用いたヌクレオチド | |
| JP7650412B2 (ja) | ５′位修飾ヌクレオシドおよびそれを用いたヌクレオチド | |
| US20230124641A1 (en) | Cross-linked nucleoside and nucleotide using same | |
| WO2025033545A1 (ja) | ４'位分岐型置換基を有するヌクレオシド誘導体 | |
| JPH11199597A (ja) | 修飾ヌクレオシド等を含有するオリゴデオキシリボヌクレオチド | |
| JP2000302684A (ja) | 修飾ヌクレオシド等を含有するオリゴデオキシリボヌクレオチドを含有する抗エイズ剤 | |
| HK1044776B (en) | Novel bicyclonucleoside analogues | |
| HK1075455A (en) | Novel 2' ,5' -oligoadenylic acid analogues | |
| WO1996018640A9 (pl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131119 |