MXPA05005321A - Analgoso de 2',5'-oligoadenilato novedosos. - Google Patents

Analgoso de 2',5'-oligoadenilato novedosos.

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MXPA05005321A
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Abstract

Un analogo de 2-5A representado por la formula general (1) (ver formula (1)) y sales farmacologicamente aceptables del mismo: (1) en donde m es 0 o 1; n es 0 a 2; R1 es alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido, mercapto, mercapto bloqueado con un grupo protector de la sintesis del acido nucleico, o alquiltio de C1-4 opcionalmente sustituido; R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno hidroxilo, hidroxilo bloqueado con un grupo protector de la sintesis del acido nucleico, alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido, mercapto, mercapto bloqueado con un grupo protector de la sintesis del acido nucleico, o alquiltio de C1-4 opcionalmente sustituido; R7 es oxigeno o -0(CH2CH2O) q- (en donde q es de 2 a 6), R8 es hidrogeno, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, o un analogo de oligonucleotido 5'-fosforilado que carece de un grupo hidroxilo en el grupo 5'-fosfato; y E1, E2, E3,y E4 son cada uno una unidad de acido nucleico natural o modificada.

Description

ANALOGOS DE 2',5'-OLIGOADENILATO NOVEDOSOS CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a los análogos de 2',5'-oligoadenilato (2-5A) que son estables y tienen actividad superior (particularmente actividad anti-tumor).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION 2-5A, que es conocido como una sustancia biológica que tiene actividad anti-viral (Pharmacol. Ther. Vol. 78, No. 2, pp. 55-113, 1998), es un oligonucléotido de cadena corta compuesto de tres o más unidades adenosina en donde dos grupos hidroxilo adenosina 2" y 5' están unidos con enlaces 2', 5'-fosfodiéster fosfato, y en donde un grupo trifosfato está unido al extremo 5'. Cuando las células infectadas por un virus se someten a estimulación de ¡nterferón extracelular, la 2-5A sintetasa es inducida en presencia de ARNds viral, y 2-5A se produce a partir de ATP. El 2-5A es una sustancia que convierte la forma inactiva de la enzima que degrada el ARN, RNasa L, en la forma activa dentro de las células huésped. Esta RNasa L activada inhibe el crecimiento viral en células al degradar el ARN viral. Además, cuando las células de cáncer de ovario HeyIB son transfectadas con 2-5A, se sabe que se presenta la división específica de la secuencia de ARNr 18s, que resulta en la demostración de actividad anti-tumor como un resultado de la apóptosis mediante la liberación de citocroma c y la activación de caspasa (J. Interferon Cytokine Res., 20, 1091-1100 (2000)). De esta forma, se espera que 2-5A actúe como un inhibidor del crecimiento de virus, y más específicamente, como un fármaco anti-virus o un fármaco anti-tumor. En un experimento ¡n vitro, un oligonucléotido compuesto de tres o más unidades adenosina que tiene un grupo monofosfato en el extremo 5* y que esta unido con los enlaces fosfodiéster 2'-5' se sabe que activa la RNasa L (Pharmacol. Ther. Vol. 78, No. 2, pp. 55-113, 1998; J. Biol. Chem. Vol. 270, No. 1 1 , pp. 5963-5978). Sin embargo, el 2-5A es fácilmente degradado de manera automática a AMP y ATP a través de 2'-fosfodiesterasa y nucleasa. Además, el grupo 5'-fosfato o el grupo 5-trifosfato termina siendo desfosforilado mediante fosfatasas en el cuerpo viviente y perdiendo actividad. De esta forma, en el caso de que se use 2-5A como un inhibidor del crecimiento de virus o un fármaco anti-tumor, es deseable un análogo de 2-5A que tenga actividad similar, pero con una alta estabilidad, haciéndolo más resistente a la degradación y al metabolismo en el cuerpo viviente. Con el propósito de superar estas desventajas se han intentado diversos métodos como ejemplos de modificación de los grupos fosfato. Ejemplos de métodos conocidos incluyen un método en donde el átomo de oxígeno sin formación de puentes unido al átomo fosforoso del enlace fosfodiéster del oligonucléotido es sustituido con un átomo de azufre (modificación del fosforotioato), un método en donde se sustituye el átomo de oxígeno con un grupo metilo, un método en donde se sustituye el átomo de oxígeno con un átomo de boro, y un método en donde la porción azúcar o porción núcleobase del oligonucleótido se modifica químicamente (Freier, S.M.; Altmann, K.H., Nucleic Acids Res., 25, 4429 (1997)). Un ejemplo conocido de tal análogo de 2-5A es el tetrámero de adenosina que experimentado la modificación de fosforotioato mostrada posteriormente (Carpten, J. et al. Nature Genetics, 30, 181 (2002)).
Además, los análogos que tienen una estructura química tal como aquella mostrada posteriormente, en donde la porción azúcar de adenosina se ha modificado, se describen en la solicitud de patente japonesa (kokai) No. Hei 10-195098 y la patente japonesa No. 3420984 como unidades adenosina de análogos de 2-5A.
(En la fórmula anterior, Y1 y Y2 representan un átomo de hidrógeno o un grupo protector para un grupo hidroxi, y A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono). Además, una molécula de 2-5A unida por medio de un enlazador con una molécula anti-sentido en la forma de un oligonucleótido que tiene una secuencia complementaria a ANRm involucrada en enfermedades, se ha usado como un oligonucleótido antl-sentido 2-5A que inhibe la función de ARNm (S.A. Adahet, et al., Current Medicinal Chemistry (2001 ), 8, 1189-1212). Un análogo de 2-5A altamente estable que es resistente a la degradación y al metabolismo en el cuerpo viviente sirve como una porción de un oligonucleótido anti-sentido 2-5A superior, y se espera que sea un fármaco útil. En particular, los oligonucleótidos que contienen un nucleósido con puentes en donde un átomo de oxígeno en la posición 2' y un átomo de carbono en la posición 4' de la porción azúcar están unidos con un grupo alquileno y se sabe son útiles como moléculas anti-sentido (solicitud de patente japonesa (kokai) No. Hei 10-304889, solicitud de patente japonesa (kokai) No. 2000-297097).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Los inventores de la presente invención realizaron una extensa investigación sobre el curso de muchos años en análogos de 2-5A del tipo no natural que tienen actividad anti-virus, actividad anti-tumor o actividad antisentido superior, que son estables en el cuerpo viviente y que se asocian con la ocurrencia de algunos efectos laterales adversos. Como resultado, se encuentra que son útiles como fármacos anti-virus estables y superiores, fármacos anti-tumor y fármacos anti-sentido, llevando de esta forma a la conclusión de la presente invención. El análogo de 2-5A de la presente invención se refiere a un análogo de 2\5'-ol¡goaden¡lato representado por la fórmula general (I): [en donde m representa un número entero de 0 ó 1 ; n representa un número entero de 0 a 2; R1 representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede ser sustituido, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo amino, un grupo amino protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo amino sustituido por un o unos grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo ariloxi que puede estar sustituido, o un grupo ariltio que puede estar sustituido, o un grupo de la fórmula: X X2-X3-S; R2, R3, R4, R5 y R6 representan un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo amino, un grupo amino protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo amino sustituido por un o unos grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido; R7 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -NH-, o un grupo -0(CH2CH20) q- (q representa un numero entero de 2 a 6), un grupo oxialquilenooxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula: X1-X2-X3-S-; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un análogo de oligonucleótido 5'-fosforilado que tiene un grupo hidroxilo removido del grupo ácido 5'-fosfórico; E1, E2, E3 y E4 son los mismos o diferentes y representan K1, K2, K3 o K4 (K1, K2, K3 y K4 representan 1 K2 K3 K4 respectivamente, en donde, B representa un grupo purin-9-ilo o un grupo purin-9-ilo sustituido que tiene un o unos sustituyentes seleccionados del siguiente grupo a, A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, D representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido, o un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido); Xi representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono que puede estar sustituido, o un grupo arilo que puede estar sustituido, o un grupo aralquilo que puede estar sustituido; X2 representa un grupo -C(=0)0-, 0C(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -C(=0)S-, -SC(=0)-, -OC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, -OC(=S)-, o un grupo -C(=S)0-, -NHC(=S)-, -C(=S)NH-; y X3 representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido] (siempre y cuando los compuestos en donde m es O, n es 1 , R2, R3, R4 y R6 son un grupo hidroxilo, R7 es un átomo de oxígeno, y R8 es un grupo 2-hidroxietilo, y el compuesto en donde m es 1 , n es O, R , R3, R4 y R5 son un grupo mercapto, R2 es un grupo hidroxilo, R8 es un átomo de hidrógeno, y todos de E1, E2, E3 y E4 son K , sean excluidos), o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
Grupo a un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo amino, un grupo amino protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo amino sustituido por un o unos grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido, y un átomo de halógeno. El análogo de 2\ 5'-oligoadenilato anterior o la sal farmacológicamente aceptable del mismo preferiblemente es (1) un análogo de 2', 5'-oligoadenilato anterior o la sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde R es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido, o un grupo de la fórmula: X X2-X3-S-; R2, R3, R4, R5 y R6 representan un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido, o un grupo de la fórmula: Xr 2-X3-S-; X, es un grupo alquilo que tiene de 10 a 24 átomos de carbono que puede estar sustituido; X2 es un grupo -C(=0)0-, -C(=0)NH-, -C(=0)S-, -NHC(=0)0-, o -C(=S)NH-; y X3 es un grupo alqulleno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido; (2) un análogo de 2', 5'-oligoadenilato o la sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde R7 representa un átomo de oxígeno, un grupo -0(CH2CH20) q- (q representa un numero entero de 2 a 6), o un grupo oxialquilenooxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido, o un análogo de oligonucleótido 5'-fosforilado que tiene un grupo hidroxilo removido del grupo ácido 5'-fosfórico; (3) un análogo de 2,,5'-oligoaden¡lato o una sal aceptable farmacológicamente del mismo, en donde E2 es K1; (4) un análogo de 2\5,-ol¡goaden¡lato o una sal aceptable farmacológicamente del mismo, en donde E1 es K2; y D es un grupo metilo o un grupo 2-propenilo; (5) un análogo de 2',5'-oligoadenilato o una sal aceptable farmacológicamente del mismo, en donde E3 es K3 o K4, y A es un grupo metileno, etileno, o propileno; (6) un análogo de 2',5'-oligoadenilato o una sal aceptable farmacológicamente del mismo, en donde B es un grupo 6-am¡nopurin-9-ilo (es decir, adeninilo), 6-amino-8-bromopurin-9-ilo, 6-amino-8-cloropurin-9-ilo, 6-amino-8-fluoropurin-9-ilo, 6-amino-8-metoxipurin-9-¡lo, 6-amino-8-etox¡purin-9-ilo, 6-amino-8-t-butoxipurin-9-ilo, 6-am¡no-2-bromopurin-9-¡lo, 6-amino-2-cloropurin-9-¡lo, 6-amino-2-fluoropur¡n-9-ilo, 6-amino-2-metoxipurin-9-ilo, 6-amino-2-etoxipurin-9-ilo, 6-amino-2-t-butoxipurin-9-ilo, o 2,6-diaminopurin-9-ilo; o (7) un análogo de 2',5'-oligoaden¡lato o una sal aceptable farmacológicamente del mismo, en donde B es 6-aminopurin-9-ilo (es decir, adeninilo) o 6-amino-8-bromopurin-9-ilo. En la fórmula general anterior, el "grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono" de A puede ser, por ejemplo, un grupo metileno, etileno, trimetileno, o tetrametileno, y es preferiblemente un grupo etileno o trimetileno. En la fórmula general anterior (1 ), el grupo protector del "grupo hidroxilo protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico" de R2, R3, R4, R5 y R6 o el grupo no está particularmente limitado mientras que puede proteger establemente un grupo hidroxilo durante la síntesis del ácido nucleico, y específicamente significa un grupo protector estable bajo condiciones acídicas o neutrales, y divisible mediante un método químico tal como la hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis. Un grupo protector puede ser, por ejemplo, un "grupo acilo alifático" tal como un grupo alquilcarbonilo, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14-metilpentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, eicosanoilo y heneicosanoilo; un grupo alquilcarbonilo carboxilado, por ejemplo, succinoilo, glutaroilo y adipoilo; un grupo alquilcarbonilo poco sustituido con halógeno, por ejemplo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; un grupo alquilcarbonilo inferior poco sustituido con alcoxi, por ejemplo, metoxiacetilo; o un grupo alquilcarbonilo insaturado, por ejemplo (E)-2-metil-2-butenoilo; un "grupo alquilo inferior" tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 2- etilbutilo; un "grupo alquenilo inferior" tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1-metil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo; un "grupo acilo aromático" tal como un grupo arilcarbonilo, por ejemplo, benzoilo, a-naftoilo y ß-naftoilo; un grupo halógeno arilcarbonilo, por ejemplo 2-bromobenzoilo y 4-clorobenzoilo; un grupo arilcarbonilo alquilado inferior, por ejemplo, 2,4,6-trimetilbenzoilo y 4-toluoilo; un grupo arilcarbonilo alcoxilado inferior, por ejemplo, 4-anisoilo; un grupo arilcarbonilo carboxilado, por ejemplo, 2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo y 4-carboxibenzoilo; un grupo arilcarbonilo nitrado, por ejemplo, 4-nitrobenzoilo y 2-nitrobenzoilo; un grupo arilcarbonilo alcoxicarbonilado inferior, por ejemplo, 2-(metoxicarbonil)benzoilo; o un grupo arilcarbonilo arilado, por ejemplo, 4-fenilbenzoilo; un "grupo tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" tal como tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidrop¡ran-2-¡lo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; un "grupo tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo" tal como tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo; un "grupo sililo" tal como un grupo alquilsililo tri-inferior, por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo y triisopropilsililo; o un grupo alquilsililo tri-inferior sustituido por 1 ó 2 grupos arilo, por ejemplo, difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; un "grupo alcoximetilo inferior" tal como metoximetilo, 1 ,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y t-butoximetilo; un "grupo alcoximetilo inferior poco alcoxilado" tal como 2-metoxietoximetilo; un "grupo alcoximetilo inferior de halógeno" tal como 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; un "grupo etilo alcoxilado inferior" tal como 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo; un "grupo etilo halogenado" tal como 2,2,2-tricloroetilo; un "grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos arilo" tal como bencilo, a-naftilmetilo, ß-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, o naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo; un "grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos arilo cuyo anillo de arilo está sustituido por grupo(s) alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o ciano" tal como 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 4,4'-dimetoxitrifenilmetilo, 2- nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo y 4-cianobencilo; un "grupo alcoxicarbonilo inferior" tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo; un "grupo arilo sustituido por un o unos átomos de halógeno, un o unos grupos alcoxi inferior, o un o unos grupos nitro" tal como 4-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-nitrofenilo y 2,4-dinitrofenilo; un "grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido por halógeno o un o unos grupos alquilsililo tri-inferior" tal como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; un "grupo alqueniloxicarbonilo" tal como viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilo; un "grupo aralquiloxicarbonilo cuyo anillo de arilo puede estar sustituido por 1 ó 2 grupos nitro o alcoxi inferior" tales como benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo; un "grupo aciloximetilo alifático" tal como un grupo alquilcarboniloximetilo, por ejemplo, acetiloximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, isobutiriloximetilo, pentanoiloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, octanoiloximetilo, nonanoiloximetilo, decanoiloximetilo, 3-metilnonanoiloximetilo, 8-metilnonanoiloximetilo, 3-etiloctanoiloximetilo, 3,7-dimetiloctanoiloximetilo, undecanoiloximetilo, dodecanoiloximetilo, tridecanoiloximetilo, tetradecanoiloximetilo, pentadecanoiloximetilo, hexadecanoiloximetilo, 1 -metilpentadecanoiloximetilo, 14-metilpentadecanoiloximetilo, 13,13-dimetiltetradecanoiloximetilo, heptadecanoiloximetilo, 15-metilhexadecanoiloximetilo, octadecanoiloximetilo, 1-metilheptadecanoiloximet¡lo, nonadecanoiloximetilo, eicosanoiloximetilo y heneicosanoiloximetilo; un grupo alquilcarboniloximetilo carboxilado, por ejemplo, succinoiloximetilo, glutaroiloximetilo y adipoiloximetilo; un grupo alquilcarboniloximetilo inferior de halógeno, por ejemplo, cloroacetiloximetilo, dicloroacetiloximetilo, tricloroacetiloximetilo y trifluoroacetiloximetilo; un grupo alquilcarboniloximetilo inferior poco sustituido con alcoxi, por ejemplo metoxiacetiloximetilo; o un grupo alquilcarboniloximetilo insaturado, por ejemplo, (E)-2-metil-2-butenoilo; un "grupo aciltioetilo alifático" tal como un grupo alquilcarboniltioetilo, por ejemplo, acetiltioetilo, propioniltioetilo, butiriltioetilo, isobutiriltioetilo, pentanoiltioetilo, pivaloiltioetilo, valeriltioetilo, isovaleriltioetilo, octanoiltioetilo, nonanoiltioetilo, decanoiltioetilo, 3-metilnonanoiltioetilo, 8-metilnonanoiltioetilo, 3-etiloctanoiltioetilo, 3,7-dimetiloctanoiltioetilo, undecanoiltioetilo, dodecanoiltioetilo, tridecanoiltioetilo, tetradecanoiltioetilo, pentadecanoiltioetilo, hexadecanoiltioetilo, 1-metilpentadecanoiltioetilo, 14-metilpentadecanoiltioetilo, 13,13-dimetiltetradecanoiltioetilo, heptadecanoiltioetilo, 15-metilhexadecanoiltioetilo, octadecanoiltioetilo, 1-metilheptadecanoiltioetilo, nonadecanoiltioetilo, eicosanoiltioetil y heneicosanoiltioetilo; un grupo alquilcarboniltioetilo carboxilado, por ejemplo, succinoiltioetilo, glutaroiltioetilo y adipoiltioetilo; un grupo alquilcarboniltioetilo inferior de halógeno, por ejemplo, cloroacetiltioetilo, dicloroacetiltioetilo, tricloroacetiltioetilo y trifluoroacetiltioetilo; un grupo alquilcarboniltioetilo inferior poco sustituido con alcoxi, por ejemplo, metoxiacetiltioetilo; o un grupo alquilcarboniltioetilo insaturado, por ejemplo., (E)-2-metil-2-butenoilo. El grupo protector del "grupo hidroxilo protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico" de R2, R3, R4, R5 y R6 o el grupo a es preferiblemente un "grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos arilo", un "grupo arilo sustituido por un o unos átomos de halógeno, un o unos grupos alcoxi inferior o un o unos grupos nitro", un "grupo alquilo inferior", un "grupo alquenilo inferior", un "grupo aciloximetilo alifático", o un "grupo aciltioetilo alifático", más preferiblemente un grupo bencilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo acetiltioetilo, o un grupo pivaloiltioetilo. En la fórmula general anterior (1), el "grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido" de R1, R2, R3, R4, R5, R6 o el grupo a puede ser por ejemplo, un "grupo alquiloxi inferior" tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, ¡sopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, s-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, 2-met¡lbutox¡, neopentiloxi, 1-etilpropoxi, n-hexiloxi, isohexiloxi, 4-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 1-metilpentiloxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1 ,1-dimetilbutoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, 1 ,3-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi y 2-etilbutoxi; un "grupo alquiloxi inferior sustituido por un o unos grupos hidroxilo" tal como 1-hidroximetiloxi, 2-hidroxietiloxi, 3-hidroxipropiloxi, 4-hidroxibutiloxi, 2-hidroxipropiloxi, 1-metil-2-hidroxietiloxi, 1-metil-1- hidroxietiloxi, 1 ,1-dimetil-2-h¡droxiet¡lox¡, 2-h¡drox¡but¡lox¡, 3-hidroxibutiloxi, 1-met¡l-3-h¡drox¡prop¡loxi y 2-met¡l-3-hidrox¡propiloxi; un "grupo alquiloxi inferior sustituido por un o unos grupos amino" tal como 1-aminometiloxi, 2-aminoetiloxi, 3-aminopropiloxi, 4-aminobutiloxi, 2-aminopropilox¡, 1-metil-2-aminoetiloxi, 1-met¡l-1-aminoetiloxi, 1 ,1-dimetil-1-aminoetiloxi, 2-aminobutiloxi, 3-aminobutiloxi, 1-metil-3-aminopropiloxi y 2-metil-3-aminopropiloxi; un "grupo alquiloxi inferior sustituido por un o unos grupos alcoxi" tal como 1-metoximetiloxi, 2-metoxietiloxi, 3-metoxipropiloxi, 4-metoxibutilox¡, 2-metoxipropiloxi, 1-met¡l-2-metoxiet¡loxi, 1-metil-1-metox¡et¡loxi, 1 ,1-dimetil-2-metoxietiloxi, 2-metoxibutiloxi, 3-metoxibutiloxi, 1-metil-3-metoxipropiloxi, 2-metil-3-metoxipropiloxi, 1-etoximetiloxi, 2-etoxietiloxi, 3-etoxipropiloxi, 4-etoxibutiloxi, 2-etoxipropiloxi, 1-met¡l-2-etoxiet¡loxi, 1-metil-1-etoxietiloxi, 1,1-dimetil-2-etoxietiloxi, 2-etoxibutiloxi, 3-etoxibutiloxi, 1-metil-3-etox¡propiloxi y 2-metil-3-etoxipropiloxi; o un "grupo cicloalquiloxi" tal como ciclopropoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, norborniloxi y adamantiloxi; y es preferiblemente un grupo 2-hidroxietoxi. En la fórmula general anterior (1), el grupo "oxialquilenooxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono" de R7 puede ser, por ejemplo, un grupo oximetilenooxi, oxietilenooxi, oxitrimetilenooxi, oxitetrametilenooxi, oxipentametilenooxi, u oxihexametilenooxi, y es preferiblemente un grupo oxitetrametilenooxi u oxipentametilenooxi. En la fórmula general anterior (1), el grupo protector del "grupo mercapto protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico" de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 o el grupo a no está particularmente limitado mientras que pueda proteger establemente un grupo mercapto durante la síntesis del ácido nucleico, y específicamente significa un grupo protector estable bajo condiciones acídicas o neutras, y divisible mediante un método químico tal como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis. Un grupo protector puede ser, por ejemplo, un "grupo que puede formar un disulfuro" tal como un grupo alquiltio, por ejemplo, metilito, etiltio y terc-butiltio o un grupo ariltio, por ejemplo benciltio, además de los grupos enlistados como un grupo protector de un grupo hidroxilo, y es preferiblemente un "grupo acilo alifático", un "grupo acilo aromático", un "grupo aciloximetilo alifático", o un "grupo aciltioetilo alifático", más preferiblemente un grupo pivaloiloximetilo, un grupo acetiltioetilo, o un grupo pivaloiltioetilo. En la fórmula general anterior (1), el "grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido" de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 o el grupo puede ser, por ejemplo metilito, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, s-butiltio, o terc-butiltio, y es preferiblemente un grupo metilito o etiltio. En la fórmula general anterior (1 ), el grupo protector del "grupo amino protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico" de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 o el grupo a no está particularmente limitado mientras que pueda proteger establemente un grupo amino durante la síntesis del ácido nucleico, y específicamente significa un grupo protector estable bajo condiciones acídicas o neutras y divisible mediante un método químico tal como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis. Un grupo protector puede ser, por ejemplo, un "grupo acilo alifático" tal como un grupo alquilcarbonilo, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14-metilpentadecano¡lo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, eicosanoilo y heneicosanoilo; un grupo alquilcarbonilo carboxilado, por ejemplo, succínoilo, glutaroilo y adipoilo; un grupo alquilcarbonilo inferior de halógeno, por ejemplo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; un grupo alquilcarbonilo inferior poco sustituido con alcoxi, por ejemplo metoxiacetilo; o un grupo alquilcarbonilo insaturado, por ejemplo (E)-2-metil-2-butenoilo; un "grupo acilo aromático" tal como un grupo arilcarbonilo, por ejemplo, benzoilo, ot-naftoilo y ß-naftoilo; un grupo arilcarbonilo de halógeno, por ejemplo 2-bromobenzoilo y 4-clorobenzoilo; un grupo arilcarbonilo poco alquilado, por ejemplo, 2,4,6-trimetilbenzoilo y 4-toluoilo; un grupo arilcarbonilo poco alcoxilado, por ejemplo, 4-anisoilo; un grupo arilcarbonilo carboxilado, por ejemplo, 2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo y 4-carboxibenzoilo; un grupo arilcarbonilo nitrado, por ejemplo, 4-nitrobenzoilo y 2-nitrobenzoilo; un grupo arilcarbonilo poco alcoxicarbonilado, por ejemplo, 2- (metoxicarbonil)benzoilo; o un grupo arilcarbonilo arilado, por ejemplo, 4-fenilbenzoilo; un "grupo alcoxicarbonilo inferior" tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo; un "grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido por halógeno o un o unos grupos alquilsililo tri-inferior" tal como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; un "grupo alqueniloxicarbonilo" tal como viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilo; o un "grupo aralquiloxicarbonilo cuyo anillo de arilo puede estar sustituido por 1 ó 2 grupos nitro o alcoxi inferior" tales como benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobendloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo; y es preferiblemente un "grupo acilo alifático" o un "grupo acilo aromático", más preferiblemente un grupo benzoilo. En la fórmula general anterior (1), el "grupo amino sustituido por un o unos grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido" de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 o el grupo a puede ser, por ejemplo, un "grupo alquilamino inferior" tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, s-butilamino, terc-butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, di(s-butil)amino y di(terc-butil)am¡no; un "grupo alquilamino inferior sustituido por un o unos grupos hidroxilo, un o unos grupos alcoxi inferior o un o unos átomos de halógeno" tal como 1-hidroxietilamino, 2-hidroxietilamino, 1-metoxietilamino, 2-metoxietilamino, 1-bromoetilamino, 2-metoxietilamino, 1-cloroetilamino y 2-cloroetilamino; o un "grupo alcoxicarbonilamino inferior" tal como 1-metoxicarboniletilamino, 2-metoxicarboniletilamino, 1 -etoxicarbonlletilamino, 2-etoxicarboniletilamino, 1-propoxicarboniletilamino y 1-propoxicarboniletilamino; y es preferiblemente un grupo 1-hidroxietilamino, 2-hidroxietilamino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, 1-metoxicarboniletilamino o 1 -etoxicarbonlletilamino. En la fórmula general anterior (1 ), el "grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido" de D, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 o el grupo a puede ser, por ejemplo, un "grupo alquilo inferior" tal como metilo, etilo, n-prop¡lo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-met¡lpent¡lo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo; un "grupo alquilo inferior sustituido por un o unos grupos hidroxilo" tal como 1-hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 2-hidroxipropilo, 1-metil-2-hidroxietilo, 1-metil-1-hidroxietilo, 1 ,1-dimetil-2-hidroxietilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 1-metil-3-hidroxipropilo y 2-metil-3-hidroxipropilo; un "grupo alquilo inferior sustituido por un o unos grupos amino" tal como 1-aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 2-aminopropilo, 1-metil-2-aminoetilo, 1-metil-1-am¡noet¡lo, 1 ,1-dimetil-1-aminoetilo, 2-am¡nobutilo, 3-aminobutilo, 1-metil-3-am¡noprop¡lo y 2-metil-3-aminopropilo; un "grupo alquilo inferior sustituido por un o unos grupos alcoxi" tal como 1-metoximetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo, 2-metoxipropilo, 1-metil-2-metoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1,1-dimetil-2-metoxietilo, 2-metoxibutilo, 3-metoxibutilo, 1 -metil-3-metoxipropilo, 2-metil-3-metoxipropilo, 1 -etoximetilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, 4-etoxibutilo, 2-etoxipropilo, l-metil-2-etoxietilo, 1-metil-1-etoxietilo, 1 ,1-dimetil-2-etoxietilo, 2-etoxibutilo, 3-etoxibut¡lo, 1-metil-3-etoxipropilo y 2-met¡l-3-etoxipropilo; o un "grupo cicloalquilo" tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y adamantilo; y es preferiblemente un grupo 2-metoxietilo o un grupo 2-hidroxietilo. En la fórmula general anterior (1 ), el "grupo alquilo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono que puede estar sustituido" de Xi puede ser, por ejemplo, estearilo, 2,2-dimetilestearilo, heptadecilo, 2,2-dimetilheptadecilo, hexadecilo, 2,2-dimetilhexadecilo, pentadecilo, 2,2-dimetilpentadecilo, tetradecilo, 2,2-dimetiltetradecilo, tridecilo, 2,2-dimetiltridecilo, dodecilo, 2,2-dimetildodecilo, undecilo, 2,2-dimetilundecilo, decilo, 2,2-dimetildecilo, nonilo, 2,2-dimetilnonilo, octilo, 2,2-dimetiloctilo, heptilo, 2,2-dimetilheptilo, hexilo, 2,2-dimetilhexilo, pentilo, 2,2-dimetilpentilo, butilo, 2,2-dimetilbutilo, propilo, 2,2- tere-butilo, etilo, o metilo, y preferiblemente es estearilo o 2,2-dimetilestearilo. En la fórmula general anterior (1 ), el "grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido" de X3 puede ser, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, butileno, 2,2-dimetiletileno, 2,2-dimetilpropileno, o 2,2-dimetilbutileno, y preferiblemente es metileno o etileno. En la fórmula general anterior (1 ), el "grupo ariloxi que puede estar sustituido" de R1 puede ser, por ejemplo, un "grupo ariloxi sustituido por un o unos grupos alquilo inferior, un o unos átomos de halógeno o un o unos grupos nitro" tal como 2-metilfenoxi, 3-metilfenoxi, 4-metilfenoxi, 2,6-dimetilfenoxi, 2-clorofenoxi, 4-clorofenoxi, 2,4-diclorofenoxi, 2,5-diclorofenoxi, 2-bromofenoxi, 4-nitrofenoxi y 4-cloro-2-nitrofenox¡. En la fórmula general anterior (1 ), el "grupo arilo el cual puede estar sustituido" de R8 o X^ puede ser, por ejemplo, un "grupo arilo sustituido por un o unos grupos alquilo inferior, un o unos átomos de halógeno o un o unos grupos nitro" tales como 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 4-nitrofenilo y 4-cloro-2-nitrofenilo. En la fórmula general anterior (1 ), el "grupo ariltio el cual puede estar sustituido" de R1 puede ser, por ejemplo, un "grupo ariltio sustituido por un o unos grupos alquilo inferior, un o unos átomos de halógeno o un o unos grupos nitro" tales como 2-metilfeniltio, 3-metilfeniltio, 4-metilfeniltio, 2,6-dimetilfeniltio, 2-clorofeniltio, 4-clorofeniltio, 2,4-diclorofeniltio, 2,5-diclorofeniltio, 2-bromofeniltio, 4-nitrofen¡ltio y 4-cloro-2-nitrofeniltio.
En la formula general anterior (1 ), el "grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido" de D pueden ser, por ejemplo, etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1 -metil-2-propenilo, 1 -metil-1 -propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-et¡l-2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1 -metil-1 -butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1 -metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 1 -penteniio, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1 -metil-3-penten¡lo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1 -metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1 -hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexen¡lo, o 5-hexenilo. En la fórmula general anterior (1 ), el "grupo aralquilo el cual puede estar sustituido" de R8 o Xi puede ser, por ejemplo, un "grupo aralquilo" tal como bencilo, a-naftilmetilo, ß-naftilmetilo, indenilmetilo, fenantrenilmetilo, antracenilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftiletilo, 2-naftiletilo, 1 -fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1 -naftilpropilo, 2-naftilpropilo, 3-naftilpropilo, 1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo, 1 - naftilbutilo, 2-naftilbutilo, 3-naftilbutilo, 4-naftilbutilo, 1-fenilpentilo, 2-fenilpentilo, 3-fenilpentilo, 4-fenilpentilo, 5-fenilpentilo, 1-naftilpentilo, 2-naftilpentilo, 3-naft¡lpentilo, 4-naftilpentilo, 5-naftilpentilo, 1 -fen¡lhexilo, 2-fenilhexilo, 3-fenilhexilo, 4-fenilhexilo, 5-fenilhexilo, 6-fenilhexilo, 1 -naftilhexilo, 2- naftilhexilo, 3-naftilhexilo, 4-naftilhexilo, 5-naftilhexilo y 6-naftilhexilo; o un "grupo aralquilo cuyo anillo de arilo esta sustituido por un o unos grupos nitro o un o unos átomos de halógeno" tales como 4-clorobencilo, 2-(4- n¡trofenil)etilo, o-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 2,4-dinitrobencilo y 4-cloro-2-nitrobencilo. En la fórmula general anterior (1 ), todos del "grupo purin-9-¡lo" y el "grupo purin-9-ilo sustituido" de B, los grupos preferidos son 6-amino-purin-9-ilo (es decir, adeninilo), 6-amino-purin-9-ilo en donde el grupo amino está protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, 6-amino-8-bromopurin-9-ilo, 6-amino-8-bromopurin-9-ilo en donde el grupo amino está protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, 6-amino-8-cloropurin-9-ilo, 6-amino-8-cloropurin-9-ilo en donde el grupo amino está protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, 6-amino-8-fluoropurin-9-ilo, 6-amino-8-fluoropurin-9-ilo en donde el grupo amino está protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, 6-amino-8-metoxipurin-9-ilo, 6-amino-8-metoxipur¡n-9-¡lo, en donde el grupo amino está protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, 6-amino-8-etoxipurin-9-ilo, 6-amino-8-etoxipurin-9-¡lo en donde el grupo amino está protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, 6-amino-8-t-butoxipurin-9-ilo, 6-amino-8-t-butoxipurin-9-ilo en donde el grupo amino está protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, 2,6-diaminopurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo, 2-amino-6-cloropurin-9-ilo en donde el grupo amino está protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, 2-amino-6-fluoropur¡n-9-ilo, 2-amino-6-fluoropurin-9-ilo en donde el grupo amino está protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, 2-amino-6-bromopurin-9-ilo, 2-amino-6-bromopurin-9-ilo en donde el grupo amino está protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo (es decir, guaninilo), 2-amino-6-hidroxipurin-9-ilo en donde el grupo amino está protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, 6-amino-2-metox¡purin-9-ilo, 6-am¡no-2-metoxipurin-9-ilo en donde el grupo amino está protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, 6-am¡no-2-cloropurin-9-ilo, 6-amino-2-cloropur¡n-9-ilo en donde el grupo amino está protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, 6-amino-2-fluoropurin-9-¡lo, 6-amino-2-fluoropurin-9-ilo en donde el grupo amino está protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, 2,6-dimetox¡purin-9-ilo, 2,6-dicloropurin-9-ilo, y el grupo 6-mercaptopurin-9-ilo, y los grupos más preferidos son 6-benzoilaminopurin-9-ilo o adeninilo. No existe particular limitación en el grupo funcional representado por "X1-X2-X3-S", siempre y cuando sea una combinación que comprenda X-i , X2, X3 y S mencionados anteriormente, y puedan ser, por ejemplo, un grupo aciloxialquiltio tal como 2-(estearoiloxi)etiltio, 2-(miristoilox¡)etiltio, 2-(decanoiloxi)etiltio, 2-(benzoiloxi)etiltio, 2-(pivaloiloxi)etiltio, 2-(2,2-dimetiloctadecanoiloxi)etiltio, 3-(estearoiloxi)propiltio, 3-(miristoiloxi)propiltio, 3-(decanoiloxi)propiltio, 3-(benzoiloxi)propiltio, 3-(pivaloiloxi)propiltio, 3-(2,2-dimetiloctadecanoiloxi)proplltio, 4-(estearoilox¡)but¡ltio, 4-(miristoiloxi)butiltio, 4-(decanoiloxi)butiltio, 4-(benzoilox¡)butiltio, 4-(pivaloiloxi)butiltio y 4-(2,2-dimetiloctadecanoiloxi)butiltio, o un grupo alquilcarbamoiloxialquiltio tal como 2-(estearilcarbamoiloxi)etiltio, o los siguientes compuestos: y es preferiblemente un grupo 2-estearoiloxietiltio o 2-(2,2-dimetiloctadecanoiloxi)etiltio. En la fórmula general anterior (1), el "átomo de halógeno" del grupo puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y es preferiblemente un átomo de bromo o un átomo de cloro. El "análogo de 2',5'-oligoaden¡lato (análogo 2-5A)" significa un derivado del tipo no natural de "2',5'-oligoadenilato", en donde la posición 2' y la posición 5' de los 3 ó 4 "nucleósidos", que son las mismas o diferentes, están unidas mediante un enlazamiento de fosfodiéster o un enlazamiento de fosfodiéster modificado, y un derivado de fosforilo se une a la terminal 5', o un derivado de fosforilo está opcionalmente unido a la terminal 2', o un análogo de oligonucléotido 5'-fosforilado está opcionalmente unido a la terminal 2' a través de un enlazador de alquileno. Tal análogo puede ser preferiblemente un derivado de azúcar en donde la porción de azúcar es modificada; un derivado de tioato en donde la porción de unión de fosfodiéster es tioatada; un derivado de fosforilo en donde la porción del ácido fosfórico en la terminal es sustituida; o un derivado de purina en donde la base de purina es sustituida; y es más preferiblemente un derivado de fosforilo en donde la porción del ácido fosfórico en la terminal es sustituida, un derivado de azúcar en donde la porción de azúcar es modificada, o un derivado de tioato en donde la porción de unión de fosfodiéster es tioatada. El "análogo del oligonucléotido 5'-fosforilado que tiene un grupo hidroxilo removido del "grupo del ácido 5'-fosfórico" significa un derivado del tipo no natural de "oligonucléotido" en donde de 2 a 50 "nucleósidos" que son los mismos o diferentes, son unidos mediante los enlazamientos de fosfodiéster, y significa un derivado que tiene el siguiente grupo residual: (en donde R6 tiene el mismo significado como se definió anteriormente), en lugar del grupo hidroxilo en el extremo 5' del oligonucléotido.
Tal análogo puede ser preferiblemente un derivado de azúcar en donde la porción de azúcar está modificada; un derivado de tioato en donde la porción de unión de fosfodiéster es tioatada; un éster en donde la porción del ácido fosfórico en la terminal es esterificada; o una amida en donde el grupo amino en la base purina es amidada; y es más preferiblemente un derivado de azúcar en donde la porción de azúcar está modificada, o un derivado de tioato en donde la porción de unión de fosfodiéster es tioatada. "Sal del mismo" significa una sal del compuesto (1 ) de la presente invención, ya que el compuesto se puede convertir a una sal. Dicha sal puede ser preferiblemente una sal de metal tal como una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio, una sal de potasio y una sal de litio; una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio y una sal de magnesio; una sal de aluminio, una sal de hierro, una sal de zinc, una sal de cobre, una sal de níquel o una sal de cobalto; una sal de amina tal como la sal inorgánica, por ejemplo, una sal de amonio; o una sal orgánica, por ejemplo, una sal de t-octilamina, una sal de dibencilamina, una sal de morfolina, una sal de glucosamina, una sal de éster alquílico de fenilglicina, una sal de etilendiamina, una sal de N-metilglucamina, una sal de guanidina, una sal de dietilamina, una sal de trietilamina, una sal de diciclohexilamina, una sal de ?,?'-dibenciletilenodiamina, una sal de cloroprocaína, una sal de procaína, una sal de dietanolamina, una sal de N-bencilfenetilamina, una sal de piperazina, una sal de tetrametilamonio y una sal de tris(hidroximetil)aminometano; una sal de ácido inorgánica tal como una sal de haluro de hidrógeno, por ejemplo, hidrofloruro, hidrocloruro hidrobromuro e hidroyoduro; nitrato, perclorato, sulfato o fosfato; o una sal de ácido orgánica tal como un alcanosulfonato inferior, por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y etanosulfonato; un arilsulfonato, por ejemplo, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato, o maleato; o una sal de aminoácido tal como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de arginina, una sal de ornitina, un glutamato, o un aspartato. Una "sal aceptable farmacológicamente del mismo" significa una sal del análogo de 2-5A de la presente invención, debido a que se puede convertir a una sal. Una sal puede ser preferiblemente una sal de metal como una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio, una sal de potasio y una sal de litio; una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio y una sal de magnesio; una sal de aluminio, una sal de hierro, una sal de zinc, una sal de cobre, una sal de níquel o una sal de cobalto; una sal de amina tal como una sal inorgánica, por ejemplo, una sal de amonio; o una sal orgánica, por ejemplo, una sal de t-octilamina, una sal de dibencilamina, una sal de morfolina, una sal de glucosamina, una sal de éster alquílico de fenilglicina, una sal de etilenodiamina, una sal de N-met¡lglucamina, una sal de guanidina, una sal de dietilamina, una sal de trietilamina, una sal de diciclohexilamina, una sal de ?,?'-dibenciletilenodiamina, una sal de cloroprocaína, una sal de procaína, una sal de dietanolamina, una sal de N-bencilfenetilamina, una sal de piperazina, una sal de tetrametilamonio y una sal de tris(h¡droximetil)am¡nometano; una sal de ácido inorgánica tal como una sal de haluro de hidrógeno, por ejemplo, hidrofloruro, hidrocloruro hidrobromuro e hidroyoduro; nitrato, perclorato, sulfato o fosfato; o una sal de ácido orgánica tal como un alcanosulfonato inferior, por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y etanosulfonato; un arilsulfonato, por ejemplo, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato, o maleato; o una sal de aminoácido tal como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de arginína, una sal de ornitina, un glutamato, o un aspartato. Los compuestos específicos incluidos en el compuesto de la fórmula anterior (1) de la presente invención se ilustran en el cuadro 1. Sin embargo, los compuestos de la presente invención no se limitan a estos.
CUADRO 1 No. de compuesto ejemplifica do E1 E2 E3 E4 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 K2-1 1 K1'1 K3" - OH SH OH OH - H K1, 2 K2"1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - H KM K1-1 3 K3-1 - OC2H4OH SH OH OH - H K1.1 4 K1"1 K1.1 - OC2H4OH OH SH SH - H 5 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - H 7 K1-1 K1-1 K1-, K1-1 OC2H4OH SH SH SH SH - H K1-1 8 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - H K1-1 9 - OH SH OH OH - H 10 K2"3 K "1 - OH SH OH OH - H 11 K2"4 K1-1 K3"1 - OH SH OH OH - H K2-1 K3-1 12 K1'2 - OH SH OH OH - H K2-1 K3-2 13 KM - OH SH OH OH - H 14 K2'1 K1"1 K3*3 - OH SH OH OH - H K1-1 15 K2'1 K34 - OH SH OH OH - H 16 K2'1 KM - OH SH OH OH - H K2-2 17 K« K3"2 - OH SH OH OH - H K1-1 18 K2-2 K3-1 - OC2H4OH SH OH OH - H K2-3 K1-1 19 K3-1 - OC2H4OH SH OH OH - H K1-1 20 K2"4 K3"1 - OC2H4OH SH OH OH - H 21 2-1 K1"2 - OC2H4OH SH OH OH - H K2-1 22 K3-2 - OC2H4OH SH OH OH - H K,-1 24 K2"1 K34 - OC2H4OH SH OH OH - H Ki, 25 K2"1 K3"5 - OC2H4OH SH OH OH - H K1-2 6 K2'2 K3"2 - OC2H4OH SH OH OH - H K1-1 7 K1-1 K1'2 - OC2H4OH OH SH SH - H K1-2 8 K1"1 K1"1 - OC2H4OH SH SH SH - H Kw ?1-1 ?1·2 ?1-1 oc2H4OH OH SH SH SH - - H 1 K1-1 ?? K1-2 ?1-1 oc2H4OH SH SH SH SH - - H 1 w ?1-1 K1-2 - ?? SH SH SH - - - H 0 K2-1 ?1-1 ?3-1 - ?? SH OH OH - 0(CH2)30H O H 0 K2-1 ?1-1 ?3-1 - oc2H4OH OH OH OH - 0(CH2)30H O H 0 1 ?2.1 ?1-1 ?3·1 - oc2H4OH SH OH OH - 0(CH2)30H O H 0 1 ?1-1 ?1-1 ?? - OC2H4OH OH OH OH - 0(CH2)30H O H 0 1 ?1-1 ?1·1 ?? - OC2H40H SH SH SH - 0(CH2)_OH O H 0 1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH 0(CH2)_OH O H 1 1 ?1·1 ?1-1 ?1-1 - OC2H40H SH OH OH - 0(CH2)aOH O H 0 1 ?1.1 ?1.1 ?1-1 - OH SH SH SH - 0(CH2)30H O H 0 1 ?2-1 ?1-1 ?? - OH SH OH OH - 0(CH2)30H O H 0 1 ?1-1 ?1-1 K1-2 - OC2H40H OH SH SH - 0(CH2)30H O H 0 1 ?1.1 ?1, ?1·2 - OC2H40H SH SH SH - 0(CH2)_OH O H 0 1 ?2·1 ?1-1 ?3·1 - OH SH OH OH - 0(CH2)4OH O H 0 1 ?2.1 ?? - OC2H4OH OH OH OH - 0(CH2)40H O H 0 1 ?2·1 ?1-1 K 1 - OC2H4OH SH OH OH - 0(CH2)4OH O H 0 1 ?1-1 ?1-, ?? - OC2H4OH OH OH OH - 0(CH2)40H O H 0 1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - 0(CH2)4OH O H 0 1 ?,-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH 0(CH2)40H O H 1 ?1·1 ?1-1 - OC2H4OH SH OH OH - 0(CH2)4OH O H 0 1 ?1.1 ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - 0(CH2)40H O H 0 1 ?2-1 ?? - OH SH OH OH - 0(CH2)4OH O H 0 1 ?1-1 ?? ?1·2 - OC2H4OH OH SH SH - 0(CH2)4OH O H 0 1 ?1-1 K1-2 - OC2H4OH SH SH SH - 0(CH2)4OH O H 0 1 ?2-1 ?1-1 ?3-1 - OH SH OH OH - 0(CH2)20H O H 0 2 ?2-1 ?? - OC2H4OH OH OH OH - 0(??2)2?? O H 0 2 ?1-1 ?2·1 ?*1 - OC2H4OH SH OH OH - 0(CH2)20H O H 0 2 ?1.1 ?1-1 ??-? - OC2H4OH OH OH OH - 0(CH2)20H O H 0 2 ?1.1 ?1-, ?? - OC2H4OH SH SH SH - 0(CH2)20H O H 0 2 ?1-1 ?1-1 ??-? ?,-1 OC2H4OH OH SH SH SH 0(CH2)20H O H 1 2 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH OH OH - 0(CH2)20H O H 0 2 ?1-1 ?11 ?? - OH SH SH SH - 0(CH2)20H O H 0 2 ?21 ?11 - OH SH OH OH - 0(CH2)20H O H 0 2 ?1-, ?1-1 ?1-2 - OC2H4OH OH SH SH - 0(CH2)20H O H 0 2 ?? ?1-1 K1-2 - OC2H4OH SH SH SH - 0(CH2)20H O H 0 2 ?2-1 ?1-1 - 0(CH2)30H OH OH OH - - H 0 0 ?2-1 ?1-1 ?3"1 - 0(CH2)4OH OH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1·1 - 0(CH2)60H OH OH OH - - H 0 0 K2-1 ?1-1 ? 1 - 0(CH2)8OH OH OH OH - - - H 0 0 ?2.1 ?1-1 ? 1 - 0(CH2)3NH2 OH OH OH - - - H 0 0 ?1-1 ?2-1 ? - 0(CH2)6NH2 OH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-1 ?3-1 - OPh OH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-1 ?*1 - OBn OH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-1 ? 1 - OMe OH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?? . OEt OH OH OH - - - H 0 0 ?2-, ?,-1 ?3·1 - OPr OH OH OH - - - H 0 0 ?2, ?1-, ?3"1 - Gly OH OH OH - - - H 0 0 ?2, ?1-1 ?*1 - Me OH OH OH - - - H 0 0 ?2, ?1-1 ?3"1 - Et OH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-1 ? 1 - CH2OH OH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?? ?*1 - C2H4OH OH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-1 ? 1 - Ph OH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?? - CH2Ph OH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-1 ?" - NH2 OH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-, ?*1 - NHPh OH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?? ? 1 - N(Me)2 OH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-, - N(Et)2 OH OH OH - - - H 0 0 ?1-, ?2-1 ?*1 - SMe OH OH OH - - - H 0 0 ?1-, ?2·1 ?*1 - SEt OH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1·1 ?^1 - SPh OH OH OH - - - H 0 0 ?1-, ?2-1 ? 1 - 0(CH2)3OH SH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-1 ?*1 - 0(??2)4?? SH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-1 ?" - 0(CH2)6OH SH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-1 ? 1 - 0(CH2)8OH SH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?? ? 1 - 0(CH2)3NH2 SH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-1 ?? - 0(CH2)sNH2 SH OH OH - - - H 0 0 ?2-, ?1-1 ?*1 - OPh SH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-1 ??1 - OBn SH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?? ? - O e SH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-1 ? 1 - OEt SH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-1 ? 1 - OPr SH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?? ? 1 - Gly SH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?? ?* - Me SH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-1 ?" - Et SH OH OH - - - H 0 0 ?2-, ?1-, ? 1 - CH2OH SH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-1 ? 1 - C2H4OH SH OH OH - - - H 0 0 ?2-1 ?1-1 ? 1 - Ph SH OH OH - - - H 0 0 107 K2-1 ?? Ki1 - CH2Ph SH OH OH - H 0 0 108 ?2-1 ?? K 1 - ??2 SH OH OH - H 0 0 109 ?2·1 ?1-1 ?*1 - NHPh SH OH OH - H 0 0 110 ?2-1 ?1-1 ?3-1 - N(Me)2 SH OH OH - H 0 0 111 ?2-1 ?? K - ?(?¾ SH OH OH - H 0 0 112 ?2-1 ?? - SMe SH OH OH - H 0 0 113 ?2-1 ?1-1 ?" - SEt SH OH OH - H 0 0 114 ?2-1 ?1-, ?3"1 - SPh SH OH OH - H 0 0 115 ?2-1 ?1-1 ? 1 - 0{CH2)30H NH2 OH OH - H 0 0 116 ?2-1 ?1-1 ^1 - 0(CH2)4OH NHz OH OH - H 0 0 117 ?2-1 ?? ?*1 - 0(CH2)eOH NH2 OH OH - H 0 0 118 ?2-1 ?1-1 - 0(CH2)8OH NH2 OH OH - H 0 0 119 ?2, ?1-1 ? 1 - 0(CH2)3NH2 NH2 OH OH - H 0 0 120 ?2-1 ?1-, - 0(CH2)5 H2 NH2 OH OH - H 0 0 121 ?2-1 ?1-1 ?*1 - OPh NH2 OH OH - H 0 0 122 ?2-1 ?? ?*1 - OBn NH2 OH OH - H 0 0 123 ?2-1 ?1-1 ? 1 - OMe NH2 OH OH - H 0 0 124 ?2·1 ?1-1 ?*1 - OEt NH2 OH OH - H 0 0 125 ?2-1 ?1-1 ?*1 - OPr NH2 OH OH - H 0 0 126 ?2-1 ?1-1 ? 1 - Gly NH2 OH OH - H 0 0 127 ?2-1 ?1-1 ? 1 - Me NH2 OH OH - H 0 0 128 ?2-, ?1-1 ?? - Et NH2 OH OH - H 0 0 129 ?2-1 ?? ?*·1 - CH2OH NH2 OH OH - H 0 0 130 ?2-1 ?1-1 Kw - C2H4OH NH2 OH OH - H 0 0 131 ?2-1 ?1-1 ?*1 - Ph NH2 OH OH - H 0 0 32 ?2-, ?1-1 ? 1 - CH2Ph NH2 OH OH - H 0 0 133 ?2-1 ?1-1 Kw - NH2 NH2 OH OH - H 0 0 134 ?2-1 ?1-1 k" . 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ATES OH OH - - - H 0 0 340 ?2-1 ?1-1 ? 1 - OC2H4OH SH ATES OH - - - H 0 0 341 ?1-1 ? 1 - OC2H OH SH OH ATES - - - H 0 0 342 ?2-1 ?1-1 ? 1 - OC2H4OH SH ATES ATES - - - H 0 0 343 ?2-1 ?1-1 ? 1 - OC2H4OH ATES ATES ATES - - - H 0 0 344 ?2-1 ?1.1 ? 1 - OC2H4OH OH ATES OH - - - H 0 0 345 ?2-1 ?1-, ?3-1 - OC2H4OH OH OH ATES - - - H 0 0 346 ?2-1 ?,-1 Kw - OC2H4OH OH ATES ATES - - - H 0 0 347 ?1.1 ?1-1 ?1-1 - OH ATEO SH SH - - - H 0 0 348 ?1-1 ?1-1 ?? - OH SH ATEO SH - - - H 0 0 349 ??-? ?1-1 ?? - OH SH SH ATEO - - - H 0 0 350 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OH SH ATEO ATEO - - - H 0 0 351 ?1-1 ?1-1 ?? - OH ATEO ATEO ATEO - - - H 0 0 352 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH ATEO SH SH - - - H 0 0 353 ?1-, ?1-1 ?? - OC2H4OH SH ATEO SH - - - H 0 0 354 ?1-1 ?? ?? - OC2H4OH SH SH ATEO - - - H 0 0 355 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH ATEO ATEO - - - H 0 0 356 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH ATEO ATEO ATEO - - - H 0 0 357 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH ATEO SH - - - H 0 0 358 ??-? ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH ATEO - - - H 0 0 359 ?1-1 ?? ?1-1 - OC2H4OH OH ATEO ATEO - - - H 0 0 360 ?1-, ?1-1 ?1-1 - OH ATES SH SH - - - H 0 0 361 ?? ?? ?1-1 - OH SH ATES SH - - - H 0 0 362 ?1-1 ?1-1 ?? - OH SH SH ATES - - - H 0 0 363 ?1-1 ?1"1 ?? - OH SH ATES ATES - - - H 0 0 364 ?1-1 ?1-, ?1·1 - OH ATES ATES ATES - - - H 0 0 365 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH ATES SH SH - - - H 0 0 66 ?,-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH ATES SH - - - H 0 0 67 ?1-1 ?1-1 ?1"1 - OC2H4OH SH SH ATES - - - H 0 0 68 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH ATES ATES - - - H 0 0 69 ?? ?? ?? - OC2H4OH ATES ATES ATES - - - H 0 0 70 ?1-, ?1-1 ?? - OC2H4OH OH ATES SH - - - H 0 0 71 ?1-1 ?? ? - OC2H4OH OH SH ATES - - - H 0 0 72 ?1-1 ?? - OC2H4OH OH ATES ATES - - - H 0 0 73 ?2-1 ?1-1 ?? - OH PTEO OH OH - - - H 0 0 74 ?2-1 ?1-1 ?? - OH SH PTEO OH - - - H 0 0 75 ?2-1 ?1-, ?" - OH SH OH PTEO - - H 0 0 K2.1 376 ?1-1 ?3-1 - ?? 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Kw - OC2H4OH PTES PTES PTES - - H 0 0 396 ?2-1 ?1-1 ? 1 - OC2H4OH OH PTES OH - - H 0 0 ?2-1 397 ?*1 - OC2H4OH OH OH PTES - - H 0 0 ?2-1 398 ?1*1 ? 1 - OC2H4OH OH PTES PTES - - H 0 0 99 ?'-' ?? ?1-' - OH PTEO SH SH - - H 0 0 ?1-1 00 ?? ?1·1 - OH SH PTEO SH - - H 0 0 ?1·1 01 ?1-1 ?1-1 - OH SH SH PTEO - - H 0 0 ?1-1 02 ??-? ?1-1 - OH SH PTEO PTEO - - H 0 0 03 ?1.1 ?1-1 ?? - OH PTEO PTEO PTEO - - H 0 0 04 ??-? ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH PTEO SH SH - - H 0 0 05 ?1-1 ?1-1 ?? - OC2H4OH SH PTEO SH - - H 0 0 ?1-, 06 ??-? ?? - OC2H4OH SH SH PTEO - - H 0 0 ?,-1 07 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH PTEO PTEO - - H 0 0 08 ??-? ? ?1-1 - OC2H4OH PTEO PTEO PTEO - - H 0 0 ?1-1 09 ??-? ?1-1 - OC2H4OH OH PTEO SH - - H 0 0 10 ?1-1 ?1-1 ?? - OC2H4OH OH SH PTEO - - H 0 0 ?1-1 11 ?1-1 - OC2H4OH OH PTEO PTEO - - H 0 0 12 ?1-1 ?1-, ?1-1 - OH PTES SH SH - - H 0 0 13 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OH SH PTES SH - - H 0 0 414 K1-1 ?1-1 ?? - ?? SH SH PTES - - H 0 0 415 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - ?? SH PTES PTES - - H 0 0 416 ?1-1 ?1-1 ?? - ?? PTES PTES PTES - - H 0 0 417 ?1-1 ?1-1 ?? - OC2H4OH PTES SH SH - - H 0 0 418 ?1-1 ?1-1 ? - OC2H4OH SH PTES SH - - H 0 0 419 ?,-1 ?? ?1-1 - OC2H4OH SH SH PTES - - H 0 0 420 ?1-1 ?1-1 ?1·1 - OC2H4OH SH PTES PTES - - H 0 0 421 ?'·1 ?1-1 ?? - OC2H4OH PTES PTES PTES - - H 0 0 422 ??-? ?? ?? - OC2H4OH OH PTES SH - - H 0 0 423 ?,-1 ?? ?1-1 - OC2H4OH OH SH PTES - - H 0 0 424 ?1-1 ?1-1 ?? - OC2H4OH OH PTES PTES - - H 0 0 425 ?2-1 ?1-1 ?*1 - OPh ALM OH OH - - H 0 0 426 ?2-1 ?1-1 ?*1 - OPh ALM ALM OH - - H 0 0 427 ?2-1 ?1-1 ? 1 - OPh ALM OH ALM - - H 0 0 428 ?2"1 ? ?*1 - OPh ALM ALM ALM - - H 0 0 429 ?2-1 ? ?3"1 - OH SH ALM ALM - - H 0 0 430 ?2-, ?? ? 1 - OH SH OH ALM - - H 0 0 431 ?2-1 ?1-1 - OH SH ALM OH - - H 0 0 432 ?2-1 ?1-1 ? 1 - OC2H4OH OH ALM ALM - - H 0 0 433 ?2-1 ?,-1 ? 1 - OC2H4OH OH OH ALM - - H 0 0 434 ?? ?1-1 - OC2H4OH OH ALM OH - - H 0 0 435 ?2-1 ?1-1 ?*1 - OC2H4OH SH ALM ALM - - H 0 0 437 ?2-1 ?1-1 ? 1 - OC2H4OH SH ALM OH - - H 0 0 438 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OPh ALM SH SH - - H 0 0 439 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OPh ALM ALM SH - - H 0 0 440 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OPh ALM SH ALM - - H 0 0 441 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OPh ALM ALM ALM - - H 0 0 442 ?1-1 ?1-1 ?? - OH SH ALM ALM - - H 0 0 443 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OH SH SH ALM - - H 0 0 444 ?1-1 ?? ?1-1 - OH SH ALM SH - - H 0 0 445 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH ALM ALM - - H 0 0 446 ?1-1 ?1-1 ?1"1 - OC2H4OH OH SH ALM - - H 0 0 447 ?1-1 ?1-1 ?1·1 - OC2H4OH OH ALM SH - - H 0 0 448 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH ALM ALM - - H 0 0 449 ?1-1 ?1-1 ?1·1 - OC2H4OH SH SH ALM - - H 0 0 450 ?? ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH ALM SH - - H 0 0 451 ?2, ?1-1 ? 1 - OC2H4OH OH OH OH OH L1 ON1-1 0 2 452 K1-1 ?1-, ?1-1 - oc2H4OH OH SH SH - OH L1 ON1"' 0 2 453 ?? ??-1 ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ON1'1 0 2 454 ?1-1 ?1-, ?1-1 ?1-1 oc2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON1'1 1 2 455 ?1-1 ?1-, ?1-1 - ?? SH SH SH - OH L1 ON1"1 0 2 456 ?2-1 ?? - 0(¾?4?? OH OH OH - OH L2 ON1"1 0 1 457 ?1-1 ?1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ON1"1 0 1 458 ??-? ?1-? ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L2 ON1'1 0 1 459 ??? K1'1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON1'1 1 1 460 ??-? ??-? ?1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON1"1 0 1 461 ?1·1 ?34 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON1"2 0 2 462 ?,-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON1'2 0 2 463 ?1-1 ??-? ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L ON1"2 0 2 464 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ON1"2 1 2 465 ??-1 ?1·1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L ON1-2 0 2 466 ?? ?1, ?*1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON1-2 0 1 467 ?1-1 ?? ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON1"2 0 1 468 ?1-1 ?1·, ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON1"2 0 1 469 ?1·1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON1'2 1 1 470 ?1-1 ?1·1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON1"2 0 1 471 ?2-1 ?? ?3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON1"3 0 2 472 ?1-1 ?1-1 ?? - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ONM 0 2 473 ?1-1 ??.? ??-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 O M 0 2 474 ?1·1 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON1-3 1 2 475 ??.? ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ONM 0 2 476 ?2-1 ?1-1 ?3·1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON1"3 0 1 477 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 O w 0 1 478 ?1-1 ?1-1 ?,-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON1 í 0 1 479 ?1-, ?1-1 ?? ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON1"3 1 1 480 ?1-1 ??-? ?? - OH SH SH SH - OH L2 ON1"3 0 1 481 ?2·, ?1-, ?3·1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON14 0 2 482 ?1-1 ?1-1 ?? - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON1"4 0 2 483 ?? ?? ??-? - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON1"4 0 2 484 ?? ?1, ?,-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON1"4 1 2 485 ??-? ?? ?? - OH SH SH SH - OH L1 ON14 0 2 486 ?2-1 ?1-1 ?3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON14 0 1 487 ?1-1 ?? ??-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON14 0 1 488 ?1-1 ?1-1 ??-? - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON'4 0 1 489 ??-? ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON14 1 1 490 K1-1 K1"1 - OH SH SH SH - OH L2 ON1"4 0 1 491 Ka-i K1 1 K3"1 - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ON1"5 0 2 492 K1-1 1"1 K1"' - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ON1"5 0 2 493 K1'1 K1-1 K1-1 - 0(¾? ?? SH SH SH - OH L1 ON1"5 0 2 494 1 KM K1 1 K1-1 K1- OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ON1"5 1 2 495 K1-1 K1'1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON1"5 0 2 496 K2-1 K1'1 K3"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON1"5 0 1 497 K1-1 K1"1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON1"5 0 1 498 K1'1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON1"5 0 1 499 1'1 K1-1 Kw K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON1"5 1 1 500 K1-1 K1-1 K1*1 - OH SH SH SH - OH L2 ON1"5 0 1 501 K2-1 K1"1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON2'1 0 2 502 K1-1 Kw K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON2'1 0 2 503 KM K1"1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON2"1 0 2 504 K1'1 K1-1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON2"1 1 2 505 K1-1 K1"1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON2"1 0 2 506 K2"1 Ki-i K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON2'1 0 1 507 K1'1 Kw K1"1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON2"1 0 1 508 K1'1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON2"1 0 1 509 K1-1 Ki-i K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON2"1 1 1 510 KM K1"1 Kw - OH SH SH SH - OH L2 ON2"1 0 1 511 K2-1 Kw K3"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON2"2 0 2 512 K1-1 KM - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON2"2 0 2 513 K1'1 K1-1 K1"1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON2"2 0 2 514 K1-1 KM KM KM OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON2"2 1 2 515 K1, K1'1 K1"1 - OH SH SH SH - OH L ON2"2 0 2 K3-1 516 K2'1 KM - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON2"2 0 1 517 K1-1 K1"1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON2'2 0 1 518 K1-1 K1"1 Kw - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON2í 0 1 519 K1-1 K1-1 Ki-i OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON2"2 1 1 520 K,-1 K1"1 K1"1 - OH SH SH SH - OH L2 ON2"2 0 1 521 K2-1 K1-1 K3"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L ON2"3 0 2 522 K1, K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON2"3 0 2 523 KM K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON2"3 0 2 524 KM K1-1 KM K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON2-3 1 2 525 Kw Kw K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON2"3 0 2 K1-1 526 K2-1 K3"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON2-3 0 1 527 K,-1 KM K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ??2·3 0 1 528 ??-? ?1-1 - oc2H4OH SH SH SH - OH L2 ON2"3 0 1 ?,-? 529 -1 ?1-1 ?1-1 oc2H OH OH SH SH SH OH L2 ON2"3 1 1 530 ??-? ?1-1 ?? - ?? SH SH SH - OH L2 ON2"3 0 1 ?2-1 531 ?? ?3"1 - oc2H4OH OH OH OH - OH L1 ON24 0 2 532 ?1-1 ??-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L ON2"4 0 2 ?1-1 533 ?? ?1-1 - oc2H4OH SH SH SH - OH L1 ON24 0 2 534 ??-? ?1-1 ?1-1 ?? oc2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON2"4 1 2 ?,-1 ?1-1 ?1-1 535 - ?? SH SH SH - OH L1 ON2"4 0 2 536 ?2"1 ?1-1 ?3-1 - oc2H4OH OH OH OH - OH L2 ON2"4 0 1 537 ?1-1 ??-? ?? - oc2H4OH OH SH SH - OH L2 ON2"4 0 1 538 -1 ??-, ?? - OC2H40H SH SH SH - OH L2 ON24 0 1 -1 539 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ON24 1 1 -1 540 -1 ?1-1 ?1 - ?? SH SH SH - OH L2 ON24 0 1 ?2-1 K i 541 ?? - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ONM 0 2 542 -1 ?1-1 ?? - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ON2"5 0 2 ?1-1 543 ??.? ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ON2"5 0 2 ?1-1 544 ?1-1 ?1-1 ?1"1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ON2"5 1 2 545 ?1-1 ?1 ?1-1 - ?? SH SH SH - OH L1 ON2"5 0 2 ?2-1 546 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON2"5 0 1 ?? 547 ??-? ?,-? - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON2-5 0 1 548 ?1-1 ?1·1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON25 0 1 549 ?? ?1-1 ?? ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON25 1 1 550 ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON2"5 0 1 ?2-1 551 ?1-1 ?3 - OC2H4OH OH OH OH - OH L ON3"1 0 2 552 ?? ?? ?1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L ON3"1 0 2 553 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON3"1 0 2 ?1-1 554 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON3"1 1 2 555 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON3"1 0 2 ?2-1 556 ?1-1 ?*1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON3"1 0 1 557 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON3"1 0 1 558 ?1"1 ?'-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON3"1 0 1 559 -1 ?? ?1-1 ?1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON3"1 1 1 560 ?? ?1-1 ?? - OH SH SH SH - OH L2 ON3"1 0 1 561 ?2-1 ?3-, K1"' - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON3"2 0 2 ?? 562 ?? ?? - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON3"2 0 2 ?1-, 563 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON3"2 0 2 ?1-, 564 ?1 ??-? -1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON3"2 1 2 565 ?1-1 ?,-1 OH SH SH SH - OH L1 ON3"2 0 2 566 K2-1 ?1.1 ?3-1 - OC2H40H OH OH OH - OH L2 ON3"2 0 1 567 ?1-1 ?1-1 ?1-, - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ON3"2 0 1 ?,-1 568 ?1.1 ?1·1 - OC2H40H SH SH SH - OH L2 ON3"2 0 1 ?,-1 569 ?1·1 ?1-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ON3"2 1 1 570 ?1-, ?? ?1-1 - ?? SH SH SH - OH L2 ON3"2 0 1 ?2-1 571 ?1.1 ?3"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON3"3 0 2 ?1-1 ?1.1 ?1-, 572 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON3"3 0 2 573 ?1-1 ?1-1 ?1· - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON" 0 2 574 ?1-1 ?1.1 ?1· ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON" 1 2 575 ?1-1 ?1.1 ?1· - ?? SH SH SH - OH L1 ON" 0 2 576 ?2-1 ?1-1 ?3"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON" 0 1 577 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON3"3 0 1 578 ?? ?1.1 ?1- - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ONM 0 1 ?1-1 579 ?1-1 ?1- ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ONM 1 1 ?1-1 580 ?1.1 ?1- - ?? SH SH SH - OH L2 ON" 0 1 ?2-1 581 ?1-1 ?3- - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON34 0 2 582 ?1-1 ?1-, ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON34 0 2 ?1-, ?1-1 583 ?1· - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON34 0 2 584 ?1-1 ?1-1 ?1- ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON34 1 2 585 ?1-1 ?1-1 ?1- - OH SH SH SH - OH L1 ON34 0 2 586 ?2-1 ?1-1 ?3- - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON34 0 1 587 ?1-, ?,-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON34 0 1 ?1-1 588 ?1-1 ?1- - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON34 0 1 589 ?1·1 ?1-1 ?1- ?1·1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON34 1 1 590 ?1-1 ?1-1 ?1- - OH SH SH SH - OH L2 ON34 0 1 591 ?2-1 ?1-1 ?3" - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON35 0 2 592 ?1-1 ?? ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON3-5 0 2 ?,.1 593 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON3-5 0 2 594 ?1-1 ?1-1 ?1- ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON3"5 1 2 595 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON3"5 0 2 596 ?2"1 ?1-1 ?3- - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ONM 0 1 597 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ONM 0 1 598 ??-? ?? ?1- - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 O M 0 1 599 ?? ?? ?1· ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 O M 1 1 600 ?,.1 ?? ?1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ONM 0 1 ?2-1 ?1-1 ?3-1 601 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON4"1 0 2 602 ?? ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON4"1 0 2 ?1-, ?1-1 ?1-, 603 - OC2H4OH SH SH SH OH L1 ON4"1 0 2 604 K1.1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ON44 1 2 605 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - ?? SH SH SH - OH L1 ON4"1 0 2 606 ?2-1 ?1-1 K 1 - oc2H4OH OH OH OH - OH L2 ON4" 0 1 607 ?1-1 ?1-1 ?1.1 - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ON4"1 0 1 608 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L2 ON4-1 0 1 609 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ??-? oc2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON4"1 1 1 610 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - ?? SH SH SH - OH L2 ON4"1 0 1 611 ?2-1 ?1, K 1 - oc2H4OH OH OH OH - OH L1 ON4"2 0 2 612 ?1·1 ?1*1 ?1-1 - oc2H4OH OH SH SH - OH L1 ON4-2 0 2 613 ?1-1 ?1-1 ?? - oc2H OH SH SH SH - OH L1 ON4"2 0 2 614 ?1-1 ?1-1 ?? ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ON4"2 1 2 615 ?1-1 ?? ?1-1 - ?? SH SH SH - OH L1 ON4-2 0 2 616 ?2-1 ?1-1 ?34 - OC2H40H OH OH OH - OH L2 ON4"2 0 1 617 ?1-1 ?1-1 ?? - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ON4-2 0 1 618 ??.? ?1-1 ?1-1 - oc2H4OH SH SH SH - OH L2 ON4-2 0 1 619 ?1·1 ?1-1 ?1-1 ?,-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON4"2 1 1 620 ?1-1 ?? ?1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON4"2 0 1 621 ?2-1 ?1-1 ?3·1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON43 0 2 622 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON4"3 0 2 623 ?1-1 ??.? ?? - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON4"3 0 2 624 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?,-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 O M 1 2 625 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON4"3 0 2 626 ?2-1 ?1-1 ?3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON4"3 0 1 627 ?1-1 ?? ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON4"3 0 1 628 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON4"3 0 1 629 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ONw 1 1 630 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L2 O 4^ 0 1 631 ?2-1 ?1-1 ?3"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON*4 0 2 632 ?1-1 ?1-1 ?? - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON44 0 2 633 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON44 0 2 634 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON44 1 2 635 ?1-1 ?1-1 ?? - OH SH SH SH - OH L1 ON44 0 2 636 ?2-1 ?1-1 ?3·1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON44 0 1 637 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON44 0 1 638 ?1-1 ??-? ?? - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON44 0 1 639 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON44 1 1 640 ?1-, ?1-1 ?? - OH SH SH SH - OH L2 ON44 0 1 641 ?2-1 ?1-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON4"5 0 2 642 K1-1 ??-? ?1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ON4"5 0 2 643 ?1-1 ?1-, ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ON4"5 0 2 644 ?1-1 ?1.1 ?1-1 ?1-, oc2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON4'5 1 2 645 ?1-1 ?1, ?,-? - ?? SH SH SH - OH L1 ON4"6 0 2 646 ?2-1 ?1"1 - oc2H4OH OH OH OH - OH L2 ON4"6 0 1 647 ?1-1 ?1-1 - oc2H4OH OH SH SH - OH L2 ON4"5 0 1 648 ?1-1 ?1, ?1-, - oc2H4OH SH SH SH - OH L2 ON4 0 1 649 ?1-1 ??-? ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L2 O 4* 1 1 650 ??-? ?1-1 ??.? - ?? SH SH SH - OH L2 ON4"5 0 1 651 ?2-1 ?,-? - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ON5"1 0 2 652 ?1-, ?,-1 ?? - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ON5"1 0 2 653 ?? ?,-1 ?1-, - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ON5"1 0 2 654 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ON5"1 1 2 655 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - ?? SH SH SH - OH L' ON5"1 0 2 656 ?2-1 ?1-1 - OC2H40H OH OH OH - OH L2 ON5"1 0 1 657 ?1-1 ?1-, ?1-1 - oc2H4OH OH SH SH - OH L2 ONw 0 1 658 ??-? ?1-, ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L2 ON5"1 0 1 659 ?1.1 ?,-1 ?1-1 ?1-1 oc2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON5"1 1 1 660 ?1-1 ?1-1 ?,-1 - ?? SH SH SH - OH L2 ON5"1 0 1 661 ?2-1 ??-, ?3·1 - oc2H4OH OH OH OH - OH L1 ON5"2 0 2 662 ?1.1 ?1-1 ?,-1 - oc2H4OH OH SH SH - OH L1 ON5"2 0 2 663 ?1-1 ?? ?1-1 - oc2H4OH SH SH SH - OH L1 ON52 0 2 664 ?1.1 ?1-1 ?,-1 ?1-1 oc2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON5 1 2 665 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - ?? SH SH SH - OH L1 ONM 0 2 666 ?2-1 ?1-1 K 1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON5"2 0 1 667 ?1-1 ?1-1 ?1-, - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ON52 0 1 668 ?1-1 ?,-1 ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L2 O M 0 1 669 ?1-, ?? ?1-1 ??.? OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ON5"2 1 1 670 ?1-1 ?1·' ?,-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON5"2 0 1 671 ?2-1 ?1-1 ?3-1 - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ONM 0 2 672 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ONM 0 2 673 ??-? ??.? ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ONM 0 2 674 ?1-1 ??-, ?,-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ONM 1 2 675 ?1-1 ?? ?1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ONM 0 2 676 ?2-1 ?1-1 ?3-1 - OC2H40H OH OH OH - OH L2 ONM 0 1 677 ?1-1 ?1-1 ?? - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ONM 0 1 678 ?? ?1·1 - 0C2H4OH SH SH SH - OH L2 ONM 0 1 679 ??-? ?1-1 ?,-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ONM 1 1 680 K1-1 ??. ?1-1 - ?? SH SH SH - OH L2 ONw 0 1 681 ?2-1 ?1, ^1 - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ON54 0 2 682 ?,-? ?1-1 ?? - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ON54 0 2 683 ?1-1 ?,-? ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON54 0 2 684 ?1-1 ?? ? 0C2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON54 1 2 685 ?? ?? ?1-1 - ?? SH SH SH - OH L1 ON54 0 2 686 ?2·, ?1-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ONM 0 1 687 ?1-1 ?,-1 ?1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ONM 0 1 688 ?? ?1-1 ?? - OC2H40H SH SH SH - OH L2 ON54 0 1 689 ?1-, ?1-1 ?? OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ON54 1 1 690 ?? ?,-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON54 0 1 691 ?1-1 ?2·1 - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ON55 0 2 692 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ONM 0 2 693 ?? - OC2H40H SH SH SH - OH L ONM 0 2 694 ?1-1 ?1-1 ??-? ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ONM 1 2 695 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON55 0 2 696 ?2-1 ?1-1 - OC2H40H OH OH OH - OH L2 ON5"5 0 1 697 ?? ?1-1 ?? - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ONw 0 1 698 ?1-1 ?1-1 ?? - OC2H40H SH SH SH - OH L2 ON55 0 1 699 ?? ?? ?1.1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ONM 1 1 700 ?1-1 ?1-1 ?? - OH SH SH SH - OH L2 ON5"5 0 1 701 ?2-, ?1-1 - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ON6"1 0 2 702 ?1-1 ?1-, ?1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ON6"1 0 2 703 ?,-1 ?1.1 ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ON6"1 0 2 704 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ON6"1 1 2 705 ?1-1 ?1-1 '·1 - OH SH SH SH - OH L ON6"1 0 2 706 ?3-, ?2·1 - OC2H40H OH OH OH - OH L2 ON5"1 0 1 707 ?1-1 ?,-? ?1·1 - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ON6"1 0 1 708 ?1-1 ?„ ?,-1 - 0C2H40H SH SH SH - OH L2 ON6"1 0 1 709 ?1-1 ?? ?? OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ON6"1 1 1 710 ??·? ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON6"1 0 1 711 ?1-1 ?8·1 - OC2H40H OH OH OH - OH L1 O M 0 2 712 ?1-1 ?1-1 ?,-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ONfr2 0 2 713 ?,-1 ?1.1 ?,-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ON" 0 2 714 ?,-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ON62 1 2 715 ?1-1 ?1-1 ?? - OH SH SH SH - OH L1 ONfr2 0 2 716 ?2-1 ?2-, ?? - OC2H40H OH OH OH - OH L2 ON&2 0 1 717 ?1-1 ?? ?1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ON&2 0 1 718 KM K1-1 KM - OC2H40H SH SH SH - OH L2 ON62 0 1 719 KM K1-1 K1-1 K1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ON6- 1 1 720 ??-? K1-1 K1'1 - OH SH SH SH - OH L2 ??6·2 0 1 721 K2-1 K1-1 Kw - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ONM 0 2 722 Ki-i K1-1 K1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ONM 0 2 723 Ki-i K1"1 K1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ONM 0 2 724 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ONM 1 2 725 K1'1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ONM 0 2 726 K2-1 K1"1 - OC2H40H OH OH OH - OH L2 ONw 0 1 727 K1"1 K1-1 K1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ONM 0 1 728 K1-1 K1'1 K1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L2 ON63 0 1 729 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ONM 1 1 730 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON6"3 0 1 731 K2-1 K1'1 K3"1 - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ONM 0 2 732 K1-1 Ki.i Ki-i - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ONM 0 2 733 K1"1 K1-1 K1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ON54 0 2 734 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ON64 1 2 735 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON64 0 2 736 K2-1 K1'1 K3-1 - OC2H40H OH OH OH - OH L2 ON64 0 1 737 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ON64 0 1 738 K1-1 K1"1 K1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L2 ON64 0 1 739 K1-1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L2 O w 1 1 740 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ONM 0 1 741 K2'1 K1-1 K3"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON6"5 0 2 742 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ONM 0 2 743 K1-1 K1-1 KM - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ? ? 0 2 744 K1"1 K1"1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ONM 1 2 745 K1-1 K1-1 K1'1 - OH SH SH SH - OH L1 ON65 0 2 746 K2-1 K1-1 K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON 5 0 1 747 K1"1 K1"1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ONM 0 1 748 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 O M 0 1 749 K1.1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON6-5 1 1 750 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON6"5 0 1 751 K2-1 K1"1 K3"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON7'1 0 2 752 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON7"1 0 2 753 K1-1 K1"1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON7"1 0 2 754 K1-1 K1-1 KM K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON7'1 1 2 755 K1, K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON7"1 0 2 756 ?3-1 - OC2H40H OH OH OH - OH L2 ??7·1 0 1 757 ?1-1 ?? ?? - oc2H4OH OH SH SH - OH L2 ON7"1 0 1 758 ?1-1 ?1-1 ?? - OC2H OH SH SH SH - OH L2 ON7"1 0 1 ?1-1 759 ?1-1 ?1-, ?? OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ON7"1 1 1 ?1-1 760 ?1·1 ?1-1 - ?? SH SH SH - OH L2 ON7"1 0 1 ?2-1 761 ?? - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ON7"2 0 2 762 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ON7'2 0 2 763 ?? ?1"1 ?1·1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L ON7"2 0 2 ?1-1 764 ?1-1 ?? ?1-' OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON7"2 1 2 ?,-1 ?1-1 765 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON7"2 0 2 ?? 766 ?1-1 ?3"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON7"2 0 1 ?? 767 ?? ?? - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON7"2 0 1 768 ?1-1 ?1.1 ?? - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON7"2 0 1 ?1-, 769 ?1-1 ?1-1 ?? OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON7'2 1 1 ?1-1 770 ?'·1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON7"2 0 1 771 ?2"1 ?1-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 O " 0 2 772 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON7 3 0 2 ?1-1 773 ?1-1 ?1-, - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON7"3 0 2 774 ??? ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 O 7" 1 2 775 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON7-3 0 2 776 ?2-1 ?1-1 ?34 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON7"3 0 1 777 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON7 3 0 1 778 ??-? ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON7"3 0 1 ?1-1 ?1.1 ?1-1 779 ?? OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ONM 1 1 780 ?1-1 ??-? ?? OH SH SH SH OH L2 ON7"3 0 1 781 ?2-1 ?1-1 ?3"1 - OC2H4OH OH OH OH OH L1 ON7"4 0 2 782 ?1·1 ?1-1 ?? - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON74 0 2 ?1-1 ?1-1 783 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON74 0 2 ?1-1 ?1-1 784 ?1-1 ?? 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SH SH SH - OH L2 ON7"5 0 1 801 ?2-1 ?1-1 ?*1 - oc2H4OH OH OH OH - OH L1 ON8"1 0 2 802 ?? ?1-1 ?1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ON8"1 0 2 803 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - oc2H4OH SH SH SH - OH L1 ON8"1 0 2 804 ?1-1 ?« ?1-, ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ON8"1 1 2 805 ?? ?1-1 ?1-1 - ?? SH SH SH - OH L1 ON8"1 0 2 806 ?2-1 ?1.1 - oc2H4OH OH OH OH - OH L2 ON8"1 0 1 807 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ON8"1 0 1 808 ?1-1 ?? ?1-1 - oc2H4OH SH SH SH - OH L2 ON8"1 0 1 809 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 oc2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON8-1 1 1 810 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?? SH SH SH OH L2 ON8"1 0 1 811 ?2-1 ?1-1 ?3-1 - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ON8"2 0 2 812 ?1·1 ?1-1 ?1-1 - oc2H4OH OH SH SH - OH L1 ON8 0 2 813 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - oc2H4OH SH SH SH - OH L1 ON6"2 0 2 814 ?1-1 ?1-1 ?? ??-? oc2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON8"2 1 2 815 ?1-1 ?1-1 ?? - ?? SH SH SH - OH L1 ON8"2 0 2 816 ?2-1 ?1-1 ?3-1 - oc2H OH OH OH OH - OH L2 ON8"2 0 1 817 ?1-1 ?1-1 ??-? - oc2H4OH OH SH SH - OH L2 ON8"2 0 1 818 ?1-1 ?? ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON8"2 0 1 819 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?,-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON8"2 1 1 820 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON8"2 0 1 821 ?2·1 ?1-, ?3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ONw 0 2 822 ?1-1 ?1-, ?1-1 - 0(¾?4?? OH SH SH - OH L1 ON83 0 2 823 ?1-1 ?1-1 ??-? - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON8"3 0 2 824 ?1-1 ??-? ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON8"3 1 2 825 ?1-1 ?1-, ?1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON8"3 0 2 826 ?2-1 ?1-1 - OC2H4OH OH OH OH OH L2 ONM 0 1 827 ?1-1 ?1-1 ?? - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ONM 0 1 828 ?? ??-? ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ONM 0 1 829 ?1-1 ?1-, ?1-1 ?1·1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON83 1 1 830 ?? ?1-, ?1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ONM 0 1 831 ?2-1 ?1-1 ?3"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON84 0 2 832 K1-1 ?1-1 ?,-1 - oc2H4OH OH SH SH - OH L1 ON84 0 2 833 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - oc2H4OH SH SH SH - OH L1 ON84 0 2 834 ?1-1 ?? ?,-1 ?1-1 oc2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON84 1 2 835 K1"' ?1-1 ?1-1 - ?? SH SH SH - OH L ON84 0 2 836 ?2-1 ?,-1 - OC2H40H OH OH OH - OH L2 ON84 0 1 837 ?1"1 ?1-1 ?,-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON84 0 1 838 ?1-1 ?1-1 ??-? - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON84 0 1 839 ?1"1 ?1-1 ?,-1 ?1.1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON84 1 1 840 ?1-1 ?1-1 ?,-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON84 0 1 841 ?2-1 ?1-1 ?^1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ONM 0 2 842 K1"' ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON8"5 0 2 843 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L ON85 0 2 844 ?1"1 ?1"1 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ONM 1 2 845 ?1-1 ?? ?1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON85 0 2 846 ?1-1 ?2"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON8"5 0 1 847 ?1-1 ?1-1 ?1·1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON8"5 0 1 848 ?? ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ONM 0 1 849 ?1-1 ?1-1 ??-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON8"5 1 1 850 ?1"1 ?1-1 ?? - OH SH SH SH - OH L2 ON8"5 0 1 851 ?2-1 ?1-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON9"1 0 2 852 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON9"1 0 2 853 ?1-1 ?1-1 ?1"1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON9"1 0 2 854 ?1-1 ?1"1 ?1-1 ?? OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON9"1 1 2 855 ?1-1 ?1-1 ?? - OH SH SH SH - OH L1 ON9"1 0 2 856 ?2-1 ?1-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON9"1 0 1 857 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON9"1 0 1 858 ?1-1 ?1-1 ??-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON9"1 0 1 859 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON9"1 1 1 860 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON9"1 0 1 861 ?2-1 ?,-1 ?3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON9-2 0 2 862 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON9"2 0 2 863 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON9"2 0 2 864 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ??-? OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON9"2 1 2 865 ?1-1 ?1-1 ?? - OH SH SH SH - OH L1 ON9"2 0 2 866 ?2-1 ?? - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON9"2 0 1 867 ?1-1 ?,.1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON9"2 0 1 868 ?1-1 ?? ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON9"2 0 1 869 ?? ?1-1 ?1-1 ??-? OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON9"2 1 1 870 KM ?1-1 ?1"1 - ?? SH SH SH - OH L2 ON*2 0 1 871 K2-1 ?3-1 ?? - oc2H4OH OH OH OH - OH L ONM 0 2 872 K1.1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ONM 0 2 873 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ONM 0 2 874 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?? OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ONM 1 2 875 ?? ?1-, ?? - OH SH SH SH - OH L1 ONM 0 2 876 ?2-1 ?? ?3"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ONM 0 1 877 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON9-3 0 1 878 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON*3 0 1 879 ?? ?? ?? ?1-* OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON9"3 1 1 880 ?,-? ?1-, ?? - OH SH SH SH - OH L2 ONM 0 1 881 ?2-1 ?1-1 ?3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L ON94 0 2 882 ?,-1 ?1-1 ?? - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON94 0 2 883 ?? ?? ?? - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON94 0 2 884 ?,-1 ?? ?? ?1-, OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON94 1 2 885 ?,-1 ?1-1 ?? - OH SH SH SH - OH L ON94 0 2 886 ?2-, ?1-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON94 0 1 887 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON94 0 1 888 ??-? ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON94 0 1 889 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON94 1 1 890 ?? ?? ?? - OH SH SH SH - OH L2 ON94 0 1 891 ?2-1 ?1-1 ?3"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L' ON95 0 2 92 ?,.1 ?? ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON95 0 2 93 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON95 0 2 97 ?1-1 ?1-, ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON95 0 1 98 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON95 0 1 99 ?1-1 ?1-1 ?1-, ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON 5 1 1 00 ?1-1 ?1-1 ?? - OH SH SH SH - OH L2 ON95 0 1 01 ?2-1 ?? - OC2H4OH OH POMS OH H - - 02 ?2-1 ?? ?*1 - OH POMS POMS OH - H - -03 ?2-1 ?1-1 - OC2H4OH POMS POMS OH H - -04 ?2-1 ?1-1 ?3-2 - OC2H4OH OH POMS OH - H - -05 ?2-1 ?1-1 ?32 - OH POMS POMS OH - - H - -06 ?2-1 ?? - OC2H4OH POMS POMS OH H - - 08 ?1-1 ?1.1 - OC2H4OH POMS POMS OH - H - - H - - - HO S3id S3id HO - 9176 H - - - HO S3id S31d ??*?¾0 - ?» ?-?» 5176 H - - - HO S31d HO HO"H¾0 - ?t» H - - - HO S31d S31d HO - et?6 H - - - HO S3Id S31d HO"H¾0 - ?? ?-?» ?-?» 2fr6 H - - - HO S31d HO HO"H¾0 - ? » ?-?» ?-?» ??6 H - - - HO S3id S31d HO"H¾0 - ?-?» 0½ H - - HO S31d S31d HO - ?» ?-?» 6C6 H - - - HO S3id HO ???¾0 - ?-?» „ ??» 8£6 H - - - HO S31d S31d HO"H¾0 - ? » ?-?» ?-?» ?eß H - - - HO S31d S31d HO - ?-e^ ??» ??» 9£6 H - - - S31V HO S31V HO"Hz0O - ??» ??» ??» 9?6 H - - - S3±V HO S31V HO - ??» ??» ?6 9 L H - - ¦ S31V HO HO ???¾0 - » ??» ee? 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OH OH SH - OH S H 0 1 1101 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - 0(CH2)40H OH OH SH - OH S H 0 1 1102 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH s H 0 1 1103 ?1-1 ?1-1 ?1-, - OC2H4OH OH SH SH - OH s H 0 1 1104 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - 0(CHZ)30H OH SH SH - OH s H 0 1 1105 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - 0(CH2)40H OH SH SH - OH s H 0 1 1106 ?? ?1-1 ?1-1 ?1-1 OH SH SH SH SH OH s H 1 1 1107 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH s H 1 1 1108 ?1-1 ?1-1 ?? ?1-1 0(??2).?? OH SH SH SH OH s H 1 1 1109 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 0(CH2)4OH OH SH SH SH OH s H 1 1 1110 ?2-1 ?1·1 ?3-1 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C20 0 H 0 1 1111 ?2·1 ??-? ?3-1 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C"3 0 H 0 1 1112 ?2-1 ?1"1 ?3-1 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C14 0 H 0 1 1113 ?2-1 ?1-1 ?3·1 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C10 0 H 0 1 1114 ?2-1 ?1-1 ?3·1 - 0(CH2)30H OH OH OH - SÍC^bC20 0 H 0 1 1115 ?2·1 ?1-1 ?3-1 - 0(CH2)30H OH OH OH - S(CH2)3C18 0 H 0 1 1116 ?2-1 ?3-1 ?? - 0(CH2)30H OH OH OH - S(CH2)3C14 0 H 0 1 1117 ?2-1 ?1-1 ?3-1 - 0(CH2)30H OH OH OH - S(CH2)3C10 0 H 0 1 1118 ?2-1 ?1-1 ?3·1 - 0(CH2)40H OH OH OH - S(CH2)4C20 0 H 0 1 1119 ?2-1 ?1-1 ?3-1 - 0(CH2)40H OH OH OH - S(CH2)4C18 0 H 0 1 1120 ?2·1 ?1-1 ?3-1 - 0(CH2)40H OH OH OH - S(CH2)4C14 0 H 0 1 1121 ?2-1 ?1-1 ?3-1 - 0(CH2)4OH OH OH OH - S(CH2)4C10 0 H 0 1 1122 ?? ? ?3-1 - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C20 0 H 0 1 1123 ?3-1 ?? - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C18 0 H 0 1 1124 ?1-1 ?1-, ?3-1 - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C14 0 H 0 1 1125 ?1-1 ?1-1 ?3·1 - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C1C 0 H 0 1 1126 ?1-1 ?1-, - 0(CH2bOH OH SH OH - SfCHzkC20 0 H 0 1 1127 ?1-1 ?1-1 ?3-1 - 0(CH2)_OH OH SH OH - S(CH2)3C a 0 H 0 1 1128 ?1-, ?1-, ?3-1 - 0(CH2)3OH OH SH OH - S(CH2)3C'4 0 H 0 1 1129 ?1-1 ?1-1 ?3·1 - 0(CH2)30H OH SH OH - SÍC^^C10 0 H 0 1 1130 ?1-1 ?1-1 - 0(CH2)4OH OH SH OH - SÍC^^C20 0 H 0 1 1131 ?1.1 ??.? - 0(CH2) OH OH SH OH - S(CH2)4C18 0 H 0 1 1132 ?1-1 ?? - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4C14 0 H 0 1 1133 ?1-, ?1-1 ?3-1 - 0(CH2)40H OH SH OH - S(CH2)4C10 0 H 0 1 1134 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C20 0 H 0 1 1135 ?2-1 ?1-1 4-1 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C a 0 H 0 1 1136 K2-1 ?? ?4-1 OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C14 O H 0 1 1137 ?? ?1, ?4-1 OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C10 0 H 0 1 1138 ?2-1 ?1, ?4-1 0(CH2)30H OH OH OH - S(CH2)3C20 0 H 0 1 1139 ?2·1 ?1, ?4-1 0(CH2)30H OH OH OH - S(CH2)3C18 0 H 0 1 1140 ?2-1 ?1-, ?4-1 0(CH2)30H OH OH OH - S(CH2)3C14 0 H 0 1 1141 ?? ?1, ?4-1 0(CH2)30H OH OH OH - S(CH2)3C10 0 H 0 1 1142 ?2-1 ?1, ?4-1 0(CH2)4OH OH OH OH - S(CH2)4C20 0 H 0 1 ?2-1 1143 ?1-1 ?4-1 0(CH2)4OH OH OH OH - S(CH2)4C18 0 H 0 1 1144 ?2-1 ?1-, ?4"1 0(CH2)4OH OH OH OH - S(CH2)4C14 0 H 0 1 1145 ?2·1 ?1-, ?4"1 0(CH2)4OH OH OH OH - S(CH2)4C10 0 H 0 1 ?1-1 1146 ?1-, ?4"1 OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C20 0 H 0 1 1147 ?1-1 ?1, ?4"1 OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C18 0 H 0 1 ?,-1 1148 ?1-, ?4-1 OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C14 0 H 0 1 1149 ?1-1 ?1-1 ?4-1 OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C10 0 H 0 1 1150 ?1-1 ?1, ?4-1 0(CH2)30H OH SH OH - SíC^hC20 0 H 0 1 1151 ?1-1 ?1-1 0(CH2)30H OH SH OH - S(CH2)3C18 0 H 0 1 1152 ?1-1 ?1-1 ?4-1 0(CH2hOH OH SH OH - S(CH2 C14 0 H 0 1 ?1-1 1153 ?1-, ?4-1 0(CH2)30H OH SH OH - S(CH2)3C10 0 H 0 1 1154 ?1-1 ??.? ?4-1 0(CH2)40H OH SH OH - S(CH2)4C20 0 H 0 1 1155 ?,., ?1-1 ?4-1 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4C18 0 H 0 1 1156 ?1-1 ?1"1 ?4-1 0(CH2)40H OH SH OH - S(CH2)4C14 0 H 0 1 1157 ?1-1 ?? ?4"1 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4C10 0 H 0 1 1158 ?2-1 ?1-1 ?4"3 OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C20 0 H 0 1 1159 K2-2 ?,-2 ?4"3 OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C18 0 H 0 1 1160 ?*3 ?1.3 OC2H.OH OH OH OH - SC2H4C14 0 H 0 1 1161 ?2·4 ?? ?4-3 OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C10 0 H 0 1 1162 ?2-, ?1-1 ?4-3 0(CH2)30H OH OH OH - SÍCHskC 0 0 H 0 1 1163 ?2·2 ?1·2 ?4"3 0(CH2)3OH OH OH OH - S(CH2)3C18 0 H 0 1 1164 ?2·3 ?1"3 ?« 0(CH2)30H OH OH OH - S(CH2)3C14 0 H 0 1 1165 ?2-4 ?? ?4"3 0(CH2)30H OH OH OH - S(CH2)3C10 0 H 0 1 1166 ?2-1 ?1-1 ?4-3 0(CH2)40H OH OH OH - SÍC^kC20 0 H 0 1 1167 ?2·2 K1-2 ?4"3 0(CH2) OH OH OH OH - S(CH2)4C18 0 H 0 1 1168 ?2"3 ?1-3 ?" 0(CH2)4OH OH OH OH - S(CH2)4C14 0 H 0 1 1169 ?2 ?? ?4"3 0(CH2)4OH OH OH OH - S(CH2)4C10 0 H 0 1 1170 ?1-1 ?1-1 ?4-3 OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C20 0 H 0 1 1171 ?1-1 ?? ?4-3 OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C18 0 H 0 1 1172 ?1-1 ?1-, ?4-3 OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C14 0 H 0 1 1173 ?1-1 ?? ?4-3 OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C10 0 H 0 1 1174 K1-1 ?1-1 ?4-3 - 0(CH2)30H OH SH OH - 0 H 0 1 1175 ?1-1 ?1-1 ?4-3 - 0(CH2)30H OH SH OH - S(CH2)3C18 O H 0 1 1176 ?1-1 ?1-1 4-3 - 0(CH2)3OH OH SH OH - S(CH2)3C14 0 H 0 1 1177 ?,-1 ?1-1 ?4-3 - 0(CH2)30H OH SH OH - S(CH2)3C10 0 H 0 1 1178 ?,-1 ?1-1 ?" - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4C20 0 H 0 1 1179 ?1-1 ?1-1 ?4"3 - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4C18 0 H 0 1 1180 ?? ?1-1 - 0(CH2)40H OH SH OH - S(CH2)4C14 0 H 0 1 1181 ?1-1 ?1-1 ?4-3 - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4C10 0 H 0 1 1182 ?2-1 ?1-1 ?2-, - OC2H4OH OH OH SH - SC2H4C20 0 H 0 1 1183 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - OC2H4OH OH OH SH - SC2H4C18 0 H 0 1 1184 ?? ?1-, ?2-, - OC2H4OH OH OH SH - SC2H4C14 0 H 0 1 1185 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - OC2H4OH OH OH SH - SC2H4C10 0 H 0 1 1186 ?2-1 ?1-1 ?2·1 - 0(CH2)30H OH OH SH - SiChfebC20 0 H 0 1 1187 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - 0(CH2)30H OH OH SH - S(CH2)3C18 0 H 0 1 1188 ?2-1 ?1-1 ?2-, - 0(CH2)30H OH OH SH - S(CH2)3C14 0 H 0 1 1189 ?2·1 ?1, ?2-, - 0(CH2)30H OH OH SH - S(CH2)3C10 0 H 0 1 1190 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - 0(??2)4?? OH OH SH - S(CH2)4C20 0 H 0 1 1191 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - 0(CH2)4OH OH OH SH - S(CH2)4Cle 0 H 0 1 1192 ?2·1 ?1-1 ?2·1 - 0(CH2)4OH OH OH SH - S(CH2)4C14 0 H 0 1 ?2-1 1193 ?1.1 ?2-1 - 0(CH2)4OH OH OH SH - S(CH2)4C1C 0 H 0 1 1194 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C20 0 H 0 1 ?1-1 1195 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C13 0 H 0 1 1196 ??.? ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C14 0 H 0 1 1197 ?1-1 ?? ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - SCüHtC10 0 H 0 1 1198 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - 0(CH2)30H OH SH SH - SÍCHzfeC20 0 H 0 1 1199 ?1-1 ?? ?1.1 - 0(CH2)30H OH SH SH - S(CH2)3C18 Q H 0 1 1200 ??.? ?,-1 ?1-1 - 0(CH2)30H OH SH SH - S(CH2)3C14 0 H 0 1 1201 ?1, ?? ?1.1 - 0(CH2)30H OH SH SH - S(CH2)3C10 0 H 0 1 1202 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - 0(CH2)4OH OH SH SH - S(CH2)4C20 0 H 0 1 ?1-1 1203 ?1-1 ?1-1 - 0(CH2)40H OH SH SH - S(CH2)4C18 0 H 0 1 ?1-1 1204 ?1-, ?? - 0(CH2)4OH OH SH SH - S(CH2)4C14 0 H 0 1 1205 ??-? ?1-1 ?1-1 - 0(CH2)4OH OH SH SH - S(CH2)4C10 0 H 0 1 1206 ?1-1 ?1"1 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH SC2H4C20 0 H 1 1 1207 ?1-1 ?1-, ?1-1 ?,-1 OC2H4OH OH SH SH SH SC2H4C18 0 H 1 1 ?1-1 1208 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH SC2H4C14 0 H 1 1 1209 ?1-1 ?1-, ?1-, ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH SC2H4C10 0 H 1 1 1210 ?1-1 ?1·1 ?1-1 ? 0(CH2)3OH OH SH SH SH SfCHzkC20 0 H 1 1 1211 ?1-1 ?1-1 ?,.1 ?? 0(CH2)30H OH SH SH SH S(CH2)3C e 0 H 1 1 1212 K1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 0(CH2)30H OH SH SH SH S(CH2)3C14 0 H 1 1213 ?1-1 ?1-, ?1-, ?1-1 0(??2)3?? OH SH SH SH S(CH2)3C10 0 H 1 1214 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 0(??2)4?? OH SH SH SH S(CH2)4C20 0 H 1 1215 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 0(CH2)40H OH SH SH SH S(CH2)4C18 0 H 1 1216 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 0(CH2)4OH OH SH SH SH S(CH2)4C14 0 H 1 1217 ?1-1 ?1-1 ?1-, 0(CH2)4OH OH SH SH SH S(CH2)4C10 0 H 1 1218 ?2-1 ?1-1 ?3-1 - SC2H4C20 OH OH OH - SC2H4C20 0 H 0 1 1219 ?2-1 ?1.1 ?3-1 - SC2H4C18 OH OH OH - SC2H4C18 0 H 0 1 1220 ?? ?1.1 - SC2H4C14 OH OH OH - SC2H4C14 0 H 0 1 1221 ?2-1 1-1 ?3·1 - SC2H4C10 OH OH OH - SC2H4C10 0 H 0 1 1222 ?? ?1-1 ?3-, - S(CH2)3C20 OH OH OH - S(CH2)3C20 0 H 0 1 1223 ?? ?3-, ?1-1 - S(CH2)3C18 OH OH OH - S(CH2)3C18 0 H 0 1 1224 ?2-1 ?,-1 ?3-, - S(CH2)3C14 OH OH OH - S(CH2)3C14 0 H 0 1 1225 ?2-1 ?1-1 - S(CH2)3C10 OH OH OH - S(CH2)3C10 0 H 0 1 1226 ?2-1 ?1-1 - S(CH2)4C20 OH OH OH - S(CH2)4C20 0 H 0 1 1227 ?2-1 ?1.1 ?3·1 - S(CH2)4C18 OH OH OH - S(CH2)4C18 0 H 0 1 1228 ?2-1 ?1-1 ?3"1 - S(CH2)4C14 OH OH OH - S(CH2)4C14 0 H 0 1 1229 ?2"1 ?,-1 ?3.1 - S(CH2)4C10 OH OH OH - S(CH2)4C10 0 H 0 1 1230 ?1-1 ?1-1 ?3"1 - SC2H4C20 OH SH OH - SC2H4C20 0 H 0 1 1231 ?1-1 ?1-1 ?3-1 - SC2H4C18 OH SH OH - SC2H4C18 0 H 0 1 ?1-, 1232 ?1-1 ?3-, - SC2H4C14 OH SH OH - SC2H4C 4 0 H 0 1 1233 ?1-1 ?1-1 - SC2H4C10 OH SH OH - SC2H4C10 0 H 0 1 1234 ?1-1 ?1-1 ?3-1 - SiChfehC20 OH SH OH - SÍChkbC20 0 H 0 1 1235 ?? 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S(CH2)4C18 OH SH SH SH S(CH2)4C18 0 H 1 1 1324 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 S(CH2)4C14 OH SH SH SH S(CH2)4C14 0 H 1 1 1325 ?1-1 ?? ?1-, ?1-1 S(CH2)4C10 OH SH SH SH S(CH2)4C10 0 H 1 1 1326 K2-1 ?1-1 ?3-2 - SC2H4C20 OH OH OH - - - H 0 0 1327 ?2.1 ?1-1 - SC2H4C18 OH OH OH - - - H 0 0 1328 ?1·1 ?1-1 ?" - SC2H4C20 OH SH OH - - - H 0 0 1329 ?1·1 ?1-1 ?¾ - SC2H4C18 OH SH OH - - - H 0 0 1330 ?2, ?1-1 4-2 - SC2H4C20 OH OH OH - - - H 0 0 1331 ?2-1 ?1-1 ?« - SC2H4C18 OH OH OH - - - H 0 0 1332 ?1-1 ?1-1 - SC2H4C20 OH SH OH - - - H 0 0 1333 ?1-1 ?1-1 ?« - SC2H4C18 OH SH OH - - - H 0 0 1334 ?2-1 ?? ?*4 - SC2H4C20 OH OH OH - - - H 0 0 1335 ?2-1 ?? ?" - SC2H4C18 OH OH OH - - - H 0 0 1336 ?1-1 ?1-1 ?44 - SC2H4C20 OH SH OH - - - H 0 0 1337 ?1-1 ?1-1 ?" - SC2H4C18 OH SH OH - - - H 0 0 1338 ?2-1 ?,-1 K2-2 - SC2H4C20 OH OH SH - - - H 0 0 1339 ?2-1 ?1-1 K2-2 - SC2H4C18 OH OH SH - - - H 0 0 1340 ?1-1 ?,-2 ?? - SC2H4C20 OH SH SH - - - H 0 0 1341 ?1-, ?1-1 ?1·2 - SC2H4C18 OH SH SH - - - H 0 0 1342 ?1-, ?1-1 ?,-2 ?1-1 SC2H4C20 OH SH SH SH - - H 1 0 1343 ?1-. ?1-1 ?1·2 ?1-1 SC2H4C18 OH SH SH SH - - H 1 0 1344 ?1-1 ?3.2 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C20 0 H 0 1 ?2- 1345 ?1-1 ?" - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C18 0 H 0 1 ?1-1 1346 ?1-1 ?12 - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C20 0 H 0 1 1347 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C18 0 H 0 1 1348 ?2·1 ?1-1 ?4-2 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C20 0 H 0 1 1349 ?2-1 ?1.1 ?4-2 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C18 0 H 0 1 1350 ?1-1 ?1-1 ?4-2 - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C20 0 H 0 1 1351 ?1·1 ?1·1 ?4-2 - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C18 0 H 0 1 ?2-1 1352 ?1-, ?" - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C20 0 H 0 1 1353 ?2·2 ?1·2 ? 4 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4C18 0 H 0 1 1354 ?1-1 ?1-1 ?44 - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C20 0 H 0 1 1355 ?1-1 ?? - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4C18 0 H 0 1 1356 ?2-1 ?,-1 K2-2 - OC2H4OH OH OH SH - SC2H4C20 0 H 0 1 1357 ?2-1 ?? ?2·2 - OC2H4OH OH OH SH - SC2H4C18 0 H 0 1 1358 ??-? K1-2 ?? - OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C20 0 H 0 1 1359 ?1-1 ' 1 ?« - OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C18 0 H 0 1 1360 ?1-1 ?,-1 K1-2 ?1-, OC2H4OH OH SH SH SH SC2H4C20 0 H 1 1 1361 ?1-1 ?1-1 K1-2 ?1·1 OC2H4OH OH SH SH SH SC2H4C18 0 H 1 1 1362 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH OH - - - H 0 0 1363 ?? ?? ?*1 - OC2H4OH OH SH OH - H 0 0 1364 K2'1 K1-1 ?4"1 - OC2H4OH OH OH OH - - H 0 0 1365 K1-1 K1-1 ?4-1 - 0C2H4OH OH SH OH - - H 0 0 1366 K2'1 K1-1 ?4-3 - OC2H40H OH OH OH - - H 0 0 1367 K1'1 K1-1 " - OC2H40H OH SH OH - - H 0 0 1368 K2'1 K1"1 ?2-1 - OC2H4OH OH OH SH - - H 0 0 1369 K2-1 K1-1 ?*1 - SC2H4OH OH OH OH - - H 0 0 1370 K2-1 K1-1 ?3"1 - SC2H4OH OH SH OH - - H 0 0 1371 K1'1 K1-1 ?*1 - SC2H4OH OH SH OH - H 0 0 1372 K2-1 K1"1 4-1 - SC2H4OH OH OH OH - H 0 0 1373 Ki-i K1*1 ?4·1 - SC2H4OH OH SH OH - - H 0 0 1374 K2-1 K1-, ?4-3 - SC2H4OH OH OH OH - - H 0 0 1375 K1.1 K1-, ?4-3 - SC2H4OH OH SH OH ¦ - - H 0 0 1376 K2-1 K1-1 ?2-1 - SC2H4OH OH OH SH - - - H 0 0 1377 K2-1 K1-1 ?3·1 - S(CH2)30H OH OH OH ¦ - - H 0 0 1378 KM K1-, ?3·1 - S(CH2)30H OH SH OH - - - H 0 0 1379 K1-1 ?1-, ?3-1 - S(CH2)30H OH SH OH - - - H 0 0 1380 K1, K2 1 4-1 - S(CH2hOH OH OH OH - - - H 0 0 1381 K1-1 K1-1 ?4-1 - S(CH2)30H OH SH OH - - - H 0 0 1382 KM ?,.1 ?" - S(CH2)30H OH OH OH - - - H 0 0 1383 K1-1 ?1.1 ?4"3 - S(CH2)30H OH SH OH - - - H 0 0 1384 KM ?1·1 ?2·1 - S(CH2)30H OH OH SH - - - H 0 0 1385 K2-1 ?3·1 - S(CH2)40H OH OH OH - - - H 0 0 1386 K2-1 ?1-, ?3·1 - S(CH2)40H OH SH OH - - - H 0 0 1387 K1-1 ?1-, ?3·1 - S(CH2)4OH OH SH OH - - - H 0 0 1388 K2-1 ?1-1 ?4·1 - S(CH2)4OH OH OH OH - - - H 0 0 1389 K1-1 ?1-, ?4-1 - S(CH2)40H OH SH OH - - - H 0 0 1390 K2-1 ?1-1 ?« - S(CH2)4OH OH OH OH - - - H 0 0 1391 K1-1 ?1-1 ?« - S(CH2)4OH OH SH OH - - - H 0 0 1392 K2"1 ?1-, ?2-1 - S(CH2)40H OH OH SH - - - H 0 0 1393 K2'1 ?1-1 ?3-1 - SC2H4OH OH OH OH - SC2H4OH 0 H 0 1 1394 K2-1 ?1-1 ?3-1 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4OH 0 H 0 1 1395 ?1-, K2-' ?3-1 - 0(CH2)30H OH OH OH - S(CH2)30H 0 H 0 1 1396 K2"1 ??-? ?3-1 - 0(CH2)40H OH OH OH - S(CH2)40H 0 H 0 1 1397 ?1-, K1 1 ?3-1 - SC2H4OH OH SH OH - SC2H4OH 0 H 0 1 1398 KM ?1-1 ?3·1 - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4OH 0 H 0 1 1399 KM ??-? ?3-1 - 0(CH2)3OH OH SH OH - S(CH2)30H 0 H 0 1 1400 K1 1 ?1-, ?3-1 - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)40H 0 H 0 1 1401 K2-1 ?1-, ?4·1 - SC2H4OH OH OH OH - SC2H4OH 0 H 0 1 1402 ?2·1 ?1-1 ?4·1 - oc2H4OH OH OH OH - SC2K,OH 0 H 0 1 1403 ?2-1 ?1·1 ?4-1 - 0(CH2)30H OH OH OH - S(CH2)30H O H 0 1 1404 ?? ?? ?4-1 - 0(CH2)4OH OH OH OH - S(CH2)4OH 0 H 0 1 1405 ?? ?1-1 ?4-1 - SC2H4OH OH SH OH - SC2H4OH 0 H 0 1 1406 ??-? ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH SH OH - SQHtOH 0 H 0 1 1407 ?1·1 ?1-1 ?4-1 - 0(CH2)30H OH SH OH - S(CH2)_OH 0 H 0 1 1408 ?1-1 ?1-1 ?4-1 - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4OH 0 H 0 1 1409 ?2-1 ?1-1 4-3 - SC2H4OH OH OH OH - SC2H40H 0 H 0 1 1410 ?2-1 ?1-, ?4-3 - OC2H4OH OH OH OH - SC2H4OH O H 0 1 1411 ?2-1 ??-« - 0(CH2)_OH OH OH OH - S(CH2)30H 0 H 0 1 1412 2-1 ?1-1 ?4-3 - 0(CH2)4OH OH OH OH - S(CH2)4OH 0 H 0 1 1413 ?1-1 ?1-1 - SC2H4OH OH SH OH - SC2H4OH 0 H 0 1 1414 ?1-1 ?1, ?" - OC2H4OH OH SH OH - SC2H4OH O H 0 1 1415 ?1-1 ?1-1 ?" - 0(CH2)30H OH SH OH - S(CH2)30H 0 H 0 1 1416 ?1-1 ?1-1 ?4"3 - 0(CH2)4OH OH SH OH - S(CH2)4OH 0 H 0 1 1417 ?2-1 ?? ?2-, - SC2H4OH OH OH SH - SC2H4OH O H 0 1 1418 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - OC2H4OH OH OH SH - SC2H4OH 0 H 0 1 1419 ?2-1 ?1-1 ?2-, - 0(CH2)30H OH OH SH - S(CH2)3OH O H 0 1 1420 ?2-1 ?1, ?2-1 - 0(CH2)4OH OH OH SH - S(CH2)4OH 0 H 0 1 1421 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - SC2H4OH OH SH SH - SC2H4OH 0 H 0 1 1422 ?1-1 ?1, ?? - OC2H4OH OH SH SH - SC2H4OH O H 0 1 1423 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - 0(CH2)30H OH SH SH - S(CH2)30H O H 0 1 1424 ?1.1 ?1-1 ?? - 0(CH2)4OH OH SH SH - S(CH2)4OH O H 0 1 1425 ?1-1 ?1-1 ?1·1 ??-1 SC2H40H OH SH SH SH SC2H4OH 0 H 1 1 1426 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH SC2H4OH 0 H 1 1 1427 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 0(CH2)30H OH SH SH SH S(CH2)_OH O H 1 1 1428 ?? ?1-1 ?1-1 ?? 0(CH2)40H OH SH SH SH S(CH2 iOH 0 H 1 1 1429 ?2-1 ?1-1 ?3·1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON1"6 0 2 1430 ?1-1 ??-? ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 0 2 1431 ?1-1 ?? - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ??'·6 0 2 1432 ?1-1 ?1-, ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON1"5 1 2 1433 ?1-1 ?1-, ?1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON1 0 2 1434 ?2-1 ?1-1 ?3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON1"3 0 1 1435 ?1-1 ?? ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON1 0 1 1436 ?1·1 ?1-1 ?1-1 - 0(¼?4?? SH SH SH - OH L2 ON1 0 1 1437 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON1"6 1 1 1438 ?1-1 ?1-1 ?? - OH SH SH SH - OH L2 ON1"6 0 1 1439 ?2-1 ?? ?3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON1-7 0 2 1440 K1-1 ?1-, 1"1 - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ON1"7 0 2 1441 ?? ?1·' ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ON1"7 0 2 1442 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 oc2H4OH OH SH SH SH OH L' ON1"7 1 2 1443 ?? ??.? ?1"1 - ?? SH SH SH - OH L ON1"7 0 2 1444 ?2-1 ?1-1 ?3"1 - oc2H4OH OH OH OH - OH L2 ON1'7 0 1 1445 ?1-1 ?1-1 K1"' - oc2H4OH OH SH SH - OH L2 ON1"7 0 1 1446 ?? ?1-1 ?1"1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON1-7 0 1 1447 ?? ?? ?1-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ON1"7 1 1 1448 ?1-1 ?1-1 ?? - OH SH SH SH - OH L2 ON1"7 0 1 1449 ?2-1 ?1-1 ?3"1 - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ON2"6 0 2 1450 ?1-1 ?1-1 ?1"1 - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ON2"6 0 2 1451 ??.? ?1-1 ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ON2"6 0 2 1452 ?1-1 ?? ?1-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ON2"6 1 2 1453 ?? ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON2* 0 2 1454 ?2-1 ?1-1 ?3"1 - OC2H40H OH OH OH - OH L2 ON2"6 0 1 1455 ?? ?1-1 ?1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ON2"6 0 1 1456 ?? ?? ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L2 ON2"6 0 1 1457 ?1.1 ?1-1 ?1-1 ??-? OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ON2-6 1 1 1458 ?? ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON26 0 1 1459 ?2-1 ?1-1 ?3"1 - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ON2"7 0 2 1460 ?? ?1-1 ?1"1 - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ON2"7 0 2 1461 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ON2"7 0 2 1462 ?1-1 ?1-, ?1-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ON2"7 1 2 1463 ?? ?1-1 ?? - OH SH SH SH - OH L1 ON2"7 0 2 1464 ?2-1 ?1-, ?2-1 - OC2H40H OH OH OH - OH L2 ON2"7 0 1 1465 ? ?1-1 ?1"1 - 0C2H4OH OH SH SH - OH L2 ON2"7 0 1 1466 ?1-1 ??-? ?,-1 - 0C2H4OH SH SH SH - OH L2 ON2"7 0 1 1467 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ON2"7 1 1 ?1-1 1468 ?,-1 ?? - OH SH SH SH - OH L2 ON2"7 0 1 1469 ?2-1 ?1-1 ?? - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ON36 0 2 1470 ?1-1 ?,-1 ?? - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ON3-6 0 2 1471 ?1-, ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ON36 0 2 1472 ?1-1 ?1-, ?1-1 ?? OC2H40H OH SH SH SH OH L ON36 1 2 1473 ?1-1 ?? ?'"1 - OH SH SH SH - OH L1 ON36 0 2 1474 ?2-1 ?? - OC2H40H OH OH OH - OH L2 ON36 0 1 1475 ?? ?1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ON36 0 1 1476 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - 0C2H40H SH SH SH - OH L2 ON* 0 1 1477 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON*6 1 1 1478 KW K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ONM 0 1 1479 K2'1 K1-1 K3"1 - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ON" 0 2 1480 K1"' K1-1 K1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ON*7 0 2 1481 KW K<-1 K1"1 - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ON3"7 0 2 1482 K1-1 Ki-i K1-1 K1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ON3-7 1 2 1483 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON3"7 0 2 1484 K2"1 K1-1 KW - OC2H40H OH OH OH - OH L2 O * 0 1 1485 K1-1 Kw K1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ONW 0 1 1486 KW KM KM - OC2H40H SH SH SH - OH L2 ON3"7 0 1 1487 K1-1 K1"1 K1-1 K1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ON3"7 1 1 1488 K1-1 K1-1 K,-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON*7 0 1 1489 K2-1 Ki-i K3-1 - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ON -6 0 2 1490 K1-1 K1-1 K1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ON ^ 0 2 1491 KW K,-1 K1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ON4"6 0 2 1492 K1-1 K,-1 K1"1 K1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 O ^ 1 2 1493 K,-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 O " 0 2 1494 K2-1 K1"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON4 0 1 1495 K1-1 K1-1 K1"1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON46 0 1 1496 K1-1 K,-1 KM - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON4^ 0 1 1497 K1-1 K1-1 K1.1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON^ 1 1 1498 K,-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON 0 1 1499 K2-1 K1-1 K*1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON4"7 0 2 1500 K1"1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON4-7 0 2 1501 KI-I K1-1 K1.1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON4"7 0 2 1502 Ki-i K1-1 K1"1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON4"7 1 2 1503 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON4-7 0 2 1504 KM K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON4-7 0 1 1505 K,-1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON4-7 0 1 1506 K1-1 K1"1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ??4·7 0 1 1507 K1'1 K1-1 K1-1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ??4·7 1 1 1508 K1-1 K1-1 K1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON4-7 0 1 1509 K2'1 KM K3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON56 0 2 1510 KM K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON56 0 2 1511 K1"1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON56 0 2 1512 K1-' K1-1 K1"1 K1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 O ½ 1 2 1513 K1"1 K1-t K1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ONM 0 2 1514 K2'1 KM K3"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ONM 0 1 1515 K1"1 K1-1 K1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ONM 0 1 1516 ?1-, ?1-1 ?1-1 - oc2H4OH SH SH SH - OH L2 ON5* 0 1 ?1-1 1517 ?1-1 ??-? ?1.1 oc2H4OH OH SH SH SH OH L2 ONM 1 1 ?1, 1518 ??-? ?1"1 - ?? SH SH SH - OH L2 ON5* 0 1 ?2-1 ?1.1 ?2-1 1519 - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ON57 0 2 ?? ?1-1 1520 ?1-1 - oc2H4OH OH SH SH - OH L1 ON57 0 2 1521 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ON5"7 0 2 ?1-1 ?1-1 1522 ?1.1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ON5"7 1 2 ?? 1523 ?1-1 ?1.1 - ?? SH SH SH - OH L1 ON57 0 2 1524 ?2-1 ?1.1 - oc2H4OH OH OH OH - OH L3 ON57 0 1 ?1-1 1525 ?1-1 ?1-1 - oc2H4OH OH SH SH - OH L2 ON5"7 0 1 ?? 1526 ?1-1 ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L2 ON5"7 0 1 1527 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ON5"7 1 1 ?1-1 1528 ?1-1 ?1-1 - ?? SH SH SH - OH L2 O " 0 1 1529 ?2·1 ?? - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ON6* 0 2 ?,-1 1530 ?1-1 ?1-1 - oc2H4OH OH SH SH - OH L1 ON6* 0 2 ??-, ?1-1 1531 ?'-' - oc2H4OH SH SH SH - OH L1 O 56 0 2 ?1-1 1532 ?1·1 ?1.1 ?,-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON" 1 2 ?,.? 1533 ??-? ??-? - OH SH SH SH - OH L1 ON6* 0 2 ?2-1 ?1-, ^1 1534 - OC2H40H OH OH OH - OH L2 ON6"5 0 1 ?1-1 ?1-1 1535 ?1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ON6* 0 1 1536 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L2 ON6* 0 1 ?1.1 ?1-, 1537 ?1-1 ?? OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ON6* 1 1 1538 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON6* 0 1 ?2-1 ?1-, 1539 - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ON6"7 0 2 1540 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - 0C2H4OH OH SH SH - OH L1 ON6"7 0 2 1541 ?1-1 ?1-1 ?,-? - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ON6"7 0 2 ?1-, ?? 1542 ?1-1 ?1.1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ON6"7 1 2 1543 ??-? ?1-1 ??-? - OH SH SH SH - OH L1 ON6"7 0 2 ?2- 1544 ?1-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON6"7 0 1 ?1-1 1545 ?1-1 ??-? - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON6"7 0 1 1546 ?1-1 ?1-1 ?,-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON6"7 0 1 1547 ?1-1 ?1-1 ??-? ?1-1 OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON6"7 1 1 1548 ?1-1 ?1-1 ?? - OH SH SH SH - OH L2 ON6"7 0 1 ?2-1 1549 ?1-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON7* 0 2 1550 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON7* 0 2 ?1-1 1551 ?1-1 ?? - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON7* 0 2 1552 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1, OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON7* 1 2 1553 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON7* 0 2 1554 ?2-, ?1-1 ? 1 - oc2H4OH OH OH OH - OH L2 ON7"6 0 1 1555 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - oc2H4OH OH SH SH - OH L2 ON7"6 0 1 1556 ?1-1 ?1-1 ?? - OC2H40H SH SH SH - OH L2 ON7-6 0 1 1557 ?1-1 ?1-1 ?? ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ON7* 1 1 1558 ?1-1 ?1-1 - ?? SH SH SH - OH L2 ON7"6 0 1 1559 ?2-1 ?2-1 - oc2H4OH OH OH OH - OH L1 ON7-7 0 2 1560 ?1.1 ?1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ON7"7 0 2 1561 ?1-1 ?'-1 ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ON7"7 0 2 1562 ?1-1 ??-, ?1-1 ?1.1 oc2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON7"7 1 2 1563 ?1-1 ?? ?1-1 - ?? SH SH SH - OH L1 ON7"7 0 2 1564 ?2-1 ?,., K 1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON7"7 0 1 1565 ?1-1 ?,-1 ?1.1 - oc2H4OH OH SH SH - OH L2 ON7"7 0 1 1566 ?,-? ?1-1 ?,.1 - oc2H4OH SH SH SH - OH L2 ON7"7 0 1 1567 ?1-1 ?1-1 ?1.1 ?1-, OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON7"7 1 1 1568 ?1-1 ?1, - OH SH SH SH - OH L2 ON7"7 0 1 1569 ?2-1 ?1-1 K 1 - OC2H40H OH OH OH - OH L1 ON8* 0 2 1570 ??-? ?1-1 ?1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ON8* 0 2 1571 ?1-1 ?1.1 - OC2H40H SH SH SH - OH L1 ON8* 0 2 1572 ??-? ?1-, ?1-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ON8* 1 2 1573 ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON*6 0 2 1574 ?2-1 ?1-1 -1 - OC2H40H OH OH OH - OH L2 ON8* 0 1 1575 ?1-1 ?1-, - 0C2H4OH OH SH SH - OH L2 ON96 0 1 1576 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - 0C2H4OH SH SH SH - OH L2 ON8 0 1 1577 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L2 ON8* 1 1 1578 ?1-1 ?? ?1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON8* 0 1 1579 ?2-1 ?1.1 - 0C2H4OH OH OH OH - OH L1 ON8"7 0 2 1580 ?1-1 ?? ?? - OC2H40H OH SH SH - OH L1 ON8"7 0 2 1581 ?1-1 ?? ?1-1 - 0C2H4OH SH SH SH - OH L1 ON8"7 0 2 1582 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L1 ON8"7 1 2 1583 ?1-1 ??-? - OH SH SH SH - OH L1 ON8"7 0 2 1584 ?2 ?1-1 - OC2H40H OH OH OH - OH L2 ON8"7 0 1 1585 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H40H OH SH SH - OH L2 ON8"7 0 1 1586 ?1-1 ?1-1 ?1-, - OC2H40H SH SH SH - OH L2 ON8"7 0 1 1587 ?1-1 ??-? ?1-1 ?1-1 OC2H40H OH SH SH SH OH L? ON8"7 1 1 1588 ?? ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON8"7 0 1 1589 ?2-1 ?1-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON9* 0 2 1590 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON96 0 2 1591 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON9* 0 2 1592 K1-1 ?1-1 ?? ?1-1 oc2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON96 1 2 1593 ?? ?? ?1·1 - ?? SH SH SH - OH L ON9* 0 2 1594 ?2"1 ?3-1 ?? - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ONM 0 1 1595 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON96 0 1 1596 ?1-1 ?? ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 O 96 0 1 1597 ?1-1 ?1-1 ?1-1 ??-? OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON96 1 1 1598 ?? ?1-1 ??-? - OH SH SH SH - OH L2 ON*6 0 1 1599 ?2-1 ?1-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON9"7 0 2 1600 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - OH L1 ON9"7 0 2 1601 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L1 ON9"7 0 2 1602 ?? ??. ?1-, ?? OC2H4OH OH SH SH SH OH L1 ON9"7 1 2 1603 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OH SH SH SH - OH L1 ON9"7 0 2 1604 ?2-1 ?1-1 ?3-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON9"7 0 1 1605 ?1-1 ?1-1 ?1-, - OC2H4OH OH SH SH - OH L2 ON9"7 0 1 1606 ?1-1 ?? ?,-1 - OC2H4OH SH SH SH - OH L2 ON9"7 0 1 1607 ?1-1 ?1-1 ?,-1 ?1-, OC2H4OH OH SH SH SH OH L2 ON9"7 1 1 1608 ?1-1 ? ?1-1 - OH SH SH SH - OH L2 ON9"7 0 1 1609 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON1"6 0 2 1610 ?2-1 ?1-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON1"6 0 1 1611 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON1"7 0 2 1612 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON1"7 0 1 1613 ?2-1 ? ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON2"6 0 2 1614 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ONM 0 1 1615 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON2'7 0 2 1616 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON2"7 0 1 1617 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - ????,?? OH OH OH - OH L1 ONM 0 2 1618 ?2-1 ?? ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON36 0 1 1619 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON37 0 2 1620 ?1-1 ?2·1 ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON3"7 0 1 1621 ?1-1 ?2-1 ?4-1 - OC¾H4OH OH OH OH - OH L1 ON 3 0 2 1622 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON4-6 0 1 1623 ?2-1 ?1·. ?4"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON4"7 0 2 1624 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON4"7 0 1 1625 ?2-1 ??- - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 O " 0 2 1626 ?2-1 ?1-, - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ONM 0 1 1627 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON5"7 0 2 1628 ?2-1 ?1-1 ?4"1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L2 ON5"7 0 1 1629 ?2-1 ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON6* 0 2 1630 K2.1 ?1-1 ?4-1 - OC2H40H OH OH OH OH L2 ON66 ' 0 1 1631 ?2-1 ?1-1 ?4·1 - OC2H40H OH OH OH OH L1 ON6"7 0 2 1632 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H40H OH OH OH OH L2 ON6-7 0 1 1633 ?2-1 ?? ?4-1 - oc2H4OH OH OH OH OH L1 ON7-6 0 2 1634 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - oczl- OH OH OH OH OH L2 ON7"6 0 1 1635 ?2-1 ?1-1 - oc2H4OH OH OH OH OH L1 ON7"7 0 2 1636 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - 0C2H4OH OH OH OH OH L2 ON7"7 0 1 1637 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - 0<¾?4?? OH OH OH OH L1 O M 0 2 1638 ?2·1 ?1-1 4-1 - OC2H4OH OH OH OH OH L2 ONM 0 1 1639 ?2-1 ?? ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH OH L1 ON8"7 0 2 1640 ?2-1 ?1-1 - OC2H4OH OH OH OH OH L2 ON8"7 0 1 1641 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH OH L1 ON9* 0 2 1642 ?2-1 ?1-1 ?4·1 - OC2H4OH OH OH OH OH L2 ON3* 0 1 1643 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH OH OH OH L1 ON^7 0 2 1644 ?2-1 ?1-1 ?4·1 - OC2H4OH OH OH OH OH L2 ON37 0 1 1645 ?? ?1-1 ?3"1 - OC2H4OH OH SH SH SH 0 H 0 1 1646 ?2·1 ?1-1 - OC2H4OH OH OH SH SH 0 H 0 1 1647 ?1.1 ?1.1 ?3·1 - OC2H4OH OH SH SH SH 0 H 0 1 1648 ?2-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH SC2H4C20 0 H 0 1 1649 ?2-1 ?1-1 ?*' - OC2H4OH OH OH SH SC2H4C20 0 H 0 1 1650 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH SC2H4C20 0 H 0 1 1651 ?2-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH SC2H4C18 0 H 0 1 1652 ?2·1 ?1·1 - OC2H4OH OH OH SH SC2H4C18 0 H 0 1 1653 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH SC2H4C1B 0 H 0 1 1654 ?2-1 ?1-1 " - OC2H4OH OH SH SH SH 0 H 0 1 1655 ?1-1 2-1 *2 - OC2H4OH OH OH SH SH 0 H 0 1 1656 ?1-1 ?1-1 K3-2 - OC2H4OH OH SH SH SH 0 H 0 1 1657 ?2-, ?? ? 2 - OC2H4OH OH SH SH SC2H4C20 0 H 0 1 1658 ?2-1 ?1-1 - OC2H4OH OH OH SH SC2H4C20 0 H 0 1 1659 ?1-1 ?1-1 ?" - OC2H4OH OH SH SH SC2H4C20 0 H 0 1 1660 ?2·1 ?1-, ?^2 - OC2H4OH OH SH SH SC2H4C18 0 H 0 1 1661 ?2-1 ?1-1 ?3-2 - OC2H4OH OH OH SH SC2H4C18 0 H 0 1 1662 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH SC2H4C18 0 H 0 1 1663 ?2"1 ?1-, ?4-1 - OC2H4OH OH SH SH SH 0 H 0 1 1664 ?2-, K1'1 ?4-1 - OC2H4OH OH OH SH SH 0 H 0 1 1665 ?1-, ?1-, ?4-1 - OC2H4OH OH SH SH SH 0 H 0 1 1666 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH SH SH SC2H4C20 0 H 0 1 1667 ?? ??-? ?4-1 OC2H4OH OH OH SH SC2H4C20 0 H 0 1 1668 K1-1 ?1-1 ?4-1 OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C20 O H 0 1 1669 ?2-1 ?? ?4-1 OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C18 O H 0 1 1670 ?2-1 ?1-1 ?4"1 OC2H4OH OH OH SH - SC2H4C18 O H 0 1 1671 ?1-1 ?1-1 ?4"1 OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C18 O H 0 1 1672 ?2-1 ?1-1 ?" OC2H4OH OH SH SH - SH O H 0 1 1673 ?2-1 ?1-1 ?4-2 OC2H4OH OH OH SH - SH O H 0 1 1674 ?1-1 ?1-1 ?4-2 OC2H4OH OH SH SH - SH O H 0 1 1675 ?2-1 ?1-1 ?4-2 OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C20 O H 0 1 1676 ?2-1 ?1-1 ?4-2 OC2H4OH OH OH SH - SC2H4C20 O H 0 1 1677 ?1-1 ?1-1 ?4-2 OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C20 O H 0 1 1678 ?2-1 ?1-1 ?4·2 OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C18 O H 0 1 1679 ?2-1 ?1-1 ?4-2 OC2H4OH OH OH SH - SC2H4C18 0 H 0 1 1680 ?1-1 ?1-1 ?4-2 OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C18 0 H 0 1 1681 ?2-1 ?1-1 ?4-3 OC2H4OH OH SH SH - SH 0 H 0 1 1682 ?2·1 ?1-1 ?4-3 OC2H4OH OH OH SH - SH 0 H 0 1 1683 ?? ?1-1 ?« OC2H4OH OH SH SH - SH 0 H 0 1 1684 ?2-1 ?1-1 ?« OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C20 0 H 0 1 1685 2-1 ?1-1 ?4-3 OC2H4OH OH OH SH - SC2H4C20 0 H 0 1 1686 ?1-1 ??-? OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C20 0 H 0 1 1687 ?2-, ?1-1 OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C18 0 H 0 1 1688 ?2-1 ?1-1 OC2H4OH OH OH SH - SC2H4C18 0 H 0 1 1689 ?1-1 ?1-1 ?4-3 OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C18 0 H 0 1 1690 ?2·1 ?1-1 ?2-1 OC2H4OH OH SH SH - SH 0 H 0 1 1691 ?2-1 ?1-1 ?? OC2H4OH OH SH SH - SCzHtC20 0 H 0 1 1692 ?2-, ?1-1 ?2-1 OC2H4OH OH SH SH - SC2H4C18 0 H 0 1 1693 ?2·1 ?,-1 OC2H4OH SH SH SH - SH 0 H 0 1 1694 ?1-1 ?1-1 ?3-1 OC2H4OH SH SH SH - SH 0 H 0 1 1695 ?2-1 ?1-1 ?^1 OC2H4OH SH SH SH - SC2H4C20 0 H 0 1 1696 ?1-1 ?1-1 OC2H4OH SH SH SH - SC2H4C20 0 H 0 1 1697 ?2-1 ?1-, ?3-1 OC2H4OH SH SH SH - SC2H4C18 0 H 0 1 1698 ?1-1 ?1-1 ?3"1 OC2H4OH SH SH SH - SC2H4C18 0 H 0 1 1699 ?2-1 ?1-1 ?3"2 OC2H4OH SH SH SH - SH 0 H 0 1 ?1-1 1700 ?1-, ?3"2 OC2H4OH SH SH SH - SH 0 H 0 1 ?2-1 1701 ?1-1 ?3·2 OC2H4OH SH SH SH - SC2H4C20 0 H 0 1 1702 ?1-, ?? OC2H4OH SH SH SH - SC2H4C20 0 H 0 1 ?2-1 1703 ?1-1 OC2H4OH SH SH SH - SC2H4C18 0 H 0 1 1704 ?1-1 ?3-2 OC2H4OH SH SH SH - SC2H4C18 0 H 0 1 1705 ?2-1 ?1-, ^1 OC2H4OH SH SH SH SH 0 H 0 1 1706 K1-1 ??-? ?4"1 - oc2H4OH SH SH SH SH O H 0 1 1707 ?2-1 ?4-1 - OC2H40H SH SH SH SC2H4C20 0 H 0 .1 1708 ?,-1 ?? ?4"1 - OC2H40H SH SH SH SC2H4C20 O H 0 1 1709 ?2-1 ??-? ?4-1 - oc2H4OH SH SH SH SC2H4C18 O H 0 1 1710 ?1-1 ?,.? ?4"1 - oc2H4OH SH SH SH SC2H4C18 O H 0 1 1711 ?2-1 ??-? ?4-2 - OC2H40H SH SH SH SH O H 0 1 1712 ?1-1 ?,-? ? 2 - OC2H40H SH SH SH SH O H 0 1 1713 ?2-1 ?,-? ?" - OC2H4OH SH SH SH SC2H4C20 O H 0 1 1714 ?1-1 ??-, ?« - OC2H4OH SH SH SH SC2H4C20 O H 0 1 1715 ?2-1 ??-? ?4-2 - OC2H4OH SH SH SH SC2H4C18 O H 0 1 1716 ?1-1 ?1-1 ?4-2 - OC2H4OH SH SH SH SC2H4C18 O H 0 1 1717 ?2-1 ?1-, « - OC2H4OH SH SH SH SH O H 0 1 ?1-, 1718 ?1-1 ?4-3 - OC2H4OH SH SH SH ¦ SH O H 0 1 1719 ?? ?1-1 ?« - OC2H4OH SH SH SH · SC2H4C20 O H 0 1 1720 ?1-, ?1-1 ?« . OC2H4OH SH SH SH - SC2H4C20 O H 0 1 1721 ?? ?1-1 ?4-3 - OC2H4OH SH SH SH - SC2H4C O H 0 1 1722 ?,-1 ?,-1 4"3 - OC2H4OH SH SH SH - SC2H4C18 O H 0 1 ?? 1723 ?1-1 ?2-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH O H 0 1 1724 ?1-1 ?1-1 ?2-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH O H 0 1 ?2-1 1725 ?? ?2·' - OC2H4OH SH SH SH - SC2H4C20 O H 0 1 1726 ?1-, ?? ?2-1 - OC2H4OH SH SH SH - SC2H4C20 O H 0 1 1727 ?2-1 ?'-' ?2-1 - OC2H4OH SH SH SH - SC2H4C18 O H 0 1 1728 ?1-1 ?2"1 - OC2H4OH SH SH SH - SC2H4C18 O H 0 1 1729 ?2-1 ?,-? ?3"1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON1"6 0 2 1730 ?1.1 ?? ?3·1 - OC2H4OH OH SH SH SH L1 ON1"6 0 2 1731 ?? ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON1-6 0 2 ?1-1 1732 ??.? ?4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON1"6 0 2 1733 ?2-, ?1-1 ?2-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON1"6 0 2 1734 ?2-1 ?? ?3·1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON1"6 0 2 1735 ?1-1 ?1-1 ?3-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON1"6 0 2 1736 ?2·1 ?? ?4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON1"6 0 2 1737 ?1-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON1"6 0 2 1738 ?2-1 ?? ?2·1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON1"6 0 2 1739 K2'1 ?? ?3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON1* 0 1 1740 ?? ?? ?3-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON1"8 0 1 1741 ?2·1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON1* 0 1 1742 ?1-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON1"6 0 1 1743 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - OC2H4OH OH SH SH SH L2 ON1* 0 1 1744 K2-1 ?1·' ?*1 - OC2H40H SH SH SH SH L2 ??1·6 0 1 1745 ?1-1 ?1-1 ?3·1 - OC2H40H SH SH SH SH L2 ON1-6 0 1 1746 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H40H SH SH SH SH L2 ON1"6 0 1 1747 ?1"1 ?? ?4-1 - oc2H4OH SH SH SH SH L2 ON1"6 0 1 1748 ?2-1 ?1-1 ?2·1 - oc2H OH SH SH SH SH L2 ON1-6 0 1 1749 ?2-1 ?1-, ?3·1 - OC2H40H OH SH SH SH L1 ON2"6 0 2 1750 ?1"1 ?? ?*1 - oc2H4OH OH SH SH SH L1 ON2"6 0 2 1751 ?2-1 ?1.1 ?4-1 - OC2H4OH OH SH SH SH L1 ON^ 0 2 ?1-1 1752 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH SH SH SH L1 ON2"6 0 2 1753 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - OC2H4OH OH SH SH SH L1 ON2"6 0 2 1754 ?2·1 ?1-1 ? 1 - OC2H4OH SH SH SH SH L1 ON2^ 0 2 1755 ?1-1 ?1-1 ? 1 - OC2H4OH SH SH SH SH L1 ONM 0 2 1756 ?2-1 ??. ?4-1 - OC2H4OH SH SH SH SH L1 O 2^ 0 2 1757 ?1-1 ?1, ?4-1 - OC2H4OH SH SH SH SH L1 ON2"6 0 2 1758 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - OC2H4OH SH SH SH SH L1 ON2"6 0 2 1759 ?2-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON2"6 0 1 1760 ?1-1 ?1, - OC2H4OH OH SH SH ¦ SH L2 ON2"6 0 1 1761 ?2-1 ?1-1 OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON2"6 0 1 1762 ?1-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON2"6 0 1 1763 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON2_s 0 1 1764 ?2-1 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON2"6 0 1 1765 ?1-1 ?? ?*1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON2"6 0 1 1766 ?2·1 ?? ?4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON2"6 0 1 1767 ?? ?1-1 ?" - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON2 0 1 1768 ?2-1 ?1-1 ?2·1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON2"6 0 1 1769 ?2·1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON*5 0 2 1770 ?1-1 ?1-1 ?*1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON3* 0 2 1771 ?2·1 ?1-1 ?" - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ONM 0 2 1772 ?1, ?? ?4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON^ 0 2 1773 ?2-1 ?? ?2-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ONM 0 2 1774 ?2-1 ?1-1 ? 1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ONM 0 2 1775 ?1-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 O ¾ 0 2 1776 ?2-1 ?? ?4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 O M 0 2 1777 ?1-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON^ 0 2 1778 ?2-1 ?2·1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ONM 0 2 1779 ?2-1 ?1-1 ?^1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ONM 0 1 1780 ?? ?1-1 ?? - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ONM 0 1 1781 ?2-1 ?? ?4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 O 3^ 0 1 1782 KM ?1-1 ? 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OC2H40H OH SH SH SH L2 ON4* 0 1 1800 ?1.1 ?1-1 ?" - OC2H40H OH SH SH - SH L2 ON4* 0 1 1801 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H40H OH SH SH SH L2 ON4* 0 1 1802 ?1-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H40H OH SH SH - SH L2 ON4* 0 1 1803 ?2.1 ?1-, ?2-1 - OC2H40H OH SH SH - SH L2 ON4* 0 1 1804 ?2-1 ?1-, ?3-1 - OC2H40H SH SH SH - SH L2 ON4* 0 1 1805 ??-? ?1-1 ?» - OC2H40H SH SH SH - SH L2 ON4* 0 1 1806 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H40H SH SH SH - SH L2 ON4* 0 1 1807 ?1.1 ?1-, ?4-1 - OC2H40H SH SH SH SH L2 ON4* 0 1 1808 ?2-1 ?1-1 ?2·1 - OC2H40H SH SH SH - SH L2 ON4* 0 1 1809 ?2-1 ?1-, ? 1 - OC2H40H OH SH SH - SH L1 ON5* 0 2 1810 ?1-1 ?3-1 - OC2H40H OH SH SH - SH L1 ON5* 0 2 1811 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H40H OH SH SH - SH L1 ON5* 0 2 1812 ?1-1 ?1-1 ?1-1 - OC2H40H OH SH SH - SH L1 ON5* 0 2 1813 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - OC2H40H OH SH SH - SH L1 ON5* 0 2 1814 ?2-1 ?1-1 ?^1 - OC2H40H SH SH SH - SH L1 ON5* 0 2 1815 ?1 1 ?1-1 ?? - OC2H40H SH SH SH - SH L' ON5* 0 2 1816 ?2-1 ?1-, ?4-1 - OC2H40H SH SH SH - SH L1 ON5* 0 2 1817 ?1-, ?1-1 ?4"1 - OC2H40H SH SH SH - SH L1 ON5* 0 2 1818 ?2-1 ?1-, ?2·1 - OC2H40H SH SH SH - SH L1 ON5* 0 2 1819 ?2-1 ?1-, ? 1 - OC2H40H OH SH SH - SH L2 ON5* 0 1 2 0 g.jNO HS - HS HS HS ??"?¾0 ¿QQl Z 0 ^NO HS - HS HS HS HO"HzOO 9991- Z 0 g.¿NO HS - HS HS H9 HO"H¾0 SS9I- Z 0 9. 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OC2H40H OH SH SH SH L' ON8* 0 2 1870 ?1.1 ?1-1 ?3·1 - OC2H40H OH SH SH SH L1 ON8"6 0 2 1871 ?2-, ?1-1 ?4-1 - OC2H40H OH SH SH - SH L1 ON*6 0 2 1872 ?? ?1"1 ?4-1 - OC2H40H OH SH SH - SH L1 ON*6 0 2 1873 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - OC2H40H OH SH SH - SH L1 ON8* 0 2 1874 ?2-1 ?1-1 » - OC2H40H SH SH SH - SH L1 ON*6 0 2 1875 ?1-, ?1-1 - OC2H40H SH SH SH - SH L1 ON*6 0 2 1876 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H40H SH SH SH - SH L1 ON8* 0 2 1877 ??-? ?1-1 ?4-1 - OC2H40H SH SH SH - SH L1 ON*6 0 2 1878 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON*6 0 2 1879 ?2-1 ?1-1 · ? 1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON*6 0 1 1880 ?,-1 ?1-1 ?^1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON66 0 1 1881 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ONM 0 1 1882 ?1-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON*6 0 1 1883 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON*6 0 1 1884 ?2-1 ?1-1 ? 1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON*6 0 1 1885 ?1-1 ?1-1 Kw - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON*6 0 1 1886 ?2-, ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON*6 0 1 1887 ?1-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON*6 0 1 1888 ?2-1 ?1·1 ?2-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON*6 0 1 1889 ?2-1 ?3"1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON* 0 2 1890 ?? ?1-1 ? 1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON9* 0 2 ?2-1 1891 ? - ?4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON96 0 2 1892 ?1-1 ??-, ?4"1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON9* 0 2 1893 ?2-1 ?... ?2-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON96 0 2 1894 ?2-1 ?1-1 ?*1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L' ON96 0 2 1895 ?,-, ?1-1 OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON9* 0 2 1896 KM ?,-1 ?4-1 - OC2H40H SH SH SH SH L1 ON9* 0 2 1897 ?1, ?4-1 - OC2H40H SH SH SH SH L1 ??9·6 0 2 898 ?2·1 ?1-1 ?2·1 - OC2H40H SH SH SH SH L1 ON3 0 2 1899 ?2"1 ?1-1 ? 1 - OC2H40H OH SH SH SH L2 ONM 0 1 1900 ?1-1 ?1-1 ?*1 - OC2H40H OH SH SH SH L2 ON9* 0 1 1901 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H40H OH SH SH SH L2 ONM 0 1 1902 ?1-1 ?1-1 - OC2H4OH OH SH SH SH L2 ON9* 0 1 1903 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - OC2H40H OH SH SH SH L2 ONM 0 1 1904 ?2-1 ?1-1 ?*1 - OC2H4OH SH SH SH SH L2 ON^ 0 1 1905 ?1-1 ?1-1 ? 1 - OC2H4OH SH SH SH SH L2 O M 0 1 1906 ?2-1 ??-? ?4-1 - OC2H4OH SH SH SH SH L2 ONM 0 1 1907 ?1-1 ?? ?4-1 - OC2H4OH SH SH SH SH L2 ONM 0 1 1908 ?2-1 ?1-1 K2'1 - OC2H4OH SH SH SH SH L2 ONM 0 1 1909 ?2-1 ?1-1 ? 1 - OC2H4OH OH SH SH ¦ SH L1 0N1W 0 2 1910 ?1-1 ??-? k" . OC2H4OH OH SH SH SH L1 ON1CM 0 2 1911 ?2-1 ?1-, K4"' - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON10-1 0 2 1912 ?1-1 ?1-1 ? -1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON1w 0 2 1913 ?? ?? ?2-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L1 ON10-1 0 2 1914 ?2-1 ?1-1 ? 1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON1(M 0 2 1915 ?1-1 ?1-1 ?*1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON10"1 0 2 1916 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON10"1 0 2 1917 ?1-1 ?1-1 ? -1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON10-1 0 2 1918 ?2-1 ?1-1 ?2·1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L1 ON1w 0 2 1919 ?2-1 ?1-1 ?*1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON1w 0 1 1920 ?1-1 ?? ? 1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON1w 0 1 1921 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON1w 0 1 1922 ?1-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON1w 0 1 1923 ?2-1 ?1-1 ?2·1 - OC2H4OH OH SH SH - SH L2 ON10"1 0 1 1924 ?2-1 ?,-1 ?*1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON10"1 0 1 1925 ?1-1 ?1-1 . OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON1w 0 1 1926 ?2-1 ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON1M 0 1 1927 ?? ?1-1 ?4-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON10"1 0 1 1928 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - OC2H4OH SH SH SH - SH L2 ON10"1 0 1 1929 ?2-1 ?1-1 ?2·1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON11"1 0 2 1930 ?2-, ?1-1 ?2·1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON12"1 0 2 1931 ?2-1 ?1-1 ?2·1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON13-1 0 2 1932 ?2-, ?1-1 ?2-1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 ON14-1 0 2 1933 ?2-1 ?1-1 ?2·1 - OC2H4OH OH OH OH - OH L1 0N1 1 0 2 1934 K2-1 ?1·1 K2'1 - oc2H OH ?? ?? ?? - ?? L1 ??1&1 0 2 1935 ?2-1 ?1.1 ?2-1 - OC2H40H ?? ?? ?? - ?? L1 ??17-1 0 2 1936 ?2-1 ?1-1 ?2·1 - oc2H4OH ?? ?? ?? - ?? L2 0 1 1937 ?2-1 ?2-1 - oc2H4OH ?? ?? ?? - - - ? 0 0 1938 ?2-1 ?1, ?2·1 - oc2H4OH ?? ?? ?? - SC2H4C18 0 ? 0 1 1939 ?2-1 ?? ?2-1 - SC2H4C20 ?? SH SH - - - ? 0 0 1940 ?2-1 ??. ?2-1 - SC2H4C18 ?? SH SH - - - ? 0 0 1941 ?2-1 ?1-1 ?2·1 - SC2H40H ?? SH SH - - - ? 0 0 1942 ?2-1 ?1.1 ?2-1 - SC2H4C20 SH SH SH - - - ? 0 0 1943 ?2-1 ?? ?2"1 - SC2H4C18 SH SH SH - - - ? 0 0 1944 ?2·1 ?1.1 ?2-1 - sc2H4OH SH SH SH - - - ? 0 0 1945 ?2.1 ?? ?2-1 - OC2H40H ?? SH SH - SC2H4OH - ? 0 1 1946 ?2-1 ?1-1 ?2-1 - OC2H40H SH SH SH - SC2H4OH - ? 0 1 En el cuadro 1 , Ph representa un grupo fenilo, Bn representa un grupo bencilo, Me representa un grupo metilo, Et representa un grupo etilo, Pr representa un grupo n-propilo y tBu representa un grupo tere-butilo; y en el cuadro 1 , los grupos descritos como Kx representan grupos que tienen la siguiente estructura.
Además, en el cuadro 1, los grupos descritos como Gly, POMO, POMS, ATE, PTE, ALM, L1, L2, C20, C8, C14 y C0 representan grupos que tienen las siguientes estructuras respectivamente. representan análogos de oligonucleótidos que tienen las estructuras definidas abajo y que están unidas a R7 en la terminal. ON1"1 -Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp ON1"2 -Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ae-hp ON1"3 -Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp ON1'4 -Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Gn-s-Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Cn-s-An-s-An-s-An-s-Ae-p- Ge-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp ON1*5 -Ge-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ge-p-Gn-s-Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ae-p-Ae-hp ON1"6 -Ge-s-Ce-s-Ge-s-Ce-s-Ge-s-Gn-s-Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Cn-s-An-s-An-s-An-s-Ae-s-Ge-s-Ce-s-Ae-s-Ce-hp ON1-7 -Ge-s-Ce-s-Ge-s-Ce-s-Ge-s-Gn-s-Gn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Cn-s-An-s-An-s-An-s-Ae-s-Ge-s-Ce-s-Ae-s-Ce-hp ON2"1 -Ge-p-Ce-p-C8-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp ON2"2 -Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp ON2"3 -Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-hp ON2"4 -Ge-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Cn-s-Cn-s-Gn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp ON2"5 -Ce-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp ON2-6 -Ge-s-Ce-s-Ce-s-Ce-s-Ae-s-Cn-s-Cn-s-Gn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-s-Ce-s-Ce-s-Ae-s-Te-hp ON2"7 -Ce-s-Ae-s-Ce-s-Ce-s-Ge-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Ae-s-Ce-s-Ce-s-Ae-s-Te-hp ON3"1 _Ge-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ge-hp ON3-2 -Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ge-hp 0NJ J _Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Te-hp ??3·4 -Ge-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-An-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Cn-s-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ge-hp ON3"5 -Ce-p-Te-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Cn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Cn-s-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p- Ge-hp ON3'6 -Ge-s-Te-s-Ae-s-Ce-s-Te-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Cn-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Te-s-Ge-hp ON3-7 -Ce-s-Te-s-Ae-s-Ce-s-Te-s-Cn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Cn-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Te-s-Ge-hp ON4'1 -Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p- Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp ON4-2 -Ce-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp ON4-3 -Ce-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Te-p-Te-hp ON4-4 .Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Gn-s- Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp ON4"5 .Ce-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp ON4-6 .Ge-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Te-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Gn-s- Te-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Ae-hp ON4-7 -Ce-s-Te-s-Ce-s-Ge-s-Ce-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Te-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Ae-hp ON5"1 -Ge-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae- p ON5-2 -Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Te-p- Ce-p-Ae-hp ON5"3 .Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-hp ??5·4 -Ge-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-An-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s- Ce-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp ON5"5 -Ce-p-Ae-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Ce-p-Ge-p-Te-p- Ce-p-Ae-hp ON5"6 -Ge-s-Ce-s-Ce-s-Ce-s-Ae-s-An-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Ce-s-Ge-s-Te-s-Ce-s-Ae-hp ON5"7 _Ce-s-Ae-s-Ae-s-Ge-s-Ce-s-Tn-s-Gn-s-Gn-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Ce-s-Ge-s-Te-s- Ce-s-Ae-hp ON6-1 -Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Ge-hp ON6-2 -Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Ge-hp ON6"3 -Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp ON6"4 -Te-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Te-p-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Ge-hp ON6"5 -Ge-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Ce-p-Ae-p-Ge-p- Ge-p-Ge-hp ON6'6 -Te-s-Ce-s-Ce-s-Ge-s-Te-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s- Ce-s-Ae-s-Ge-s-Ge-s-Ge-hp ON6"7 .Ge-s-Te-s-Ce-s-Ae-s-Te-s-Cn-s-Gn-s-Cn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Ce-s-Ae-s-Ge-s-Ge-s-Ge-hp ON7"1 -Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p- Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-hp ON7-2 -Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-hp ON7-3 -Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ge-p-Te-hp ON7"4 -Ge-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Tn-s-Tn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-hp ON7-5 -Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ge-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-hp ON7-6 -Ge-s-Ce-s-Te-s-Ge-s-Ae-s-Tn-s-Tn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s- Ge-s-Te-s-Ce-s-Ce-s-Ce-hp ON7"7 _Ge-p-Ae-p-Te-p-Te-p-Ae-p-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-An-s-Gn-s-Ge-p-Te-p-Ce-p- Ce-p-Ce-hp ON8'1 -Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp ON8"2 -Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Te-p- Ge-p-Ce-hp ON8-3 -Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-p-Ce-hp ON8-4 -Ge-p-Ce-p-Te-p-Ce-p-Ce-p-Tn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Tn-s- Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp ON8-5 -Ce-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Cn-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Tn-s-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp ON8"6 -Ge-s-Ce-s-Te-s-Ce-s-Ce-s-Tn-s-Tn-s-Cn-s-Cn-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Tn-s-Ce-s-Ce-s-Te-s-Ge-s-Ce-hp ON8"7 -Ce-s-Ce-s-Te-s-Te-s-Ce-s-Cn-s-An-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Tn-s-Ce-s-Ce-s-Te-s- Ge-s-Ce-hp ON9-1 -Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ae-p-Te-p- Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Te-hp ON9-2 -Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Te-hp ON9-3 -Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Ge-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ce-hp ON9-4 -Te-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ge-p-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-p-Te-hp ON9"5 -Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-Te-p-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-p-Ce-p-Ae-p- Te-p-Te-hp ON9-6 -Te-s-Ce-s-Ce-s-Ce-s-Ge-s-Cn-s-Cn-s-Tn-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-s-Ce-s-Ae-s-Te-s-Te-hp ON9-7 -Ce-s-Ge-s-Ce-s-Ce-s-Te-s-Gn-s-Tn-s-Gn-s-An-s-Cn-s-An-s-Tn-s-Ge-s-Ce-s-Ae-s-Te-s-Te-hp ON10"1 -Te-s-Ae-s-Ge-s-Ge-s-Ge-s-Te-s-Te-s-Ae-s-Ge-s-Ae-s-Ce-s-Ae-s-Ae-s-Ge-hp ON11-1 -p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-An-p-Cn-p-An-p-Gn-p-Tn- p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-hp ON12-1 -p-Te-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ge-p-Gn-p-Tn-p-Tn-p-Gn-p-Tn-p-An-p-An-p-Gn-p-An-p-Gn-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-hp ON13"1 -p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Gn-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Cn-p-An-p-Tn-p-An-p-Tn-p-Ge-p-Ge-p-Ae-p-Ae-p-T e-hp ON14-1 -p-Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Cn-p-Gn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-Gn-p-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp ON15-1 -p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-An-p-An-p-An-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Cn-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp ON16-1 -p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-An-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p-Tn-p-Gn-p-Tn-p-Gn-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-hp ON17-1 -p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-An-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Cn-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ae-hp Además, los grupos descritos como A°, Gn, Cn, Tn, Ae, Ge, Ce, Te, p, s y hp en lo anterior representan grupos que tienen la siguiente estructura.
En las secuencias base de los análogos de oligonucleótido anteriormente mencionados, ON1 es una secuencia en telomerasa humana (Acceso a GenBank No. U86046, la secuencia base de la cadena complementaria de los números de nucleótido 170 a 188), ON2 es una secuencia en ARNm de la región conjunto del punto de ruptura humana (BCR) (Acceso a GenBank No. NM-021574.1 , secuencia base de la cadena complementaria de los números de nucleótido 597 a 614), ON3 es una secuencia en el ARNm de la proteína cinasa humana ARN-dependiente de doble cadena inducible por interferón (PKR) (Acceso a GenBank No. NM-0023759.1 , secuencia base de la cadena complementaria de los números de nucleótido 490 y 508), ON4 es una secuencia en ARNm de la proteína cinasa C alfa, humana (PKCa) (Acceso a GenBank No. NM-002737.1 , secuencia base de la cadena complementaria de los números de nucleótido 2044 a 2063), ON5 es una secuencia en ARNm de la molécula de adhesión intercelular humana (ICA 1 ) (Acceso a GenBank No. NM-000201.1 , secuencia base de la cadena complementaria de los números de nucleótido 2100 a 2119), ON6 es una secuencia en la proteína del gen de transformación de ras humana (Acceso a GenBank No. M-38453.1 , secuencia base de la cadena complementaria de los números de nucleótido 121 a 140), ON7 es una secuencia en ARNm del factor necrosis tumoral humano (superfamilia TNF, miembro 2) (TNF) (Acceso a GenBank No. NM-000594.1 , secuencia base de la cadena complementaria de los números de nucleótido 279 a 298), ON8 es una secuencia en ARNm de fosfotirosil-proteína fosfatasa humana (PTP-1 B) (Acceso a GenBank No. M-31724.1 , secuencia base de la cadena complementaria de los números de nucleótido 951 a 970), ON9 es una secuencia en ARNm de c-raf-1 humano (Acceso a GenBank No. NM-002880.1, secuencia base de la cadena complementaria de los números de nucleótido 2484 a 2503), y ON10 es una secuencia en ARN de telomerasa humana (Acceso a GenBank No. U86046, secuencia base de la cadena complementaria de los números de nucleótido 136 a 148). En el cuadro anterior 1 , los compuestos preferidos son 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 13, 22, 27, 28, 31, 39, 41, 42, 50, 52, 53, 61, 63, 64, 71, 73, 77, 79, 96, 98, 102, 104, 146, 148, 152, 154, 171, 173, 177, 179, 290, 292, 293, 305, 307, 310, 311, 312, 313, 314, 316, 319, 320, 325, 330, 334, 338, 339, 343, 344, 351, 356, 364, 369, 377, 382, 386, 390, 391, 395, 396, 403, 408, 416, 421, 424, 425, 428, 438, 441, 451, 452, 453, 454, 455, 461, 462, 463, 464, 465, 471, 472, 473, 474, 475, 481, 482, 483, 484, 485, 491, 492, 493, 494, 495, 501, 502, 503, 504, 505, 511, 512, 513, 514, 515, 521, 522, 523, 524, 525, 531, 532, 533, 534, 535, 541, 542, 543, 544, 545, 551, 552, 553, 554, 555, 561, 562, 563, 564, 565, 571, 572, 573, 574, 575, 581, 582, 583, 584, 585, 591, 592, 593, 594, 595, 601, 602, 603, 604, 605, 611, 612, 613, 614, 615, 621, 622, 623, 624, 625, 631, 632, 633, 634, 635, 641, 642, 643, 644, 645, 651, 652, 653, 654, 655, 661, 662, 663, 664, 665, 671, 672, 673, 674, 675, 681, 682, 683, 684, 685, 691, 692, 693, 694, 695, 701, 702, 703, 704, 705, 711, 712, 713, 714, 715, 721, 722, 723, 724, 725, 731, 732, 733, 734, 735, 741, 742, 743, 744, 745, 751, 752, 753, 754, 755, 761, 762, 763, 764, 765, 771, 772, 773, 774, 775, 781, 782, 783, 784, 785, 791, 792, 793, 794, 795, 801, 802, 803, 804, 805, 811, 812, 813, 814, 815, 821, 822, 823, 824, 825, 831, 832, 833, 834 835, 841, 842, 843, 844, 845, 851, 852, 853, 854, 855, 861, 862, 863, 864 865, 871, 872, 873, 874, 875, 881, 882, 883, 884, 885, 891, 892, 893, 894 895, 901, 902, 903, 907, 908, 909, 913, 914, 915, 919, 920, 924, 925, 926 930, 931, 932, 936, 937, 941, 942, 943, 947, 948, 949,953, 954, 959, 960, 961, 962, 963, 966, 967, 978, 979, 990, 991, 1002, 1003, 1014, 1015, 1026 1027, 1038, 1039, 1050, 1051, 1062, 1063, 1074, 1075, 1078 1079, 1082 1083, 1086, 1087, 1090, 1091, 1094, 1095, 1098, 1099, 1102 1103, 1106 1107, 1110, 1111, 1122, 1123, 1134, 1135, 1146, 1147, 1158 1159, 1170 1171, 1182, 1183, 1194, 1195, 1206, 1207, 1220, 1231, 1243 1255, 1267 1279, 1291, 1303, 1315, 1344, 1345, 1346, 1347, 1348, 1349 1350, 1351 1352, 1353, 1354, 1355, 1356, 1357, 1358, 1359, 1360, 1361 1429, 1430 1431, 1432, 1433, 1449, 1450, 1451, 1452, 1453, 1469, 1470 1471, 1472 1473, 1489, 1490, 1491, 1492, 1493, 1509, 1510, 1511, 1512 1513, 1529 1530, 1531, 1532, 1533, 1549, 1550, 1551, 1552, 1553, 1569 1570, 1571 1572, 1573, 1589, 1590, 1591, 1592, 1593, 1609, 1609, 1613 1617, 1621 1625, 1629, 1633, 1637, 1641, 1645, 1647, 1648, 1650, 1651 1653, 1663 1665, 1666, 1668, 1669, 1671, 1690, 1691, 1692, 1693, 1694 1695, 1696 1697, 1698, 1705, 1706, 1707, 1708, 1709, 1710, 1723, 1724 1725, 726 1727, 1728, 1734, 1735, 1736, 1737, 1738, 1754, 1755, 1756 1757, 1758 1774, 1775, 1776, 1777, 1778 1794, 1795, 1796, 1797 1798, 1814, 1815, 1816, 1817, 1818, 1834, 1835, 1836, 1837 1838, 1854, 1855 1856, 1857 1858, 1874, 1875, 1876, 1877, 1878, 1894, 1895, 1896, 1897 1898, 1914 1915, 1916, 1917, y 1918, y los compuestos más preferibles son 1, 2, 3, 4, 5, 8, 290, 305, 307, 338, 343, 364, 369, 390, 395, 416, 421, 451, 452, 455, 461, 462, 465, 471, 472, 475, 481, 482, 485, 491, 492, 495, 501, 502, 505, 511, 512, 515, 521, 522, 525, 531, 532, 535, 541, 542, 545, 551, 552, 555, 561, 562, 565, 571, 572, 575, 581, 582, 585, 591, 592, 595, 601, 602, 605, 611, 612, 615, 621, 622, 625, 631, 632, 635, 641, 642, 645, 651, 652, 655, 661, 662, 665, 671, 672, 675, 681, 682, 685, 691, 692, 695, 701, 702, 705, 711, 712, 715, 721, 722, 725, 731, 732, 735, 741, 742, 745, 751, 752, 755, 761, 762, 765, 771, 772, 775, 781, 782, 785, 791, 792, 795, 801, 802, 805, 811, 812, 815, 821, 822, 825, 831, 832, 835, 841, 842, 845, 851, 852, 855, 861, 862, 865, 871, 872, 875, 881, 882, 885, 891, 892, 895,953, 954, 959, 960, 961, 962, 963, 966, 967, 978, 979, 990, 991, 1002, 1003, 1014, 1015, 1026, 1027, 1038, 1039, 1050, 1051, 1062, 1063, 1075, 1079, 1083, 1087, 1091, 1095, 1099, 1103, 1107, 1110, 1111, 1122, 1123, 1134, 1135, 1146, 1147, 1158, 1159, 1170, 1171, 1182, 1183, 1194, 1195, 1206, 1207, 1429, 1430, 1449, 1450, 1469, 1470, 1489, 1490, 1509, 1510, 1529, 1530, 1549, 1550, 1569, 1570, 1589, 1590, 1648, 1650, 1651, 1653, 1666, 1668, 1669, 1671, 1691, 1692, 1695, 1696, 1697, 1698, 1707, 1708, 1709, 1710, 1725, 1726, 1727, y 1728.
MODALIDADES DE LA INVENCION Los compuestos (1) de la presente invención se pueden preparar mediante la utilización apropiada del procedimiento A, el procedimiento B, el procedimiento C, el procedimiento D, el procedimiento E, el procedimiento F, el procedimiento G, y el procedimiento H mencionados posteriormente. Procedimiento A Pro 12 1 R -RL (10) Procedimiento C (14) Procedimiento E Procedimiento F F-1 Derivados de 2-5.4 2) (3), (4), (5), (8), (9) o (10) Procedimiento G Derivados de 2-5A ( 1) 10) (22) Procedimiento H 2-5 A 2) (3), (4), (5), (8), (9) o (10) (23) En el procedimiento A, el procedimiento B, el procedimiento C, el procedimiento D, el procedimiento E, el procedimiento F, el procedimiento G, y en el procedimiento H, A, D, R1, R7, y R8 tienen el mismo significado como se definió anteriormente; R9 representa un grupo protector para proteger un grupo ácido fosfórico o un grupo de ácido fosforoso; R10 representa un grupo dialquilamino (particularmente un grupo diisopropilamino o un grupo dietilamino); R11 representa un grupo R1 que requiere un grupo protector en la síntesis del análogo de 2-5A; B1 representa un grupo purin-9-ilo o un grupo purin-9-ilo sustituido que tiene un o unos sustituyentes seleccionados del grupo anterior, pero se excluye un grupo sustituido por el grupo amino. R 2 y R 6 son los mismos o diferentes y representan un grupo protector; R13 representa un grupo -(CH2)h- (h es un número entero de 2 a 8); R14 representa un grupo hidroxilo, un grupo feniloxi que puede estar sustituido, o un grupo etiloxi que puede estar sustituido por halógeno; R15 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo NH; y HR15-P (encerrado) representa un compuesto de alto peso molecular. El "grupo protector" en la definición de R9 puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo inferior tal como metilo; un grupo alquenilo inferior tal como 2-propenilo; un grupo cianoalquilo inferior tal como 2-cianoetilo; un grupo alcoximetilo inferior poco alcoxilado tal como 2-metoxietoximetilo; un grupo alcoximetilo inferior de halógeno tal como 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; un grupo etilo halogenado tal como 2,2,2-tricloroetilo; un grupo metilo sustituido por un grupo arilo tal como bencilo; un grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos arilo cuyo anillo de arilo está sustituido por un o unos grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o ciano tal como 4- metilbencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo y 4-cianobencilo; un grupo arilo sustituido por un o unos átomos de halógeno, un o unos grupos alcoxi inferior o un o unos grupos nitro tal como 4-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-nitrofenilo y 2,4-dinitrofenilo; o un grupo alquilcarboniloximetilo inferior tal como pentanoiloximetllo y pivaloiloximetilo; y es preferiblemente un grupo metilo, un grupo 2-cianoetilo, un grupo bencilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 2-propenilo o un grupo pivaloiloximetilo. El "grupo protector" en la definición de R 2 y R16 puede ser, por ejemplo, un grupo protector "tipo acilo" que incluye un "grupo acilo alifático" tal como un grupo alquilcarbonilo, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14-metilpentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, eicosanoilo y heneicosanoilo; un grupo alquilcarbonilo carboxilado, por ejemplo, succinoilo, glutaroilo y adipoilo; un grupo alquilcarbonilo inferior de halógeno, por ejemplo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; un grupo aquilcarbonilo inferior poco sustituido con alcoxi, por ejemplo, metoxiacetilo; o un grupo alquilcarbonilo insaturado, por ejemplo (E)-2-metil-2-butenoilo; y un "grupo acilo aromático" tal como un grupo arilcarbonilo, por ejemplo, benzoilo, a-naftoilo y ß-naftoilo; un grupo arilcarbonilo de halógeno, por ejemplo, 2-bromobenzoilo y 4-clorobenzoilo; un grupo arilcarbonilo poco alquilado, por ejemplo, 2,4,6-trimetilbenzoilo y 4-toluoilo; un grupo arilcarbonilo poco alcoxilado, por ejemplo, 4-anisoilo; un grupo arilcarbonilo carboxilado, por ejemplo, 2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo y 4-carboxibenzoilo; un grupo arilcarbonilo nitrado, por ejemplo, 4-nitrobenzoilo y 2-nitrobenzoilo; un grupo arilcarbonilo poco alcoxicarbonilado, por ejemplo, 2-(metoxicarbonil)benzoilo; o un grupo arilcarbonilo arilado, por ejemplo, 4-fenilbenzoilo; un "grupo alquilo inferior" tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡sobutilo, s-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo; un "grupo alquenilo inferior" tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-met¡l-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1-metil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-et¡l-3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-penten¡lo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2- hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexen¡lo y 5-hexenilo; un "grupo tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" tal como tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metox¡tetrah¡drot¡op¡ran-4-ilo; un "grupo tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo" tal como tetrah¡drofuran-2-¡lo; y tetrahidrotiofuran-2-ilo; un "grupo sililo" tal como un grupo alquilsililo tri-inferior, por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, ¡sopropildimetilsililo, t-butildimet¡lsililo, metildüsopropilsililo, metildi-t-butilsililo y triisopropilsililo; o un grupo alquilsililo tri-inferior sustituido por 1 ó 2 grupos arilo, por ejemplo, difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; un "grupo alcoximetilo inferior" tal como metoximetilo, 1,1-dimetil-1 -metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y t-butoximetilo; un "grupo alcoximetilo inferior poco alcoxilado" tal como 2-metoxietoximetilo; un "grupo alcoximetilo inferior de halógeno" tal como 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; un "grupo etilo poco alcoxilado" tal como 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo; un "grupo etilo halogenado" tal como 2,2,2-tricloroetilo; un "grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos arilo" tal como bencilo, a-naftilmetilo, ß-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, a- naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo; un "grupo metilo sustituido por de 1 a 3 grupos arilo cuyo anillo de arilo está sustituido por un o unos grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o ciano" tal como 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 4,4'-dimetoxitrifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo y 4-cianobencilo; un "grupo alcoxicarbonilo inferior" tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo; un "grupo arilo sustituido por un o unos átomos de halógeno, un o unos grupos alcoxi inferior, o un o unos grupos nitro" tal como 4-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-nitrofenilo y 2,4-dinitrofenilo; un "grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido por un o unos grupos halógeno o alquilsililo tri-inferior" tal como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; un "grupo alqueniloxicarbonilo" tal como viniloxicarbonilo y ariloxicarbonilo; o un "grupo aralquiloxicarbonilo" cuyo anillo de arilo puede estar sustituido por 1 ó 2 grupos alcoxi inferior o nitro" tales como benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo. En lo siguiente, las etapas respectivas del procedimiento A, procedimiento B, procedimiento C, procedimiento D, procedimiento E, procedimiento F, procedimiento G, y procedimiento H se explicarán con detalle.
Etapa A-1 La etapa presente es una etapa, en donde el compuesto (3) se produce mediante la reacción del compuesto (2) con una cloro(alcoxi)fosfina mono-sustituida, alcoxifosfina di-sustituida, cloro(benc¡loxi)fosfina mono-sustituida, o benciloxifosfina di-sustituida normalmente usada para la formación de amidita, en un solvente inerte. El solvente que será usado no esta particularmente limitado de manera que no afecta la reacción, pero preferiblemente puede ser un éter tal como tetrahidrofurano, dietiléter o dioxano; o un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno. La cloro(alcoxi)fosfina mono-sustituida que será usada puede ser, por ejemplo, una fosfina tal como cloro(morfolino)metoxifosfina, cloro(morfolino)cianoetoxifosfina, cloro(dimetilamino)metoxifosfina, cloro(dimetilamino)cianoetox¡fosf¡na, cloro(diisopropilamino)metoxifosfina o cloro(diisopropilam¡no)c¡anoetoxifosfina, y es preferiblemente cloro(morfolino)metoxifosfina, cloro(morfolino)cianoetoxifosfina, cloro(diisopropilamino)metoxifosfina o cloro(diisopropilamino)cianoetoxifosfina. En el caso de usar una cloro(alcoxi)fosfina mono-sustituida, se usa un desoxidante. En este caso, el desoxidante a ser usado puede ser una amina heterocíclica tal como piridina o dimetilaminopiridina; o una amina alifática tal como trimetilamina, trietilamina, diisopropilamina o düsopropiletilamina, y es preferiblemente una amina alifática (particularmente düsopropiletilamina). La alcoxifosfina di-sustituida que será usada puede ser, por ejemplo, una fosfina tal como bis(d¡¡sopropilamino)cianoetoxifosfina, bis(diet¡lamino)metanosulfoniletoxifosfina, bis(düsopropilamino)(2,2,2-tricloroetoxi)fosfina o bis(diisopropilamino)(4-clorofenilmetox¡)fosfina, y es preferiblemente bis(düsopropilamino)cianoetoxifosfina. En el caso de usar una alcoxifosfina di-sustituida, se usa un ácido o una sal orgánica. En este caso, el ácido a ser usado es tetrazol, ácido acético o ácido p-toluenosulfónico, y la sal orgánica a ser usada es la sal düsorpopilamina de tetrazol, la sal diisopropilamina de ácido acético o la sal diisopropilamina de ácido p-toluenosulfónico, preferiblemente tetrazol o sal diisopropilamina de tetrazol. La cloro(benciloxi)fosfina mono-sustituida que será usada puede ser, por ejemplo, una fosfina tal como cloro(morfolino)benc¡loxifosfina, cloro(dimetilam¡no)metoxifosfina, cloro(dimetilamino)bencilox¡fosfina o cloro(diisopropilamino)benciloxifosfina, y es preferiblemente cloro(diisopropilamino)benciloxifosfina. En el caso de usar una cloro(benciloxi)fosfina mono-sustituida, se usa un desoxidante. En este caso, el desoxidante que será usado puede ser una amina heterocíclica tal como piridina o dimetilaminopiridina; o una amina alifática tal como trimetilamina, trietilamina, diisopropilamina o diisopropiletilamina, y es preferiblemente una amina alifática (particularmente düsopropiletilamina). La benciloxifosfina di-sustituida que será usada puede ser, por ejemplo, una fosfina tal como bis(diisopropilamino)bencilox¡fosf¡na o bis(dietilamino)benciloxifosfina, y es preferiblemente bis(d¡isopropilamino)benciloxifosf¡na. En el caso de usar una benciloxifosfina di-sustituida, se usa un ácido o una sal orgánica. En este caso, el ácido a ser usado es tetrazol, ácido acético o ácido p-toluenosulfónico, y la sal orgánica a ser usada es la sal diisopropilamina de tetrazol, sal diisopropilamina de ácido acético o sal diisopropilamina del ácido p-toluenosulfónico, preferiblemente tetrazol o sal diisopropilamina de tetrazol. La temperatura de reacción no esta particularmente limitada, pero normalmente es de 0 a 80°C, preferiblemente a temperatura ambiente. Mientras el tiempo de reacción varia dependiendo de los materiales de inicio, los reactivos y la temperatura usados, normalmente es de 5 minutos a 30 horas; y en el caso donde la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, es preferiblemente de 30 minutos a 10 horas. Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (3) de la presente reacción, por ejemplo, mediante, después de la neutralización adecuada de la mezcla de reacción, y la eliminación de cualquier materia insoluble, si está presente, mediante filtración, la adición de agua y un solvente orgánico inmiscible tal como acetato de etilo, seguido por el lavado con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado con sulfato de magnesio anhidro o lo similar, y la destilación del solvente. El compuesto deseado obtenido de esta manera además se puede purificar mediante métodos ordinarios tales como la recristalización, reprecipitación o cromatografía, si es necesario.
Etapa A-2 La presente etapa es una etapa, en donde el compuesto (4) se produce al permitir que el compuesto (2) reaccione con tris-(1,2,4-triazolil)fosfito en un solvente inerte (preferiblemente un hidrocarburo halogenado tal como un cloruro de metileno), y añadir agua a esto para causar la H-fosfonación. La temperatura de reacción no esta particularmente limitada, pero es normalmente de -20 a 100°C, preferiblemente de 10 a 40°C. Mientras el tiempo de reacción varía dependiendo de los materiales de inicio, los reactivos y la temperatura usados, normalmente es de 5 minutos a 30 horas; y en el caso donde la reacción se lleva acabo a temperatura ambiente, es preferiblemente de 30 minutos. Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (4) de la presente reacción, por ejemplo, mediante, después de la neutralización adecuada de la mezcla de reacción, y la remoción de cualquier materia insoluble, si está presente, mediante filtración, la adición de agua y un solvente orgánico inmiscible tal como acetato de etilo, seguido por el lavado con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado con sulfato de magnesio anhidro o lo similar, y la destilación del solvente. El compuesto deseado obtenido de esta manera además se puede purificar mediante métodos ordinarios tales como recristalización, reprecipitación o cromatografía, si es necesario.
Etapa A-3 La presente etapa es una etapa, en donde el compuesto (5) se produce al dejar que el compuesto (2) reaccione con bis-(1 ,2,4-triazolil)arilfosfato, bis(1 ,2,4-triazol¡l)bencilfosfato, bis(1 ,2,4-triazolil)-2-cianoetilfosfato, bis(1 ,2,4-triazolil)(2,2,2-tricloroetil)fosfato o bis(1,2,4-triazolil)(2-propenil)fosfato en un solvente inerte (preferiblemente un hidrocarburo halogenado tal como el cloruro de metileno), y la adición de agua a esto para producir un fosfodiéster. El bis(1 ,2,4-triazolil)arilfosfato que será usado puede ser, por ejemplo, bis(1 ,2,4-triazolil)fen¡lfosfato, bis(1 ,2,4-triazolil)(2-clorofenil)fosfato, bis(1,2,4-tr¡azol¡l)(4-clorofen¡l)fosfato, bis(1 ,2,4-triazolil)(2-nitrofenil)fosfato o bis(1 ,2,4-triazolil)(4-nitrofenil)fosfato, y es preferiblemente bis(1 ,2,4-triazolil)(2-clorofenil)fosfato o bis(1,2,4-triazolil)(4-clorofen¡l)fosfato. La temperatura de reacción no esta particularmente limitada, pero normalmente es de -20 a 100°C, preferiblemente de 10 a 40°C. Debido a que el tiempo de reacción varia dependiendo de los materiales de inicio, los reactivos y la temperatura usados, normalmente es de 5 minutos a 30 horas; y en el caso donde la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, es preferiblemente de 30 minutos. Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (5) de la presente reacción, por ejemplo, mediante, después de la neutralización adecuada de la mezcla de reacción, y la remoción de cualquier materia insoluble, si está presente, mediante filtración, la adición de agua y un solvente orgánico inmiscible tal como el acetato de etilo, seguido por el lavado con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado con sulfato de magnesio anhidro o lo similar, y la destilación del solvente. El compuesto deseado obtenido de esta manera además se puede purificar mediante métodos ordinarios tales como la recristalización, reprecipitación o cromatografía, si es necesario.
Etapa B- La presente etapa es una etapa, en donde el compuesto (7) se produce al dejar que el compuesto (6) reaccione con un reactivo de protección en la presencia de un catalizador básico en un solvente inerte. El solvente que será usado puede ser preferiblemente un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dimetiléter de dietilenglicol; una cetona tal como acetona, metil etil cetona, metil ¡sobutil cetona, isoforona o ciclohexanona; un compuesto nitro tal como nitroetano, o nitrobenceno; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida tal como formamida, dimetilformamida, (DMF), dimetilacetamida o hexametilfosfortriamida; un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfolano; una amina terciaria alifática tal como trimetilamina, trietilamina o N-metilmorfolina; o una amina aromática tal como piridina o picolina; y es más preferiblemente un hidrocarburo halogenado (particularmente cloruro de metileno) o una amina aromática (particularmente piridina). El reactivo protector que será usado no está particularmente limitado mientras se adapte para la siguiente síntesis del ácido nucleico y se pueda remover bajo condiciones acídicas o neutras, y preferiblemente puede ser un haluro de tri-arilmetilo tal como cloruro de tritilo, cloruro de mono-metoxitritilo o cloruro de dimetoxitritilo; o un triarilmetanol éter tal como dimetoxitritil-O-triflato. En el caso de usar un haluro de tri-arilmetilo como el reactivo protector, normalmente se usa una base. En este caso, la base que será usada puede ser una amina heterocíclica tal como piridina, dimetilaminopiridina o pirrolidinopiridina; o una amina terciaria alifática tal como trimetilamina o trietilamina; y es preferiblemente piridina, dimetilaminopiridina o pirrolidinopiridina.
En el caso de usar una base líquida como el solvente, ya que la base por sí misma funciona como un desoxidante, no es necesario añadir una base adicional. La temperatura de reacción varia dependiendo de los materiales de inicio, los reactivos y el solvente usados, y normalmente es de 0 a 150°C, preferiblemente de 20 a 100°C. Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo de los materiales de inicio, el solvente y la temperatura de reacción usados, normalmente es de 1 a 100 horas; preferiblemente de 2 a 24 horas. Después de la reacción, se obtiene el compuesto deseado (7) de la presente reacción, por ejemplo, a través de la concentración de la mezcla de reacción, la adición de agua y un solvente orgánico inmiscible tal como acetato de etilo, seguido por el lavado con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado con sulfato de magnesio anhidro o lo similar, y la destilación del solvente. El compuesto resultante además se puede purificar mediante métodos ordinarios, por ejemplo, recristalización o cromatografía de columna en gel de sílice, si es necesario.
Etapa B-2 La presente etapa es una etapa, en donde el compuesto (8) se produce al dejar que el compuesto (7) preparado en la etapa B-1 reaccione con una cloro(alcoxi)fosfina mono-sustituida, alcoxifosfina di-sustituida, cloro(bencilox¡)fosf¡na mono-sustituida o benciloxifosfina di-sustituida, que normalmente se usa para la formación de amidita, en un solvente inerte. La presente etapa se lleva a cabo similarmente a la etapa (A-1 ).
Etapa B-3 La presente etapa es una etapa, en donde el compuesto (9) se produce al dejar que el compuesto (7) preparado en la etapa B-1 reaccione con tris-(1,2,4-triazolil)fosfito en un solvente inerte (preferiblemente un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno), seguido por la adición de agua para llevar a cabo la H-fosfonación. La presente etapa se lleva a cabo similarmente a la etapa (A-2).
Etapa B-4 La presente etapa es una etapa, en donde el compuesto (8) se produce al dejar que el compuesto (7) preparado en la etapa B-1 reaccione con un bis(1 ,2,4-triazolil)arilfosfato, b¡s(1 ,2,4-triazolil)bencilfosfato, bis(1 ,2,4-triazolil)-2-cianoetilfosfato, bis(1 ,2,4-triazolil)(2,2,2-tricloroetil)fosfato, o bis(1 ,2,4-triazolil)(2-propenil)fosfato en un solvente interte (preferiblemente un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno), seguido por la adición de agua para producir un fosfodiéster. La presente etapa se lleva a cabo similarmente a la etapa A-3.
Etapa C-1 La presente etapa es una etapa, en donde el compuesto (12) se produce al permitir que el compuesto (11) reaccione con una cloro(alcoxi)fosfina mono-sustituida, alcoxifosfina di-sustituida, cloro(benciloxi)fosfina mono-sustituida, o benciloxifosfina di-sustituida normalmente usada para la formación de amidita, en un solvente inerte. El compuesto (11 ) es un compuesto en donde un nucleósido ha reaccionado con un haluro de alquilo tal como el yoduro de metilo o un haluro de alquenilo tal como el bromuro de alilo en la presencia de hidruro de sodio, de acuerdo al método descrito en PCT/US94/10131 , para obtener el compuesto 3'-sustituido, y entonces el grupo 5'-hidroxilo, y el grupo amino de la porción de la base, ha sido protegido mediante grupos protectores. Por ejemplo, la 3'-0-aliladenosina (catálogo No.: RP-310 ) se puede adquirir de ChemGene Industries, y la 5'-0-dimetoxitritil-3'-0-alil-N-benzoiladenosina se puede obtener de éste a través de la protección usando métodos conocidos públicamente. La presente etapa se lleva a cabo similarmente a la etapa A-1. Entre los compuestos (12), la 5'-0-dimetoxitritil-3'-0-metil-N-benzoiladenosina-2'-0-(2-cianoetil ?,?-düsopropilfosforamidita) (catálogo No.: ANP-2901 ), por ejemplo, se pueden adquirir de ChemGene Industries.
Etapa D-1 La presente etapa es una etapa, en donde el compuesto (14) se produce al permitir que el compuesto (13) reaccione con una cloro(alcoxi)fosfina mono-sustituida, alcoxifosfina di-sustituida, cloro(benciloxi)fosfina mono-sustituida, o benciloxifosfina di-sustituida normalmente usada para la formación de amidita, en un solvente inerte. El compuesto (13) es el mismo compuesto que el compuesto (20) descrito en el procedimiento F de la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. 2002-249497, o el compuesto descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. Hei 10-195098 en donde Yi es un grupo protector y Y2 es un átomo de hidrógeno. La presente etapa se lleva a cabo similarmente a la etapa (A-1).
(Etapa E-1 ) La presente etapa es una etapa, en donde el compuesto (16) se produce al permitir que el compuesto (15) reaccione con un reactivo de protección en la presencia de un catalizador básico en un solvente inerte. La presente etapa se lleva a cabo similarmente a la etapa (B-1 ).
Etapa E-2 La presente etapa es una etapa, en donde el compuesto (17) se produce al permitir que el compuesto (16) preparado en la etapa E-1 reaccione con un anhídrido dicarboxílico en un solvente inerte.
El solvente que será usado no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y disuelva el material de inicio a un cierto grado, y puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como el benceno, tolueno, o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como el cloruro de metileno o cloroformo; un éter tal como el éter, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; una amida tal como dimetilformamida, dimetilacetamida o hexametilfosfortriamida; un sulfóxido tal como el sulfóxido de dimetilo; una cetona tal como la acetona o metil etil cetona; una amina heterocíclica tal como piridina; o un nitrilo tal como acetonitrilo; y es preferiblemente un hidrocarburo halogenado tal como el cloruro de metileno. El desoxidante que será usado puede ser una piridina tal como piridina, dimetilaminopiridina o pirrolidinopiridina, y es preferiblemente dimetilaminopiridina. El anhídrido dicarboxílico que será usado no esta limitado mientras que sea el anhídrido de un ácido a,?s-alquil dicarboxílico que tiene de 3 a 16 átomos de carbono, y puede ser preferiblemente anhídrido succinico. Mientras que la temperatura de reacción y el tiempo de reacción varían dependiendo del anhídrido ácido y del desoxidante usados, en el caso donde se usa el anhídrido succinico, y la dimetilaminopiridina usada como el desoxidante, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente por 30 minutos. Después de la reacción, el compuesto deseado se recolecta de la mezcla de reacción de acuerdo a métodos ordinarios. Por ejemplo, después de la neutralización adecuada de la mezcla de reacción y la remoción de cualquier materia insoluble, si está presente, mediante filtración, se añaden agua y un solvente orgánico inmiscible tal como el acetato de etilo, seguido por el lavado con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado del extracto con sulfato de magnesio anhidro o lo similar, y la destilación del solvente para obtener el compuesto deseado. El compuesto deseado resultante además se puede purificar mediante métodos ordinarios, por ejemplo la recristalización, reprecipitación o cromatografía, si es necesario.
Etapa E-3 La presente etapa es una etapa, en donde el éster activo (18) se forma mediante la reacción del grupo carbonilo del compuesto (17) que tiene un grupo carboxilo libre con un reactivo de formación de éster en un solvente inerte, y después la reacción con un fenol que puede estar sustituido. El solvente que será usado no esta limitado particularmente mientras no inhiba la reacción, y puede ser un hidrocarburo aromático tal como el benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como el cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal como el formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; una cetona tal como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforona o ciclohexanona; un compuesto nitro tal como nitroetano o nitrobenceno; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida tal como formamida, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida o hexametilfosfortriamida; o un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfolano; y es preferiblemente un hidrocarburo halogenado (particularmente cloruro de metileno) o una amida (particularmente dimetilformamida). El fenol que será usado no está limitado particularmente mientras se pueda usar como un éster activo, y puede ser 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, 2,4,5-triclorofenol, 2,3,4,5,6-pentaclorofenol o 2,3,5,6-tetrafluorofenol, y es preferiblemente pentaclorofenol. El reactivo de formación de éster que será usado puede ser, por ejemplo, un compuesto N-hidroxi tal como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol o N-hidrox¡-5-norbomeno-2,3-dicarboxümida; un compuesto diimidazol tal como 1 ,1'-oxalildiimidazol o ?,?'-carbonildiimidazol; un compuesto disulfuro tal como 2,2'-dip¡ridildisulfuro; un compuesto ácido succínico tal como el ?,?'-disuccinimidilcarbonato; un compuesto cloruro fosfínico tal como el cloruro de N,N'-bis{2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico; un compuesto oxalato tal como el ?,?'-disuccinimidiloxalato (DSO), N,N-diftalimidiloxalato (DPO), N,N'-bis(norbornenilsuccinimidil)oxalato (BNO), 1,1 '-bis(benzotriazolil)oxalato (BBTO), 1 ,1'-bis(6-clorobenzotriazolil)oxalato (BCTO) o 1 ,1'-bis(6-trifluorometilbenzotriazolil)oxalato (BTBO); o una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC); y es preferiblemente un compuesto diimidazol o una carbodiimida (particularmente DCC). Mientras que la temperatura de reacción y el tiempo de reacción varían dependiendo del reactivo de formación de éster y el tipo de solvente usado, la reacción se lleva a cabo de 0°C a 100°C y de 5 a 50 horas y, particularmente en el caso donde el pentaclorofenol y DDC se usan en DMF, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente por 8 horas. Después de la reacción, el compuesto deseado se recolecta de la mezcla de reacción de acuerdo a métodos ordinarios. Por ejemplo, después de la neutralización adecuada de la mezcla de reacción y la remoción de cualquier materia insoluble, si esta presente, mediante filtración, se añaden agua y un solvente orgánico inmiscible tal como acetato de etilo, seguido por el lavado con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado del extracto con sulfato de magnesio anhidro o lo similar, y la destilación del solvente para obtener el compuesto deseado. El compuesto deseado resultante además puede ser purificado por métodos ordinarios, por ejemplo, la recristalización, reprecipitación o cromatografía, si es necesario.
Etapa E-4 La presente etapa es una etapa, en donde el derivado de alto peso molecular (20), que se puede usar como un portador para la síntesis del oligonucleótido, se produce al permitir que el compuesto (18) que tiene un grupo carboxilo activado obtenido en la etapa E-3, reaccione con una sustancia de alto peso molecular (19), tal como un vidrio poroso de control (CPG) unido a un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo sulfidrilo o lo similar a través de un grupo alquileno, en un solvente inerte. La sustancia de alto peso molecular (19) usada en la presente etapa no esta limitada particularmente mientras se use como un portador, pero es necesario examinar el tamaño de partícula del portador, el tamaño del área de superficie por una estructura de red tridimensional, la relación de las posiciones del grupo hidrófilo, la composición química, la resistencia contra la presión, y lo similar. El portador que será usado puede ser un derivado de polisacárido tal como celulosa, dextrano o agarosa; un polímero sintético tal como un gel de poliacrilamída, resina de poliestireno o polietilenglicol; o una sustancia inorgánica tal como un gel de sílice, vidrio poroso o un óxido de metal. Específicamente, puede ser un portador disponible comercialmente tal como aminopropilo-CPG, aminoalquilo-CPG de cadena larga, (estos se fabrican por CPG Inc.), Cosmoseal NH2, Cosmoseal diol (estos se fabrican por Nacalai Tesque), revestido de silano portador de sílice-CPC, aminopropil-CPG-550Á, aminopropil-CPG-1400 Á, monoetil éter de polietilenglicol 5000 (estos se fabrican por Furuka Inc.), resina de alcohol p-alcoxibencílico, resina de aminometilo, resina de hidroximetilo (estos se fabrican por Kokusan Kagaku Inc.) y monoetil éter de polietilenglicol 14000 (estos se fabrican por Union Carbide Inc.), pero no se limitan a éstos. Además, el grupo funcional unido al portador puede ser preferiblemente un grupo amino, un grupo sulfidrilo, o un grupo hídroxilo. El solvente usado en la presente etapa no está limitado particularmente mientras que no inhiba la reacción y disuelva el material de inicio a un cierto grado, y puede ser preferiblemente un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como el cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal como el formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; una cetona tal como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforona o ciclohexanona; un compuesto nitro tal como nitroetano o nitrobenceno; un nitrito tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida tal como formamida, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida o hexametilfosfortriamida; o un sulfóxido tal como el sulfóxido de dimetilo o sulfolano; y es preferiblemente un hidrocarburo halogenado (particularmente el cloruro de metileno, o una amida (particularmente la dimetilformamida). La temperatura de reacción normalmente es de -20 a 150°C, preferiblemente de 0 a 50°C. El tiempo de reacción varia dependiendo de los materiales de inicio, el solvente, y la temperatura de reacción usados, pero es normalmente de 1 a 200 horas, preferiblemente de 24 a 100 horas. Después de la reacción, el compuesto deseado se recolecta de la mezcla de reacción de acuerdo a métodos ordinarios. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene a través de la recupeción del portador de alto peso molecular de la mezcla de reacción mediante filtración, el lavado con un solvente orgánico tal como el cloruro de metileno y el secado bajo presión reducida.
Etapa F-1 La presente etapa es una etapa, en donde el análogo de 2-5A (1) se produce en un sintetizador autmático de ADN por métodos ordinarios usando el CPG (2) preparado en la etapa E-4, usando los compuestos (3), (8), (12) y (14) preparados en la etapa A-1 , B-2, C-1 o D-1 , y un reactivo de fosforamidita (21 ) disponible comercialmente. El análogo de 2-5A que tiene la secuencia de nucleótido deseada se puede sintetizar de acuerdo al método descrito en la literatura (Nucleic Acids Research, 12, 4539 (1984)), y el manual unido al sintetizador, mediante un método de fosforamidita usando un sintetizador de ADN, por ejemplo, el modelo 392 de Perkin Elmer Inc. Como el compuesto (21), por ejemplo, 5'-0-dimetoxitritil-3'-0-(t-butildimetilsilil)-N-benzoiladenosina-2'-0-(2-cianoetil N,N-diisopropilfosforamidita) se puede adquirir de ChemGene Inc. (catálogo No.: ANP-5681). En la presente etapa, el reactivo amidita para los compuestos (3), (8), (12), (14) y (21 ) se activa usando un catalizador ácido para formar un enlace triéster de ácido forsforoso, y se oxida a un triéster de ácido fosfórico usando un agente de oxidación apropiado, o se transforma en un triéster tiofosfórico usando un agente de tioatación apropiado. La sustancia acídica usada como un catalizador en la reacción de condensación de la presente etapa puede ser una sustancia acídica tal como un tetrazol, y es preferiblemente tetrazol o etiltiotetrazol. El agente de oxidación usado en la reacción de oxidación de la presente etapa no está particularmente limitado mientras que normalmente se use en reacciones de oxidación, y es preferiblemente un agente de oxidación de metal inorgánico tal como un óxido de manganeso, es decir, permanganato de potasio o dióxido de manganeso; un óxido de rutenio, es decir, tetraóxido de rutenio; un compuesto de selenio, es decir, dióxido de selenio; un compuesto de hierro, es decir, cloruro de hierro; un compuesto de osmio, es decir, tetraóxido de osmio; un compuesto de plata, es decir, óxido de plata; un compuesto de mercurio, es decir, acetato de mercurio; un compuesto de óxido de plomo, es decir, óxido de plomo o tetraóxido de plomo; un compuesto de ácido crómico, es decir, cromato de potasio, un complejo de ácido crómico-ácido sulfúrico, o un complejo de ácido crómico-piridina; o un compuesto de cerio, es decir nitrato de cerio amonio (CAN); un agente de oxidación inorgánico tal como una molécula de halógeno, es decir, una molécula de cloro, una molécula de bromo o una molécula de yodo; un ácido peryódico, es decir, peryodato de sodio, ozono; peróxido de hidrógeno; un compuesto de ácido nitroso, es decir, ácido nitroso; un compuesto de ácido cloroso, es decir, clorito de potasio o clorito de sodio; o un compuesto de ácido persulfúrico, es decir, persulfato de potasio o persulfato de sodio; o un agente de oxidación orgánico tal como un reactivo usado en la oxidación de D SO (un complejo de sulfóxido de dimetilo con diciclohexilcarbodiimida, cloruro de oxalilo, anhídrido acético o pentaóxido de fósforo, o un complejo de piridina-trióxido de azufre); un peróxido tal como hidroperóxido de t-butilo; un catión estable tal como un catión de trifenilmetilo; una ¡mida del ácido succínico tal como la ¡mida del ácido N-bromosuccínico; un compuesto de ácido hipocloroso tal como hipoclorito de t-butilo; un compuesto de ácido azodicarboxílico tal como el éster del ácido azodicarboxílico; un disufuro tal como dísulfuro de dimetilo, disulfuro de difenilo, o un disulfuro de dípiridilo y trifenilfosfina; un éster del ácido nitroso tal como nitrito de metilo; un tetrahaluro de carbono, por ejemplo, tetrabromuro de carbono; o un compuesto de quinona, por ejemplo 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ); preferiblemente el yodo. El solvente que será usado no está particularmente limitado mientras no inhiba la reacción y disuelva el material de inicio a un cierto grado, y preferiblemente puede ser un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como el cloruro de metileno o cloroformo; un éter tal como el éter, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; una amida tal como dimetilformamida, dimetilacetamida o hexametilfosfortríamida; un sulfóxido tal como el sulfóxido de dimetilo; un alcohol tal como el metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol o alcohol isoamílico; un ácido diluido tal como el ácido sulfúrico acuoso; una base diluida tal como el hidróxido de sodio acuoso; agua; una cetona tal como acetona o metil etil cetona; una amina heterocíclica tal como piridina; o un nitrilo tal como acetonitrilo; preferiblemente una amina heterocíclica (particularmente la piridina), un nitrilo (particularmente el acetonitrilo), un éter (particularmente el tetrahidrofurano), o un hidrocarburo halogenado (particularmente el cloruro de metileno).
Además, en el caso en donde el compuesto es tioatado, si se desea, el derivado tioato se puede obtener de acuerdo a un método descrito en la literatura (Tetrahedron Letters, 32, 3005 (1991), J. Am. Chem. Soc, 112. 1253 (1990)) usando un reactivo tal como el azufre, disulfuro de tetraetil tiuramo (TETD, Applied Biosystems Inc., o un reactivo Beaucage (Millipore Inc.) para la formación de un tioato mediante la reacción con fosfito. La temperatura de reacción es normalmente de 0 a 150°C, preferiblemente de 10 a 60°C. El tiempo de reacción varía dependiendo de los materiales de inicio, el solvente y la temperatura de reacción usados, pero normalmente es de 1 minuto a 20 horas, preferiblemente de 1 minuto a 1 hora. En el caso donde el compuesto ácido H-fosfónico (4) ó (9) obtenido en la etapa A-2 o B-3 se condensa para formar un enlace triéster fosfórico en la presente etapa, después es condensado, por ejemplo, en la presencia de un agente de condensación tal como el cloruro de pivaloilo y un desoxidante para formar el enlace diéster del ácido H-fosfónico, el enlace del ácido H-fosfónico se puede convertir al enlace diéster del ácido fosfórico usando un agente de oxidación. El solvente usado en la presente etapa no está limitado particulamrnete mientras no inhiba la reacción, pero preferiblemente se usa el acetonitrilo anhidro. Debido a que el reactivo es usado como el agente de condensación, se usa un cloruro ácido de un ácido carboxílico o un ácido fosfórico, y preferiblemente se usa el cloruro de pivaloilo. El agente de oxidación para la oxidación de ODN que tiene un enlace de ácido H-fosfónico a un fosfodiester tipo ODN no está particularmente limitado mientras normalmente se use para las reacciones de oxidación, y puede ser un agente de oxidación de metal inorgánico tal como un óxido de manganeso, por ejemplo, permanganato de potasio o dióxido de manganeso; un óxido de rutenio, por ejemplo, tetraóxido de rutenio; un compuesto de selenio, por ejemplo, el dióxido de selenio; un compuesto de hierro, por ejemplo, el cloruro de hierro; un compuesto de osmio; por ejemplo, tetraóxido de osmio; un compuesto de plata, por ejemplo, óxido de plata; un compuesto de mercurio, por ejemplo, acetato de mercurio; un compuesto de óxido de plomo, por ejemplo, óxido de plomo o tetraóxido de plomo; un compuesto de ácido crómico, por ejemplo, cromato de potasio, un complejo de ácido cromico-ácido sulfúrico o un complejo de ácido crómico-piridina; o un compuesto de cerio, por ejemplo, el nitrato de cerio amonio (CAN); un agente de oxidación inorgánico tal como una molécula de halógeno, por ejemplo, una molécula de cloro, una molécula de bromo o una molécula de yodo; un ácido peryódico, por ejemplo, peryodato de sodio; ozono; peróxido de hidrógeno; un compuesto de ácido nitroso, por ejemplo, ácido nitroso; un compuesto de ácido cloroso, por ejemplo, clorito de potasio o clorito de sodio; o un compuesto de ácido persulfúrico, por ejemplo, persulfato de potasio o persulfato de sodio; o un agente de oxidación orgánico tal como un reactivo usado en la oxidación de DMSO (un complejo de sulfóxido de dimetilo con diciclohexilcarbodümida, cloruro de oxalilo, anhídrido acético o pentaóxido de fosforo, o un complejo de piridina-trióxido de azufre); un peróxido tal como t- butilhidroperóxido; un catión estable tal como un catión de trifenilmetilo; una imida de ácido succínico tal como ¡mida del ácido N-bromosuccínico; un compuesto de ácido hipocloroso tal como hipoclorito de t-butilo; un compuesto del ácido azodicarboxílico tal como azodicarboxilato de metilo; un disulfuro tal como disulfuro de dimetilo, disulfuro de difenilo o disulfuro de dipiridilo y trifenilfosfina; un éster del ácido nitroso tal como nitrito de metilo; un tetrahaluro de carbono, por ejemplo, tetrabromuro de carbono; o un compuesto de quinona, por ejemplo, 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ); preferiblemente la molécula de yodo. El desoxidante que será usado puede ser una amina heterocíclica tal como piridina o dimetilaminopiridina; o una amina alifática tal como trimetilamina, trietilamina o diisopropiletilamina; y es preferiblemente una amina alifática (particularmente diisopropiletilamina). La temperatura de reacción no está limitada particularmente pero normalmente es de -50 a 50°C, preferiblemente a temperatura ambiente. El tiempo de reacción varía dependiendo de los materiales de inicio, el reactivo y la temperatura usados, pero normalmente es de 5 minutos a 30 horas, preferiblemente en el caso donde la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, es 30 minutos. El solvente en la reacción para la formación de un grupo metoxietilamino fosfato no está particularmente limitado mientras no inhiba la reacción, pero el tetracloruro de carbono que normalmente se usa como un reactivo se usa a una cantidad de solvente.
La temperatura de reacción no está particularmente limitada a una escala de -50 a 100°C, pero en el caso donde la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, el tiempo de reacción es de 1 a 10 horas. Además, en el caso donde el compuesto de fosfodiéster (5) o (10) obtenido en la etapa A-3 o B-4 se condensa para formar el enlace triéster de fosfato en la presente etapa, el solvente usado en la presente etapa no está particularmente limitado mientras no inhiba la reacción, pero preferiblemente se usa una amina aromática tal como la piridina. El agente de condensación usado en la condensación puede ser diciclocarbodiimida (DCC), cloruro mesitilenosulfónico (Ms-CI), cloruro triisopropilbencenosulfónico, triazolido del ácido mesitilenosulfónico (MST), ácido mesitilenosulfónico-3-nitrotriazolido (MSNT), tetrazolido de ácido triisopropilbencenosulfónico (TPS-Te), nitroimidazolido de ácido triisopropilbencenosulfónico (TPS-NI) o piridiltetrazolido del ácido triisopropilbencenosulfónico, y es preferiblemente MSNT, TPS-Te y TPS-NI. La temperatura de reacción no está particularmente limitada en una escala de cerca de -10 a 100°C, pero la reacción normalmente se lleva a cabo a temperatura ambiente. El tiempo de reacción varía dependiendo del solvente usado y la temperatura de reacción, pero en el caso donde la piridina se usa como el solvente de reacción, y la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, es de 30 minutos. La división de CPG en el caso donde el análogo de 2-5A está unida a CPG y la remoción de los grupos protectores diferentes de la porción de sustituyente en el extremo 5' descrito posteriormente se puede llevar a cabo por un método conocido públicamente (J. Am. Chem. Soc, 103, 3185, (1981 )). El análogo de 2-5A crudo resultante se puede confirmar mediante la purificación usando una cromatografía de columna de fase inversa y analizando la pureza del producto purificado mediante HPLC. La longitud de la cadena del análogo de oligonucleótido obtenido de esta manera es normalmente de 2 a 50, preferiblemente de 10 a 30 unidades de nucleósido.
Etapa G- La presente etapa es para preparar el análogo de 2-5A (1 ) en un sintetizador automático de ADN por métodos ordinarios usando CPG (22), usando los compuestos (3), (4), (5), (8), (9), (10), (12) o (14) preparados en la etapa A-1 , A-2, A-3, B-2, B-3, B-4, C-1 , o D-1 y (21 ). El CPG (22) es el mismo que el compuesto (24) descrito en el procedimiento G de la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. 2002-249497, y la presente etapa se lleva a cabo similarmente a la etapa F-1.
Etapa H-1 La presente etapa es una etapa, en donde el análogo de 2-5A (1 ) se produce en un sintetizador automático de ADN por métodos ordinarios usando CPG (23), usando los compuestos (3), (4), (5), (8), (9), (10), (12) o (14) preparados en la etapa A-1 , A-2, A-3, B-2, B-3, B-4, C-1 , o D-1 y (21). El CPG (23) es el mismo que el compuesto (4) descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No.Hei 7-53587, y la presente etapa se lleva a cabo similarmente a la etapa F-1. Además, en el análogo de 2-5A (1), en el caso donde uno cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7, es un grupo mercapto, después de que el análogo de 2-5A (1) es sintetizado y purificado mediante el procedimiento F, G, o H, se puede introducir un sustituyente en el grupo mercapto mediante la reacción con un compuesto que tiene un grupo haluro, en la presencia de una base en un solvente inerte. El halógeno puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, y es preferiblemente un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo. El compuesto que tiene un grupo haluro que será usado no está particularmente limitado mientras sea un compuesto que tiene un grupo haluro que puede reaccionar con un grupo ácido tiofosfórico, y puede ser, por ejemplo, un "haluro de alquilo que puede estar sustituido" tal como un haluro de etilo, un haluro de propilo, un haluro de butilo, un 2-halo etanol, un 3-halo propanol o un 4-halo butanol; un "haluro de aciloxialquilo" tal como un haluro de 2-(estearoiloxi)etilo, un haluro de 2-(miristoiloxi)etilo, un haluro de 2-(decanoiloxi)etilo, un haluro de 2-(benzoiloxi)etilo, un haluro de 2- (pivaloiloxi)etilo, un haluro de 2-(2,2-d¡met¡loctadecano¡loxi)etilo, un haluro de 3- (estearoiloxi)propilo, un haluro de 3-(m¡ristoiloxi)propilo, un haluro de 3- (decanoiloxi)propilo, un haluro de 3-(benzoiloxi)prop¡lo, un haluro de 3- (plvaloiloxi)propilo, un haluro de 3-(2,2-d¡metiloctadecano¡loxi)propilo, un haluro de 4-(estearoiloxi)but¡lo, un haluro de 4-(mir¡sto¡lox¡)butilo, un haluro de 4- (decanoiloxi)butilo, un haluro de 4-(benzoilox¡)but¡lo, un haluro de 4- (pivaloiloxi)butilo, o un haluro de 4-(2,2-dimetiloctadecanoiloxi)butilo; un "haluro de aquilcarbamoiloxialquilo" tal como un haluro de 2- estearilcarbamoiloxietilo; o uno de los siguientes compuestos: En los compuestos anteriores, se prefiere un haluro de 2- estearoiloxietilo y un haluro de 2-(2,2-dimetiloctadecanoiloxi)etilo. De los compuestos que tienen estos grupos haluro, los compuestos que tienen un grupo éster (-OC(=0)- o -C(=0)0-), un grupo carbamato (-NHC(=0)0- o -OC(=0)NH-), un grupo amida (-NHC(=0)- o - C(=0)NH-), un grupo tio éster (-SC(=0)- o -C(=0)S-), un grupo urea (-NHC(=0)NH-), un grupo éster del ácido tiocarboxilico (-OC(=S)- o -C(=S)0-), o un grupo amida del ácido tiocarboxilico (-NHC(=S)- o -C(=S)NH-), se pueden preparar en la presencia de una base o un agente de condensación mediante la condensación de un compuesto haluro de ácido o un compuesto ácido carboxílico con un compuesto que tiene un grupo alcohol; la condensación de un compuesto haluro de éster del ácido fórmico con un compuesto que tiene un grupo amino; la condensación de un compuesto haluro de ácido o un compuesto de ácido carboxílico con un compuesto que tiene un grupo amino; la condensación de un compuesto haluro de ácido o un compuesto de ácido carboxílico con un compuesto que tiene un grupo tiol; la condensación de compuestos que tienen dos tipos de grupo amino con fosgeno; la condensación de un compuesto ácido tiocarboxilico con un compuesto que tiene un grupo alcohol; o la condensación de un compuesto ácido tiocarboxilico con el compuesto que tiene un grupo amino. La base que será usada puede ser una amina heterocíclica tal como piridina o dimetilaminopiridina; o una amina alifática tal como trimetilamina, trietilamina o diisopropilamina, y es preferiblemente una amina heterocíclica (particularmente la piridina). No existe particular limitación en el solvente que será usado, con la condición de que no inhiba la reacción y disuelva el material de inicio a un cierto grado, y puede ser agua, una amida tal como dimetilformamida, dimetilacetamida o hexametilfosfortriamida; un sulfóxido tal como un sulfóxido de dimetilo; una amina heterocíclica tal como piridina; un nitrilo tal como acetonitrilo; o una mezcla de estos solventes; y es preferiblemente dimetilformamida. La temperatura de reacción no está particularmente limitada en la escala de cerca de -50 a 100°C, pero la reacción normalmente se lleva a cabo a temperatura ambiente. El tiempo de reacción varía dependiendo del material, el reactivo usado y la temperatura, pero normalmente es de 10 horas a 100 horas. La velocidad de reacción también puede ser apropiadamente incrementada al añadir una sal yoduro tal como el yoduro de tetrabutilamonio. En lugar de usar CPG (23) usado en el método H, un oligonucleótido 2-5A antisentido se puede sintetizar al condensar una fosforamidita que sirve como un enlazador, tal como DMT-butanol-CED fosforamidita (ChemGene) o Spacer fosforamidita 18 (GlenResearch), a CPG al que se une un oligonucleótido que tiene la secuencia antisentido deseada que está protegida con un grupo protector, seguido de llevar a cabo el procedimiento de la presente etapa. Por ejemplo, en el caso de "CPG al que se une un oligonucleótido protegido con un grupo protector", un oligonucleótido modificado se puede sintetizar en el que el átomo de oxígeno en la posición 2' de la porción de azúcar se tiene un puente a un átomo de carbono en la posición 4' con un grupo alquileno de acuerdo al método descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. Hei 10-304889 o la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. 2000-297097. Además, un oligonucleótido modificado que tiene un grupo 2 -O-metoxietoxi se puede sintetizar haciendo referencia a la literatura (Teplove, M. et al., Nat. Struct. Biol. (1999), 6, 535; Zhang H. et al., Nature Biotech. (2000), 18, 862), y un oligonucleótido modificado que tiene un grupo 3'-amino se puede sintetizar hdo referencia a la literatura (Gryaznov, S.M. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1995, 92, 5798; Tereshko, V. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 269). La actividad anti-tumor (actividad citocidal) de los compuestos de la presente se pueden investigar al añadir los compuestos de la presente a las células cancerígenas en un medio, y cultivar las células, seguido por el conteo del número de células viables usando el método de ensayo MTT (Tim Mosmann, J. Immunological Methods, 1983: 65, 55-63), el método de ensayo MTS (Rotter, B.A., Thompson, B.K., Clarkin, S., Owen, T.C. Nat. Toxins 1993; 1(5): 303-7), el método de ensayo XTT (Meshulam, T., Levitz, S.M., Christin, L, Diamond, R.D. J. Infect. Dis. 1995; 172(4): 1153-6), o la tinción azul de tripano. La actividad anti-virus de los compuestos de la presente se pueden investigar usando un sistema de cultivo celular infectado tal como células HeLa, células MDCK, células MRC-5 o lo similar, al añadir los compuestos de la presente a las células del virus, tal como el virus de vaccinia, virus de influenza o citomegalovirus, en un medio ya sea antes o después de la infección, cultivando por una cantidad predeterminada de tiempo, y después midiendo la proporción de inhibición de crecimiento del virus usando el método de ensayo de placa que mide el título de infección del virus (Kobayashi, N., Nagata, K. Virus Experimental Protocols, Medical View Publishing), o el método ELISA que mide el nivel de antígeno de virus (Okuno, Y., Tanaka, K., Baba, K., Maeda, A., Kunita, N., Ueda, J. Clin. Microbiol., Junio 1 de 1990: 28(6): 1308-13). Las formas de administración de los análogos de 2-5A de la fórmula general (1) de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, la administración oral mediante tabletas, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes, o la administración parenteral mediante la inyección o supositorios. Estas preparaciones se preparan por métodos conocidos usando aditivos tales como excipientes (que incluyen, por ejemplo, excipientes orgánicos tales como derivados de azúcar, por ejemplo, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y sorbitol; derivados de almidón, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa, a-almidón y dextrina; derivados de celulosa, por ejemplo, celulosa cristalina; goma arábiga; dextrano; y pululano; y excipientes inorgánicos tales como los derivados de silicato, por ejemplo, anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio sintético, silicato de calcio y metasilicato aluminato de magnesio; fosfatos, por ejemplo fosfato ácido de calcio; carbonatos, por ejemplo, carbonato de calcio; y sulfatos, por ejemplo, sulfato de calcio), lubricantes (que pueden incluir, por ejemplo, ácido esteárico y sus sales de metal tales como el ácido esteárico, estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras tales como cera de abeja y esperma de ballena; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tales como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; DL-leucina; sales de sodio de ácidos alifáticos; lauril sulfatas tales como lauril sulfato de sodio y lauril sulfato de magnesio; ácidos silícicos tales como anhídrido silícico; y los derivados de almidón anteriores), aglutinantes (que pueden incluir, por ejemplo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, polivinilpirrolidona, Macrogol, y compuestos similares a los excipientes anteriores), agentes desintegradores (que pueden incluir, por ejemplo, derivados de celulosa, tales como hidroxipropil celulosa poco sustituida, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de calcio y carboximetil celulosa de sodio entrelazada internamente; y almidones/celulosas modificados químicamente tales como carboximetil almidón, carboximetil almidón de sodio y polivinilpirrolidona entrelazada) estabilizadores (que pueden incluir paraoxi benzoatos tales como metil parabeno y propil parabeno; alcoholes tales como el clorobutanol, alcohol bencílico y alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio, fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroacético y ácido sórbico), agentes saborizantes (que pueden incluir, por ejemplo, endulzantes, acidificantes, perfumes o lo similar normalmente usado), diluyentes, y lo similar. Mientras la cantidad usada varia dependiendo de los síntomas, la edad, el método de administración, y lo similar, es deseable administrar de una a varias veces por día, y, en el caso de administración oral, 0.01 mg/kg de peso corporal (preferiblemente 0.1 mg/kg de peso corporal) por ocasión como un límite inferior y 1000 mg/kg de peso corporal (preferiblemente 100 mg/kg de peso corporal) como un límite superior, y en el caso de la administración intravenosa, 0.001 mg/kg de peso corporal (preferiblemente 0.01 mg/kg de peso corporal) por ocasión como un límite inferior y 100 mg/kg de peso corporal (preferiblemente 10 mg/kg de peso corporal) como un límite superior que corresponde a los síntomas. Además, las preparaciones se pueden usar en combinación con otros agentes anti-tumor, por ejemplo, productos químicos del tipo nitrosoúrea, tales como 5FU, AraC, ACNU o BCNU, cisplatina, daunomicina, adriamicina, mitomicina C, vincristina, y taxol. En lo siguiente, la presente invención se explicará con más detalle a través de los ejemplos, los ejemplos de referencia y los ejemplos de prueba.
MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCION EJEMPLO 1 Síntesis del compuesto del ejemplo 1 (compuesto ejemplar No. 4) El sintetizador de ADN/ARN ABI modelo 392 (Applied Biosystems) se usa como el sintetizador de ADN. Los solventes, reactivos, y concentraciones de fosforamidita en cada ciclo de síntesis son los mismos que en el caso de la síntesis de oligonucleótidos naturales generales, y los productos de Applied Biosystems se usan para aquellos reactivos y solventes diferentes de la fosforamidita y el agente de sulfuración. El análogo de 5-0-DMTr-riboadenosina, Bz-adenosina-ARN-500 (Glen Research) (2.0 µ????), unido a un soporte CPG, se usa como la sustancia de inicio. La síntesis se lleva a cabo usando el sintetizador de ADN basado en un ciclo de condensación de las siguientes etapas 1) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µ???? de ARN. La fosforamidita de 3'-tBDSilil- ribo adenosina (N-bz) (ChemGene) se usa como la fosforamidita en los ciclos 1 y 2, mientras que el compuesto del ejemplo 8a descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. Hei 11-246592 se usa en el ciclo 3. Para el agente de oxidación o sulfuración, se usa hidruro de xantano (Tokyo Kasei Kogyo) en los ciclos 1 y 2, mientras que el yodo se usa en el ciclo 3.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/acetonitrilo, tetrazol/acetonitrilo; 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. 4) Sulfuración (ciclos 1 y 2): hidruro de xantano (0.02 M)/acetonitrilo-piridina (9:1 solvente mezclado); 5 minutos. Oxidación (ciclo 3): yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A protegido que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha removido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1 ). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y se ajusta el pH a 2.0 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (2N) al residuo remanente seguido por la reacción durante 5 horas a 30°C para remover el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso y la destilación del solvente, se purifica el producto mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 ? 250 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 0-13% (gradiente lineal, 30 minutos), 40°C; 10 ml/min; 254 nm), y se recolectan las fracciones que eluyen a 20.9, 22.7, 25.4 y 28.0 minutos que corresponden a los cuatro diastereómeros. El compuesto de la presente eluye en cerca de los 10.55 minutos cuando se analiza por HPLC de intercambio de ión (columna (Tosoh DEAE-2SW (4.6 ? 150 mm)); la solución A (acetonitrilo al 20%), la solución B (acetonitrilo al 20% y regulador de pH de fosfato 67 mM, NaCI 2M); la solución B 5?60% (15 minutos, gradiente lineal); 60°C; 1 ml/min). (Rendimiento: 457 nmol como un valor medido de UV usando la e calculada = 39400 (260 nm) del trímero de adenosina)) max (H20) = 258.3 nm, ESl-masa (negativo): 1080.1 [ -H]".
EJEMPLO 2 Síntesis del compuesto del ejemplo 2 (compuesto ejemplar No. 1) Se lleva a cabo la síntesis usando el compuesto del ejemplo 17 descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. 2002-249497 (2.0 µp???) como el análogo de 5'-0-DMTr-riboadenosina unido a un soporte CPG con un sintetizador de ADN basado en un ciclo de condensación que consiste de las siguientes etapas 1) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µp??? de ARN. La fosforamidita de 3'-tBDS¡lil-ribo adenosina (N-bz) (ChemGene) se usa como la fosforamidita en el ciclo 1 , 5'-DMT-3'-(0-metil) adenosina (N-bz)2'-fosforamidita (ChemGene) se usa en el ciclo 2, y el reactivo de fosforilación química II (Glen Research) se usa en el ciclo 3. Para el agente de sulfuración u oxidación, se usa el yodo en los ciclos 1 y 2, mientras que se usa el hidruro de xantano (Tokyo Kasei Kogyo) en el ciclo 3.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diciorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/acetonitr¡lo, tetrazol/acetonitrilo; 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. 4) Oxidación (ciclos 1 y 2): yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. Sulfuración (ciclo 3): hidruro de xantano (0.02 M)/acetonitrilo-piridina (9:1 solvente mezclado); 15 minutos. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha removido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y se ajusta el pH a 2.0 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (2N) al residuo remanente seguido por la reacción durante 5 horas a 30°C para remover el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso y la destilación del solvente, se purifica el producto mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 ? 250 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 0-15% (gradiente lineal, 30 minutos), 40°C; 10 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción que eluye en 16.7 minutos. El compuesto de la presente eluye en cerca de los 9.46 minutos cuando se analiza por HPLC inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 0-25% (gradiente lineal, 14 minutos); 60°C; 10 ml/min). (Rendimiento: 445 nmol como un valor medido de UV a 260 nm) max (H20) = 258.2 nm, ESl-Masa (negativo): 1074.15 [M-H]".
EJEMPLO 3 Síntesis del compuesto del ejemplo 3 (compuesto ejemplar No. 5 Se lleva a cabo la síntesis usando Bz-adenosina-ARN 500 (Glen Research Co.) (2.0 µp???) como el análogo de 5'-0-DMTr-riboadenosina unido a un soporte CPG con un sintetizador de ADN basado en un ciclo de condensación que consiste de las siguientes etapas 1 ) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µ???? de ARN. La fosforamidita de 3'-tBDSilil-ribo adenosina (N-bz) (ChemGene) se usa como la fosforamidita en los ciclos 1 y 2, y el compuesto del ejemplo 8a descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. Hei 11-246592 se usa en el ciclo 3. Se usa el hidruro de xantano (Tokyo Kasei Kogyo) como el agente de sulfuración en los ciclos , 2 y 3.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/acetonitrilo, tetrazol/acetonitrilo; de 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 5 segundos. 4) Oxidación (ciclos 1 , 2 y 3): hidruro de xantano (0.02 M)/acetonitrilo-pir¡dina (9:1 solvente mezclado); 15 minutos. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A que tiene la estructura deseada con el grupo 5'-DMTr aún intacto, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y se purifica el producto mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 ? 250 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 (TEAA), pH de 7; CH3CN al 60% (isocrático), 40°C; 10 ml/min; 254 nm), y se recolectan las fracciones que eluyen a 9.5 y 11.8 minutos como diastereómeros. Después se destila el solvente bajo presión reducida, se añade ácido acético acuoso al 80 % a éste, la mezcla se deja reposar por 30 minutos, y se remueve el grupo DMTr. Después de que se destila el solvente, se añade una mezcla de amoníaco acuoso concentrado-etanol (4:1 ) a éste, y la mezcla se deja reposar por 30 minutos. Después de que se destila el solvente, se ajusta el pH a 2.0 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (2N), seguido por la reacción durante 5 horas a 30°C para remover el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso y la destilación del solvente, se purifica el producto mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 ? 250 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 0-15% (gradiente lineal, 30 minutos), 40°C; 10 ml/min; 254 nm), y se recolectan las fracciones que eluyen a 16.5-19.1 minutos. El compuesto de la presente eluye en la vecindad de 8.8-9.8 minutos cuando se analiza por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 0-25% (gradiente lineal, 14 minutos); 60°C; 1 ml/min). (Rendimiento: 565 nmol como un valor medido de UV a 260 nm) max (H20) = 258.2 nm, ESl-Masa (negativo): 1096.1 [M-H]\ EJEMPLO 4 Síntesis del compuesto del ejemplo 4 (compuesto ejemplar No. 8) Se lleva a cabo la síntesis usando Bz-adenosina-ARN 500 (Glen Research Co.) (2.0 µ?t???) como el análogo de 5'-0-DMTr-riboadenosina unido a un soporte CPG con el sintetizador de ADN basado en un ciclo de condensación que consiste de las siguientes etapas 1 ) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µ?t??? de ARN. La 3'-tBDSilil-ribo adenosina (N-bz) fosforamidita (ChemGene) se usa como la fosforamidita en los ciclos 1 y 2 y el reactivo de fosforilación química II (Glen Research) se usa en el ciclo 3. Se usa el hidruro de xantano (Tokyo Kasei Kogyo) como el agente de sulfuración en los ciclos 1, 2, y 3.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/acetonitrilo, tetrazol/acetonitrilo; 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. 4) Oxidación (ciclos 1 , 2 y 3): hidruro de xantano (0.02 M)/acetonithlo-p¡rid¡na (9:1 solvente mezclado); 15 minutos. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A protegido que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha removido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y se ajusta el pH a 2.0 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (2N) al residuo remanente seguido por la reacción durante 5 horas a 30°C para remover el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso y la destilación del solvente, se purifica el producto mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (GL Science Inertsíl Prep-ODS (20 x 250 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 6-25% (gradiente lineal, 30 minutos), 40°C; 10 ml/min; 254 nm), y se recolectan las cuatro fracciones que eluyen a 3.3, 13.7, 13.9 y 14.4 minutos que corresponden a los cuatro diastereómeros. El compuesto de la presente eluye en cerca de los 7.2-8.0 minutos cuando se analiza por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 0-20% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 10 ml/min). (Rendimiento: 252 nmol como un valor medido de UV a 260 nm) ??-nax (H20) = 258.0 nm, ESl-Masa (negativo): 1052.1 [?-?G.
EJEMPLO 5 Síntesis del compuesto del ejemplo 5 (compuesto ejemplar No. 290) Compuesto del ejemplo 5 (CcmpiíesíG ejemplar Mo.
Se disuelven 30 nmol del compuesto del ejemplo 2 en 30 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 µ? de cloruro de pivaloiloximetilo (Tokyo Kasei Kogyo), aproximadamente 1 mg de yoduro de tetrabutilamonio (Tokyo Kasei Kogyo), y 1 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 100 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 50 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-42% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 10 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción en 5.6 minutos. Cuando se analiza el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-42% (gradiente lineal, 14 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 7.52 minutos. Rendimiento: 4.8 nmol, ax (H20) = 258 nm, ESl-Masa (negativo): 1 188.2 [M-H]\ EJEMPLO 6 Síntesis del compuesto del ejemplo 6 (compuesto ejemplar No. 334) Se disuelven 30 nmol del compuesto del ejemplo 2 en 30 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 µ? de S-(2-bromo-etil) éster del ácido tioacético (Bauer, L. et al. J. Org. Chem. 1965, 30, 949-951 ), aproximadamente 1 mg de yoduro de tetrabutilamonio (Tokyo Kasei Kogyo), y 1 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 100 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 50 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-43% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción en 4.5 minutos. Cuando se analiza el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-43% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 7.25 minutos. Rendimiento: 14 nmol, ??t?3? (H20) = 258.0 nm, ESl-Masa (negativo): 1176.2 [M-H]".
EJEMPLO 7 Síntesis del compuesto del ejemplo 7 (compuesto ejemplar No. 953) Compuesto de! ejemplo 7 (Compuesta ejemplar No.
Se lleva a cabo la síntesis usando el compuesto del ejemplo 17 descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. 2002-249497 (2.0 µ????) como el análogo de 5'-0-DMTr-riboadenosina unido a un soporte CPG con un sintetizador de ADN basado en un ciclo de condensación que consiste de las siguientes etapas 1) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µ???? de ARN. La fosforamidita de 3'-tBDSilil-ribo adenosina (N-bz) (ChemGene) se usa como la fosforamidita en el ciclo 1 , 5'-DMT-3'-(0-metil) adenosina (bz)2'-fosforamidita (ChemGene) se usa en el ciclo 2, y el reactivo de fosforilación química II (Glen Research) se usa en el ciclo 3. Para el agente de sulfuración u oxidación, se usa el yodo en el ciclo 1, mientras que se usa el hidruro de xantano (Tokyo Kasei Kogyo) en los ciclos 2 y 3.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/acetonitrilo, tetrazol/acetonitrilo; 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. 4) Oxidación (ciclo 1 ): yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. Sulfuración (ciclos 2 y 3): hidruro de xantano (0.02 M)/acetonitrilo-piridina (9:1 solvente mezclado); 15 minutos. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A protegido que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha removido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y se ajusta el pH a 2.0 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (2N) al residuo remanente seguido por la reacción durante 5 horas a 30°C para remover el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso y la destilación del solvente, se purifica el producto mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 ? 250 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 9-25% (gradiente lineal, 20 minutos), 40°C; 10 ml/min; 254 nm), y se recolectan las fracciones que eluyen en 12.1 y 13.0 minutos que corresponden a los dos diastereómeros recolectados. El compuesto de la presente eluye en cerca de los 8.66 y 8.98 minutos cuando se analiza por HPLC inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 0- 5% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 10 ml/min). (Rendimiento: 768 nmol como un valor medido de UV a 260 nm) max (H20) = 258 nm, ESl-Masa (negativo): 1090.2 [M-H]\ EJEMPLO 8 Síntesis del compuesto del ejemplo 8 (compuesto ejemplar No. 954) Ccmpiirssto del ejemplos (Compuesto ejemplar No. §54) Se lleva a cabo la síntesis usando el compuesto del ejemplo 17 descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. 2002-249497 (2.0 µ?t???) como el análogo de 5'-0-DMTr-r¡boadenosina unido a un soporte CPG con un sintetizador de ADN basado en un ciclo de condensación que consiste de las siguientes etapas 1) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µ?p?? de ARN. La fosforamidita de 3'-tBDSil¡l-ribo adenosina (N-bz) (ChemGene) se usa como la fosforamidita en los ciclos 1 y 2, y el reactivo de fosforilación química II (Glen Research) se usa en el ciclo 3. Para el agente de sulfuración u oxidación, se usa el yodo en el ciclo 1 , mientras que se usa el hidruro de xantano (Tokyo Kasei Kogyo) en los ciclos 2 y 3.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/acetonitr¡lo, tetrazol/acetonitrilo; 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. 4) Oxidación (ciclo 1 ): yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. Sulfuración (ciclos 2 y 3): hidruro de xantano (0.02 M)/acetonitrilo-piridina (9:1 solvente mezclado); 15 minutos. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A protegido que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha removido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3: 1 ). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y se ajusta el pH a 2.0 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (2N) al residuo remanente seguido por la reacción durante 5 horas a 30°C para remover el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso y la destilación del solvente, se purifica el producto mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 ? 250 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 9-25% (gradiente lineal, 20 minutos), 40°C; 10 ml/min; 254 nm), y se recolectan las fracciones que eluyen en 11 .5 y 12.4 minutos que corresponden a los dos diastereómeros recolectados. El compuesto de la presente eluye en cerca de los 8.28 y 8.60 minutos cuando se analiza por HPLC inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 0-15% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min). (Rendimiento: 718 nmol como un valor medido de UV a 260 nm) Xmax (H20) = 258 nm, ESl-Masa (negativo): 1076.1 [M-H]".
EJEMPLO 9 Síntesis del compuesto del ejemplo 9 (compuesto ejemplar No. 955) (Compuesto ejemplar Ho. 855) Se disuelven 30 nmol del compuesto del ejemplo 7 en 30 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 µ? de cloruro de pivaloiloximetilo (Tokyo Kasei Kogyo), aproximadamente 1 mg de yoduro de tetrabutilamonio (Tokyo Kasei Kogyo), y 1 µ? de trletilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 100 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 50 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 x 50 mm); acetato de trietilamlna acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-43% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolectan las fracciones en 5.5 y 5.6 minutos que corresponden a los dos diastereómeros recolectados. Cuando se analiza el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-43% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 7.42 y 7.56 minutos. Rendimiento: 1 .8 nmol en términos de la medición de UV a 260 nm, ma (H2O) = 258 nm, ESl-Masa (negativo): 1204.2 [M-H]\ EJEMPLO 10 Síntesis del compuesto del ejemplo 10 (compuesto ejemplar No. 956) (Compuesto ejemplar No. 958} Se disuelven 30 nmol del compuesto del ejemplo 8 en 30 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 µ? de cloruro de pivaloiloximetilo (Tokyo Kasei Kogyo), aproximadamente 1 mg de yoduro de tetrabutilamonio (Tokyo Kasei Kogyo), y 1 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 100 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 50 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-43% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolectan las fracciones en 5.7 y 5.9 minutos que corresponden a los dos diastereómeros recolectados. Cuando se analiza el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-43% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 7.68 y 7.85 minutos. Rendimiento: 11 nmol en términos de la medición de UV a 260 nm, max (H20) = 258 nm, ESl-Masa (negativo): 1191.20 [M-H]\ EJEMPLO 11 Síntesis del compuesto del ejemplo 11 (compuesto ejemplar No. 957) Compuesto dsl ejemplo 11 (Compuesto ejemplar No. S57) Se disuelven 30 nmol del compuesto del ejemplo 7 en 30 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 µ? de S-(2-bromo-etil) éster del ácido tioacétíco (Bauer, L. et al. J. Org. Chem. 1965, 30, 949-951 ), aproximadamente 1 mg de yoduro de tetrabutilamonio (Tokyo Kasei Kogyo), y 1 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 100 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 50 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-43% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolectan las fracciones en 4.7 y 4.8 minutos que corresponden a los dos diastereómeros recolectados.
Cuando se analiza el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-43% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 6.57 y 6.75 minutos. Rendimiento: 20 nmol en términos de la medición de UV a 260 nm, max (H20) = 258.0 nm, ESl-Masa (negativo): 1 192.1 [M-H]\ EJEMPLO 12 Síntesis del compuesto del ejemplo 12 (compuesto ejemplar No. 958) [Compuesto ejemplar Nlo. B€S) Se disuelven 30 nmol del compuesto del ejemplo 8 en 30 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 µ? de S-(2-bromo-etil) éster del ácido tioacético (Bauer, L. et al. J. Org. Chem. 1965, 30, 949-951 ), aproximadamente 1 mg de yoduro de tetrabutilamonio (Tokyo Kasei Kogyo), y 1 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 100 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 50 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-43% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolectan las fracciones en 4.9 y 5.1 minutos que corresponden a los dos diastereómeros recolectados. Cuando se analiza el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-43% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 6.83 y 7.04 minutos. Rendimiento: 6.7 nmol en términos de la medición de UV a 260 nm, max (H20) = 258.0 nm, ESl-Masa (negativo): 1 178.1 [M-H]\ EJEMPLO 13 Síntesis del compuesto del ejemplo 13 (compuesto ejemplar No. 964) Compuesto sl ¾jsmp te 13 Compuesto ejemplar Me. 864 Se disuelven 30 nmol del compuesto del ejemplo 2 en 30 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 µ? de bromuro de 2-(pivaloiloxi)etilo (procedimiento de preparación descrito en EP0395313), y 1 µ? de trietilamina, a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 100 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 50 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-80% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción en 4.3 minutos. Cuando se analiza el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-80% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 7.48 minutos. Rendimiento: 19.1 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, max (H20) = 258.6 nm, FÁB-Masa (negativo); 1202 [M-H]\ EJEMPLO 14 Síntesis del compuesto del ejemplo 14 (compuesto ejemplar No. 965) Compuesto del ejemplo 14 (Compuesto ejemplar Mo. 8 Se disuelven 30 nmol del compuesto del ejemplo 2 en 30 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 µ? de bromuro de 2-(benzoiloxi)etilo (Tokyo Kasei Kogyo), y 1 µ? de trietilamina, a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 100 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 50 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 x 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-80% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción en 7.0 minutos. Cuando se analiza el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-80% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 7.44 minutos. Rendimiento: 19.7 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, ??-nax (H20) = 258.7 nm, FÁB-Masa (negativo); 222 [M-H]".
EJEMPLO 15 Síntesis del compuesto del ejemplo 15 (compuesto ejemplar No. 967) Compuesto del ejemplo 15 (Compuesto ejem lar No.98?) Se disuelven 30 nmol del compuesto del ejemplo 2 en 30 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 mg de bromuro de 2-(estearoiloxi)etilo (Ackerman et al., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025), y 1 µ? de trietilamina, a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 100 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 50 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-80% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción en 8.2 minutos. Cuando se analiza el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 x 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-80% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 14.62 minutos. Rendimiento: 14.9 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, max (H20) = 260.1 nm, FÁB-Masa (negativo); 1384 [M-H]\ EJEMPLO 16 Síntesis del compuesto del ejemplo 16 (compuesto ejemplar No. 968) Com uesto del ejem lo 1 [Compuesto ejemplar No.
Se disuelven 30 nmol del compuesto del ejemplo 2 en 30 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 mg de bromuro de 2-(miristoiloxi)etilo (Ackerman et al., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025), y 1 µ? de trietilamina, a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 100 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 50 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-80% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción en 6.3 minutos. Cuando se analiza el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-80% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 12.57 minutos. Rendimiento: 13.1 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, ??t?? (H20) = 259.7 nm, FÁB-Masa (negativo); 1328 [M-H]".
EJEMPLO 17 Síntesis del compuesto del ejemplo 17 (compuesto ejemplar No. 969) Compuesto ds! -ejemplo 17 O&mpuesto ejemplar Mo. Sf$) Se disuelven 30 nmol del compuesto del ejemplo 2 en 30 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 mg de bromuro de 2-(decanoiloxi)etilo (Devinsky, Ferdinand et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 49, 12, 1984, 2819-2827), y 1 µ? de trietilamina, a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 100 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 50 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-80% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción en 4.3 minutos. Cuando se analiza el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-80% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 10.36 minutos. Rendimiento: 19.8 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, ??t??? (H20) = 258.2 nm, FÁB-Masa (negativo); 1272 [M-H]\ EJEMPLO 18 Síntesis del compuesto del ejemplo 18 (compuesto ejemplar No. 1074) Compuesto del ejemplo 1 S (Com uesto -ejemplar Me. 1074) Se lleva a cabo la síntesis con un sitetizador de ADN basado en un ciclo de concentración que consiste de las siguientes etapas 1 ) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µ???? de ARN. El CPG 3'- de fosfato (Glen Research) (2.0 µ?t???) se usa como el portador de fase sólida. El compuesto del ejemplo 16 descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. 2002-249497 se usa como la fosforamidita en el ciclo 1 , la fosforamidita de 3'-tBDsilil-ribo adenosina (N-bz) (ChemGene) se usa como la fosforamidita en el ciclo 2, la 5'-DMT-3'-(0-metil) adenosina (N-bz)2'-fosforamidita (ChemGene) se usa en el ciclo 3, y el compuesto del ejemplo 8a descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. Hei 11-246592 se usa en el ciclo 4. Para el agente de oxidación o sulfuración, se usa el hidruro de xantano en el ciclo 1 (Tokyo Kasei Kogyo) y el yodo se usa en los ciclos 2, 3, y 4.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/acetonitrilo, tetrazol/acetonítrilo; 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. 4) Oxidación (ciclos 2, 3 y 4): yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. Sulfuración (ciclo 1 ): hidruro de xantano (0.02 M)/acetonitrilo-piridina (9:1 solvente mezclado); 15 minutos. Después de la síntesis el análogo de 2-5A que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha retenido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1 ). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y se ajusta el pH a 2.0 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (2N) al residuo remanente, seguido por la reacción durante 5 horas a 30°C para remover el grupo DMTr y el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso y la destilación del solvente, se purifica el producto mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; column (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 x 250 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-17% (gradiente lineal, 20 minutos), 40°C; 10 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción que eluye a 14.9 minutos. El compuesto de la presente eluye en cerca de 6.77 minutos cuando se analiza por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 N (TEAA), pH de 7; CH3CN de 0-15% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min). Rendimiento: 1440 nmol como un valor medido de UV a 260 nm, max (H20) = 258.5 nm, ESl-masa (negativo): 1198.1 [M-H]\ EJEMPLO 19 Síntesis del compuesto del ejemplo 19 (compuesto ejemplar No. 1075) Compuesto d.s! ejemplo 19 (Compuesto- ejemplar He. 1075} Se lleva a cabo la síntesis con el sintetizador de ADN basado en un ciclo de condensación que consiste de las siguientes etapas 1) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µ?t??? de ARN. El CPG de 3*-fosfato (Glen Research) (2.0 µ????) se usa como el portador de fase sólida. El compuesto del ejemplo 16 descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. 2002-249497 se usa como la fosforamidita en el ciclo 1 , la fosforamidita de 3'-tBDsilil-ribo adenosina (N-bz) (ChemGene) se usa como la fosforimidita el ciclo 2, 5'-DMT-3'-(0-metil)adenosina (N-bz)2'-fosforamidita (ChemGene) se usa en el ciclo 3, y el reactivo de fosforilación química II (Glen Research) se usa en el ciclo 4. Para el agente de oxidación o sulfuración, se usa hidruro de xantano (Tokyo Kaseí Kogyo) en los ciclos 1 y 4, y el yodo se usa en los ciclos 2 y 3.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/acetonitrilo, tetrazol/acetonitrilo; 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. 4) Oxidación (ciclos 2 y 3): yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. Sulfuración (ciclos 1 y 4): hidruro de xantano (0.02 M)/acetonitrilo-piridina (9:1 solvente mezclado); 15 minutos. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha retenido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y se ajusta el pH a 2.0 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (2N) al residuo remanente, seguido por la reacción durante 5 horas a 30°C para remover el grupo DMTr y el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso y la destilación del solvente, se purifica el producto mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 x 250 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-17% (gradiente lineal, 20 minutos), 40°C; 10 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción que eluye en 15.5 minutos. El compuesto de la presente eluye en cerca de los 8.63 minutos cuando se analiza por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 x 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 0- 15% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min). Rendimiento: 1482 nmol como un valor medido de UV a 260 nm, ??-riax (H2O) = 258.2 nm, ESl-Masa (negativo): 1 170.1 [M-H]\ EJEMPLO 20 Síntesis del compuesto del ejemplo 20 (compuesto ejemplar No. 1937) Compuesto del ejemplo- 20 (Compuesto ejemplar Me. 1F37) Se lleva a cabo la síntesis con el sintetizador de ADN basado en un ciclo de condensación que consiste de las siguientes etapas 1 ) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µ???? de ARN. El 3'-fosfato de CPG (Glen Research) (1.0 µ????) se usa como el portador de fase sólida. 5'-DMT-3'-(0-metil)adenosina (N-bz)2'-fosforamidita (ChemGene) se usa como la fosforamidita en los ciclos 1 y 3, la fosforamiridita de 3'-tBDsilil-ribo adenosina (N-bz) (ChemGene) se usa como la fosforamidita en el ciclo 2, y el compuesto del ejemplo 8a descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. Hei 11-246592 se usa en el ciclo 4. El yodo se usa como el agente oxidante.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/acetonitr¡lo, tetrazol/acetonitrilo; 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. 4) Oxidación: yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 5 segundos. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha retenido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1 ). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y se ajusta el pH a 2.0 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (2N) al residuo remanente, seguido por la reacción durante 5 horas a 30°C para remover el grupo DMTr y el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso y la destilación del solvente, se purifica el producto mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck Chromolith (4.6 x 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 2.5-10% (gradiente lineal, 10 minutos), 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción que eluye en 4.8 minutos. El compuesto de la presente eluye en cerca de los 3.16 minutos cuando se analiza por HPLC de fase inversa (columna (Merck Chromolith (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5- 0% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min). Rendimiento: 95 nmol como un valor medido de UV a 260 nm, ??t?? (H20) = 256.2 nm, ESl-Masa (negativo): 1171.9 [M-H]".
EJEMPLO 21 Síntesis del compuesto del ejemplo 21 (compuesto ejemplar No. 1099) Compuesto del ejempto 21 (Compuesto1 ejemplar HQ. tOtS) Se lleva a cabo la síntesis con el sintetizador de ADN basado en un ciclo de condensación que consiste de las siguientes etapas 1 ) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µ???? de ARN. El 3'- fosfato de CPG (Glen Research) (1.0 µ?t???) se usa como el portador de fase sólida. 5'-DMT-3'-(0-metil)adenosina (N-bz) 2'-fosforamidita (ChemGene) se usa como la fosforamidita en los ciclos 1 y 3, la fosforamiridita de 3'-tBDsilil- ribo adenosina (N-bz) (ChemGene) se usa como la fosforamidita en el ciclo 2, y el compuesto del ejemplo 8a descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. Hei 1 1 -246592 se usa en el ciclo 4. Para el agente de oxidación o sulfuración, se usa hidruro de xantano (Tokyo Kasei Kogyo) en los ciclos 1 y 2, y el yodo se usa en los ciclos 3 y 4.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/acetonitrilo, tetrazol/acetonitrilo; 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: -metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/pirídina/tetrahidrofurano; 5 segundos. 4) Oxidación (ciclos 3 y 4): yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. Sulfuración (ciclos 1 y 2): hidruro de xantano (0.02 M)/acetonitrilo-pirid¡na (9:1 solvente mezclado); 15 minutos. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha retenido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetiio que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y se ajusta el pH a 2.0 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (2 N) al residuo remanente, seguido por la reacción durante 5 horas a 30°C para remover el grupo DMTr y el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso y la destilación del solvente, se purifica el producto mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck Chromolith (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-10% (gradiente lineal, 10 minutos), 60°C; 2 ml/m¡n), y se recolectan las fracciones que eluyen en 6.0 y 6.4 minutos. El compuesto de la presente eluye en cerca de los 4.89 y 5.43 minutos cuando se analiza por HPLC de fase inversa (columna (Merck Chromolith (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-10% (gradiente lineal, 0 minutos); 60°C; 2 ml/min). Rendimiento: 54 nmol como un valor medido de UV a 260 nm, max (H20) = 258.0 nm, ESl-Masa (negativo): 1189 [M-H]\ EJEMPLO 22 Síntesis del compuesto del ejemplo 22 (compuesto ejemplar No. 1110) ompuesto s sjsmp 2 (Compussío ejemplar He. 11 íü) Se disuelven 500 mg (1.6 mmol) de ácido 2,2-dimetil-octadecanoico (Roth, Bruce D. et al., J. Med. Chem. 1992, 35(9), 1609-17) en diclormetano anhidro (10 mi), y se añaden a esto 350 mg (1.8 mmol) de diciclohexilcarbodiimida (DCC), y 140 µ? (2 mmol) de 2-bromoetanol, seguido por la agitación de la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se purifica usando una columna de gel de sílice (elusión mediante la mezcla de solvente hexano-acetato de etilo (7:1 )) para obtener 230 mg de bromuro de 2-(2,2-dimetiloctadecanoiloxi)etilo para usarse posteriormente. Se disuelven 100 nmol del compuesto del ejemplo 19 en 100 µ? de DMF anhidro, y 3 mg de bromuro de 2-(2,2-dimetiloctadecanoiloxi)etilo, y se añaden a esto 3 µ? de trietilamina, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 300 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 200 µ? de AcOEt. Después de evaporar la capa acuosa, se purifica mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 33-80% (gradiente lineal, 10 minutos), 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción que eluye en 6.7 minutos. Cuando el compuesto de la presente se analiza por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 x 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 9.65 minutos. Rendimiento: 24.5 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, ??t??? (H20) = 259.3 nm, ESl-Masa (negativo): 1537.3 [M-H]\ EJEMPLO 23 Síntesis del compuesto del ejemplo 23 (compuesto ejemplar No. 1111) (Co mpuéste ejemplar fío. 1 1 11 } Se disuelven 100 nmol del compuesto del ejemplo 19 en 100 µ? de DMF anhidro, y se añaden 3 mg de bromuro de 2-(estearoiloxi)etilo (Ackerman et al., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025), y 3 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 300 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 300 µ? de AcOEt. Después de evaporar la capa acuosa, se purifica mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 52-100% (gradiente lineal, 10 minutos), 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción que eluye en 1.9 minutos. Cuando el compuesto de la presente se analiza mediante HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 15- 00% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 10.6 minutos. Rendimiento: 39.8 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, ???? (H20) = 258.2 nm, ESl-Masa (negativo): 1508.4 [M-H]\ EJEMPLO 24 Síntesis del compuesto del ejemplo 24 (compuesto ejemplar No. 1112) Compuesto tíel ejem lo 24 (Compuesto: ejemplar Mo. 1112} Se disuelven 100 nmol del compuesto del ejemplo 19 en 100 µ? de DMF anhidro, y se añaden 3 mg de bromuro de 2-(miristo¡loxi)etilo (Ackerman et al., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025), y 3 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 300 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 200 µ? de AcOEt. Después de evaporar la capa acuosa, se purifica mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 x 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 33-100% (gradiente lineal, 10 minutos), 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción que eluye en 4.1 minutos. Cuando el compuesto de la presente se analiza mediante HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 15-100% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 8.75 minutos. Rendimiento: 54.3 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, max (H20) = 258.0 nm, ESl-Masa (negativo): 1452.4 [M-H]\ EJEMPLO 25 Síntesis del compuesto del ejemplo 25 (compuesto ejemplar No. 1113) Compásate é i ejemplo 25 (Compuesto ejemplar No. 1113j> Se disuelven 100 nmol del compuesto del ejemplo 19 en 100 µ? de DMF anhidro, y se añaden 3 mg de bromuro de 2-(decanoiloxi)etilo (Devinsky, Ferdinand et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 49, 12, 1984, 2819-2827), y 3 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 300 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 200 µ? de AcOEt. Después de evaporar la capa acuosa, se purifica mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 15-62% (gradiente lineal, 10 minutos), 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción que eluye en 6.2 minutos. Cuando el compuesto de la presente se analiza mediante HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 15-100% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 7.29 minutos. Rendimiento: 50.9 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, max (H20) = 258.4 nm, ESl-Masa (negativo): 1396.3 [M-H]".
EJEMPLO 26 Síntesis del compuesto del ejemplo 26 (compuesto ejemplar No. 1938) Compuesto del ejemplo 26 (Compuesto ejemplar Me 1S3B) Se disuelven 30 nmol del compuesto del ejemplo 20 en 30 µ? de DMF anhidro, y se añade 1 mg de bromuro de 2-(estearoiloxi)etilo (Ackerman et al., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025), y 1 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 100 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 100 µ? de AcOEt. Después de evaporar la capa acuosa, se purifica mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 28-100% (gradiente lineal, 10 minutos), 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción que eluye en 5.3 minutos. Cuando el compuesto de la presente se analiza mediante HPLC de fase inversa (columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 mi/m¡n), éste eluye en 7.51 minutos. Rendimiento: 14.9 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, max (H20) = 258 nm, ESl-Masa (negativo): 1483.2 [M-H]".
EJEMPLO 27 Síntesis del compuesto del ejemplo 27 (compuesto ejemplar No. 1183) Compuesto del ejemplo 27 (Compuesta ejemplar Me, 11 S3) Se disuelven 30 nmol del compuesto del ejemplo 21 en 30 µ? de DMF anhidro, y se añade 1 mg de bromuro de 2-(estearoiloxi)etilo (Ackerman et al., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025), y 1 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 100 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 100 µ? de AcOEt. Después de evaporar la capa acuosa, se purifica mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 (TEAA), pH de 7; CH3CN al 28-100% (gradiente lineal, 10 minutos), 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción que eluye en 5.2 minutos. Cuando el compuesto de la presente se analiza mediante HPLC de fase inversa (columna (Merck chromolith 4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 7.57 minutos. Rendimiento: 16.8 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, max (H2O) = 258 nm, ESl-Masa (negativo): 1498.5 [M-H]".
EJEMPLO 28 Síntesis del compuesto del ejemplo 28 (compuesto ejemplar No. 1219) Compusatc del ejemplo 2S (Compuesto ejemplar ('¡o. 1219s) Se disuelven 100 nmol del compuesto del ejemplo 18 en 100 µ? de DMF anhidro, y se añaden 3 mg de bromuro de 2-(estearoiloxi)etilo (Ackerman et al., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025), y 3 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 300 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 200 µ? de AcOEt. Después de evaporar la capa acuosa, se purifica mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 72-100% (gradiente lineal, 10 minutos), 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción que eluye en 3.3 minutos. Rendimiento: 8.6 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, max (H20) = 260.5 nm, ESl-Masa (negativo): 1791.4 [M-H]".
EJEMPLO 29 Síntesis del compuesto del ejemplo 29 (compuesto ejemplar No. 1220) Se disuelven 100 nmol del compuesto del ejemplo 18 en 100 µ? DMF anhidro, y se añaden 3 mg de bromuro de 2-(miristoiloxi)etilo (Ackerman et al., J. Am. Chem. Soc., 78, 1956, 6025), y 3 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 300 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 200 µ? de AcOEt. Después de evaporar la capa acuosa, se purifica mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 x 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 52-100% (gradiente lineal, 10 minutos), 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción en 3.7 minutos. Cuando el compuesto de la presente se analiza mediante HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 15-100% (gradiente lineal, 10 minutos), 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 10.96 minutos. Rendimiento: 41.6 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, Imax (H20) = 259.1 nm, ESl-Masa (negativo): 1679.5 [M-H]'.
EJEMPLO 30 Síntesis del compuesto del ejemplo 30 (compuesto ejemplar No. 1221) Compuesto del ejemplo 30 (Compuesto ejemplar No. 1221 ) Se disuelven 100 nmol del compuesto del ejemplo 18 en 100 µ? de DMF anhidro, y se añaden 3 mg de bromuro de 2-(decanoiloxi)etilo (Devinsky, Ferdinand et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 49, 12, 1984, 2819-2827), y 3 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 300 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 200 µ? de AcOEt. Después de evaporar la capa acuosa, se purifica mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 34-100% (gradiente lineal, 10 minutos), 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción en 4.5 minutos. Cuando el compuesto de la presente se analiza mediante HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 15- 100% (gradiente lineal, 10 minutos), 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 8.92 minutos.
Rendimiento: 46.6 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, max (H20) = 259.3 nm, ESl-Masa (negativo): 1566 [M-H]".
EJEMPLO 31 Síntesis del compuesto del ejemplo 31 (compuesto ejemplar No. 1362) Compuesto íel ejemplo 31 (Compuesto ejemplar KD. 13S2) Se lleva a cabo la síntesis usando el compuesto del ejemplo 17 descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. 2002-249497 (2.0 µ????) como el análogo de 5'-0-DMTr-riboadenosina unido a un soporte CPG con un sintetizador de ADN basado en un ciclo de condensación que consiste de las siguientes etapas 1) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µp??? de ARN. La fosforamidita de 3'-tBDSilil-ribo adenosina (N-bz) (ChemGene) se usa como la fosforamidita en los ciclos 1 y 2, y el compuesto del ejemplo 8a descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. Hei 11-246592 se usa en el ciclo 3. Para el agente de sulfuración u oxidación, se usa el yodo en los ciclos 1 y 3, y se usa el hidruro de xantano (Tokyo Kasei Kogyo) en el ciclo 2.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/acetonitrilo, tetrazol/acetonitrilo; 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. 4) Oxidación (ciclos 1 y 3): yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. Sulfuración (ciclo 2): hidruro de xantano (0.02 M)/acetonitrilo-piridina (9:1 solvente mezclado); 15 minutos. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha removido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1 ). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y se ajusta el pH a 2.0 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (2N) al residuo remanente seguido por la reacción durante 5 horas a 30°C para remover el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso y la destilación del solvente, se purifica el producto mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 ? 250 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 9-25% (gradiente lineal, 30 minutos), 40°C; 10 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción que eluye en 10.9 y 12.0 minutos, que corresponden a los dos diastereómeros recolectados. El compuesto de la presente eluye en cerca de los 8.09 y 8.50 minutos cuando se analiza por HPLC inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 0-15% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 10 ml/min). (Rendimiento: 749 nmol como un valor medido de UV a 260 nm) ????? (H20) = 258.0 nm, ESl-Masa (negativo): 1104.2 [ -H]".
EJEMPLO 32 Síntesis del compuesto del ejemplo 32 (compuesto ejemplar No. 1363) Compuesto del ejemplo 32 (Compuesto ejemplar No. 13£3 Se lleva a cabo la síntesis usando el compuesto del ejemplo 17 descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. 2002-249497 (2.0 µp???) como el análogo de 5'-0-DMTr-riboadenosina unido a un soporte CPG con un sintetizador de ADN basado en un ciclo de condensación que consiste de las siguientes etapas 1) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µ???? de ARN. La fosforamidita de 3'-tBDSilil-ribo adenosina (N-bz) (ChemGene) se usa como la fosforamidita en el ciclo 1 , 5'-DMT-3'-(0-metil) adenosina (N-bz)2'-fosforamidita (ChemGene) se usa en el ciclo 2, y el compuesto del ejemplo 8a descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. Hei 11-246592 se usa en el ciclo 3. Para el agente de sulfuración u oxidación, se usa el yodo en los ciclos 1 y 3, mientras que se usa el hidruro de xantano (Tokyo Kasei Kogyo) en el ciclo 2.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/aceton¡trilo, tetrazol/acetonitrilo; 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: -metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. 4) Oxidación (ciclos 1 y 3): yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. Sulfuración (ciclo 2): hidruro de xantano (0.02 M)/acetonitrilo-piridina (9:1 solvente mezclado); 15 minutos. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha removido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1 ). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y se ajusta el pH a 2.0 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (2N) al residuo remanente seguido por la reacción durante 5 horas a 30°C para remover el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso y la destilación del solvente, se purifica el producto mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (GL Science Inertsil Prep-ODS (20 ? 250 mm)); acetato de thetilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 0-15% (gradiente lineal, 30 minutos), 40°C; 10 ml/min; 254 nm), y se recolectan las fracciones que eluyen en 1 1.5 y 12.7 minutos que corresponden a los dos diastereómeros recolectados. El compuesto de la presente eluye en cerca de los 8.48 y 8.97 minutos cuando se analiza por HPLC inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 0-1 5% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min). Rendimiento: 555 nmol como un valor medido de UV a 260 nm) Xmax (H20) = 258.0 nm. ESl-Masa (negativo): 1 1 18.2 [M-H]\ EJEMPLO 33 Síntesis del compuesto del ejemplo 33 (compuesto ejemplar No. 1369) Compuesta d«l ejemplo 33 (Com uesto ejemplar Me. 1 Se disuelven 100 nmol del compuesto del ejemplo 2 en 50 µ? de DMF anhidro, y se añaden 2 µ? de 2-bromoetanol (Tokyo Kasei Kogyo), y 2 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 200 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 200 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-25% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción en 6.4 minutos. Cuando se analiza el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 0-15% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 12.54 minutos. Rendimiento: 20.3 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, ??t?? (H20) = 258.1 nm. ESl-Masa (negativo); 1118.2 [M-HV.
EJEMPLO 34 Síntesis del compuesto del ejemplo 34 (compuesto ejemplar No. 1394) Compuesto del ejemplo 34 (Compuesta ejemplar Ha. 1394) Se disuelven 100 nmol del compuesto del ejemplo 19 en 50 µ? de DMF anhidro, y se añaden 2 µ? de 2-bromoetanol (Tokyo Kasei Kogyo), y 2 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 200 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 200 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shímadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 x 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-25% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min; 254 nm), y se recolecta la fracción en 6.0 minutos. Cuando se analiza el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 0-15% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 11.60 minutos.
Rendimiento: 48.2 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, Xmax (H20) = 258.0 nm. ESl-Masa (negativo); 1242.2 [M-H]\ EJEMPLO 35 Síntesis del compuesto del ejemplo 35 (compuesto ejemplar No. 645) Se lleva a cabo la síntesis con el sintetizador de ADN basado en un ciclo de condensación que consiste de las siguientes etapas 1 ) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µ?t??? de ARN. Se usa 3 -fosfato CPG (Glen Research) (0.5 µ?t???) como el portador de fase sólida. El compuesto del ejemplo 16 descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. 2002-249497 se usa como la fosforamidita en el ciclo 1 , se usa la fosforamidita de 3'-tBDSilil-ribo adenosina (N-bz) (ChemGene) en el ciclo 2, se usa la 5'-DMT-3'-(0-metil) adenosina (N-bz)2'-fosforamidita (ChemGene) en el ciclo 3, y el compuesto del ejemplo 8a descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. Hei 11-246592 se usa en el ciclo 4. Para el agente de oxidación o sulfuración, se usa el hidruro de xantano (Tokyo Kasei Kogyo) en los ciclos 1 , 2 y 3, y el yodo se usa en el ciclo 4.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/acetonitrilo, tetrazol/acetonitrilo; de 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. 4) Oxidación (ciclo 4): yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. Sulfuración (ciclos 1 , 2 y 3): hidruro de xantano (0.02 M)/acetonitrilo-piridina (9:1 solvente mezclado); 15 minutos. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha retenido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1 ). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y el residuo restante se purifica mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolectan las fracciones que eluyen a 4.8-5.2 minutos que corresponden a los cuatro diastereómeros recolectados. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, se añade 1 mi de ácido clorhídrico acuoso (0.01 N) al residuo restante para ajustar de manera exacta el pH a 2.0, seguido por la reacción a 30°C durante 5 horas para remover el grupo DMTr y el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso, el silanol desprotegido y DMTrOH se remueven mediante extracción con acetato de etilo para obtener el compuesto deseado. Cuando se analiza el compuesto de la presente a través de HPLC de fase inversa (columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-25% (gradiente lineal, 8 minutos), 60°C; 2 ml/min), éste eluye a 4.72 y 5.06 minutos. Rendimiento: 70 nmol (en términos de la medición de UV a 260 nm), max (H20) = 258.0 nm. ESl-Masa (negativo): 1230.1 [M-H]".
EJEMPLO 36 Síntesis del compuesto del ejemplo 36 (compuesto ejemplar No. 1646) Se lleva a cabo la síntesis con el sintetizador de ADN basado en un ciclo de condensación que consiste de las siguientes etapas 1) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µ???? de ARN. Se usa 3'-fosfato CPG (Glen Research) (0.5 µ?t???) como el portador de fase sólida. El compuesto del ejemplo 16 descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. 2002-249497 se usa como la fosforamidita en el ciclo 1 , se usa la fosforamidita de 3'-tBDS¡l¡l-ribo adenosina (N-bz) (ChemGene) en el ciclo 2, se usa la 5'-DMT-3'-(0-metil) adenosina (N-bz)2'-fosforamidita (ChemGene) en el ciclo 3, y el compuesto del ejemplo 8a descrito en la solicitud de patente japonesa (Kokai) No. Hei 11-246592 se usa en el ciclo 4. Para el agente de oxidación o sulfuración, se usa el hidruro de xantano (Tokyo Kasei Kogyo) en los ciclos 1 y 2, y el yodo se usa en los ciclos 3 y 4.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/acetonitrilo, tetrazol/acetonitrilo; de 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. 4) Oxidación (ciclos 3 y 4): yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. Sulfuración (ciclos 1 y 2): hidruro de xantano (0.02 M)/acetonitrilo-piridina (9:1 solvente mezclado); 15 minutos. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha retenido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1 ). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y el residuo restante se purifica mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolectan las fracciones que eluyen a 4.7-5.0 minutos que corresponden a los dos diastereómeros recolectados. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, se añade 1 mi de ácido clorhídrico acuoso (0.01 N) al residuo restante para ajustar de manera exacta el pH a 2.0, seguido por la reacción a 30°C durante 5 horas para remover el grupo DMTr y el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso, el silanol desprotegido y DMTrOH se remueven mediante extracción con acetato de etilo para obtener el compuesto deseado. Cuando se analiza el compuesto de la presente a través de HPLC de fase inversa (columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-20% (gradiente lineal, 8 minutos), 60°C; 2 ml/min), éste eluye a 4.12 y 4.44 minutos. Rendimiento: 95 nmol (en términos de la medición de UV a 260 nm), ????? (H20) = 258.0 nm. ESl-Masa (negativo): 1214.2 [M-H]\ EJEMPLO 37 Síntesis del compuesto del ejemplo 37 (compuesto ejemplar No. 1648) Compuesto >dsl ejemplo 3.7 (Compuesto ejemplar tío. 1648) Se disuelven 40 nmol del compuesto del ejemplo 35 en 40 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 mg de bromuro de 2-(2,2-dimetiloctadecanoiloxi)etilo descrito en el ejemplo 22, y 1 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 300 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 200 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 6.4 minutos. Rendimiento: 12.6 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, max (H20) = 258.0 nm. ESl-Masa (negativo); 1568.3 [M-H]".
EJEMPLO 38 Síntesis del compuesto del ejemplo 38 (compuesto ejemplar No. 1649) (Compuesto ejemplar Me. 1649} Se disuelven 40 nmol del compuesto del ejemplo 36 en 40 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 mg de bromuro de 2-(2,2-dimetiloctadecanoiloxi)etilo descrito en el ejemplo 22, y 1 µ? de trietilamina, a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 300 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 200 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 6.4 minutos. Rendimiento: 21.8 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, ??t^? (H20) = 258.0 nm. ESl-Masa (negativo); 1552.3 [M-H]\ EJEMPLO 39 Síntesis del compuesto del ejemplo 39 (compuesto ejemplar No. 1651) Compuesto del ejemplo 39 (Compuesto ejemplar c. 1651) Se disuelven 40 nmol del compuesto del ejemplo 35 en 40 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 mg de bromuro de 2-(estearoiloxi)etilo (Ackerman et al., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025), y 1 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 300 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 200 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 6.7 minutos. Rendimiento: 1 1.4 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, max (H20) = 258.0 nm. ESl-Masa (negativo); 1540.3 [M-H]".
EJEMPLO 40 Síntesis del compuesto del ejemplo 40 (compuesto ejemplar No. 1652) Compuesta del ejemplo 40 (Compuesto- ejemplar No. 1652) Se disuelven 40 nmol del compuesto del ejemplo 36 en 40 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 mg de bromuro de 2-(estearoiloxi)etilo (Ackerman et al., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025), y 1 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 300 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 200 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 7.0 minutos. Rendimiento: 23.1 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, max (H20) = 258.0 nm. ESl-Masa (negativo); 1524.3 [?-?]\ EJEMPLO 41 Síntesis del compuesto del ejemplo 41 (compuesto ejemplar No. 1663) Se lleva a cabo la síntesis con el sintetizador de ADN basado en un ciclo de condensación que consiste de las siguientes etapas 1) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µ???? de ARN. Se usa 3-fosfato CPG (Glen Research) (0.5 µ?t???) como el portador de fase sólida. El compuesto del ejemplo 14 descrito en la patente japonesa No. 3420984 se usa como la fosforamidita en el ciclo 1 , se usa la fosforamidita de 3'-tBDSilil-ribo adenosina (N-bz) (ChemGene) en el ciclo 2, se usa la 5'-DMT-3'-(0-metil) adenosina (N-bz)2'-fosforamidita (ChemGene) en el ciclo 3, y el compuesto del ejemplo 8a descrito en la solicitud de patente (Kokai) No. Hei 11-246592 se usa en el ciclo 4. Para el agente de oxidación o sulfuración, se usa el hidruro de xantano (Tokyo Kasei Kogyo) en los ciclos 1, 2 y 3, y el yodo se usa en el ciclo 4.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/acetonitrilo, tetrazol/acetonitrilo; de 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. 4) Oxidación (ciclo 4): yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. Sulfuración (ciclos 1 , 2 y 3): hidruro de xantano (0.02 M)/acetonitrilo-piridina (9:1 solvente mezclado); 15 minutos. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha retenido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1 ). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y el pH se ajusta de manera exacta a 2.0 al añadir 1 mi de ácido clorhídrico acuoso (0.01 N) al residuo restante, seguido por la reacción a 30°C durante 5 horas para remover el grupo DMTr y el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso, el silanol desprotegido y DMTrOH se remueven mediante extracción con acetato de etilo para obtener el compuesto deseado. El producto eluye en 3.75, 4.12, 4.53 y 4.76 minutos cuando es analizado a través de HPLC de fase inversa (columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-20% (gradiente lineal, 0 minutos), 60°C; 2 ml/min). Rendimiento: 1 11 nmol (en términos de la medición de UV a 260 nm), k ax (H20) = 258.0 nm. ESl-Masa (negativo): 1216.1 [M-H]".
EJEMPLO 42 Síntesis del compuesto del ejemplo 42 (compuesto ejemplar No. 1664) Comp tiesto del ejemplo- 42 (Compuesto ejemplar No. 1654} Se lleva a cabo la síntesis con el sintetizador de ADN basado en un ciclo de condensación que consiste de las siguientes etapas 1 ) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µ?t??? de ARN. Se usa 3'-fosfato CPG (Glen Research) (0.5 nmol) como el portador de fase sólida. El compuesto del ejemplo 14 descrito en la patente japonesa No. 3420984 se usa como la fosforamidita en el ciclo 1 , se usa la fosforamidita de 3'-tBDSilil- ribo adenosina (N-bz) (ChemGene) en el ciclo 2, se usa la 5'-DMT-3'-(0-metil) adenosina (N-bz)2'-fosforamidita (ChemGene) en el ciclo 3, y el compuesto del ejemplo 8a descrito en la solicitud de patente (Kokai) No. Hei 11-246592 se usa en el ciclo 4. Para el agente de oxidación o sulfuración, se usa el hidruro de xantano (Tokyo Kasei Kogyo) en los ciclos 1 y 2, y el yodo se usa en los ciclos 3 y 4.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/aceton¡trilo, tetrazol/acetonitrilo; de 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. 4) Oxidación (ciclos 3 y 4): yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. Sulfuración (ciclos 1 y 2): hidruro de xantano (0.02 M)/acetonitrilo-pirid¡na (9:1 solvente mezclado); 15 minutos. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha retenido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1 ). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y el residuo restante se purifica mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolectan las fracciones que eluyen a 4.6-4.9 minutos que corresponden a los dos diastereómeros recolectados. Después de destilar el solvente bajo presión reducida, se añade 1 mi de ácido clorhídrico acuoso (0.01 N) al residuo restante para ajusfar de manera exacta el pH a 2.0, seguido por la reacción a 30°C durante 5 horas para remover el grupo DMTr y el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso, el silanol desprotegido y DMTrOH se remueven mediante extracción con acetato de etilo para obtener el compuesto deseado. Cuando se analiza el compuesto de la presente a través de HPLC de fase inversa (columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-20% (gradiente lineal, 10 minutos), 60°C; 2 ml/min), éste eluye a 2.40 y 3.01 minutos. Rendimiento: 127 nmol (en términos de la medición de UV a 260 nm), max (H20) = 258.0 nm. ESl-Masa (negativo): 1200.15 [M-H]".
EJEMPLO 43 Síntesis del compuesto del ejemplo 43 (compuesto ejemplar No. 1666) Compuesto dei ejemplo 43 (Compuesto ejsmplar Mo. 166.6} Se disuelven 40 nmol del compuesto del ejemplo 41 en 40 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 mg de bromuro de 2-(2,2-dimetiloctadecanoiloxi)etilo descrito en el ejemplo 22, y 1 µ? de trietilamina, a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 300 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 200 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 6.9 minutos. Rendimiento: 9.5 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, max (H20) = 258.0 nm. ESl-Masa (negativo); 1554.3 [M-H]\ EJEMPLO 44 Síntesis del compuesto del ejemplo 44 (compuesto ejemplar No. 1667) Compuesto del ejemplo 44 (Compuesto ejem lar No. 166 Se disuelven 40 nmol del compuesto del ejemplo 42 en 40 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 mg de bromuro de 2-(2,2- dimetiloctadecanoiloxi)et¡lo descrito en el ejemplo 22, y 1 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 300 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 200 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 6.9 minutos.
Rendimiento: 4.6 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, Xmax (H20) = 258 nm.
ESl-Masa (negativo); 1538.3 [M-H]".
EJEMPLO 45 Síntesis del compuesto del ejemplo 45 (compuesto ejemplar No. 1669) Compuesto del ejemplo 45 (Compuesto ejemplar Me. 168$) Se disuelven 80 nmol del compuesto del ejemplo 41 en 100 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 mg de bromuro de 2-(estearoiloxi)etilo (Ackerman et al., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025), y 1 µ? de piridina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 500 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 500 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 6.6 minutos. Rendimiento: 40.4 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, max (H20) = 258 nm.
ESl-Masa (negativo); 1526.3 [M-H]".
EJEMPLO 46 Síntesis del compuesto del ejemplo 46 (compuesto ejemplar No. 1670) Compuesto úe\ «jemplc 46 (Compuesto ejemplar He. 167C) Se disuelven 80 nmol del compuesto del ejemplo 42 en 100 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 mg de bromuro de 2-(estearoiloxi)etilo (Ackerman et al., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025), y 1 µ? de piridina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 500 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 500 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 6.6 minutos. Rendimiento: 41.9 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, max (H2O) = 259 nm. ESI-Masa (negativo); 1510.29 [M-H]".
EJEMPLO 47 Síntesis del compuesto del ejemplo 47 (compuesto ejemplar No. 1690) (Compuesto ejemplar No. 1©9I > Se lleva a cabo la síntesis con el sintetizador de ADN basado en un ciclo de condensación que consiste de las siguientes etapas 1 ) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µ???? de ARN. Se usa 3 -fosfato CPG (Glen Research) (0.5 µ????) como el portador de fase sólida. 5'-DMT-3'-(0-metil) adenosina (N-bz) 2'-fosforamidita (Chem Gen) se usa como la fosforamidita en los ciclos 1 y 3, se usa la fosforamidita de 3'-tBDSilil-ribo adenosina (N-bz) (ChemGene) en el ciclo 2, y el compuesto del ejemplo 8a descrito en la solicitud de patente (Kokaí) No. Hei 1 1-246592 se usa en el ciclo 4. Para el agente de oxidación o sulfuración, se usa el hidruro de xantano (Tokyo Kasei Kogyo) en los ciclos 1 , 2 y 3, y el yodo se usa en el ciclo 4.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/acetonitrilo, tetrazol/acetonitrilo; de 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. 4) Oxidación (ciclo 4): yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. Sulfuración (ciclos 1 , 2 y 3): hidruro de xantano (0.02 M)/acetonitrilo-p¡rid¡na (9:1 solvente mezclado); 15 minutos. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha retenido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y el residuo remanente se purifica mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna ((Merck chromolith (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolectan las fracciones que eluyen en 4.7-5.1 minutos que corresponden a los dos diastereómeros recolectados. Después el solvente se evapora bajo presión reducida, se añade 1 mi de ácido clorhídrico acuoso (0.01 N) al residuo remanente para ajustar de manera exacta el pH a 2.0, seguido por la reacción a 30°C durante 5 horas para remover el grupo DMTr y el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso, el silanol desprotegido y el DMTrOH se remueven mediante extracción con acetato de etilo para obtener el compuesto deseado. Cuando el compuesto presente se analiza mediante HPLC de fase inversa (columna (Merck chromolith (4.6 x 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-20% (gradiente lineal, 10 minutos), 60°C; 2 ml/min), y éste eluye a 3.67, 4.01 , 4.15 y 4.55 minutos. Rendimiento: 140 nmol (en términos de medición de UV a 260 nm), max (H20) = 258 nm, ESl-Masa (negativo); 1204.1 [M-H]".
EJEMPLO 48 Síntesis del compuesto del ejemplo 48 (compuesto ejemplar No. 1691) Compuesto del ejemplo 48 (Compuesto ejemplar Mo. 16S1 ) Se disuelven 40 nmol del compuesto del ejemplo 47 en 40 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 mg de bromuro de 2-(2,2-dimetiloctadecanoiloxi)etilo descrito en el ejemplo 22, y 1 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 300 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 200 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 7.0 minutos. Rendimiento: 2.5 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, max (H20) = 258 nm, ESl-Masa (negativo); 1542.3 [M-H]\ EJEMPLO 49 Síntesis del compuesto del ejemplo 49 (compuesto ejemplar No. 1692) Compuesto del ejemplo 49 (Compuesto ejemplar Mo. 1 Se disuelven 40 nmol del compuesto del ejemplo 47 en 40 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 mg de bromuro de 2-(estearoiloxi)etilo (Ackerman et al., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025), y 1 µ? de trietilamina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 300 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 200 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 6.8 minutos. Rendimiento: 29.6 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, max (H20) = 258 nm. ESl-Masa (negativo); 1514.3 [M-H]\ EJEMPLO 50 Síntesis del compuesto del ejemplo 50 (compuesto ejemplar No. 1929) P(=0)(OH)-L -p-Ge-p-Ae-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-An-p-An-p- Cn-p-An-p-G"-p-Tn-p-Te-p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ce-hp Un análogo de 2-5A que tiene la secuencia deseada se sintetiza mediante el acoplamiento de varias fosforamiditas en orden basado en un ciclo de condensación que consiste de las siguientes etapas 1 ) a 4) usando un sintetizador de ADN, un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µ???? de ARN y 1 µp??? del compuesto descrito en el ejemplo 12b de la solicitud de patente (Kokai) No. Hei 7-87982 como el soporte de la fase sólida.
Ciclo de condensación 1 ) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (25 eq), acetonitrilo/tetrazol; de 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. 4) Oxidación: yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 5 segundos. Como la fosforamidita usada para sintetizar la porción de oligonucleótido antisentido, fosforamidita de adenina (dAbz), fosforamidita de guanina (dGlbu), fosforamidita de citosina (dCbz), y fosforamidita de timina (T) (Applied Biosystems) se usan para las secuencias equivalentes a los nucleótidos del tipo natural, mientras que los compuestos de los ejemplos 14, 27, 22 y 9 descritos en la patente japonesa No. 3420984 se usan para las secuencias equivalentes a los nucleótidos del tipo no natural (Ae, Ge, Ce, Te). La DMT-butanol-CED fosforamidita (Chem Gene) se usa para la fosforamidita equivalente a L|, y 5'-DMT-3'-(0-metil)adenosina (N-bz)2'-fosforamidita (ChemGene), 3'-tBDsilil-riboadenosina (N-bz)fosforamidita (ChemGene), 5'-DMT-3'-(0-metil)adenosina (N-bz)2'-fosforamidita (ChemGene), y la fosforamidita del ejemplo 8a descrita en la solicitud de patente (Kokai) No. Hei 11-246592, se acopla en orden. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A protegido que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha removido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo protector en la base del ácido nucleico se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1 ). El solvente entonces se destila bajo presión reducida, y se añade 1 mi de tetrahidrofloruro de trietilamina al residuo seguido por agitación a temperatura ambiente. Después de 24 horas, se añaden 200 µ? de H20, seguido por la adición de 10 mi de 1-butanol, se deja reposar por 1 hora a -20°C, y se realiza centrifugación para obtener un precipitado similar a pellas. Después de lavar suavemente esta pella con EtOH, se disuelve en 150 µ? de H2O y después se somete a electrofóresis en gel de acrilamida desnaturalizada al 15% (1x solución de TBE (urea 7M, tris 0.89M, ácido bórico, solución de EDTA (pH 8.3, Takara Shuzo), 600 V, 60 minutos). La banda que absorbe UV en el gel se corta y eluye del gel con 1 mi de un de regulador de pH de elusión (acetato de amonio 0.5M, acetato de magnesio 10 mM, EDTA 1 mM (pH 8.0), SDS al 0.1 %). Se filtra el gel remanente, se añaden 4 mi de EtOH al filtrado, el cual se deja reposar por 1 hora a -20°C seguido por la centrifugación para obtener un precipitado similar a una pella. Entonces esto se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck Chromolith (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 9-25% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 4.02 minutos. El rendimiento es de 16.0 nmol (como valor de medición de UV a 260 nm), max (H20) = 259 nm.
EJEMPLO 51 Síntesis del compuesto del ejemplo 51 (Compuesto ejemplar No. 1930) Pf=Q) OH)-Li-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Te-p-Ge-p-Gn-p-Tn-p-Tn-p-Gn-p-Tn-p-An-p-An Se obtiene el compuesto del titulo de acuerdo a un método similar al del ejemplo 50. Se purifica el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 9- 25% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 3.61 minutos. Rendimiento: 15.8 nmol (en términos de la medición de UV a 260 nm), Xmax (H20) = 257 nm.
EJEMPLO 52 Síntesis del compuesto del ejemplo 52 (Compuesto ejemplar No. 1931) HOC?H.lO-P(=0)(OH)-K2-1-P(=0)(OH)-K1 1-P(=0)(OH)-K2 1-Pr=0)fOH)-Ll- P(=Q)(OH)-Li-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Gn-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-Cn-p-C"-p- A"-p-Tn-p-An-p-Tn-p-Ge-p-Ge-p-Ae-p-Ae-p-T e-hp Se obtiene el compuesto del titulo de acuerdo a un método similar al del ejemplo 50. Se purifica el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 x 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 9-25% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 3.66 minutos. Rendimiento: 7.8 nmol (en términos de la medición de UV a 260 nm), Xmax (H20) = 259 nm.
EJEMPLO 53 Síntesis del compuesto del ejemplo 53 (Compuesto ejemplar No. 1932) P(=0)(0H)-Li-p-Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-Cn-p-6n-p-Cn-p-T"-p-Gn-p-Gn-p-Tn- p-G"-p-A"-p-Gn-p-Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp Se obtiene el compuesto del titulo de acuerdo a un método similar al del ejemplo 50. Se purifica el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 8-12% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 8.0-10.0 minutos. Cuando el compuesto de la presente se analiza por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-29% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 7.54 minutos. Rendimiento: 37.6 nmol (en términos de la medición de UV a 260 nm), Xmax (H20) = 258.9 nm.
EJEMPLO 54 Síntesis del compuesto del ejemplo 54 (compuesto ejemplar No. 1933) P(=Q OH)-L -p-Ge-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-A"-p-An-p-An-p-Tn-p-Cn-p-Tn-p- Cn-p-Tn-p-Gn-p-C"-p-Ce-p-Ge-p-Ce-p-Ae-p-Te-hp Se obtiene el compuesto del titulo de acuerdo a un método similar al del ejemplo 50. Se purifica el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 9-25% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 3.74 minutos. Rendimiento: 131 nmol (en términos de la medición de UV a 260 nm), ????? (H20) = 262 nm.
EJEMPLO 55 Síntesis del compuesto del ejemplo 55 (Compuesto ejemplar No. 1934) HOC2H.lO-P(=0)(OH)-K2-1-P(=0)(OH)-K 1-P(=0)(OH)-K2 -P(=0)(OH)-Ll-P(=0)(OH)-Li-p-Ae-p-Te-p-Ge-p-Ge-p-Ce-p-An-p-Cn-p-Cn-p-Tn-p-C"-p-Tn-p-Tn- p-G"-p-Tn.p-Gn-p-Ge-p-Ae-p-Ce-p-Ce-p-Ae-hp Se obtiene el compuesto del titulo de acuerdo a un método similar al del ejemplo 50. Se purifica el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 9-25% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 3.83 minutos. Rendimiento: 5.5 nmol (en términos de la medición de UV a 260 nm), ????? (H20) = 261 nm.
EJEMPLO 56 Síntesis del compuesto del ejemplo 56 (Compuesto ejemplar No. 1935) HOCgHAO-P^OUOH^-K^-PfgO OW-K^-PíaOUOHj-K^-PfaOKOH^-Li- P(=0)(OH)-L1-p-Ce-p-Ae-p-Ge-p-Ce-p-Ce-p-An-p-Tn-p-Gn-p-Gn>p-T"-p-Cn-p- Cn-p-Cn-p-Cn-p-C"-p-Ce-p-Ce-p-Ce-p-Ae-p-Ae-hp Se obtiene el compuesto del titulo de acuerdo a un método similar al del ejemplo 50. Se purifica el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 9-25% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 3.25 minutos. Rendimiento: 55 nmol (en términos de la medición de UV a 260 nm), max (H20) = 266 nm.
EJEMPLO 57 Síntesis del compuesto del ejemplo 57 (Compuesto ejemplar No. 1936) Ge-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Te-p-C"-p-Gn-p-Cn-p-Tn-p-Gn-p-Gn-p-Tn-p-G"-p-An-p-Gn- p.Te-p-Te-p-Te-p-Ce-p-Ae-hp Se obtiene el compuesto del titulo de acuerdo a un método similar al del ejemplo 50. Aquí, se usa Spacer fosforamidita 18 (Glen Research Inc.) como la fosforamidita que corresponde a L2. Se purifica el compuesto de la presente por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 8-12% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 8.0-10.0 minutos. Cuando el compuesto de la presente se analiza por HPLC de fase inversa (columna (Tosoh superODS (4.6 ? 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 5-29% (gradiente lineal, 10 minutos); 60°C; 1 ml/min), éste eluye en 7.52 minutos. Rendimiento: 59.5 nmol (en términos de la medición de UV a 260 nm), ??-iax (H20) = 258.6 nm.
EJEMPLO 58 Síntesis del compuesto del ejemplo 58 (Compuesto ejemplar No. 1103) Se lleva a cabo la síntesis con el sintetizador de ADN basado en un ciclo de condensación que consiste de las siguientes etapas 1 ) a 4) usando un programa de síntesis para la síntesis ordinaria de 1 µ???? de ARN. Se usa 3'-fosfato CPG (Glen Research) (0.2 mol) como el portador de fase sólida. La fosforamidita de 3'-tBDS¡lil-ribo adenosina (N-bz) (ChemGene) se usa como la fosforamidita en los ciclos 1 , 2 y 3, y el compuesto del ejemplo 8a descrito en la solicitud de patente (Kokai) No. Hei 11-246592 se usa en el ciclo 4. Para el agente de oxidación o sulfuración, se usa el hidruro de xantano (Tokyo Kasei Kogyo) en los ciclos 1 , 2 y 3, y el yodo se usa en el ciclo 4.
Ciclo de condensación 1) Detritilación: ácido tricloroacético/diclorometano; 85 segundos. 2) Acoplamiento: fosforamidita (cerca de 25 eq)/acetonitrilo, tetrazol/acetonitrilo; de 10 a 20 minutos. 3) Bloqueo: 1-metilimidazol/tetrahidrofurano, anhídrido acético/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. 4) Oxidación (ciclo 4): yodo/agua/piridina/tetrahidrofurano; 15 segundos. Sulfuración (ciclos 1 , 2 y 3): hidruro de xantano (0.02 M)/acetonitrilo-piridina (9:1 solvente mezclado); 15 minutos. Después de la síntesis, el análogo de 2-5A que tiene la estructura deseada en el estado en donde el grupo 5'-DMTr se ha retenido, junto con la división del oligómero del soporte, el grupo cianoetilo que sirve como el grupo protector en el átomo de fósforo y el grupo benzoilo en la base de adenina, se remueven al tratarse con una mezcla de amoníaco acuoso concentrado y etanol (3:1). El solvente entonces se destila bajo presión reducida y el residuo remanente se purifica mediante HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna ((Merck chromolith (4.6 x 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolectan las fracciones que eluyen en 6.0-6.7 minutos que corresponden a los cuatro diastereómeros recolectados. Después el solvente se evapora bajo presión reducida, se añade 1 mi de ácido clorhídrico acuoso (0.01 N) al residuo remanente para ajustar el pH exactamente a 2.0, seguido por la reacción a 30°C durante 5 horas para remover el grupo DMTr y el grupo sililo. Después de la neutralización con amoníaco acuoso, el silanol desprotegido y el DMTrOH se remueven mediante extracción con acetato de etilo. Cuando la solución acuosa remanente se analiza por HPLC de fase inversa (columna (Merck chromolith (4.6 x 50 mm)); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 0-20% (gradiente lineal, 8 minutos), 60°C; 2 ml/min), se recolectan las fracciones que eluyen en 4.6 y 5.4 minutos para obtener el compuesto deseado. Rendimiento: 38 nmol (en términos de mediciones de UV a 260 nm), max (H20) = 259 nm.
EJEMPLO 59 Síntesis del compuesto del ejemplo 59 (compuesto ejemplar No. 1195) Compuesto cíe-I ejempto SS ( ompuesto ejemplar no, 1195) Se disuelven 40 nmol del compuesto del ejemplo 58 en 100 µ? de DMF anhidro, y se añaden 1 mg de bromuro de 2-(estearoiloxi)etilo (Ackerman et al., J. Am. Chem. Soc, 78, 1956, 6025), y 1 µ? de piridina a esto, seguido por la reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, se añaden 500 µ? de agua, y se lava la capa acuosa tres veces con 500 µ? de AcOEt. Después de que se evapora la capa acuosa, se purifica por HPLC de fase inversa (Shimadzu Seisakusho LC-VP; columna (Merck chromolith (4.6 ? 50 mm); acetato de trietilamina acuoso 0.1 M (TEAA), pH de 7; CH3CN al 24-100% (gradiente lineal, 8 minutos); 60°C; 2 ml/min), y se recolecta la fracción en 6.8 minutos. Rendimiento: 8.9 nmol en términos de medición de UV a 260 nm, ??-Tiax (H2O) = 259 nm.
EJEMPLO DE PRUEBA 1 Medición de la actividad citotóxica de los análogos de 2-5A (ensayo MTT) Las células A549 de la línea celular de cáncer de pulmón humano se fijan en placas en una densidad de 800 células/200 µ? en una placa de 96 pozos usando RPMI1640 (Gibco BRL) (que contiene suero de bovino fetal al 10% (Hyclone)) para el medio seguido por el cultivo toda la noche en CO2 al 5%, a 37°C. Se añade cada análogo de 2-5A a cada pozo de manera que la concentración final llega a ser de 10 µ , seguido por el cultivo por 72 horas (3 días). Después del cultivo durante 72 horas (3 días), se añade (bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio) MTT en alícuotas de 50 µ? a cada pozo en una concentración de MTT/RPMI1640 de 5 mg/ml, seguido por el cultivo adicional durante 4 horas. Después de 4 horas, se remueve el medio y se añaden 150 µ? de sulfóxido de dimetilo a cada pozo. Después se sacude durante 5 minutos, se mide la absorbancia de UV a 540 nm para determinar la proporción relativa del número de células viables del grupo de dosis del compuesto con el número de células viables de un grupo celular no tratado a 72 horas después de la adición del compuesto de prueba. La actividad citotóxica durante la adición de los compuestos sujeto (10 µ?) con respecto a las células A549 se muestra en la figura 1. En esta figura 1 el 2-5A del tipo natural indica 3 mer, 2', 5'-oligoadenilato con un grupo 5"-monofosfato que tiene la estructura mostrada abajo (Imai, J. y Torrence, P.F., J. Org. Chem., 1985, 50(9), 1418-1426). 2-5A tipo natural Como es claro a partir de la figura 1 , durante la adición al medio concentración de 10 µ?, en contraste al 2-5A del tipo natural no demuestra cualquiera de los efectos citotóxicos contra las células A549 de la línea celular de cáncer de pulmón humano, los compuestos sujeto demuestran actividad citotóxica superior.
EJEMPLO DE PRUEBA 2 Medición de la actividad citotóxica de los análogos de 2-5A (ensayo MTT) Las células A549 de la línea celular de cáncer de pulmón humano se fijan en placas a una densidad de 800 clélulas/200 µ? en una placa de 96 pozos usando RPMI1640 (Gibco BRL) (que contiene suero de bovino fetal al 10% (Hyclone)) para el medio seguido por el cultivo toda la noche en CO2 al 5%, a 37°C. Se añade cada análogo de 2-5A a cada pozo de manera que la concentración final llega a ser de 0.001-10 µ?, seguido por el cultivo por 72 horas (3 días) (n = 3 ó 4). Después del cultivo por 72 horas (3 días), se añade (bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio) MTT en alícuotas de 50 µ? a cada pozo en una concentración de MTT/RP I1640 de 5 mg/ml, seguido por el cultivo adicional por 4 horas. Después de 4 horas, se remueve el medio y se añaden 150 µ? de sulfóxido de dimetilo a cada pozo. Después se sacude por 5 minutos, se mide la absorbancia de UV a 540 nm para determinar la proporción relativa del número de células viables del grupo de dosis del compuesto con el número de células viables de un grupo celular no tratado seguido por el cálculo de la concentración de IC50 que inhibe el crecimiento celular al 50%.
El cuadro 2 muestra las concentraciones inhibitorias de crecimiento al 50% de los compuestos sujeto con respecto a las células A549.
CUADRO 2 Concentraciones inhibitorias del crecimiento al 50% de los compuesto sujeto con respecto a las células A549 Como es claro del cuadro 2 anterior, en contraste al 2-5A del tipo natural no demuestra cualquiera de los efectos citotóxicos contra las células A549 de la línea celular de cáncer de pulmón humano aún a 10 µ?, los compuestos sujeto demuestran actividad citocidal superior.
Aplicabilidad industrial Los compuestos de la presente invención tienen estabilidad y actividad excelente (particularmente actividad anti-tumor), y son útiles como medicamentos farmacéuticos (particularmente agentes anti-tumor).

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un análogo de 2'-5'-ol¡goaden¡lato representado fórmula general (I): [en donde m representa un número entero de 0 a 1 ; n representa un número entero de 0 a 2; R representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo amino, un grupo amino protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo amino sustituido por un o unos grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo ariloxi que puede estar sustituido, o un grupo ariltio que puede estar sustituido, o un grupo de la fórmula: X1-X2-X3-S-; R2, R3, R4, R5 y Rs representan un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo amino, un grupo amino protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo amino sustituido por un o unos grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar sustituidos, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido; R7 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -NH-, o un grupo -OCChkChkO) q- (q representa un numero entero de 2 a 6), un grupo oxialquilenooxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula: X1-X2-X3-S-; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo aralquilo que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un análogo de oligonucleótido 5'-fosfonlado que tiene un grupo hidroxilo removido del grupo ácido 5'-fosfórico; E1, E2, E3 y E4 son los mismos o diferentes y representan K1, K2, K3 o K4 (K , K2, K3 y K4 representan
K respectivamente, en donde B representa un grupo purin-9-ilo o un grupo purin-9-¡lo sustituido que tiene un o unos sustituyentes seleccionados del siguiente grupo , A representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, D representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido, o un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido); Xi representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono que puede estar sustituido, o un grupo arilo que puede estar sustituido, o un grupo aralquilo que puede estar sustituido; X2 representa un grupo -C(=0)0-, OC(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -C(=0)S-, -SC(=0)-, -OC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHC(=0)NH-, -OC(=S)-, o un grupo -C(=S)0-, -NHC(=S)-, -C(=S)NH-; y X3 representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido] (siempre y cuando los compuestos en donde m es 0, n es 1 , R2, R3, R4 y R6 son un grupo hidroxilo, R7 es un átomo de oxígeno, y R8 es un grupo 2-hidroxietiio, y el compuesto en donde m es 1 , n es 0, R , R3, R4 y R5 son un grupo mercapto, R2 es un grupo hidroxilo, R8 es un átomo de hidrógeno, y todos de E1, E2, E3 y E4 son K1, sean excluidos), o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos. Grupo a: un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo amino, un grupo amino protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo amino sustituido por un o unos grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono que pueden estar sustituidos, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido, y un átomo de halógeno. 2. - El análogo de 2', 5'-oligoadenilato o la sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, o un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido, o un grupo de la fórmula: X X2-X3-S-; R2, R3, R4, R5 y R6 representan un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido, un grupo mercapto, un grupo mercapto protegido por un grupo protector de la síntesis del ácido nucleico, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede estar sustituido, o un grupo de la fórmula: X 2-X3-S-; Xi es un grupo alquilo que tiene de 10 a 24 átomos de carbono que puede estar sustituido; X2 es un grupo -C(=0)0-, -C(=0)NH-, -C(=0)S-, -NHC(=0)0-, o -C(=S)NH-; y X3 es un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que puede tener un sustituyente.
3. - El análogo de 2', 5'-oligoadenilato o la sal farmacológicamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque R7 representa un átomo de oxígeno, un grupo -0(CH2CH20) q- (q representa un numero entero de 2 a 6), o un grupo oxialquilenooxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido, o un análogo de oligonucleótido 5'-fosforilado que tiene un grupo hidroxilo removido del grupo ácido 5'-fosfór¡co.
4. - El análogo de 2',5'-oligoadenilato o una sal aceptable farmacológicamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque E2 es K1.
5. - El análogo de 2',5'-oligoadenilato o una sal aceptable farmacológicamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque E1 es K2; y D es un grupo metilo o un grupo 2-propenilo.
6. - El análogo de 2',5'-oligoadenilato o una sal aceptable farmacológicamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque E3 es K3 o K4, y A es un grupo metileno, etileno, o propileno;
7.- El análogo de 2',5'-oligoadenilato o una sal aceptable farmacológicamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque B es un grupo 6-aminopurin-9-ilo (es decir, adeninilo), 6-amino-8-bromopurin-9-ilo, 6-amino-8-cloropurin-9-ilo, 6-amino-8-fluoropuhn-9-ilo, 6-amino-8-metoxipurin-9-ilo, 6-amino-8-etoxipurin-9-ilo, 6-amino-8-t-butoxipurin-9-ilo, 6-amino-2-bromopurin-9-ilo, 6-amino-2-cloropurin-9-ilo, 6-amino-2-fluoropurin-9-ilo, 6-amino-2-metoxipurin-9-ilo, 6-amino-2-etoxipur¡n-9-ilo, 6-amino-2-t-butox¡purin-9-ilo, o 2,6-diaminopurin-9-ilo.
8.- El análogo de 2',5'-ol¡goadenilato o una sal aceptable farmacológicamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque B es 6-aminopurin-9-ilo (es decir, adeninilo) o 6-amino-8-bromopurin-9-ilo.
9.- Una composición farmacéutica que comprende un análogo de 2',5'-oligoadenilato o una sal aceptable farmacológicamente del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8.
10. - El análogo de 2',5'-oligoadenilato o una sal aceptable farmacológicamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para el uso como un fármaco anti-viral.
11. - El análogo de 2',5'-oligoadenilato o una sal aceptable farmacológicamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para el uso como un fármaco anti-tumor.
12. - El análogo de 2',5'-oligoadenilato o una sal aceptable farmacológicamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para el uso como un fármaco anti-sentido. 13 - El uso de un análogo de 2',5'-oligoadenilato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un medicamento anti-viral. 14.- El uso de un análogo de 2',5'-oligoadenilato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un medicamento anti-tumor. 15.- El uso de un análogo de 2\5'-ol¡goadenilato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de medicamento anti-sentido.
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