CN1736377A - 新组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
一种含有噻唑烷二酮如化合物(I)、盐酸二甲双胍和药学上可接受的载体的组合物，其中噻唑烷二酮和盐酸二甲双胍在药用组合物中是各自分散于自身的药学上可接受的载体中，以及这种组合物在医学上的用途。
Description
本申请是申请日为2000年11月16日、申请号为00817822.4、发明名称为“新组合物及其用途”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及新组合物，尤其是含有一种以上的活性成分的组合物，以及它们在医学上的用途，具体来说它们在治疗糖尿病、尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病的用途。
双胍类的抗高血糖药常用于非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或2型糖尿病)的治疗。1，1，-二甲基双胍(或二甲双胍)就是双胍类的抗高血糖药的一个例子。
欧洲专利申请0 306 228公开了一些具有抗高血糖和促血清脂质减少活性的噻唑烷二酮衍生物。在EP 0 306 228中公开的一个具体的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(下文称之为“化合物(I)”)。EP 0 658 161公开了化合物(I)的一些盐，包括其中实施例1的马来酸盐。
化合物(I)是称作“胰岛素抗体”的抗高血糖药类的一个例子。具体来说，化合物(I)是噻唑烷二酮胰岛素抗体。
上述公开在本文引用为参考文献。
在制备含有活性剂组合物的制剂中主要考虑的是活性剂之间或活性剂与赋型剂相互反应会导致活性剂不稳定的所用活性剂的稳定性。
二甲双胍最常以盐酸盐((或盐酸二甲双胍)的形式给药。已预示由于盐酸二甲双胍的存在，某些制剂在制备和储存过程中其中的化合物(I)容易分解。我们现在提供了可抑制或预防化合物(I)不稳定的含有化合物(I)和盐酸二甲双胍的药用组合物。
已知盐酸二甲双胍其固有的可压性差(US 6117451)。当与大剂量单位要求的盐酸二甲双胍(500mg-1000mg)组合时缺乏可压性会造成值得注意的配制问题，尤其是片剂时。盐酸二甲双胍的可压性一般通过向颗粒中加入可粘合盐酸二甲双胍微粒的粘合剂(或粘合剂)来提高，所得到的颗粒具有制剂所需的流动和可压性。
我们已经发现聚乙烯吡咯烷酮(或PVP)作为用于盐酸二甲双胍的粘合剂提供优秀流动性和可压性能是特别有效的。但是已预示在也含有化合物(I)的制剂中使用PVP会使化合物(I)不稳定。已预示用于制备PVP/化合物(I)制剂的具体方法也对化合物(I)的稳定性有影响。
针对这些发现，我们提供了含有PVP的化合物(I)的制剂，其中化合物(I)显示出很好稳定性。另外，含有二甲双胍的组合物显示出了很好的可压性。
上述组合物被认为对化合物(I)的制剂尤其是与盐酸二甲双胍组合的制剂是特别有用的。认为由于盐酸二甲双胍和/或PVP的存在所有噻唑烷二酮都会有类似的分解。
所以，第一方面，本发明提供了药用组合物，含有噻唑烷二酮如化合物(I)、盐酸二甲双胍和药学上可接受的载体，其中噻唑烷二酮和盐酸二甲双胍在药用组合物中分散于各自的药学上可接受的载体中。
在组合物中噻唑烷二酮如化合物(I)适合的载体是与盐酸二甲双胍的载体不相同的。
在本发明的一个实施方案中，噻唑烷二酮及其载体实际上是与盐酸二甲双胍及其载体混合的。
噻唑烷二酮及其载体实际上适合与盐酸二甲双胍及其载体均匀混合。
在组合物中噻唑烷二酮/载体混合物适合与盐酸二甲双胍/载体混合物压制形成片剂。例如将噻唑烷二酮/载体混合物与盐酸二甲双胍/载体混合物的混和物压制成片剂。
在制备本发明的组合物时最好将预先形成的噻唑烷二酮/载体混合物与预先形成的盐酸二甲双胍/载体混合物混合。例如将噻唑烷二酮/载体混合物与盐酸二甲双胍/载体混合物混合在胶囊中。
噻唑烷二酮的合适载体包括一种或多种选自于下列的组份中：粘合剂、最好不是PVP、填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂和湿润剂。
盐酸二甲双胍的合适载体包括一种或多种选自下列的组分：粘合剂，优选PVP、填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂和湿润剂。
盐酸二甲双胍的载体优选所述的PVP，但任选使用至少一种另外的粘合剂，例如羟丙基甲基纤维素(或HPMC)。在特别优选的方面，当使用另外的粘合剂或多种粘合剂时，PVP的用量是提供所需二甲双胍可压性的最小值。
也观察到噻唑烷二酮和盐酸二甲双胍能够分别位于彼此相对的分散区，其中各分散区包括活性剂和任选的载体。
这样本发明也提供了含有噻唑烷二酮如化合物(I)、盐酸二甲双胍和任选药学上可接受的载体的药用组合物，其中噻唑烷二酮和盐酸二甲双胍位于彼此相对的分散区。
分层提供了活性成分的适当区域，一般为压缩层。这样，该制剂可以含有活性成分层，一般是加工成型的层。
适当的制剂是片剂。这样，一种特殊制剂是活性成分分散在各层的多层片剂。一种特殊制剂包括一种活性剂的压缩形式例如片剂并配制有其他活性剂的粉剂。片剂和粉剂通常用胶囊包裹。
分散区优选用阻挡层最好是惰性阻挡层分开。阻挡层一般含有填充剂如乳糖和润滑剂如硬脂酸镁。
在彼此相对的分散区中含有活性剂的片剂可以是多层片剂。例如它们可以是双层片剂，其中压制颗粒形式的一种活性剂的层，然后加入颗粒形式的另外一种活性剂并压缩在第一种活性剂的层上。它们也可以是用类似方法制备的三层片剂。
如上所述，这类组合物通常可以制成片剂或胶囊剂。片剂是通过混合颗粒形式的活性剂然后压制而成的。
各活性剂的颗粒可以通过将活性剂与适当赋型剂例如羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉乙醇酸钠、乳糖和硬脂酸镁混合并接着用常规技术制粒得到。
胶囊可以通过混合丸状形式或颗粒形式的活性剂接着用胶囊包裹而成。
各活性剂的丸剂可以通过将活性剂与适当赋型剂例如微晶纤维素和乳糖混合接着用常规技术制成丸而成。颗粒是按照本文所述制备的。片剂和胶囊的生产可以使用本领域熟知的技术进行。
噻唑烷二酮如化合物(I)和盐酸二甲双胍的适当剂量优选单位剂量包括在参考书例如英国和美国药典、Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack出版公司)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(伦敦，制药出版社)(例如参见第31版第341页和其中引用的页)或上述出版物中所述的这些化合物的已知许可剂量。
在任何给定组合物中各具体活性剂的剂量按照需要可以在可接受的化合物的给药方案所需的已知剂量范围内变化。
在一个具体方面，所述组合物含有2到12mg的化合物(I)。
所述组合物适合含有2、3、4、5、6、7、8、9、10或12mg的化合物(I)。
所述组合物优选含有2到4、4到8、或8到12mg的化合物(I)。
所述组合物优选含有2到4mg的化合物(I)。
所述组合物优选含有4到8mg的化合物(I)。
所述组合物最好含有2mg的化合物(I)。
所述组合物最好含有4mg的化合物(I)。
所述组合物最好含有8mg的化合物(I)。
如上所述，二甲双胍的单位剂量包括在本文所提到的参考文献中所找到的那些并且包括以下所列剂量。
盐酸二甲双胍的适当剂量在100到3000mg，例如250、500mg、850mg或1000mg。
本发明的具体组合物含有2-12mg的化合物(I)的剂量和100到3000mg的盐酸二甲双胍的剂量，例如4mg的化合物(I)和500mg的盐酸二甲双胍。其他制剂含有2mg的化合物(I)和500mg或850mg的盐酸二甲双胍或4mg的化合物(I)和850mg的盐酸二甲双胍。
其他噻唑烷二酮包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或troglitazone)、5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(或皮欧格力太腙)或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或englitazone)，尤其是5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(或皮欧格力太腙)。
本文所述的化合物尤其是噻唑烷二酮如化合物(I)可以几种互变异构形式中的一种存在，本发明包括单一互变异构形式或其混合物的全部互变异构形式。本文所述的化合物可以包括一种或多种手性碳原子并且因此会存在两种或多种立体异构形式，本发明包括了单一异构体或其混合物，包括消旋物的所有这些立体异构形式。
当然噻唑烷二酮如化合物(I)和二甲双胍是药学上可接受的形式，包括其药学上可接受的衍生物如药学上可接受的盐、酯和溶剂化物，正如那些适合于所选的有关药学上的活性剂。在本文的某些情况下，用于抗糖尿病药的名称涉及相关活性剂的特殊药学上可接受的形式。当然本发明也包括活性药剂本身所有药学上可接受的形式。噻唑烷二酮如化合物(I)和二甲双胍的适当的药学上可接受的形式包括已知药学上可接受的形式。这类衍生物可以在下列标准参考书中找到：如英国和美国药典、Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack出版公司)、The Extra Pharmacopoeias(伦敦，药物出版社)(例如参见第31版第341页和其中所引用的页数)和上述出版物。例如二甲双胍的具体形式是盐酸二甲双胍。
化合物(I)适当的药学上可接受的形式包括在EP 0 306 228和WO94/05659中所描述的那些，尤其是药学上可接受的盐化的或溶剂化的形式。化合物(I)优选的药学上可接受的盐是马来酸盐。化合物(I)优选的药学上可接受的溶剂化形式是水合物。
二甲双胍和二甲双胍药学上可接受的形式可以按照已知方法制备，这些方法可以在下列标准参考书中找到：如英国和美国药典、Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack出版公司)、Martindale The ExtraPharmacopoeia(伦敦，药物出版社)(例如参见第31版第341页和其中所引用的页数)和上述出版物。
化合物(I)或其药学上可接受的盐或者药学上可接受的溶剂化物可以使用已知方法例如在EP 0 306 228和WO 94/05659中所描述的那些方法制备。在本文将EP 0 306 228和WO 94/05659的公开作为参考文献。
从上文可以理解某些本发明的组合物包含实际上与盐酸二甲双胍/载体混合物混合的，最好是均匀混合的噻唑烷二酮/载体混合物。
术语“搀合”和“混合”可以交替使用。
本文所用的术语“与糖尿病有关的疾病”包括与前驱糖尿病有关的疾病、与糖尿病本身有关的疾病和与糖尿病有关的并发症。
本文所述的术语“与前驱糖尿病有关的疾病”包括例如胰岛素抗性、衰弱的葡萄糖抗性衰弱的空腹葡萄糖和高胰岛素血症。
“与糖尿病本身有关的疾病”包括高血糖症、胰岛素抗性和肥胖症。而且与胰岛素本身有关的疾病还包括高血压和心血管疾病、尤其是动脉粥样硬化和与胰岛素抗性有关的疾病。与胰岛素抗性有关的疾病包括多囊卵巢症、甾族化合物诱导的胰岛素抗性和妊娠糖尿病。
“与糖尿病有关的并发症”包括肾病，尤其是与2型糖尿病有关的肾病、神经疾病和视网膜疾病。
与2型糖尿病有关的肾病包括神经病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾变病综合症、高血压性肾硬化和晚期肾病。
本文所用的术语“药学上可接受的”包括人和动物使用。例如，术语“药学上可接受的”包括兽医可接受的化合物。
本文所用的术语“载体”是指“药学上可接受的载体”。
为了避免疑虑，除非另外说明，当本文提出用量标准，包括活性化合物例如药学上可接受形式的化合物(I)的mg量时，所涉及的用量标准是针对活性化合物本身作出的。例如，2mg化合物(I)的马来酸盐是提供2mg化合物(I)的马来酸盐的量。
糖尿病优选是2型糖尿病。
血糖的控制可以使用常规方法例如测定血糖控制的常用指数如空腹血糖或糖基化的血红蛋白(Hb Alc)表征的。这类指数可以使用标准方法测定，这些标准方法是例如在Tuescher A，Richterich，P.，Schweiz.Med.Wschr.101(1971)，345和390以及Frank P.，“用糖基化血红蛋白测定来监控糖尿病患者”，
Clinical Products 1988中所述的那些。
该组合物可以是片剂、锭剂、栓剂或胶囊剂。通常该组合物适合于口服给药。但是它们也适合于其他途径的给药，例如舌下或经皮给药。
在另一方面，本发明还提供了制备含有噻唑烷二酮如化合物(I)、盐酸二甲双胍和药学上可接受的载体的药用组合物的方法，其中噻唑烷二酮和盐酸二甲双胍各自分散在其自身药学上可接受的载体中，该方法包括：
(i)混合噻唑烷二酮及其药学上可接受的载体；
(ii)混合盐酸二甲双胍及其药学上可接受的载体；并且
(iii)将噻唑烷二酮/药学上可接受的载体的混合物与盐酸二甲双胍/药学上可接受的载体混合物进行配制。
适合于噻唑烷二酮如化合物(I)的载体组分不同于盐酸二甲双胍载体。在本发明方法的一方面，该方法的步骤(iii)包括实际上将噻唑烷二酮/载体混合物与盐酸二甲双胍/载体混合物混合，适合于提供噻唑烷二酮/载体混合物和盐酸二甲双胍/载体混合物的均匀混合物。
上述方法的优点是通过预先配制噻唑烷二酮/载体混合物和盐酸二甲双胍/载体混合物，使得最终组合物的给药更精确，尤其是在化合物(I)组合物中噻唑烷二酮和盐酸二甲双胍的剂量有较大不同时。
在本发明方法的另一方面，为了制备含有噻唑烷二酮/盐酸二甲双胍组分的并且其中噻唑烷二酮和盐酸二甲双胍在彼此相对的分散区的药用组合物，该方法的步骤(iii)包括将噻唑烷二酮/载体混合物和盐酸二甲双胍/载体混合物配制成彼此相对的分散区。
适当的区域一般是通过压缩活性剂形成层来提供的。这样该配制包括所形成分层，一般是各活性剂的成形层。另外，该方法的步骤(iii)包括配制成含有另外活性成分粉剂形式的活性成分的压缩形式，例如片剂，提供例如片剂和粉剂，然后将其按照胶囊的正常操作包裹在胶囊中。例如化合物(I)的片剂。
分散区优选用阻挡层分隔。在彼此相对的分散区中含有活性剂的片剂适合于配制成多层片例如双层片。这类片剂通常可以通过压缩一种活性剂的颗粒，然后加入另一种活性剂的颗粒并将其压缩到第一种活性剂的层上来制成。三层片可以用相似方式制成。
活性剂/载体混合物的颗粒可以用标准方法制备。
该组合物优选是单位剂型。口服给药的单位剂型的表现形式是片剂、锭剂或胶囊剂并且如果需要的话可以含有常用赋型剂如粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂和湿润剂。
粘合剂的例子包括阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、预明胶化淀粉、藻酸钠、山梨醇、淀粉、糖浆和黄蓍胶。
填充剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、浓缩糖、糖膏糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸氢钙、果糖、棕榈硬脂酸甘油酯、甘油、氢化植物油-1型、高岭土、乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、预明胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙和木糖醇。
润滑剂的例子包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、微晶纤维素、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、滑石粉和硬脂酸锌。
助流剂的例子包括胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅和滑石粉。
崩解剂的例子包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜尔胶、硅酸铝镁、微晶纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、波拉克林钾、预明胶化淀粉、藻酸钠、十二烷基硫酸钠和淀粉羟基乙酸钠。
药学上可接受的湿润剂的例子是十二烷基硫酸钠。
如果需要的话，该组合物可以用常规的混合、压片或包囊方法制备。重复混合操作可以用来将活性剂分散到使用大量填充剂的整个组合物中。当然，这种操作在本领域中是常规的。该片剂可以按照正常制药实践中熟知的方法包衣。
如果需要的话，该组合物可以放在附有手写或印刷的使用说明书的包装中。
该组合物可以按照常规方法配制，这些方法是在例如标准参考书如英国和美国药典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack出版公司)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(伦敦，药物出版社)(例如参见第31版第341页和其中所引用的页数)和Harry’s Cosmeticology(Leonard Hill Books)中所述的。
本发明还提供了本发明组合物用于糖尿病、最好是2型糖尿病和与糖尿病有关的疾病的治疗方法。
本发明组合物在上述剂量范围内没有出现毒副作用。
下列实施例是说明本发明的而无论如何不是对本发明进行限制。
实施例
a)
盐酸二甲双胍颗粒的制备
实施例1：盐酸二甲双胍颗粒
将盐酸二甲双胍用聚乙烯吡咯烷酮制粒并将所得到的颗粒干燥和使其润滑。
盐酸二甲双胍颗粒的组成 mg
盐酸二甲双胍 500
聚乙烯吡咯烷酮 15或20
硬脂酸镁 5
实施例2：盐酸二甲双胍高速剪切制粒
将盐酸二甲双胍与PVP和羟丙基纤维素干燥混合。将所得到的混合物在高速剪切混合制粒机中用纯化水湿法制粒。然后将湿颗粒筛选、在流化床干燥器中干燥并将干燥的颗粒通过另一个筛。
盐酸二甲双胍颗粒的组成
mg
盐酸二甲双胍 500
聚乙烯吡咯烷酮 5-20
HPMC 20-30
实施例3：盐酸二甲双胍喷雾制粒
将盐酸二甲双胍与syloid干燥混合，然后用聚乙烯吡咯烷酮水溶液啧雾制粒。筛选所得到的颗粒。
盐酸二甲双胍颗粒的组成
mg
盐酸二甲双胍 500
聚乙烯吡咯烷酮 10-25
Syloid 2.5-25
b)
盐酸二甲双胍丸的制备
实施例4：盐酸二甲双胍丸
将盐酸二甲双胍、微晶纤维素和乳糖混合，然后加水湿润。将湿团挤压并制成球状得到丸。然后干燥所得到的丸。
盐酸二甲双胍丸的组成
mg
盐酸二甲双胍 500
微晶纤维素 75
乳糖 50
c)
化合物(I)马来酸盐颗粒的制备
实施例5：化合物(I)的颗粒
将化合物(I)、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠和乳糖混合并湿法制粒。将所得到的颗粒筛选，干燥并进一步筛选。
组成
mg
化合物(I) 5.3
羟丙基甲基纤维素 3.7
微晶纤维素 30.0
淀粉羟基乙酸钠 7.5
乳糖 102
硬脂酸镁 1.5
实施例6：化合物(I)的颗粒
组成
mg
化合物(I)(例如相当于4mg化合物(I)) 5.3
羟丙基甲基纤维素 3.7
微晶纤维素 30.0
淀粉羟基乙酸钠 7.5
乳糖 102
实施例7：化合物(I)马来酸盐(双层)颗粒
将化合物(I)、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉羟基乙酸钠和乳糖混合，然后湿法制粒。将所得到的颗粒筛选，干燥并进一步筛选，然后与硬脂酸镁混合。
颗粒组成
mg
化合物(I)(例如相当于4mg化合物(I)) 5.3
羟丙基甲基纤维素 7.0
微晶纤维素 48.0
淀粉羟基乙酸钠 13.75
乳糖 198.20
硬脂酸镁 1.38-2.75
实施例8：化合物(I)马来酸盐的颗粒(压制包衣)
如上述实施例7制备。
颗粒组成
mg
化合物(I) 5.3
羟丙基甲基纤维素 7.5
微晶纤维素 60.0
淀粉羟基乙酸钠 15.0
乳糖 238.9
硬脂酸镁 3.3
实施例9：化合物(I)马来酸盐的颗粒浓缩物
将各活性剂颗粒，如果需要的话包括有普通粘合剂、稀释剂、润滑剂和助流剂的活性剂的颗粒压制成片。
化合物(I)的浓缩物颗粒
mg
化合物(I) 5.3
羟丙基甲基纤维素 2.0
微晶纤维素 8.0
淀粉羟基乙酸钠 2.0
乳糖 22.7
实施例10：化合物(I)马来酸盐的颗粒浓缩物
将大约三分之二的乳糖单水合物通过合适的筛并与研磨过的化合物(I)的马来酸盐混合。将淀粉羟基乙酸钠、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和剩余的乳糖通过合适的筛并加入到混合物中。然后继续混合。所得到的混合物用纯化水湿法制粒。再将湿颗粒筛选、流化床干燥器上干燥，然后将干燥颗粒通过另一个筛并最后混合均匀。
颗粒浓缩物的组成
| 成分 | 含量(％) |
| 研磨过的化合物(I)马来酸盐淀粉羟基乙酸钠羟丙基甲基纤维素2910微晶纤维素乳糖单水合物，普通级纯化水 | 13.25(纯马来酸盐)5.005.0020.0到100* |
*在加工中除去。
实施例11：化合物(I)马来酸盐混合物的压制
将实施例10中的颗粒放入转筒混合机中。将大约三分之二的乳糖过筛并加入混合机中。将微晶纤维素、淀粉羟基乙酸钠、硬脂酸镁和剩余的乳糖过筛并加入混合机中并将混合物一起混合。
压制混合物的组成
| 含量(每个剂型的mg) | |||
| 片剂浓度 | 1.0mg | 2.0mg | 4.0mg |
| 活性成分：实施例10的化合物(I)的马来酸盐浓缩物颗粒其他成分：淀粉羟基乙酸钠微晶纤维素乳糖一水化合物硬脂酸镁 | 10.006.9627.85104.440.75 | 20.006.4625.8596.940.75 | 40.005.4621.8581.940.75 |
实施例12：化合物(I)马来酸盐的片剂
组成
mg
化合物(I) 5.3
羟丙基甲基纤维素 2.5-5.0
微晶纤维素 20.0
淀粉羟基乙酸钠 5.0
乳糖 66.2
硬脂酸镁 1.0
实施例13：化合物1的片剂
将实施例11中所产生的压缩混合物在旋转压片机上压制成目标重量150mg的1、2和4mg片剂和目标重量为300mg的8mg片剂。
然后将片芯转入片剂包衣机中，用热空气(大约65℃)预热并进行薄膜包衣直到片重增加2.0％到3.5％。
化合物(I)马来酸盐片剂的组成
| 含量(每片的mg) | ||||
| 片剂浓度 | 1.0mg | 2.0mg | 4.0mg | 8.0mg |
| 活性成分：实施例10的化合物(I)的马来酸盐浓缩物颗粒其他成分： | 10.00 | 20.00 | 40.00 | 80.00 |
| 淀粉羟基乙酸钠微晶纤维素乳糖一水化合物硬脂酸镁 | 6.9627.85104.440.75 | 6.4625.8596.940.75 | 5.4621.8581.940.75 | 10.9243.70163.881.50 |
| 片芯总重 | 150.0 | 150.0 | 150.0 | 300.0 |
| 薄膜包衣物的水溶液薄膜包衣片的总重 | 4.5154.5 | 4.5154.5 | 4.5154.5 | 9.0309.0 |
d)
化合物(I)马来酸盐丸的制备
将化合物(I)、微晶纤维素和乳糖混合，然后加水。将湿团块挤压并制成球形得到丸状物。将该丸干燥。
实施例14：化舍物(I)的丸
丸的组成
mg
化合物(I) 5.3
微晶纤维素 25.0
乳糖 19.7
e)
化合物(I)马来酸盐/盐酸二甲双胍片的制备
(i)
直接压制
以适当比例将盐酸二甲双胍颗粒和化合物(I)的马来酸盐或者化合物(I)的马来酸盐压制混合物混合得到所需的含有微晶纤维素和硬脂酸镁的组合物片剂浓度。将最终压制混合物压成片并用薄膜水溶液包衣。
实施例15：化合物(I)马来酸盐/盐酸二甲双胍片剂
片剂配方
mg/片
化合物(I)的颗粒(相当于4mg pfb) 150
(参见实施例5)
盐酸二甲双胍的颗粒，参见实施例1
(相当于500mg的盐酸二甲双胍) 520或525
实施例16：化合物(I)马来酸盐/盐酸二甲双胍片剂
片剂配方
mg/片
化合物(I)的颗粒(相当于4mg pfb) 150
(参见实施例9)
盐酸二甲双胍的颗粒
(相当于500mg的盐酸二甲双胍) 525
(参见实施例1)
实施例17：化合物(I)马来酸盐/盐酸二甲双胍片剂
片剂配方
含重％
盐酸二甲双胍的颗粒(参见实施例1、2或3) 按照所要求的
(相当于500mg的盐酸二甲双胍)
化合物(I)的马来酸盐颗粒
(参见实施例5、6、9、10、11)
(相当于1、2或4mg化合物(I)) 按照所要求的
微晶纤维素 4-7％
硬脂酸镁 0.5％
实施例18：化合物(I)马来酸盐/盐酸二甲双胍片剂
片剂配方
含量％
盐酸二甲双胍的颗粒(参见实施例1、2或3) 按照所要求的
(相当于500mg的盐酸二甲双胍)
化合物(I)的马来酸盐颗粒
(参见实施例5、6、9、10、11)
(相当于1、2或4mg化合物(I)) 按照所要求的
羟丙基甲基纤维素 4-7％
硬脂酸镁 0.5％
(ii)
在胶囊中混合丸或颗粒
将化合物(I)和盐酸二甲双胍丸或颗粒混合，将其润滑并填入硬明胶胶囊中。
实施例19：丸的混合物
组成
mg/胶囊
化合物(I)的丸 50
(实施例14，例如相当于4mg)
盐酸二甲双胍的丸(实施例4)
(相当于500mg盐酸二甲双胍) 625
实施例20：丸的混合物
组成
mg/胶囊
化合物(I)的丸 50
(实施例14，例如相当于4mg)
盐酸二甲双胍的丸(实施例4)
(相当于500mg盐酸二甲双胍) 625
硬脂酸镁 3.4
实施例21：颗粒的混合物
组成
含量％
盐酸二甲双胍的颗粒(参见实施例1、2或3) 按照所要求的
(相当于500mg的盐酸二甲双胍)
化合物(I)的马来酸盐颗粒
(参见实施例5、6、9、10、11)
(相当于1、2或4mg化合物(I)) 按照所要求的
硬脂酸镁 0.5％
(iii)
化合物(I)马来酸盐片的胶囊包裹
将实施例7所需浓度的化合物(I)马来酸盐片填入适当大小的胶囊壳中并用实施例1或2相当于500mg的盐酸二甲双胍(与硬脂酸镁混合的)或盐酸二甲双胍颗粒过量添加。
实施例22：化合物(I)马来酸盐/盐酸二甲双胍胶囊
组成
mg/胶囊
化合物(I)的马来酸盐片(实施例12) 150
(相当4mg化合物(I))
盐酸二甲双胍 500mg
实施例23：化合物(I)马来酸盐/盐酸二甲双胍胶囊
组成
mg/胶囊
化合物(I)的马来酸盐片(实施例12、13) 1片
(相当1、2或4mg化合物(I))
盐酸二甲双胍 500mg
硬脂酸镁 2.5mg
实施例24：化合物(I)马来酸盐/盐酸二甲双胍胶囊
组成
含量
化合物(I)的马来酸盐片(实施例12、13) 1片
(相当1、2或4mg化合物(I))
盐酸二甲双胍颗粒(实施例1、2、3) 按照所要求的
(相当于500mg盐酸二甲双胍)
(iv)
双层片和三层片剂
将盐酸二甲双胍和化合物(I)的颗粒压制成独立层形成双层片。将盐酸二甲双胍和化合物(I)压制成用阻挡层分隔的独立层以形成三层片。
实施例25：双层片剂
双层片组成
含量(mg)
盐酸二甲双胍颗粒(实施例1、2或3) 520-540
(相当于500mg的盐酸二甲双胍)
化合物(I)的马来酸盐颗粒 275
(实施例7或5、6、9、10、11)
(相当于1、2或4mg化合物(1))
实施例26：三层片剂
阻挡层(非活性) mg
乳糖198
硬脂酸镁 1-2
三层片配方
含量(mg)
盐酸二甲双胍颗粒(实施例1、2或3) 520-540
(相当于500mg的盐酸二甲双胍)
阻挡层 200
化合物(I)的马来酸盐颗粒 275
(实施例7或5、6、9、10、11)
(相当于1、2或4mg化合物(1))
(v)
压制包衣片
通过压制包衣方法将化合物(I)用于预先形成的盐酸二甲双胍片上，或者，通过压制包衣方法将盐酸二甲双胍用于预先形成的化合物(I)片上。
实施例27：压制包衣片；化合物(I)马来酸盐作压制包衣
相当于1mg、2mg或4mg的化合物(I)马来酸盐的化合物(I)颗粒压制包裹在预先形成的盐酸二甲双胍片上。
500mg盐酸二甲双胍片剂
(由混合实施例1、2或3中所制备的盐酸二甲双胍颗粒和硬脂酸镁，然后压成片制备)
配方
mg/片
盐酸二甲双胍 520-540
(相当于500mg的盐酸二甲双胍)
实施例8的化合物(I)马来酸盐的压制包衣 330
(相当于4mg化合物(I))
实施例28：压制包衣片；盐酸二甲双胍作压制包衣
将相当于500mg的盐酸二甲双胍颗粒压制包衣到实施例13中的预先形成的化合物(I)马来酸盐片上。
配方
mg/片
化合物(I)马来酸盐片 154.5
(相当于1、2或4mg化合物I)
盐酸二甲双胍颗粒，实施例1、2 535
(相当于500mg的盐酸二甲双胍)
硬脂酸镁 2.7。
Claims (21)
1.一种药用组合物，含有噻唑烷二酮如化合物(I)、盐酸二甲双胍和药学上可接受的载体，其中噻唑烷二酮和盐酸二甲双胍在药用组合物中分散于各自的药学上可接受的载体中。
2.按照权利要求1的组合物，其中在组合物里噻唑烷二酮的载体与盐酸二甲双胍的载体是不相同的。
3.按照权利要求1或2的组合物，其中噻唑烷二酮及其载体实际上是与盐酸二甲双胍及其载体混合在一起的。
4.按照权利要求1到3中任一项的组合物，其中噻唑烷二酮及其载体实际上是与盐酸二甲双胍及其载体均匀混合的。
5.按照权利要求1到4中任一项的组合物，其中噻唑烷二酮/载体混合物是与盐酸二甲双胍/载体混合物一起压实在组合物中。
6.按照权利要求1到5中任一项的组合物，其中组合物是片剂。
7.按照权利要求1到6中任一项的组合物，其中噻唑烷二酮的载体含有一种或多种选自于下列的组分：除PVP外的粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂和湿润剂。
8.按照权利要求1到7中任一项的组合物，其中盐酸二甲双胍的载体含有一种或多种选自于下列的组份：PVP粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂和湿润剂。
9.按照权利要求8的组合物，其中盐酸二甲双胍的载体含有至少一种另外的粘合剂。
10.按照权利要求9的组合物，其中PVP的含量是提供二甲双胍所要求可压性需要的最小量。
11.按照权利要求1的组合物，其中噻唑烷二酮和盐酸二甲双胍位于彼此相对的分散区并且各分散区含有活性剂和任选的载体。
12.按照权利要求11的组合物，各分散区是压缩层。
13.按照权利要求11或12的组合物，为多层片，其中活性剂在分隔层。
14.按照权利要求11到13中任一项的组合物，其中分散区是由阻挡层分开的。
15.按照权利要求13的组合物，其中阻挡层包括填充剂和润滑剂。
16.按照权利要求11的组合物，其中一个区是压缩层而另外一个是粉末状。
17.按照权利要求16的组合物，其中压缩层是片并且将该片和粉末包裹在胶囊中。
18.按照权利要求1到17中任一项的组合物，其中噻唑烷二酮选自于：化合物(I)或包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或troglitazone)、5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(或皮欧格力太腙)或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或englitazone)，尤其是5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(或皮欧格力太腙)。
19.按照权利要求1到19的任一项的组合物，其中组合物含有2到12mg的化合物(I)。
20.按照权利要求1到19的任一项的组合物，其中组合物含有100到3000mg的盐酸二甲双胍。
21.一种制备权利要求1的含有噻唑烷二酮和盐酸二甲双胍的药用组合物的方法，包括：
(a)制备噻唑烷二酮和盐酸二甲双胍各自分散在自身的药学上可接受的载体中的组合物：
(i)该噻唑烷二酮与药学上可接受的载体混合；
(ii)将盐酸二甲双胍与药学上可接受的载体混合；并且
(iii)配制噻唑烷二酮/药学上可接受的载体混合物和盐酸二甲双胍/药学上可接受的载体混合物，或者
(b)制备噻唑烷二酮和盐酸二甲双胍各自位于分散区的组合物，上述方法中的步骤(iii)包括将噻唑烷二酮/载体混合物和盐酸二甲双胍/载体混合物配制到各自的分散区。
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