CN1720921A - 抗肿瘤药物组合物,其制备方法和其应用 - Google Patents
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Abstract
抗肿瘤药物组合物,其中含有强心甙化合物滇杠柳甙元A-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙或3β,5β,14β-三羟基-8β-H-20(22)内酯甙或杠柳甙元-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙作为有效成分,并含有常规药用载体。上述药物组合物的制备方法和其在制备治疗肿瘤药物中的应用。
Description
[发明领域]
本发明涉及具有抗肿瘤作用的强心甙化合物和它们的药物组合物,其制备方法和其在制药中的应用。
[背景技术]
黑骨藤是苗族地区的常用药,味苦、辛,性温,有小毒。功能祛风除湿、活血消痈。主治风湿痛,跌打损伤,骨折等。为萝摩科植物西南杠柳Periplocaforrestii Schltr.的根或全株。异名:铁散沙、铁骨头、牛尾蕨、山筋线《广西药用植物名录》,黑骨头、柳叶过山龙《贵州草药》,山杨柳、青蛇胆、小青蛇、柳叶夹《昆明民间常用草药》,飞仙藤、达风藤《云南中草药选》,小黑牛、青香藤、奶浆藤、青色丹、青风藤《云南中草药》。主要生长于海拔2000m以下的山地向阳处或阴湿的杂木林下或灌木丛中。分布于西南及青海、广西、西藏等地。由于黑骨藤长期以来作为苗族工区的民间用药,古代本草中未见记载,只见于近代的《贵州草药》、《云南中草药》、《广西本草选编》、《全国中草药汇编》等书籍中。痹病是由风寒、湿、热等外邪侵入人体,闭阻经络,气血运行不畅所致的肌肉、筋骨、关节的疼痛、麻木、重着、伸屈不利,甚至关节肿大灼热等为主要临床表现的一组病证,临床治疗当以祛风寒,除湿热,以疏通气血经络为治疗原则。而黑骨藤作为苗族治疗风湿性疾病的特效药具有良好的效果。据统计,在苗族治疗风湿性疾病的经验方中,大部分都以黑骨藤作为方中的主药,黑骨藤在苗药中的重要地位由此可见。
黑骨藤具有强心作用:从黑骨藤新鲜茎皮中提取的总甙,通过蛙心及兔心、兔心电图及离体豚鼠心实验证明有强心作用,作用特点类似毒毛花苷G,平均致死量为5.9±1.0mg/kg。黑骨藤药材性状鉴别:长圆柱形,直径0.3-2cm,常呈不规则弯曲或旋钮状,具分枝,有的顶端粗大。表面黑褐色,有较深的皮孔及支根痕。栓皮呈鳞片状剥离。内皮白色,粉质。木部发达,淡黄色,较平滑,具旋钮纹状。质坚硬、易折断,断面黄白色,不整齐。气微香,味苦。显微鉴别:根粉末灰黄,草酸钙结晶呈棱形、方形等,长10-35微米。淀粉粒,单粒呈三角形、椭圆形、半圆形、葫芦形、多边形,直径3-16微米,可见复粒由2-4个单粒组成。石细胞淡黄色,多边形、方形,长16-51微米,胞腔及壁孔明显,胸壁厚10-16微米。导管多为具缘纹及少数网纹和单纹孔,直径27-180微米。
从黑骨藤中提取分离出的强心甙化合物滇杠柳甙元A-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙(以下简称Pf-5)、3β,5β,14β-三羟基-8β-H-20(22)内酯甙(以下简称Pf-6)、杠柳甙元-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙(以下简称Pf-8)为已知的强心甙类天然有机化合物,已经有较强的强心生物活性,但抗肿瘤活性尚未见报道,
[发明的详细描述]
本发明提供抗肿瘤药物组合物,其中含有强心甙化合物滇杠柳甙元A-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙或3β,5β,14β-三羟基-8β-H-20(22)内酯甙或杠柳甙元-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙作为有效成分,并含有常规药用载体。
本发明的抗肿瘤化合物及药物组合物可按以下步骤制备。
取黑骨藤PeripIoca forrestii的干燥根茎,粉碎后用甲醇或乙醇提取三次,每次4小时,甲醇或乙醇提取液过滤除去药渣后,减压浓缩至蒸不出甲醇或乙醇,再加一定量的水稀释之后,用石油醚萃取2-3次,回收石油醚后,浓缩得到石油醚提取部位,然后水层再用乙酸乙酯萃取2-3次,回收乙酸乙酯,浓缩得到乙酸乙酯提取部位,乙酸乙酯萃取后剩余水层,再用正丁醇萃取2-3次,减压浓缩回收正丁醇后得到正丁醇提取部位,乙酸乙酯提取部位反复用硅胶柱层析分离,洗脱液用氯仿∶甲醇或氯仿∶丙酮梯度洗脱,洗脱得到强心甙化合物3β,5β,14β-三羟基-8β-H-20(22)内酯甙;正丁醇提取部位反复用硅胶柱层析分离,洗脱液用氯仿∶甲醇∶水梯度洗脱,洗脱得到化合物滇杠柳甙元A-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙和杠柳甙元-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙等化合物的粗品,再经ODS柱层析分离纯化,或用葡聚糖凝胶LH-20进一步纯化可得化合物滇杠柳甙元A-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙和杠柳甙元-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙纯品;所得权1化合物再加入常规药用载体制得所述药物组合物。
本发明同时提供了上述强心甙化合物滇杠柳甙元A-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙或3β,5β,14β-三羟基-8β-H-20(22)内酯甙或杠柳甙元-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙或其药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
本发明的强心甙化合物Pf-5、Pf-56和Pf-8或其药物组合物可经口或不经过口服给药,给药量因药物不同而各有不同,对成人来说,每天1~1000mg比较合适。
经口服给药时,首先使化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合,将其制成颗料剂、胶囊、片剂等形式给药;非经口给药时可以注射液、输液剂或栓剂等形式给药。制备上述制剂时,可使用常规的制剂技术。
[具体实施方式]
下面的实施例、试验实施例和制剂实施例可更详细地说明本发明,但不以任何形式限制本发明。
[实施例1]
制备强心甙化合物滇杠柳甙元A-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙(Pf-5)。
取黑骨藤(Periploca forrestii)的干燥根茎10Kg,粉碎后用75%乙醇提取三次,每次约4小时;乙醇提取液过滤除去药渣后,减压浓缩至蒸不出乙醇,得到500g浸膏。该浸膏加1500ml的水稀释溶解之后,水溶液每次用1500ml乙酸乙酯萃取三次,回收乙酸乙酯,减压浓缩得到221g乙酸乙酯提取部位。乙酸乙酯萃取后水层,再用正丁醇萃取三次,每次用1000ml,减压浓缩得到427g正丁醇提取部位。221g乙酸乙酯提取部位用1000g硅胶柱层析分离,洗脱液用氯仿∶甲醇从10∶0;9∶1;8∶2;7∶3到0∶10梯度洗脱,由氯仿/甲醇8∶2洗脱液洗脱得到的部位Fr.5重约26g。该分离部位15g Fr.3用300g硅胶柱层析再次分离,继续用洗脱液用氯仿∶甲醇从80∶1;60∶1;50∶1梯度洗脱,由氯仿∶甲醇60∶1洗脱液洗脱得到的部分,浓缩后分离纯化,并用葡聚糖凝胶LH-20进一步纯化得到Pf-6纯品,重约76mg。正丁醇萃取分离部位取200g用1000g硅胶柱层析进行分离,用洗脱液用氯仿∶甲醇∶水从7∶3∶0;6∶4∶0;8∶3∶0.5;7∶3∶0.5;0∶10∶0,依次得到两个化合物PF-5和Pf-8,用葡聚糖凝胶LH-20进一步纯化得到Pf-6纯品,重约Pf-5为80mg,Pf-8为62mg。
Pf-5化合物的结构确定:
Pf-5化合物:C36H54O13,无色针晶(MeOH),mp143-145℃,[α]D=79.8°(c0.50,MeOH)。
(-)FAB-MS m/z:696(m)
氢核磁共振谱数据δ(ppm):5.89(1H,s,22-H),5.13(1H,d,J=9.5Hz,1”-H),4.93(1H,d,J=7.6Hz,1’-H),3.47(3H,s,3’-OCH3),1.61(3H,d,J=6.0Hz,6’-CH3),0.91(6H,s,1 8-CH3 and 19-CH3)。
碳核磁共振谱数据δ(ppm):27.1(t,C-1),26.5(t,C-2),75.8(d,C-3),35.1(t,C-4),73.7(s,C-5),31.7(t,C-6),26.5(t,C-7),47.5(s,C-8),49.4(d,C-9),43.3(s,C-10),21.8(t,C-11),43.5(t,C-12),48.5(s,C-13),221.2(s,14-C=O),42.5(t,C-15),33.0(t,C-16),53.0(d,C-17),23.3(q,C-18),19.3(q,C-19),171.8(s,C-20),73.5(t,C-21),116.3(d,C-22),174.0(s,23-C=O);加拿大麻糖基部分:97.3(d,C-1’),36.6(t,C-2’),78.0(d,C-3’),83.0(d,C-4’),18.7(q,C-6’),58.6(q,OCH3);葡萄糖基部分:106.6(d,C-1”),75.8(d,C-2”),78.5(d,C-3”),71.8(d,C-4”),78.4(d,C-5”),63.O(t,C-6”)。
红外光谱数据IR(KBr)υmax:3600~3150(OH),2985~2860,1742,1732,1720,1699,1620,1450,1435,1167,1110,1085,1070,1060,1040,1030,1000cm-1。
Pf-5化合物的化学结构:
Pf-5化合物名称:滇杠柳甙I(peroiforosideI);滇杠柳甙元A-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙(periforgenin A 3-O-β-D-glucopyranosyl(1→4)-β-D-cymaropyranoside)。
[实施例2]
制备强心甙化合物3β,5β,14β-三羟基-8β-H-20(22)内酯甙(Pf-6)
按实施例1方法得Pf-6。
Pf-6化合物:C23H34O5;无色针晶,mp237~238℃;[α]D 25+29.5°(c0.60,CHCl3)。
质谱EI-MSm/z:390(M+),372,354,336,318,247,201,124,111,105。
氢核磁共振谱数据δ(ppm,C5D5N,500MHz):δH6.15(1H,s,22-H),4.45(1H,br,3α-H),2.83(1H,m,17α-H),1.04(3H,s,18-CH3),1.13(3H,s,19-CH3)。
碳核磁共振谱数据δ(ppm,C5D5N,125MHz):25.8(t,C-1),28.6(t,C-2),67.8(d,C-3),37.9(t,C-4),74.5(s,C-5),36.0(t,C-6),24.4(t,C-7),41.1(d,C-8),39.2(d,C-9),41.4(s,C-10),22.1(t,C-11),40.0(t,C-12),50.1(s,C-13),84.7(s,C-14),33.2(t,C-15),27.3(t,C-16),51.4(d,C-17),16.3(q,18-CH3),17.4(q,19-CH3),176.1(s,C-20),73.8(t,C-21),117.8(d,C-22),174.6(s,23-C=O)。
红外光谱数据IR(KBr)υmax:3500~3200(OH),1770,1750~1720,1610,1440cm-1。
Pf-6化合物的化学结构:
Pf-6化合物的化学结构为:杠柳甙元;系统命名为:3β,5β,14β-三羟基-8β-H-20(22)内酯甙(3β,5β,14β-3OH-8β-H-car-20(22)-enolide)
[实施例3]
制备强心甙化合物杠柳甙元-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙(Pf-8)。
按实施例1所述方法得化合物Pf-8。
Pf-8化合物:C36H56O13;mp207~210℃;[α]D 12+18.9°(c 0.45,MeOH)。
(-)FAB-MS m/z:696(M-)。
氢核磁共振谱数据(ppm,C5D5N,400MHz):5.14(1H,d,J=8.3Hz,1”-H),4.59(1H,br,3α-H)。
碳核磁共振谱数据δ(ppm,C5D5N,100MHz):26.1(t,C-1),26.4(t,C-2),75.4(d,C-3),35.5(t,C-4),73.8(s,C-5),35.4(t,C-6),24.4(t,C-7),41.0(d,C-8),39.2(d,C-9),41.2(s,C-10),22.0(t,C-11),39.9(t,C-12),50.0(s,C-13),84.7(s,C-14),33.1(t,C-15),27.3(t,C-16),51.3(d,C-17),16.2(q,18-CH3),17.3(q,19-CH3),176.0(s,C-20),73.8(t,C-21),117.8(d,C-22),174.6(s,23-C=O)。加拿大麻糖基部分:97.4(d,C-1’),36.6(t,C-2’),78.0(d,C-3’),83.0(d,C-4’),18.7(q,C-6’),58.6(q,OCH3);葡萄糖基部分:106.6(d,C-1”),76.1(d,C-2”),78.5(d,C-3”),71.8(d,C-4”),78.5(d,C-5”),63.0(t,C-6”)。
红外光谱数据IR(KBr)υmax:3600~3200(OH),1775,1735,1620,1160,1090,1070,1040,1005cm-1
Pf-8化合物的化学结构:
Pf-8化合物的化学结构为:杠柳甙(perplocin);该化合物系统命名:杠柳甙元-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙(perplocin-3-O-β-D-glucopyranosyl(1→4)-β-D-cymaropyranoside)。
[试验实施例1]化合物Pf-5,Pf-6和Pf-8的抗肿瘤生物活性试验
1、采用体外抗肿瘤细胞毒性的生物活性测定方法:
抗肿瘤药物筛选的细胞系培养于含5%胎牛血清,2mM L-谷氨酸的RPMI1640培养基中。一个典型的筛选过程如下:于96孔板中每孔加入100μl密度为5×104-4×105/ml的细胞。细胞密度的选择依赖于细胞传代的时间即由一个细胞变为两个细胞所需要的时间。然后置于37℃,5%CO2,95%空气,100%相对湿度环境下培养24小时。24小时后,每个细胞系取两块板,用含TCA的situ固定,以测定药物加入前的细胞数(Tz)。待测药物用DMSO溶解,终浓度为所需浓度的400倍,冷冻保存。按所需取出药物,融化,用含50μg/ml庆大霉素的完全培养基稀释至浓度为所需最大浓度的2倍。除4倍梯度稀释外,也采用10倍或者1/2log梯度稀释药物。每个药物5个梯度,设对照。然后向含细胞的孔中每孔加入稀释好的药物100μl,那么药物浓度为所需浓度。
加药后,37℃,5%CO2,95%空气,100%相对湿度环境下培养48小时。对于贴壁细胞,通过加入冰冷的TCA杀死细胞。具体操作如下:逐滴加入50μl含50%(w/v)TCA(重浓度10%TCA),4℃,放置60分钟,固定细胞,去上清,逐滴加入水,洗涤5次,空气中干燥。每孔加入100μl 0.4%(w/v且用1%乙酸稀释),室温孵育10分钟。染色结束后用1%乙酸洗涤5次,除去未结合的染料,空气中干燥。结合的染料用10Mm trizma base溶解。自动读板仪测定光吸收(515nm)。对于悬浮细胞,杀死细胞时逐滴加入50μl 80%TCA(终浓度16%),将细胞固定于板底,其余步骤与贴壁细胞相同。用7个光吸收值(加入药物前的:Tz;对照:C;五个药物浓度:Ti;),可以计算各个药物浓度下细胞的生长水平。
2、药物对肿瘤细胞生长抑制的计算如下
当Ti≥Tz时,在药物浓度i的生长抑制率为:[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100;
当Ti≤Tz时,在药物浓度i的生长抑制率为:[(Ti-Tz)/Tz]×100;
反映量效的三个参数的计算如下:
GI50(生长抑制50%)可由[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100=50计算得出。其反映药物导致试验组蛋白增加比对照组增加减少50%时的药物浓度。
TGI(生长完全抑制)可由Ti=Tz计算得出。
LC50(导致药物处理后蛋白的含量比处理前减少50%的药物浓度),显示处理后细胞的净损失,其可以由[(Ti-Tz)/Tz]×100=50计算得出。如果活性达到一定水平的话,可以计算出这三个参数值。如果活性太低或者太高,参数的值可以用大于或者小于最大或者最小的试验浓度来表示。
3、化合物Pf-5,Pf-6和Pf-8的抗肿瘤生物活性
表-1化合物Pf-5,Pf-6和Pf-8的细胞毒生物生物活性(IC50inμM)
细胞系 | 组织型 | Pf-5(IC50) | Pf-6(IC50) | Pf-8(IC50) |
HL-60CCRT-CEMPC-3DU-145 | 白血病白血病前列腺癌前列腺癌 | 0.651.051.250.25 | 1.252.343.443.42 | 0.090.320.190.89 |
UACC-62 | 黑素瘤(Melanoma) | 1.12 | 2.48 | 1.37 |
从表1中数据可以看出:化合物Pf-5,Pf-6和Pf-8对肿瘤细胞系HL-60,CCRT-CEM9(白血病);PC-3,DU-145(前列腺癌);UACC-62(黑素瘤)的细胞毒生物活性(IC50inμM)十分明显:化合物Pf-5,Pf-6和Pf-8对上述所有的肿瘤细胞系的抑制活性(IC50),基本上在μM数量级上;而化合物Pf-8对五个肿瘤细胞系HL-60,CCRT-CEM9(白血病);PC-3,DU-145(前列腺癌);UACC-62(黑素瘤)的生物活性更是十分明显,IC50分别达0.09,0.32,0.19,0.89,1.37μM;足见化合物Pf-8抑制肿瘤细胞的显著活性。化合物Pf-5对一些肿瘤细胞系的抑制活性也十分显著,对HL-60和DU-145细胞系的IC50分别达0.65和0.25μM。而这些结果尚未见报道,表明化合物Pf-5,Pf-6和Pf-8对肿瘤细胞系的抑制活性十分强,是一种抗白血病、前列腺癌和黑素瘤肿瘤的药物组合物的活性成分。
下面的实施例说明包含由本发明提供的化合物的药用制剂。
[制剂实施例1]片剂
按照本领域已知的方法制备片剂,每片含有下述成分:
化合物Pf-5或Pf-6或Pf-8 50mg
乳糖 70mg
硬脂酸镁 3mg
聚乙烯吡咯烷酮 7mg
合计 130mg
如果需要,片剂可用羟丙基甲基纤维素、滑石和着色剂进行膜包覆。
[制剂实施例2]胶囊
按照本领域已知的方法制备胶囊剂,每个胶囊中含有下述成分:
化合物Pf-5或Pf-6或Pf-8 50mg
乳糖 70mg
玉米淀粉 25mg
硬脂酸镁 1mg
聚乙烯吡咯烷酮 4mg
合计 150mg。
Claims (3)
1、抗肿瘤药物组合物,其中含有强心甙化合物滇杠柳甙元A-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙或3β,5β,14β-三羟基-8β-H-20(22)内酯甙或杠柳甙元-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙作为有效成分,并含有常规药用载体。
2、权利要求1抗肿瘤药物组合物的制备方法,取黑骨藤Periploca forrestii的干燥根茎,粉碎后用甲醇或乙醇提取三次,每次4小时,甲醇或乙醇提取液过滤除去药渣后,减压浓缩至蒸不出甲醇或乙醇,再加一定量的水稀释之后,用石油醚萃取2-3次,回收石油醚后,浓缩得到石油醚提取部位,然后水层再用乙酸乙酯萃取2-3次,回收乙酸乙酯,浓缩得到乙酸乙酯提取部位,乙酸乙酯萃取后剩余水层,再用正丁醇萃取2-3次,减压浓缩回收正丁醇后得到正丁醇提取部位,乙酸乙酯提取部位反复用硅胶柱层析分离,洗脱液用氯仿∶甲醇或氯仿∶丙酮梯度洗脱,洗脱得到强心甙化合物3β,5β,14β-三羟基-8β-H-20(22)内酯甙;正丁醇提取部位反复用硅胶柱层析分离,洗脱液用氯仿∶甲醇∶水梯度洗脱,洗脱得到化合物滇杠柳甙元A-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙和杠柳甙元-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙等化合物的粗品,再经ODS柱层析分离纯化,或用葡聚糖凝胶LH-20进一步纯化可得化合物滇杠柳甙元A-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙和杠柳甙元-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙纯品;所得权1化合物再加入常规药用载体制得所述药物组合物。
3、权利要求1强心甙化合物滇杠柳甙元A-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙或3β,5β,14β-三羟基-8β-H-20(22)内酯甙或杠柳甙元-3-O-β-D-葡萄吡喃糖(1→4)-β-D-加拿大麻糖甙或其药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
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