CN1720229A - 光化学卤化方法 - Google Patents
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Abstract
通过添加一种能将卤化氢，特别是HCl从反应混合物中除去的酸，就能实现特别是通过氯－氢置换来氯化有机化合物的光化学卤化反应，甚至是当初始化合物、目标化合物或可能存在的胺会与所释放出的卤化氢如HCl形成加成物时，该反应也能进行并且不会有酸加成物沉淀。
Description
本发明涉及一种光化学卤化的方法，特别是光化学氯化的方法以及由此法所得的特定的加成产物。
利用光化学卤化，特别是溴化且特别是光化学氯化方法可以制得不同于初始化合物的且经卤化，例如氯化的目标化合物，这些化合物比初始化合物多含有至少1个卤原子，例如至少1个氯原子。倘若为了保持在光氯化过程中，光氯化作用包含氯-氢置换过程，则无论是作为主反应还是作为副反应，都会生成HCl。当所形成的HCl不会和存在于反应混合物中的化合物发生相互作用时，则其通常也就不会对光化学辐射产生消极影响。HCl会从反应混合物中溢出，和/或部分溶于其中。接着，如果所形成的HCl与反应混合物中的一种或多种化合物生成加成物而作为固体沉淀，则反应就会受到非常不利的影响甚或可能完全失败。这些固体阻碍了光线的进一步辐照。
这一点在胺的氯化中是特别关键的。根据Houben-Weyl的Methoden derOrganischen Chemie，卷V/3(1962)，第640页中教导，在氯化过程中，任何情况下都比较合理的做法是不以游离胺而是以其盐酸盐作为起始物。因此，以这些化合物进行光氯化反应是不可能的；作为一种解决方案，在日本专利申请62/036358中提出了可使用在水溶液中的胺的氢氯化物。这样做的缺点在于，光氯化反应只可能以水溶性的胺进行；随着取代的增加(分子量变得越来越大的有机成分)，水溶性会减小。另外，在反应后还必须分离大量的水。
本发明的任务在于提供一种更好的光卤化，特别是更好的光氯化方法。在该方法中不必使用氢卤化物加成物，例如氢氯化物加成物，或者在该方法中，初始化合物、目标化合物和/或可能存在的胺不会与所形成的氢卤化物，特别是和在光氯化过程中形成的HCl生成以固体形式沉淀的且阻碍光反应进行的加成产物。
该任务和其它一些任务都能通过本发明得以解决。
本发明是基于以下认识，即，对于有机化合物中，氢取代氯从而与生成的HCl形成能作为固体沉淀的加成物的这种情况，如果添加入一种足够强的且足以取代来自于加成物的HCl的酸，或者是以与这种酸形成的加成物的形式使用初始化合物，则就能使光化学氯化成为可能。一般而言，该点认识对于光卤化作用也适用。
本发明的方法中，通过光化学卤化那些与目标化合物相比少取代了至少1个卤原子的初始化合物，而制得被至少一个卤原子取代的目标化合物。对该方法进行改进，使在添加和/或存在有一种酸的条件下进行光卤化反应，其中所述的酸能至少部分地从反应混合物中除去在卤素-氢置换过程中所释放出来的卤化氢，或者是以与这种酸形成的加成物的形式来使用初始化合物，从而就能至少部分地阻止初始化合物、目标化合物和/或可能存在的胺与所生成的卤化氢形成加成产物而作为固体沉淀。卤素在此优选是指溴和氯，特别优选是氯。以下根据特别优选的光氯化反应来阐释本发明。
在本发明的方法中，在氢置换氯过程中形成的HCl会被至少部分地从反应混合物中除去。若有必要，也可以在理想的情况下于更高温度下进行光氯化反应。为了使所形成的HCl能至少部分地从反应混合物中逸出，就有必要将温度设置得高于10℃或高于环境温度。优选的最低温度是50℃。在该温度下，所形成的HCl大部分或是实际上都完全逸出了。而转化程度也相应较高。反应混合物的温度上限值不固定。比较合理的是，工作温度不能高过某一特定值，不能使得在该温度下有不理想量的不理想的副产品形成，有不理想的产品从混合物中除去或者是容器中的压力值不理想地过高。优选的进行本发明反应的温度上限值是150℃，特别是140℃。因此，光氯化反应的温度范围比较合理的为10至150℃，优选为50至140℃。
可以以各种方式将能完全或部分地将所形成的HCl从反应混合物中除去的酸加入到反应混合物中。例如，可以以任意顺序将初始化合物、任选添加的胺和酸，且必要时还可与氯一起进行混合并加入到反应器中。初始化合物或任选可添加的胺也可以至少部分地，或完全地以与酸形成的加成物形式使用。还有一种可能方案是，虽然初始化合物或任选添加的胺以氢氯化物加成物的形式使用，但是在进行光化学氯化反应前它们可通过与酸的反应而转变成酸加成物。然后在真正进行反应之前，来自于盐的HCl会至少部分地，优选完全地被除去。
特别优选使酸的存在量大于为与初始化合物、目标化合物或可能存在的胺形成加成物所需的量。因为初始化合物会反应生成目标化合物且通常两者均能够与酸形成加成物，所以就要满足使酸的量相对于初始化合物的量，或是相对于初始化合物与可能存在的胺的总量过量。
可用作“酸”的是，所有各种酸，只要其能在反应混合物中阻碍初始化合物或目标化合物以及可能存在的胺与HCl形成的加成物沉淀，且本身同样不会形成以固体沉淀的加成物即可。这里通常是指强于HCl且因此能从其化合物中将其释放出来的酸，比如卤化的或部分卤化的羧酸、特别是卤化或部分卤化的烷基羧酸，或者是烷基或烷撑中具有1至4个C原子的烷基二羧酸。特别优选的一种酸是三氟乙酸。其它可很好使用的酸是全氟丙酸、氯代二氟乙酸或二氟乙酸。是否一种酸是可用的，也即是否能将HCl从反应混合物中除去并且不会与初始化合物或目标化合物形成固体，可以通过简单的小量试验来确定。即，可以将初始化合物和过量的酸混合，补加入氯并用光辐照。如果至少在反应的绝大部分过程中没有固体沉淀，则这种酸就是合适的。
在优选的光氯化过程中可用作初始化合物的是那些可以通过氢代替氯而被取代，从而使得在目标化合物中多存在至少1个氯原子的化合物。其中也不排除可以另外通过氯加成在不饱和键，例如C-C双键或三键上而实现上述这一过程。然后，必须向反应混合物中加入相对更多的氯。
优选的初始化合物是胺。例如可以相应地氯化支链的或非支链的脂族胺或脂环族胺。本方法特别适于氯化被一个或多个烷基基团取代的芳胺。其中，芳环中还可插入氮原子，但也可以作为取代基存在于芳环上。还可使用具有多个插入到芳环中和/或作为取代基存在的氮原子的化合物。另外，芳环上还可以存在一个或多个其它取代基，例如卤原子。
术语烷基优选是指具有1至4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、异丙基和正丙基。优选的两组化合物是被至少一个具有1至4个碳原子的烷基取代的吡啶和喹啉。更优选的是被1至5个各带有1至4个碳原子的烷基取代的吡啶。特别优选的是被1，2或3个带有1至3个C原子的烷基取代的吡啶。极其合适的化合物是甲基吡啶(即被1个甲基取代的吡啶)，二甲基吡啶(即被2个甲基取代的吡啶)和三甲基吡啶(即被3个甲基取代的吡啶)。这些化合物可以多种异构体形式存在，且它们全都可用。特别合适的是2-甲基吡啶，3-甲基吡啶和4-甲基吡啶(即三种异构的甲基吡啶)。
用作特别优选的初始化合物的胺可以已被取代的化合物的形式使用，例如被卤素、硝基或氨基取代。在氨基的光氯化过程中，自然不必添加胺。
现根据一个优选实施方式，氯化甲基吡啶的制备，特别是氯化2-甲基吡啶和氯化3-甲基吡啶的制备来进一步阐述本发明。
在化学合成中，中间产物是氯取代的甲基吡啶。它们可被用于，比如制备除草剂，参见US-A4577027。它们可通过氟化而转变成，比如在药物活性成分的制备中作为中间产物的氟化甲基吡啶，参见WO95/30670。
光化学反应通过光照进行。原则上可以使用任意波长的光，例如波长大于200nm的光。优选用来辐照的则是波长大于280nm的光。为此就要使用，比如，吸收短波长的玻璃设备，例如硼硅酸盐玻璃。作为替代品或补充，还可使用只能或仅可能辐射波长高于280nm的光的光辐射器。
酸对于甲基吡啶的摩尔比，比如三氟乙酸对2-甲基吡啶的摩尔比为至少1∶1。该值实际上也可更大一些，直至达到10∶1。甚至还可更大于10∶1，优选直至20∶1；然后三氟乙酸就会起到类似溶剂的作用。
相对于每克待置换的氢原子配合使用至少0.6Mol的氯。优选对于每克待置换的氢使用至少1Mol的氯。优选的范围是相对于每克待置换的氢使用1至1.3Mol的氯。如果，例如在C-C双键或三键上还是发生了氯的加成，则必须相应再多使用一些氯。
反应混合物可以多种方法制得。例如，可以在反应器中混合甲基吡啶和理想量的三氟乙酸。另一替代方案是可以使用已经事先由甲基吡啶和三氟乙酸制成的加成物。此外，还可以首先将甲基吡啶氢氯化物置于反应器中，然后利用三氟乙酸，在较高温度下且在除去所生成的HCl的情况下制得所希望的加成物。无论在何种情况下，如果希望都可以补充加入游离的三氟乙酸。
根据所用氯的量不同，可以置换一个或多个氢原子。在甲基吡啶的氯化过程中，可以使反应停留在一氯化甲基吡啶的阶段。如果再添加入氯，则就可以连续地进一步氯化。
在光化学氯化过程中制得的氯化胺，例如氯化甲基吡啶，可以以其与三氟乙酸的加成物的形式存在。然后再以各种方法进行分离。例如，可以添加碱并将所形成的游离胺和水从反应混合物中萃取出来。在用常规方法分离掉水之后就存在游离胺了。另一种方法是使胺以比如盐的形式沉淀出来。氯化胺可以在结束光氯化反应之后，通过导入气态的HCl而以，比如HCl-加成物的形式沉淀出来。本发明的优点是，在那些经过光卤化反应后会产生沉淀的实施方式中，光化学卤化过程可以在没有沉淀产物干扰光线透射的情况下进行。然后，这些HCl加成物可以被用于，例如氟化反应中用以制备相应的氟化产品。三氯甲基吡啶可以，比如被氟化成为三氟甲基吡啶。
还有另一种方法是，将氯化胺和三氟乙酸的加成物从反应混合物中蒸馏出。然后，可将被分离出的氯化胺，如2-氯代甲基吡啶(2-氯甲基-吡啶)的加成物和三氟乙酸与碱混合，用以得到有利的氯化胺，如游离的2-氯代甲基吡啶，另一种替代方案是也可使氯甲基吡啶的加成物和三氟乙酸进一步反应，而不必分离游离碱。
本发明的另一项内容在于三氟乙酸、全氟丙酸、二氟乙酸和氯代二氟乙酸与被一个或多个C1-C4的烷基取代的吡啶和喹啉形成的加成物，且条件是，至少一个烷基被至少1个氯原子取代。特别优选的是三氟乙酸和被至少一个C1-C4的烷基、优选被1，2或3个烷基取代的吡啶的加成物，且其中至少一个烷基被至少1个氯原子取代。极其优选的是三氟乙酸和氯甲基甲基吡啶，特别是2-氯甲基甲基吡啶的加成物。这种加成物可以在通过氯-氟置换而制备氟取代的胺的过程中用作中间产物。
本发明的再一项内容在于三氟乙酸、全氟丙酸、二氟乙酸和氯二氟乙酸与被一个或多个C1-C4的烷基取代的吡啶和喹啉形成的加成物。特别优选的是三氟乙酸和被至少一个C1-C4的烷基、优选被1，2或3个烷基取代的吡啶的加成物。极其优选的是三氟乙酸和甲基甲基吡啶，特别是2-甲基甲基吡啶的加成物。这种加成物可以在本发明的方法中用作，比如中间产物。
本发明具有能实现特别是胺的光化学氯化的优点。
以下实施例应看作是对本发明的进一步阐述而不是对其范围进行限制。
实施例
TFA＝三氟乙酸
实施例1：
2-甲基吡啶×3TFA于25℃下的光氯化
反应：
原料：
2-甲基吡啶×3TFA 1.54mol 668.9g
Cl2 1.54mol 109.2g
过程：
将甲基吡啶×3TFA置入带有冷却水罩套的光反应器内并点亮500W的UV灯。10分钟之后，将氯气导入到加热到25℃的反应溶液中。在添加了30g的氯气之后，能观察到有轻微的气体放出(KI溶液会变为棕色)。再添加87.4Mol％的氯气之后进行取样，只有51Mol％被氯化。再导入氯气，在添加了119.6Mol％的氯之后物料变得浑浊，停止导入氯气，此刻氯化率为66％。经由一个填料柱蒸馏部分物料。
根据NMR谱结果，2-氯甲基吡啶为约66％。抽真空，并要缓慢降低至1mbar，因为会发生强烈的气体逸出。接着进行加热。物料变为黑色。蒸馏后得到变为棕色的馏分。
| 馏分 | 柱头温度 | 塔底温度 | NMR分析结果 |
| 1 | 73℃ | 115℃ | 无2-氯甲基吡啶 |
| 2 | 92-103℃ | 118-123℃ | 87.5％2-氯甲基吡啶 |
| 3 | 103-109℃ | 130℃ | 100％2-氯甲基吡啶 |
实施例1表明，在25℃时也已可以进行光氯化了。但是反应还不完全，因为除去的HCl过少。
实施例2：
2-甲基吡啶×TFA的光氯化
2.1
制备2-甲基吡啶×1.75TFA：
原料：
46.57g(0.5mol) 2-甲基吡啶
99.77g(0.875mol) TFA
在250ml的三颈烧瓶中加入胺并在室温下滴入TFA。用干冰冷却器和冰浴冷却。在滴加的同时不能使温度超过38℃。反应后物料颜色会略变黄色，但是很澄清。
2.2
蒸馏2-甲基吡啶×1.75TFA以去除杂质
在8mbar下，再次将2.1中所得的溶液进行真空蒸馏。在约133℃的转变温度下，离子色谱分析显示有甲基吡啶×1.4TFA。这种材料可用作光氯化反应的初始化合物。
2.3
接近室温下的2-甲基吡啶×nTFA的光氯化
在光反应器(V＝80ml)内加入40ml的甲基吡啶×1.4TFA，并再用40ml的TFA稀释。使用Heraeus的150W的UV灯TQ150作为光源；辐照光透过Duran50玻璃。启动水冷却并在试验前亮灯约10分钟。此时(辐射溶液的温度为约25-30℃)导入Cl2。当相对于2-甲基吡啶Cl2达到了约60Mol％时，由于浑浊就不可能再有氯发生反应。通过NMR确认几乎100％地选择制备得到2-单氯化甲基吡啶。
2.4
60℃下2-甲基吡啶×nTFA的光氯化
在60℃的反应温度下重复2.3中所述的试验。通过稀释2.2中所得的材料将2-甲基吡啶对TFA的比例调整为约1∶3。
这一次通过升高温度就可以使HCl强烈地从反应溶液中除去。NMR分析表明，在导入了相对于2-甲基吡啶略微过量的Cl2之后，就能得到10％的2-单氯代甲基吡啶转化率。这一次，与2.3中所述的试验相比，没有观察到有氯化鎓盐加成物沉淀。
该实施例表明，当温度足够高时就可以接近定量地选择性反应生成2-氯代甲基吡啶(2-氯甲基吡啶)。
3.
通过光氯化3-甲基吡啶×3TFA来制备3-三氯甲基吡啶
反应：
原料：3-甲基吡啶×3TFA 1.5mol 671.0g
Cl2
过程：
在带有双层套的光反应器内预置入3-甲基吡啶×3TFA，并利用恒温器加热到60℃，接着燃亮150W的UV灯(带有压缩气体冷却)并在10分钟之后导入氯气。物料变为黄色，从光反应器中会释放出气态HCl。在反应器中辨认不到任何沉淀(HCl加成物)。3-三氯甲基吡啶的选择度为98％(通过NMR确定纯度)。
3.2利用高功率灯和更高的导入氯气速率来重复试验
用Heraeus的TQ718型的500W功率灯管重复试验。在不损失选择度的情况下，氯气的导入速率可以显著提高。
试验3表明，对于甲基吡啶的其它异构体，本发明的光化学氯化法仍可适用。结果显示，根据氯的使用量的不同可以将氯化过程停止在单氯化加成物阶段，或者可一直进行氯化直至生成三氯甲基化合物。
Claims (12)
1.在卤素-氢置换作用下，通过光化学卤化那些与目标化合物相比少取代了至少1个卤原子的初始化合物，而制备被至少1个卤原子取代的目标化合物的方法，该方法中在添加和/或存在有一种酸的条件下进行光卤化反应，其中所述的酸能至少部分地从反应混合物中除去在卤素-氢置换过程中所释放出来的卤化氢，或者是以与这种酸形成的加成物的形式来使用初始化合物，从而至少部分地阻止初始化合物、目标化合物和/或可能存在的胺与所生成的卤化氢形成加成产物而作为固体沉淀。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酸是一种卤代羧酸，优选是氟取代的羧酸，特别是三氟乙酸。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，初始化合物是胺。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，初始化合物是带环的胺。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，初始化合物是一种芳族的且被至少一个烷基取代的胺，所述的胺可任选地另外被1个或多个卤素在环上取代。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，胺是甲基吡啶，优选是2-甲基吡啶，二甲基吡啶或三甲基吡啶。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，用波长λ＞280nm的光辐照反应混合物。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度的范围为10至150℃，优选为50至140℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所添加的酸对初始化合物、目标化合物或可能存在的胺的碱官能团总数之摩尔比为1∶1至20∶1。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤素为氯。
11.三氟乙酸、全氟丙酸、氯代二氟乙酸、二氟乙酸与氯甲基吡啶、氯二甲基吡啶或氯三甲基吡啶形成的加成物。
12.三氟乙酸、全氟丙酸、氯代二氟乙酸、二氟乙酸与甲基吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶形成的加成物。
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