CN1714779A - 止汗药活性组合物、其制备方法及由其得到的止汗药粉末 - Google Patents

止汗药活性组合物、其制备方法及由其得到的止汗药粉末 Download PDF

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Abstract

本发明公开的水合止汗药活性剂组合物包括碱式卤化铝和可以提高止汗药功能的金属阳离子盐的混合物；以及制备这种止汗药组合物的方法。这种碱式卤化铝，优选包含氨基酸或氨基酸盐，和/或抗菌剂，将其与金属阳离子止汗药结合(例如，Tia盐或Hf盐或Sn盐或Zr盐)，以及任选还与包括至少2个碳原子和至少一个羟基的有机溶剂、和它们的混合物结合，以及制备这种混合物的方法。具有提高止汗功能的碱式卤化铝是通过将(a)铝粉末；(b)卤化铝；和(c)水在高于约85℃的温度下反应得到的。

Description

止汗药活性组合物、其制备方法及由其得到的止汗药粉末
发明背景
本发明涉及一种新的止汗药化合物，其包括具有特定分子尺寸分布的碱式卤化铝，和与其混合的且与金属阳离子盐，所述盐例如钛、铪、锡或锆的盐，优选为锆盐，本发明还涉及其产品的制备方法以及它们在止汗药组合物中的应用。碱式卤化铝，特别是氯化铝，和它们作为有效的止汗药化合物是公知的。碱式卤化铝是由不同尺寸和分子结构的聚合体和单体混合物形成的络合结构，其取决于Al∶卤素的比值以及结合水和配位水的变化量。所述碱式铝化合物通常由下面的经验分子式来表示：
Al2(OH)(6-X)Yx·nH2O
其中Y为Cl、Br或I，0＜x＜6，n是约0.8～4。上面的分子式应当被理解为是简化的，因为其用来包括含配位水分子或结合水分子的碱式卤化铝、碱式卤化铝聚合体络合物、和上述物质的混合物。
人们试图通过改变其聚合结构来改善碱式铝化合物的止汗药效果和其它性能。通过通过各种铝的峰来区分高效盐和常规的止汗药盐，通过尺寸排阻色谱典型使用HPLC(高压液相色谱法)对盐分析即可鉴别所述各种铝的峰。适当的色谱技术可分辨出氯化羟基铝中的铝有至少四个明显的峰，标记为峰2(其包括峰1和峰2)、3、4和5。这些峰出现处的保留时间、它们的分辨率以及它们各自的峰面积是所用柱和流动相的函数。通常，与常规的(非活化的)盐类相比，公开的高效盐的峰4含量增加，或峰4与峰3的比增加。在许多情况下，公开的高效盐具有增强的“谱带III”。重点指出的是，一个体系的谱带I、II、III和IV分别对应于另一个体系的峰1和2(谱带I)、3、4和5。
下面对现有技术中高效氯化羟基铝粉末制备方法的简要回顾。据报道，根据与费龙抗氧化合金(ferron)(2-羟基-7-碘-5-喹啉磺酸)的络合速率不同，将氯化羟基铝分成三个宽范围的碱性族，并被称为为Ala、Alb和Alc。Ala具有最快的络合速率；Alb族具有中等的络合速率，Alc族具有最慢的络合速率。现有技术中还认识到，当对氯化羟基铝的水溶液进行尺寸排阻色谱法分析时，这三个族表现出不同的保留时间。Ala族具有最长的保留时间，这表明其由分子尺寸最小的物质组成的；Alb族具有中等的保留时间，表明其含有中等分子尺寸的络合物；Alc族具有最短的保留时间，这表明它是由最大分子尺寸的络合物组成。
Fitzgerald的英国专利申请GB 2,048,229 A报道了氯化羟基铝其它族的络合物，该络合物在现有技术中没有被识别，并且其作为止汗药时比上面介绍的各族具有更高的活性。这种具有更高活性的族被称为Alc′，并且在氯化羟基铝中的存在量通常为约10wt.％～30wt.％，从而可对氯化羟基铝进行改性以含有更多的Alc′族。可通过如下方法实现Alc′族量的增加，即用水将氯化羟基铝溶液稀释到浓度为至少5wt.％，优选7.5wt.％，更优选10wt.％或更高，并将得到的溶液在高于50℃且低于100℃的温度下进行老化，直到得到所需的转变。在浓度为10％～25％时可得到好的结果(见上述文献的第2页第3行)；但这些参数均在本发明方法所使用的参数范围之外。
在Gosling等人的美国专利No.4,359,456中公开了利用常规方法得到的碱式卤化铝通过如下方法可从高分子量的聚合体进一步破碎，即，通过将其高浓度的溶液稀释成较低浓度的水合溶液(铝浓度为10wt.％～35wt.％)，并在温度为50℃～140℃下加热足够的时间以使谱图中谱带III铝的含量至少为20％。该专利中除了谱带III外没有提及谱带中铝形态的分布，且对这种分布也没有明显的贡献。还应该提到的事实是该文献中的方法参数与本发明中的不同。
在Callahan等人的美国专利No.4,775,528中，据报道可通过加热2wt.％～20wt.％的氯化羟基铝水合溶液得到高效Al/Zr产品，直到对应kd＝0.7的峰4(即谱带III)与对应kd＝0.5的峰3(即谱带II)的高度比至少为2∶1，且铝总量的至少80％、优选至少90％在对应于峰4和峰3(谱带III和谱带II)中(第2栏，第60～61行)。得到的产品不仅含更低分子量的聚合体以增加效果，而且具有更宽的多分散性。这种止汗药组合物含氯化羟基锆溶液和氨基酸，以使Al∶Zr的原子比为6∶1～1∶1。这里没有对在峰1、峰2以及峰5中的铝形态进行归类或描述。峰4的铝形态应至少为53％，以满足以下要求：(a)峰4与峰3的面积比至少为2∶1；(b)峰4和峰3的面积和为所有峰下存在铝总量的80％。
在Markarian的美国专利No.4,818,512中，公开了一种制备高效氯化羟基铝产品的方法，所述产品中含约77％～约85％的kd值等于约0.4(谱带III对应的形态)的氯化羟基铝分子形态，所述方法包括将约5％的氯化羟基铝水合溶液在约60℃～约132℃下加热约30分钟～约3个月，从而制备反应产物，并用喷雾法干燥得到的反应产物。
还报道了氯化羟基铝溶液的浓度(被制备成的浓度为5wt.％～25wt.％的一系列5/6碱式氯化羟基铝)、加热时间和加热温度对各种铝分子形态分布的影响。为了方便参考，以下复制了美国专利No.4,818,512中第6栏表I的结果。
表I
  温度   ％峰高
  浓度   (℃)   时间   pH   Kd＝0   Kd＝0.25   Kd＝0.4   Kd＝0.6
  5％10％15％20％25％25％   60*60606060室温   3M3M3M3M4.8M0(初始)   4.584.414.334.254.004.26   11394171谱带I   182943483918谱带II   77665239176谱III   442544谱带IV
美国专利No.4,818,512中公开的这些结果清楚表明，尽管在高温下老化了超过3个月的时间，在较高浓度时(25％或更高)得到的低分子量谱带III和谱带IV形态的百分含量非常低(分别低于20％和5％)。专利‘512中的这种组合物和方法参数显然不在本发明所要求保护的范围之内。
在Abrutyn的美国专利No.4,859,446中公开了一种制备高效止汗药的改进方法，其中这种止汗药的特征在于其尺寸排阻色谱对应于标准碱式氯化铝溶液的谱带III，且谱带III铝形态的百分比含量至少为40％，该方法包括将分子式为AlnXm的铝化合物，其中X为Cl、Br、F、I、SO4和NO2，n是1或2，m是1或3，在温度为50℃～195℃时，与铝金属在水合介质中反应，直到铝和阴离子的比为0.50～2.5∶1，然后在没有进行高温老化的情况下回收得到的产品。此处产品组合物其HPLC特征与本发明的产品不同，且方法也是不同的。
在Giovanniello的美国专利No.4,871,525中公开了一种方法，其包括在约50℃～约100℃的温度下在水中加热铝金属(优选球状或粉末状)和选自HXn的含卤素化合物，其中X是氯、溴或碘。所使用的水量是这样的，使得聚合体的重量百分比范围为约8wt.％～约35wt.％，优选为约15wt.％～约25wt.％，更优选为约17wt.％～22wt.％。反应温度优选为约95℃～约100℃，该温度不能过高而形成回流。100％的含铝聚合体存在于谱带II、III和IIV中，且谱带III含铝聚合体总量的至少20％。当加料浓度降到17～22％时要求窄的多分散性，且金属与氯的原子比不超过2.00∶1。专利‘525的产品与专利4,359,456和专利4,775,528的产品不同，因为专利‘525要求零量铝分布在谱带I中。但是，以上三篇专利都没有公开、教导或暗示在峰5或谱带IV中含特定铝形态浓度的组合物。
在Inward的美国专利No.4,900,534中公开了一种直接制备高效卤化羟基铝-锆的方法，该产品的尺寸排除色谱中谱带III的百分比至少为20％。但是，该专利中所公开的方法参数和产品特征明显与本发明中的不同。
在Inward的美国专利No.4,944,933中公开了一种制备浓度为7.5wt.％～13wt.％的碱式氯化铝溶液的方法，其中铝与氯的摩尔比范围为1.7～2.2∶1，且谱带III的分数至少为20％，干燥最终的碱式氯化铝溶液得到谱带III分数为至少20％的含水粉末。这篇专利也没有教导在谱带II和谱带IV铝形态的浓度的作用，且Al∶Cl摩尔比也在本发明的范围之外。
在Giovanniello的美国专利Nos.5,358,694和5,356,609中公开了一种方法，其包括使铝金属与分子式为HX的氢卤酸，其中X可为Cl、Br和I，或与六水合卤化铝AlX3·6H2O，其中X可为Cl、Br或I，在约50℃～约100℃的温度下反应，按照溶液重量计，产品的浓度为8wt.％～约25wt.％。通过喷雾干燥法从热溶液中回收其中Al/卤素的比为约1∶1～2.1∶1的碱性铝化合物。100％的聚合体出现在谱带II、III和IV中，而在谱带I中没有发现产品的存在。谱带III中的产品占聚合体的至少25％。铝金属中可包括含金属的反应催化剂，其中按铝的重量计算，当金属是用量为约0.005wt％～约0.3wt％的铜，或用量为约0.02wt％～约0.25wt％的铁。没有限定谱带II和IV中铝形态的浓度范围。
在Barr等人的美国专利No.5,595,729和5,626,827中，公开了含有碱式铝物质的止汗药活性组合物，其中碱式铝物质的经验分子式为Al2(OH)6-aXa，其中0.5≤a≤5，X是氮的单价络合含氧阴离子或卤素的单价络合含氧阴离子(例如，NO3、ClO3、ClO4和IO4)，其特征还在于色谱峰对应于尺寸排除HPLC色谱的峰3和峰4，且峰4(谱带III)的相对面积为至少25％，峰3(谱带II)的相对面积低于60％，峰3和峰4(谱带II和谱带III)的相对面积之和为至少50％，峰1的相对面积少于10％(与峰3相比，对应于峰1和2的色谱峰可在更短的保留时间内洗脱)。该专利的产品特指那些含氮或卤素的单价络合含氧阴离子的碱式铝止汗药物质，而不涉及卤素阴离子本身，且在峰5或谱带IV中的不要求铝形态的任何特定浓度。
在Swaile的美国专利No.6,149,897中公开了一种制备含可溶性高效铝-锆止汗药无水组合物的方法，其中无水溶剂与含锆和铝的止汗药活性的重量比为约1∶2～20∶1，且峰3与峰4(谱带II与谱带III)的面积比至少为0.1∶1。锆和铝的原子比为1∶1～约4∶1。上述专利中没有公开由谱带I和谱带IV面积所表征的聚合铝形态的浓度。本申请所要求的方法参数以及组合物不在上述专利的范围之内。
在Li等人的美国专利No.6,451,296中，公开了在多羟基醇溶液中稳定的高效铝锆止汗药组合物，按浓度按无水形态计为20wt.％～45wt.％，其中铝与锆的原子比为10∶1～1∶10。氨基酸与锆的分子比为0.1～2∶1，且铝和锆与阴离子的比为0.9∶1～2.1∶1。这种产品的特征还在于谱带I的相对面积值为0％～5％，谱带III和IV的相对面积值为至少75％。
U.S.专利NO.5,718,876中，碱式卤化铝和硝酸铝是通过将铝粉、卤化铝或硝酸铝溶液和水在高于约85℃的温度下反应制备的。保持该反应，直到反应产物中铝∶阴离子的比值为约1.2至约1.8，得到的溶液以无水形态计固形物浓度为约28wt.％～约42wt.％。该反应产物的特征在于，其尺寸排阻图谱测试谱图中谱带II铝的百分比数值至少约50％，谱带III铝的百分比数值少于20％。其产品还优选其谱带I铝的百分比数值低于约1％。该专利的方法还包括碱式卤化铝、硝酸铝和锆络合物的制备。该锆化合物优选用氨基酸缓冲。上述专利中制备这些化合物的方法包括，在室温下将碱式卤化铝和硝酸铝溶液与锆化合物或锆/氨基酸络合物反应。得到的产品中谱带II的铝形态占优势，且当利用本领域任意已知的制剂载体将化合物中的碱式卤化铝和锆的络合物制备成止汗药组合物时其具有改进的效果。
发明概述
但是，按照美国专利No.5,718,876得到的产品特征在于金属和氯的比值在1.2～1.8之间，溶液中固形物的含量按无水形态计为约28wt.％～约42wt.％，其尺寸排阻色谱测试的相对保留时间对应于标准碱式氯化铝尺寸排阻色谱中的谱带II，且谱带I铝的百分比数值少于1％，谱带II铝的百分比数值高于50％，谱带III铝的百分比数值少于20％，由此可得出，本发明产品的特征在于金属和氯的比值为1.2～约1.5(对比：1.2～1.8)，优选为1.3～1.4，溶液中固形物含量按无水形态计保持在约30％～约40％(对比：28～42％)相对狭窄的范围内，尺寸排阻色谱测试谱带中谱带I铝的百分比数值少于5％(对比：小于1％)，谱带II铝的百分比数值约20～60％(对比：高于50％)，谱带III铝的百分比数值为约10％～35％(对比：少于20％)，谱带IV铝的百分比数值为15％～50％(对比：没有提及谱带IV)。
因此，本发明的一个目的是提供一种与至少一种其它止汗药活性物质混合且可经济有效地制备的新型高效碱式卤化铝，其中其它止汗药活性物质选自锆盐的止汗药活性剂、碱式碳酸锆、铪盐的止汗药活性剂、钛盐的止汗药活性剂、锡盐的止汗药活性剂。
本发明的另一个目的是提供充分提高相对效果的这类止汗药，以及提供制备该物质的方法，这种方法省去了在先技术中认为必需的处理步骤，这些步骤是在高温和/或加压条件下加热已经制备好的碱式卤化铝稀释溶液。
本发明的另一个目的是提供形成高效碱式卤化铝溶液的方法，该溶液的浓度高，从而可使喷雾干燥的成本降到最低。
本发明的另一个目的是提供一种制备活化卤化铝组合物方法，所述组合物稳定性高且在所需溶液制备完成后不需要快速干燥，而快速干燥限制了现有技术中大多数高效产品的应用。
本发明的另一个目的是提供具有高止汗效果且皮肤友好的止汗药组合物。
根据本发明的发现，通过严格控制金属和氯的比值、保持溶液中适当的固形物浓度、并在室温下对溶液进行老化可得到特征如下的产品，即其特征在于具有更加理想的尺寸排阻色谱测试谱带轮廓和超强的效果。
本发明的组合物可通过将本发明的高效碱式卤化铝和金属阳离子盐如钛、铪、锡和锆盐的溶液简单混合得到。混合至少在室温下或高于室温(约40℃～100℃)下或在回流下进行。
优选的金属盐是选自符合下述通式的锆化合物，其带有或不带氨基酸或氨基酸盐，其中氨基酸的例子包括甘氨酸、DL-缬氨酸、丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、和L(-)脯氨酸，且可用于本发明的其它适当氨基酸盐对本领域的技术人员来说是显而易见的。
ZrO(OH)2-nzBz
其中z可在0.9～2间变化，n是B的化合价，2-nz大于或等于零，以及B选自卤元素和硝酸根。作为上述锆盐的替代或者与其结合，还可以使用经验分子式为[ZrO(OH)(CO3)0.5·nH2O]或[Zr2(OH)4(CO3)2·nH2O]的碱式碳酸锆，这些分子式不能理解为是对其化学结构的准确描述，而应该理解为仅用来表示摩尔比。
本发明中有用的锆化合物包括氯化氧锆(也被称为碱式氯化锆或氧氯化锆)、氯化羟基氧锆(zirconium hrdroxy chloride)，其可分别用分子式ZrOCl2和ZrO(OH)Cl表示，以及锆的氨基酸络合物。这些化合物可以溶液形式商业购买，或者通过将商业购买的碳酸锆浆料溶解在适量待用阴离子酸如盐酸中来制备。
这种锆化合物优选用适量氨基酸进行缓冲。本发明的方法中有用的适当氨基酸缓冲液为如中性氨基酸盐，即，在这些氨基酸分子中氨基的数目等于羰基的数目。这类氨基酸的例子包括甘氨酸(包括碱金属和碱土金属的甘氨酸盐，和甘氨酸羟基铝镁盐化合物)、DL-缬氨酸，-丙氨酸、精氨酸、L-脯氨酸、和它们的混合物。本发明中使用的氨基酸优选是甘氨酸。
锆/氨基酸络合物可通过将上述锆化合物和适当的氨基酸回流约0.5小时～约4小时、优选约1～2小时来制备，得到反应产物。形成后，将反应产物在室温下与通过下文讨论的方法制备的碱式卤化铝混合。然后利用任意适当的方法将该反应产物干燥成粉末，优选使用喷雾干燥法。用于制备相同或相似锆/氨基酸络合物的其它方法公开于如美国专利Nos.4,017,599；4,028,390；4,223,010；3,981,986和英国专利1,353,915中，引入这些文献中所公开的内容作为参考。
但是应该理解，在不偏离本发明范围和主旨的条件下，铪以及铪和锆的混合物可用锆来代替。商业来源的锆通常含有约2％～5％的铪。本说明书中上下文中的止汗药络合物是指铝-锆的络合物，尽管该络合物会含2～5％的铪。
其它止汗药活性盐选自铪盐、钛盐、锡盐、和它们的混合物。
附图说明
图1是碱式氯化铝粉末的特征色谱图；
图2是用于体外测定止汗活性剂相对功效的设备示意图。
本发明的详细描述
本文中所用术语“提高功效的止汗药活性剂”可与术语“活化的止汗药活性剂”或“改进功效的止汗药活性剂”交换使用。提高功效的止汗药本文中预期指任意含铝的止汗药物质，相对于典型氯化羟基铝(5/6碱式氯化铝)的聚合物分布情况，该止汗药物质的聚合物形态可测量地向低分子量的聚合体转变。可测量的转变是通过本发明中所述的高压液相色谱法测定。在分析中将每个样品溶解在去离子水中以形成约5mg/ml的铝溶液，并用0.45μ的滤网过滤，然后使用10微升的样品以0.7ml/min的流速在450～500psig的压力下，使用0.01N的HNO3洗提液在5分钟内进行色谱分析。串联使用的两个色谱柱是Waters Porasil柱，其长度为30cm、ID为3.9mm、孔尺寸为125°A、粒度为10μ，和Phenomenex柱，其长度为25cm、ID为4.6mm、尺寸为60°A、粒度为10μ。使用Waters 2414 Differential Refractometer进行色谱扫描。利用Waters Millenium32 Chromatography Manager计算相对峰面积和峰高。
按照在色谱中出现的顺序，将观察到的峰标示为峰1～2(以单峰形式出现，谱带I)、峰3(谱带II)、峰4(谱带III)和峰5(谱带IV)(参见图1)。峰面积对应于在特定时间内通过注射样品存在于柱中的铝聚合形态的浓度。
术语“金属/氯的比值”在本发明中可与“Al∶Cl比值”或“金属/阴离子比值”交换使用，其中金属指(Al+Zr)或(Al+Zr+Hf)等，且比值总是指原子比。
本发明预期的止汗药活性剂组合物包括：
(a)具有如下经验分子式的碱式卤化铝
Al2(OH)(6-x1)Yx1Rp(AA)q
其中Y是Cl、Br或I，1.3≤x1≤1.7，其中R是具有至少两个碳原子和至少一个羟基的有机溶剂，p的数值为0≤p≤1.0，其中(AA)是氨基酸或氨基酸化合物，且0≤q≤0.5，且铝物质的特征还在于
(i)尺寸排阻高效液相色谱测试谱带中，谱带I的相对面积低于5％，谱带II的相对面积为20％～60％，谱带III的相对面积为10％～35％，谱带IV的相对面积为15％～50％，谱带III和谱带IV的相对面积之和至少为45％且不超过70％，和
(ii)27Al NMR光谱中，从+100ppm到-100ppm光谱下总面积的至少45％包含在处于10ppm或低于10ppm共振线的总面积中(27Al NMR spectrum wherein at least 45％ of the total area under thespectrum from+100ppm to-100ppm is contained in the sum of the areasof resonance lines at or below 10ppm)，和
(iii)其中在63ppm处响应线的面积少于从+100ppm到-100ppm光谱下总面积的0.1％，和
(iv)其包含在水中浓度为30wt.％～42wt.％的无水碱式卤化铝止汗药活性剂；与
(b)至少一种其它止汗药活性物质混合，该物质选自金属盐的止汗药活性剂，其中的金属选自钛、铪、锡和锆。
按照本方法制备的止汗药的特征在于其金属与阴离子或卤素的比值在0.9∶1～约1.7∶1之间，溶液固形物含量以无水形态计保持在约30wt.％～40wt.％相对狭窄的范围内。
制备本发明的碱式卤化铝(a)的方法包括将铝粉末(i)和卤化铝溶液(ii)以及水(iii)反应。铝粉末的例子例如Ampal的601等级产品、Alcoa的101等级产品和Alcan的52R等级产品。
一般来说，本发明方法可使用本领域常规使用的任意标准卤化铝。这类溶液的固形物浓度通常为约28wt.％。该值相应于铝含量为约5.7％。但是，将其它浓度的卤化铝溶液应用到本发明的方法中对本领域的技术人员来说是显而易见的。
本发明方法所用的三种组份(即铝粉末、卤化铝和水)应在高于约85℃的温度下反应。优选，组份在约91℃～约95℃的温度下反应。
保持反应直到得到所需的反应产物，该产物的Al：卤元素的比值为约1.2～约1.5，且溶液的固形物浓度按无水形态计为约30wt.％～约40wt.％。当得到所需反应产物后，将反应产物冷却、过滤，并在室温下老化直到获得期望的HPLC。
本发明的碱式卤化铝也可以通过“间接法”制备，该方法包括使用具有适当Al∶卤素比值的常规碱式卤化铝溶液，该溶液的Al∶卤元素比值被调整为约1.2∶1～1.5∶1，优选1.3∶1～1.4∶1，调整是通过向溶液中添加适当的老化后或没有老化的低碱性卤化铝溶液或HX或AlX3·6H2O的溶液实现的，其中X可为Cl、Br或I。这种调整后的组合物可在被加热到95～100℃，保持约10min～约6小时，并在室温下老化直到得到满意得铝形态色谱分布，即，直到该方法得到的产品中含所需的谱带I、II、III和IV的百分比。
与碱式卤化铝混合的优选金属阳离子化合物是下述分子式包括的那些：
ZrO(OH)2-nzBz
其中z可在0.9～2间变化，n是B的化合价，2-nz大于或等于零，以及B选自卤元素和硝酸根，其在室温下、50℃～100℃或回流下加入。作为上述锆盐的替代或者与其结合，还可以使用经验分子式[ZrO(OH)(CO3)0.5·nH2O]或[Zr2(OH)4(CO3)2·nH2O]表示的碱式碳酸锆，这些分子式不能理解为是对其化学结构的准确描述，而应该理解为仅用来表示摩尔比。
氨基酸和氨基酸盐的添加及其添加量取决于所需的Al/Zr比，以及锆盐溶液或碱式卤化铝中预先存在的氨基酸或氨基酸盐。
还可通过使用氨基酸或氨基酸化合物对碱性卤化铝进行缓冲来进一步降低刺激感。除了氨基酸(如甘氨酸)外，本发明可使用的氨基酸化合物包括氨基酸的碱金属、碱土金属的铵盐或羟基盐。
本发明中用来修饰氨基酸盐的术语“碱性”并不是试图局限于那些pH值高于7.0的盐，因为某些络合物或不完全中性的盐其pH值小于7.0，但这些盐仍然适用于本发明。可替代的，碱性的意思是指常规的碱金属和碱土金属阳离子，包括铵离子和羟基离子。
对本发明有用的氨基酸盐是衍生于氨基酸的盐，其分子中氨基基团的数目和羰基基团的数目相等。这种氨基酸的例子包括甘氨酸、DL-缬氨酸、丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、和L(-)脯氨酸。可用于本发明的其它适当氨基酸盐对本领域的技术人员来说是显而易见的。
本发明中所用的适当氨基酸的羟盐包括氨基酸的单氢氧化铝盐和二羟基铝盐，以及铝-镁-羟基-甘氨酸化合物，例如甘氨酸单羟基铝、甘氨酸镁和甘氨酸钙。这些羟基盐类是羟基铝抗酸剂和所需氨基盐的反应产物。由于这些甘氨酸盐可以不同的碱度使用，那么所用的甘氨酸盐或其它盐的量取决于氨基盐的特定碱度。通常，可将约0.5wt.％～10wt.％的上述盐与本发明的产品一起使用。理想的方法是向具有所需色谱分布的碱式卤化铝溶液中加入氨基酸、或氨基酸盐、或它们的混合物，然后喷雾干燥缓冲后的溶液。
可有效用于降低酸度和刺激感的其他化合物在Parekh等人的美国专利No.6,024,945中进行了公开，在此全部引入作为参考。
对于止汗药产品而言，除了希望提供出色的止汗效果外，还希望具有美感(使皮肤感觉良好)。在不牺牲止汗药功效的情况下，也希望本发明的碱性卤化铝对于某些制剂具有改善的溶解性。这可通过向本发明所期望的碱式卤化铝中加入适当的有机溶剂如丙二醇或聚乙二醇来实现，将溶液在约85～95℃下加热约1小时，喷雾干燥。得到的粉末在有机溶剂中具有较高的溶解性。而且，如果这种改性成分是多羟基醇，优选甘油，则它在不对止汗药功效产生副作用的情况下具有优良的皮肤调节和湿润能力。美国专利No.6,649,153 B1中公开了不牺牲功效且可制备皮肤友好性止汗药的其它化合物，其所公开的内容在这里引入作为参考。
可以理解，在活化的混合铝/金属阳离子止汗药盐(优选Al/Zr)的制备中，可用如下方法来测试本发明物质的止汗效果。本发明的显著特征在于制备的碱式铝止汗药活性剂与金属阳离子盐活性化合物混合。
体外测试
对本发明的新产品也进行了体外测试，以研究其相对于已知提高功效的和没有提高功效的产品所表现出的效果。
设备和测试方案基于Reller和Leudders(Reller，H.H.和Leudders，W.L.，Advances in Modern Toxicology，4：1～59(1977))所公开的方法和EP 0586235 B1所公开的内容，这些内容在这里引入作为参考。Reller和Leudders介绍了一种微孔系统，他们用该系统来测试各种金属盐中和而产生的障碍物。然后，他们将体外得到的结果与已经在人体内测试得到的结果进行比较，发现了合理的相关性。EP058623 B1中公开了一种改进后的设备和方法，其可用于测试止汗药活性剂体外的相对止汗效果。附图2中显示了该系统的示意图。该系统包括四个主要部分，即压力控制单元I、湿度保持池II、过滤单元III和测试系统IV。
压力控制单元I包括安装有压力调节器2且与开/关隔离阀3和减压安全阀4连接的标准氮气罐1。开/关阀3将氮气罐1与系统的其它部分隔开。连接的主要部分是用1/4”不锈钢管和套管装置制成的。罐1的主要压力源后串联有针阀6、开/关阀7、氮气储气池8和用来除去所有异物颗粒的0.5微米烧结金属过滤器9。Magnahelic测量计10用来监控在环境压力下1″内水压的波动。目的是为了在实验中使压力波动最小化，理想状态下压力应该是基本恒定的。压力单元系统I可使湿度保持池II的压力在合理范围内维持恒定。可以理解该系统对操作者有一定要求。
湿度保持池II是容积为约1加仑的树脂玻璃罐12。树脂玻璃罐12的顶端通过三通阀11与压力控制系统I连接。在位置“A”处通过阀11向湿度保持池II中加入盐溶液，在位置“B”处将湿度保持池II与压力系统I连接，并将压力控制系统I在位置“C”处净化。
湿度保持池II的底部经由聚乙烯管15通过快速作用开/关13与过滤单元(即“单元”)14连接。5微米的微孔过滤器安装在过滤单元14中，该过滤单元是由适当的可防止任何腐蚀和外部颗粒污染的塑料制成。
过滤单元14的排出物被收集在测试系统IV中，该测试系统包括耐热玻璃量筒16，用于在预定的时间间隔内流体的研究。该系统在高于环境压力约100mm水柱的压力下进行操作。
测试方法
该方法包括制备过滤的(0.45微米)去离子水、过滤的0.25％氯化钠溶液和0.185摩尔碱式卤化铝在过滤后去离子水中的铝溶液。止汗药溶液的一部分被转移到7.5cm的可视玻璃中，使用滤膜夹将5微米的微孔滤纸放到溶液中确保微孔滤纸的所有孔均被浸湿。将滤纸浸润总共180秒的时间，然后转移到没有任何残留水的过滤单元14的床上。单元14带膜的床放在单元14带螺纹的部分中，且在滤膜的水平线下插入合成橡胶“o”形环。然后通过清洗杯在单元14螺纹方向上缓慢加入pH值为10的缓冲溶液(NH4OH/NH4Cl)加入，单元14被该缓冲溶液浸没。所述滤纸用缓冲溶液浸没300秒。用0.25％的NaCl溶液填充单元14后，且确保其中没有气泡后，将单元14连接到设备上。将空气从系统中排出并将湿度保持池II用0.25％的NaCl溶液填充到预定的标记。将系统中的压力调整到高于环境压力100mm水柱的压力，并且开/关阀13精确开启10秒钟，在这段时间内针阀6用来维持恒定压力。记录收集在测量罐16中的液体体积。该方法重复三次，三次读数的平均值作为“阻塞”体积。该方法用0.25％的NaCl溶液重复三次，三次读数的平均值作为同等条件下的非阻塞流率。
由于渗透速率的部分降低是由于铝盐沉淀到过滤器的孔上阻塞滤纸，因此该方法是对盐可表现出的止汗能力的间接测定法，并用“IVMI”表示“体外模型指数(In Vitro Model Index)”，其是按如下公式计算出的：
IVMI＝1-阻塞的过滤流速/非阻塞的过滤流速
为了评价体外模型中的止汗药，按照标准的热室内评估方法(其对于本领域的技术人员来说是公知的)进行测试，测试结果用来建立“IVMI”和“汗液减少百分数”之间的相关性。因此，如果存在好的相关性，那么这种方法可以用来筛选期望的止汗药产品并预测或评估产品的效果。
基本上，在标准热室内方法中，人类志愿者处于热应力下，在热应力下分别测定使用了止汗药产品和没有使用止汗药产品时的排汗量。将该数据按照Murphy和Levine(T.D.Murphy and Cosmetic Chemists42(May 1991)167～197)所述的协方差法进行分析，并比较他们汗液减少能力的百分比。对从Reheis，Inc.of Berkeley Heights，New Jercy以REACH商标购买的活化的氯化羟基铝和非活化的ACH产品在可控制的热室内条件下进行广泛的测试。所有的止汗效果测试都是在外部独立的实验室中按照FDA的标准采用“可控的热室内比重测试(Controlled Hot Room Gravimetric Test)”进行测定的。结果表明产品按效果增加的排列顺序为：
Microdry ACH＜Reach 501＜Reach 301＜Reach 101
Microdry ACH-5/6碱式氯化铝或氯化羟基铝
Reach 501-提高功效的ACH
Reach 301-提高功效的碱式氯化铝，其Al∶Cl比值为约1.2～1.8
Reach 101-提高功效的5/6碱式氯化铝
使用本发明的测试方法和设备对这些样品(ACH，Reach 501，Reach 301，Reach 101)进行测试得到它们的孔阻塞能力。结果表明利用比重法得到的“汗液减少百分数”的平均值与“IVMI”之间具有很好的反相关性(相关系数大于0.9)。必须强调这种关系仅针对提高的或者没有提高的碱式氯化铝，可能并不会很好地适合其它金属盐，因为它们的沉淀速度、沉淀pH值和沉淀的性质与类型不同。
由比重法测定的“腋窝效果”和“IVMI”之间的反相关性被认为是由多种因素造成的；主要因素是每种被测试产品中存在的铝形态不同。例如，ACH是高聚合的和5/6中和的，少量添加碱立即导致产生凝胶状的沉淀而堵塞过滤器。另一方面，对于氯化铝是为单体且酸性更高时，中和速度和沉淀的类型可能不同，且主要颗粒的粒度分布可能会明显更小。也已知高效的ACH产品与ACH相比，解聚和酸性都更高，因此进行不同类型的沉淀。
为了更好地验证这种方法，在实验室中制备具有不同碱度且铝和氯摩尔比为0.4∶1、0.5∶1、0.68∶1和1.04∶1的碱式氯化铝样品，并与氯化铝溶液以及氯化羟基铝样品一起进行测试。再次证明了反的线性相关性，因此，ACH溶液具有高的“IVMI”值，且氯化铝溶液具有最低的“IVMI”值，同时在被公认的可作为止汗药的各种铝盐中其具有最高的止汗效果(美国专利No.4,490,354)。
在验证体外模型后证明了由比重方法测定的“％汗液减少”和“IVMI”之间的反线性相关性；本发明的产品(实施例6)利用体外模型进行测试，并将预测的“汗液减少百分比”与预测的和实际的汗液减少百分比进行比较，结果表明本发明产品的效果至少相当于或优于具有更高谱带III(峰4)的高效盐的效果，其在水合溶液中储存时转变为非提高活性的形式。
本发明的产品具有更好的止汗效果，同时减少了刺激感和对织物的损坏，且可更经济地生产。由于金属盐比皮肤表面、汗液和血浆酸性更高，因此不可避免会发生不同程度的中和，中和的程度取决于渗透到皮肤或汗腺下的深度。汗腺内的扩散取决于分子量和电量。因此，本发明低分子量的铝形态就像已经被Quatrale等人(The Mechanism ofAntiperspirant Action by Aluminum Salts)证明的那样更易进入更深的外分泌腺体中，且在文献中涉及了铝盐上玻璃纸带的剥离对外分泌汗腺的抑制作用。(Journal of the Society of Comestic Chemists.32：67～73 1981；32：107～136；32：195～122；和36：435～440)。这些文献中公开的相关内容引入做为参考。
通过参考下面的实施例对本申请作进一步说明，除了所附权利要求书中的内容，这些实施例的细节不应该认为对本发明的限制。
实施例1
制备本发明的碱式卤化铝溶液，其化学分析和HPLC结果是Al＝11.5％，Cl＝10.8％，Al∶Cl比值为1.40，以及HPLC中的峰面积谱带I 0.78％，谱带II 56.46％，谱带III 12.75％和谱带IV 30.01％。将12,500克的这种碱式氯化铝溶液与815克的甘氨酸混合，溶解，并向其中加入6000克氯化羟基锆，该溶液的化学分析结果为Zr＝24％，Cl＝10.02％，Cl/Zr比为1.095，并加入5500克的水。向10kg溶液中加入225克另外的甘氨酸，将该溶液在室温下老化约48小时。将无水固形物含量为30.1％的最终溶液分成两部分，其中一部分利用双流体喷雾器进行喷雾干燥，喷雾器的进口温度为约500°F～600°F，出口温度为约240°F～245°F。
得到的四氯代羟基铝锆(aluminum zirconium tetrachlorohydrex)喷雾干燥粉末的化学分析和HPLC结果如下：Al＝13.94％，Zr＝14.10％，Cl＝18.59％，甘氨酸＝12.5％，Al/Zr比值为3.41，金属/Cl的比值为1.27，无水固形物含量为74.4％，谱带I 9.58％，谱带II 46.96％，谱带III13.19％，谱带IV 30.27％。谱带III/II的峰面积之比为0.281。
实施例2
将实施例1中的四氯代羟基铝锆(aluminum zirconiumtetrachlorohydrex)甘氨酸溶液回流2小时，然后利用双流体喷雾干燥器进行喷雾干燥，喷雾器的进口温度约500°F～600°F，出口温度为约240°F～245°F。得到的四氯代羟基铝锆(aluminum zirconiumtetrachlorohydrex)甘氨酸络合物粉末的化学分析和HPLC结果如下：Al＝13.72％，Zr＝13.9％，Cl＝18.31％，甘氨酸＝12.31％，Al/Zr比为3.4，M/Cl的比为1.27，无水固形物＝73.3％，谱带I 17.75％，谱带II 38.96％，谱带III 12.12％，谱带IV 31.18％。谱带III/II的峰面积比为0.31。
本领域普通技术人员通过前面的描述可以显而易见地应用各种等价物和替代物，除了在某些程度上由所附权利要求明确排除的内容，这些等价物和替代物也在本发明的范围内。

Claims (45)

1.一种止汗药活性剂水性组合物，其包括混合(a)和(b)，其中：
(a)具有如下实验通式的碱式卤化铝
Al2(OH)(6-x1)Yx1Rp(AA)q
其中Y是Cl、Br或I，1.3≤x1≤1.7，其中R是具有至少两个碳原子和至少一个羟基的有机溶剂，p的数值为0≤p≤1.0，其中(AA)是氨基酸或氨基酸化合物，且0≤q≤0.5，且铝物质的进一步特征还在于
(i)尺寸排阻高效液相色谱测试谱带中，谱带I的相对面积低于5％，谱带II的相对面积为20％～60％，谱带III的相对面积为10％～35％，谱带IV的相对面积为15％～50％，谱带III和谱带IV的相对面积之和至少为45％且不超过70％，和
(ii)27Al NMR光谱中从+100ppm到-100ppm光谱下总面积的至少45％包含在处于10ppm或低于10ppm共振线的总面积中(27AlNMR spectrum wherein at least 45％ of the total area under the spectrumfrom +100ppm to -100ppm is contained in the sum of the areas ofresonance lines at or below 10ppm)，和
(iii)其中在63ppm处共振线的面积少于从+100ppm到-100ppm光谱下总面积的0.1％，和
(iv)其包含在水中浓度为30wt.％～42wt.％的无水碱式卤化铝止汗药活性剂；和
(b)至少一种其它的止汗药活性剂物质，其选自锆盐的止汗药活性剂、铪盐的止汗药活性剂、钛盐的止汗药活性剂和锡盐的止汗药活性剂。
2.如权利要求1中的止汗药组合物，其中非铝止汗药化合物选自具有实验通式ZrO(OH)2-nzBz的物质，其中z可在0.9～2间变化，n是B的化合价，2-nz大于或等于零，以及B选自卤化物和硝酸根，且其中带有或不带有氨基酸或氨基酸盐，作为上述锆盐的替代或者与其结合，还可以使用实验通式为[ZrO(OH)(CO3)0.5·nH2O]或[Zr2(OH)4(CO3)2·nH2O]的碱式碳酸锆，这些分子式不能理解为是对其化学结构的准确描述，而应该理解为仅用来表示摩尔比。
3.如权利要求1中的止汗药组合物，其中的氨基酸可以是甘氨酸、DL-缬氨酸、丙氨酸、精氨酸、赖氨酸；氨基酸盐是甘氨酸钠盐、甘氨酸钙盐、甘氨酸镁盐、甘氨酸锶盐和它们的混合物。
4.如权利要求2中的止汗药组合物，其中的氨基酸是甘氨酸、DL-缬氨酸、丙氨酸、精氨酸、赖氨酸；氨基酸盐是甘氨酸钠盐、甘氨酸钙盐、甘氨酸镁盐、甘氨酸锶盐和它们的混合物。
5.如权利要求2中的止汗药组合物，其中铝和锆的摩尔比为1∶10～10∶1，金属/卤素(halide)的摩尔比为0.9∶1～1.7∶1。
6.如权利要求1的止汗药溶液，其通过将天然或合成抗菌化合物混合于水溶液中而形成。
7.如权利要求6的止汗药，其中抗菌剂选自三氯新(triclosan)、三氯碳酰苯胺(triclocarbon)、锌化合物、绿茶提取物、或印度楝树油(neemoil)、以及它们的混合物。
8.如权利要求1的止汗药溶液，其中Y是氯(chloride)，且Al∶Cl的摩尔比为1.3∶1～1.4∶1。
9.如权利要求1的止汗药溶液，其中Y是氯(chloride)，且Al∶Cl的摩尔比为1.2∶1～1.5∶1。
10.如权利要求1的止汗药溶液，其中氨基酸是甘氨酸。
11.如权利要求2的止汗药溶液，其中氨基酸是甘氨酸。
12.如权利要求2的止汗药溶液，其含氨基酸化合物，其中氨基酸化合物选自氨基酸的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或羟基盐，甘氨酸金属盐和氨基酸的羟基铝盐。
13.如权利要求2的止汗药溶液，其中氨基酸化合物选自氨基酸的碱金属、碱土金属的铵盐或羟基盐，甘氨酸金属盐和氨基酸的羟基铝盐。
14.如权利要求2的止汗药组合物，其中氨基酸盐选自甘氨酸钠、甘氨酸镁、甘氨酸钾、甘氨酸钙、甘氨酸锌、甘氨酸锶、以及它们的混合物。
15.如权利要求1的止汗药溶液，其中有机溶剂是具有至少3个～约12个碳原子和至少两个羟基的多元醇，且其浓度为约1wt.％～10wt.％。
16.如权利要求2的止汗药溶液，其中有机溶剂是具有至少3个～约12个碳原子和至少两个羟基的多元醇，且其浓度为约1wt.％～10wt.％。
17.如权利要求1的止汗药溶液，其中所述的有机溶剂是多元醇，选自甘油、双甘油、甘油酯酸(glyceridacid)和它们的混合物。
18.如权利要求2的止汗药溶液，其中所述的有机溶剂是多元醇，选自甘油、双甘油、甘油酯酸(glyceridacid)和它们的混合物。
19.如权利要求1的止汗药溶液，其中所述的有机溶剂选自乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙撑二醇、山梨醇、二甘醇、丁二醇、己二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、甘油、1，2-己二醇、己三醇、三丙撑二醇、丙二醇甲醚、异丙基甘油醚、二丙撑二醇甲醚和它们的组合，浓度为约1wt.％～10wt.％。
20.如权利要求2的止汗药溶液，其中所述的有机溶剂选自乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙撑二醇、山梨醇、二甘醇、丁二醇、己二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、甘油、1，2-己二醇、己三醇、三丙撑二醇、丙二醇甲醚、异丙基甘油醚、二丙撑二醇甲醚和它们的组合，浓度为约1wt.％～10wt.％。
21.通过喷雾干燥权利要求1的溶液得到的止汗药粉末。
22.通过喷雾干燥权利要求2的溶液得到的止汗药粉末。
23.通过喷雾干燥权利要求6的溶液得到的止汗药粉末。
24.如权利要求21的止汗药粉末，其平均粒度为约15～30微米。
25.如权利要求22的止汗药粉末，其平均粒度为约15～30微米。
26.如权利要求23的止汗药粉末，其平均粒度为约15～30微米。
27.如权利要求22的止汗药粉末，其体积密度为约0.5gm/cc～2gm/cc。
28.如权利要求22的止汗药粉末，其进行微粒化从而其平均粒度为约1～15微米。
29.一种制备止汗药活性剂溶液的方法，所述溶液包括如下物质的混合物：
具有如下实验通式的碱式卤化铝
Al2(OH)(6-x1)Yx1Rp(AA)q
其中Y是Cl、Br或I，1.3≤x1≤1.7，其中R是具有至少两个碳原子和至少一个羟基的有机溶剂，p的数值为0≤p≤1.0，其中(AA)是氨基酸或氨基酸化合物，且0≤q≤0.5，且铝物质的特征还在于
(i)尺寸排阻高效液相色谱测试谱带中，谱带I的相对面积低于5％，谱带II的相对面积为20％～60％，谱带III的相对面积为10％～35％，谱带IV的相对面积为15％～50％，谱带III和谱带IV的相对面积之和至少为45％且不超过70％，和
(ii)27Al NMR光谱中，从+100ppm到-100ppm光谱下总面积的至少45％含在处于10ppm或低于10ppm共振线的总面积中(27AlNMR spectrum wherein at least 45％ of the total area under the spectrumfrom +100ppm to -100ppm is contained in the sum of the areas ofresonance lines at or below 10ppm)，和
(iii)其中在63ppm处共振线的面积少于从+100ppm到-100ppm光谱下总面积的0.1％，和
至少一种其它的止汗药活性剂物质，其选自锆盐的止汗药活性剂、铪盐的止汗药活性剂、钛盐的止汗药活性剂、和锡盐的止汗药活性剂；
该方法包括如下步骤：
(a)在高于85℃但低于回流温度的条件下使铝粉末、卤化铝和水进行反应得到碱式卤化铝；
(b)保持这种反应直到反应产物的Al∶卤素(halide)的比为1.2～1.5，并且溶液中按无水形态计固形物浓度为约30wt.％～40wt.％；
(c)冷却所述反应产物至大约室温；
(d)过滤，并将所述产物在室温下老化约1天～6个月，直到得到所需的尺寸排阻色谱；和
(e)将得到的反应产物与氨基酸或氨基酸化合物以及所述的金属阳离子物质混合。
30.如权利要求29的方法，其中碱式卤化铝是通过如下步骤得到的：使用具有适当Al∶卤素(halide)比值的常规碱式卤化铝溶液，该溶液的Al∶卤素(halide)比值被调整为约1.2∶1～1.5∶1；并向溶液中加入适量的老化的或未被老化的低碱性卤化铝溶液或HX或AlX3·6H2O溶液，其中X可以是Cl、Br或I；然后将卤化铝溶液加热至约50～100℃，并保持约10分钟～约6小时；然后在室温下对得到的卤化铝进行老化，直到得到所需铝形态的色谱分布。
31.如权利29的方法，包括制备碱式卤化铝，混合选自具有如下通式的锆盐：
ZrO(OH)2-nzBz
其中z可为0.9～2，n是B的化合价，2-nz大于或等于0，B选自卤素(halide)和硝酸根(nitrate)，混合温度的变化范围从室温包括回流温度到100℃。
32.如权利要求29的方法，其中将用实验通式[ZrO(OH)(CO3)0.5·nH2O]或[Zr2(OH)4(CO3)2·nH2O]表示的碱式碳酸锆与所述的碱式卤化铝进行混合。
33.如权利要求29的方法，其中所述方法包括在老化过程前、老化过程中或老化过程后加入有机溶剂。
34.如权利要求30的方法，其中所述方法包括在老化过程前、老化过程中或老化过程后加入有机溶剂。
35.如权利要求31的方法，其包括在将锆盐和本发明的碱式卤化铝进行混合的过程前、过程中或过程后加入有机溶剂。
36.如权利要求29的方法，其中所需的碱式卤化铝止汗药活性剂首先用氨基酸和/或氨基酸盐进行缓冲，然后加入有机溶剂。
37.如权利要求30的方法，其中所需的碱式卤化铝止汗药活性剂首先用氨基酸和/或氨基酸盐进行缓冲，然后加入有机溶剂。
38.如权利要求31的方法，其中所需的碱式卤化铝止汗药活性剂首先用氨基酸和/或氨基酸盐进行缓冲，然后加入有机溶剂。
39.如权利要求31的方法，其中得到的反应产物被喷雾干燥成粉末。
40.如权利要求39的方法，其进一步包括微粒化或筛选或风选或以上方法的结合，从而得到所需的粒度分布、粒型分布和密度。
41.如权利要求39的方法，其中喷雾干燥碱式卤化铝及其组合物的方法所用的喷雾器是csc盘、或双流体喷嘴、或单流体喷嘴、或多钻孔盘、或多孔金属盘。
42.如权利要求31的方法，其中反应产物使用任意已知的适当的常规工业方法进行干燥。
43.如权利要求39中的铝锆止汗药的制备方法，其中被干燥的粉末在在105℃下保持2小时后的干燥过程中，重量损失了5wt.％到20wt.％。
44.如权利要求40中的铝锆止汗药的制备方法，其中颗粒包括薄壁或厚壁的中空球体、固体球和不规则形状的非中空颗粒的适当混合，以达到所需的粒度和粒型分布。
45.如权利要求43中的铝锆止汗药的制备方法，其中这种产品的临界湿度为约5％～20％。
CN200510055995.2A 2004-03-24 2005-03-24 止汗药活性组合物、其制备方法及由其得到的止汗药粉末 Pending CN1714779A (zh)

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