CN1714780A - 高效碱式卤化铝、止汗药活性组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有高止汗药效果的碱式卤化铝；制备该物质的方法；和止汗药组合物，该组合物包含所述碱式卤化铝，和可任选的氨基酸、氨基酸盐、抗菌试剂、或具有至少两个碳原子和至少一个羟基的有机溶剂、以及它们的混合物；以及制备这类混合物的方法。具有高止汗效果的碱式卤化铝是通过将(a)铝粉末；(b)卤化铝；和(c)水在高于约85℃的温度下反应制备的。本发明提高功效的碱式氯化铝盐可以更经济地制备，其具有提高的功效，与常规高效铝盐相比，其具有更高的稳定性和更低的刺激感，以及对皮肤具有更好的亲和性。

Description

高效碱式卤化铝、止汗药活性组合物及其制备方法
背景技术
本发明涉及新的止汗药化合物，其包括具有特定分子尺寸分布的碱式卤化铝，还涉及制备这些化合物产品的方法和它们在止汗药组合物中的应用。碱式卤化铝，特别是氯化物，以及它们作为有效止汗药化合物是公知的。碱式卤化铝是由聚合体和单体的混合物形成的络合结构，根据其Al∶卤元素的比值以及所结合或配位不同的水量而具有不同的分子尺寸和分子结构。所述碱式铝化合物一般由下述通式来表示：
Al2(OH)(6-X)YX·nH2O
其中Y为Cl、Br或I，0＜x＜6，n是约0.8～4。上面的分子式应当被理解为是简化的，因为其用来包括含配位水分子或结合水分子的碱式卤化铝、碱式卤化铝聚合体络合物、和上述物质的混合物。
人们试图通过改变其聚合结构来改善碱式铝化合物的止汗药效果和其它性能。通过通过各种铝的峰来区分高效盐和常规的止汗药盐，通过尺寸排阻色谱典型使用HPLC(高压液相色谱法)对盐分析即可鉴别所述各种铝的峰。适当的色谱技术可分辨出氯化羟基铝中的铝有至少四个明显的峰，标记为峰2(其包括峰1和峰2)、3、4和5。这些峰出现处的保留时间、它们的分辨率以及它们各自的峰面积是所用柱和流动相的函数。通常，与常规的(非活化的)盐类相比，公开的高效盐的峰4含量增加，或峰4与峰3的比增加。在许多情况下，公开的高效盐具有增强的“谱带III”。重点指出的是，一个体系的谱带I、II、III和IV分别对应于另一个体系的峰1和2(谱带I)、3、4和5。
对现有技术的研究表明，已知高效盐(在10％的溶液中进行测试)的HPLC谱图中峰4与峰3的面积比为0.5或更高，且在峰3和峰4中包括至少70％、优选至少80％的铝。因此，按峰面积计算，高效盐中峰4的含量占测量到的所有峰含铝总量的至少20％，最好至少30％。相比较而言，常规的非提高功效的止汗药盐的峰4含量为约10％，且峰4与峰3的面积比为约0.10～0.2或更低。
下面对现有技术中高效氯化羟基铝粉末制备方法的简要回顾。据报道，根据与费龙抗氧化合金(ferron)(2-羟基-7-碘-5-喹啉磺酸)的络合速率不同，将氯化羟基铝分成三个宽范围的碱族，并被称为Ala、Alb和Alc。Ala具有最快的络合速率；Alb族具有中等的络合速率，Alc族具有最慢的络合速率。现有技术中还认识到，当对氯化羟基铝的水溶液进行尺寸排阻色谱法分析时，这三个族表现出不同的保留时间。Ala族具有最长的保留时间，这表明其由分子尺寸最小的物质组成的；Alb族具有中等的保留时间，表明其含有中等分子尺寸的络合物；Alc族具有最短的保留时间，这表明它是由最大分子尺寸的络合物组成。
Fitzgerald的英国专利申请GB 2,048,229 A报道了氯化羟基铝其它族的络合物，该络合物在现有技术中没有被识别，并且其作为止汗药时比上面介绍的各族具有更高的活性。这种具有更高活性的族被称为Alc′，并且在氯化羟基铝中的存在量通常为约10wt.％～30wt.％，从而可对氯化羟基铝进行改性以含有更多的Alc′族。可通过如下方法实现Alc′族量的增加，即用水将氯化羟基铝溶液稀释到浓度为至少5wt.％，优选7.5wt.％，更优选10wt.％或更高，并将得到的溶液在高于50℃且低于100℃的温度下进行老化，直到得到所需的转变。在浓度为10％～25％时可得到好的结果(见上述文献的第2页第3行)；但这些参数均在本发明方法所使用的参数范围之外。
在Gosling等人的美国专利No.4,359,456中公开了利用常规方法得到的碱式卤化铝通过如下方法可从高分子量的聚合体进一步破碎，即，通过将其高浓度的溶液稀释成较低浓度的水合溶液(铝浓度为10wt.％～35wt.％)，并在温度为50℃～140℃下加热足够的时间以使谱图中谱带III铝的含量至少为20％。该专利中除了谱带III外没有提及谱带中铝形态的分布，且对这种分布也没有明显的贡献。还应该提到的事实是该文献中的方法参数与本发明中的不同。
在Callahan等人的美国专利No.4,775,528中，据报道可通过加热2wt.％～20wt.％的氯化羟基铝水合溶液得到高效Al/Zr产品，直到对应kd＝0.7的峰4(即谱带III)与对应kd＝0.5的峰3(即谱带II)的高度比至少为2∶1，且铝总量的至少80％、优选至少90％在对应于峰4和峰3(谱带III和谱带II)中(第2栏，第60～61行)。得到的产品不仅含更低分子量的聚合体以增加效果，而且具有更宽的多分散性。这种止汗药组合物含氯化羟基锆溶液和氨基酸，以使Al∶Zr的原子比为6∶1～1∶1。这里没有对在峰1、峰2以及峰5中的铝形态进行归类或描述。峰4的铝形态应至少为53％，以满足以下要求：(a)峰4与峰3的面积比至少为2∶1；(b)峰4和峰3的面积和为所有峰下存在铝总量的80％。
在Markarian的美国专利No.4,818,512中，公开了一种制备高效氯化羟基铝产品的方法，所述产品中含约77％～约85％的kd值等于约0.4(谱带III对应的形态)的氯化羟基铝分子形态，所述方法包括将约5％的氯化羟基铝水合溶液在约60℃～约132℃下加热约30分钟～约3个月，从而制备反应产物，并用喷雾法干燥得到的反应产物。
还报道了氯化羟基铝溶液的浓度(被制备成的浓度为5wt.％～25wt.％的一系列5/6碱式氯化羟基铝)、加热时间和加热温度对各种铝分子形态分布的影响。为了方便参考，以下复制了美国专利No.4,818,512中第6栏表I的结果。
表I
  温度   ％峰高
  浓度   (℃)   时间   pH   Kd＝0   Kd＝0.25   Kd＝0.4   Kd＝0.6
  5％10％15％20％25％25％   60*60606060室温   3M3M3M3M4.8M0(初始)   4.584.414.334.254.004.26   11394171谱带I   182943483918谱带II   77665239176谱带III   442544谱带IV
美国专利No.4,818,512中公开的这些结果清楚表明，尽管在高温下老化了超过3个月的时间，在较高浓度时(25％或更高)得到的低分子量谱带III和谱带IV形态的百分含量非常低(分别低于20％和5％)。专利‘512中的这种组合物和方法参数显然不在本发明所要求保护的范围之内。
在Abrutyn的美国专利No.4,859,446中公开了一种制备高效止汗药的改进方法，其中这种止汗药的特征在于其尺寸排阻色谱对应于标准碱式氯化铝溶液的谱带III，且谱带III铝形态的百分比含量至少为40％，该方法包括将分子式为AlnXm的铝化合物，其中X为Cl、Br、F、I、SO4和NO2，n是1或2，m是1或3，在温度为50℃～195℃时，与铝金属在水合介质中反应，直到铝和阴离子的比为0.50～2.5∶1，然后在没有进行高温老化的情况下回收得到的产品。此处产品组合物其HPLC特征与本发明的产品不同，且方法也是不同的。
在Giovanniello的美国专利No.4,871,525中公开了一种方法，其包括在约50℃～约100℃的温度下在水中加热铝金属(优选球状或粉末状)和选自HXn的含卤素化合物，其中X是氯、溴或碘。所使用的水量是这样的，使得聚合体的重量百分比范围为约8wt.％～约35wt.％，优选为约15wt.％～约25wt.％，更优选为约17wt.％～22wt.％。反应温度优选为约95℃～约100℃，该温度不能过高而形成回流。100％的含铝聚合体存在于谱带II、III和IV中，且谱带III含铝聚合体总量的至少20％。当加料浓度降到17～22％时要求窄的多分散性，且金属与氯的原子比不超过2.00∶1。专利‘525的产品与专利4,359,456和专利4,775,528的产品不同，因为专利‘525要求零量铝分布在谱带I中。但是，以上三篇专利都没有公开、教导或暗示在峰5或谱带IV中含特定铝形态浓度的组合物。
在Inward的美国专利No.4,900,534中公开了一种直接制备高效卤化羟基铝-锆的方法，该产品的尺寸排除色谱中谱带III的百分比至少为20％。但是，该专利中所公开的方法参数和产品特征明显与本发明中的不同。
在Inward的美国专利No.4,944,933中公开了一种制备浓度为7.5wt.％～13wt.％的碱式氯化铝溶液的方法，其中铝与氯的摩尔比范围为1.7～2.2∶1，且谱带III的分数至少为20％，干燥最终的碱式氯化铝溶液得到谱带III分数为至少20％的含水粉末。这篇专利也没有教导在谱带II和谱带IV铝形态的浓度的作用，且Al∶Cl摩尔比也在本发明的范围之外。
在Giovanniello的美国专利Nos.5,358,694和5,356,609中公开了一种方法，其包括使铝金属与分子式为HX的氢卤酸，其中X可为Cl、Br和I，或与六水合卤化铝AlX3·6H2O，其中X可为Cl、Br或I，在约50℃～约100℃的温度下反应，按照溶液重量计，产品的浓度为8wt.％～约25wt.％。通过喷雾干燥法从热溶液中回收其中Al/卤素的比为约1∶1～2.1∶1的碱性铝化合物。100％的聚合体出现在谱带II、III和IV中，而在谱带I中没有发现产品的存在。谱带III中的产品占聚合体的至少25％。铝金属中可包括含金属的反应催化剂，其中按铝的重量计算，当金属是用量为约0.005wt％～约0.3wt％的铜，或用量为约0.02wt％～约0.25wt％的铁。没有限定谱带II和IV中铝形态的浓度范围。
在Barr等人的美国专利No.5,595,729和5,626,827中，公开了含有碱式铝物质的止汗药活性组合物，其中碱式铝物质的经验分子式为Al2(OH)6-aXa，其中0.5≤a≤5，X是氮的单价络合含氧阴离子或卤素的单价络合含氧阴离子(例如，NO3、ClO3、ClO4和IO4)，其特征还在于色谱峰对应于尺寸排除HPLC色谱的峰3和峰4，且峰4(谱带III)的相对面积为至少25％，峰3(谱带II)的相对面积低于60％，峰3和峰4(谱带II和谱带III)的相对面积之和为至少50％，峰1的相对面积少于10％(与峰3相比，对应于峰1和2的色谱峰可在更短的保留时间内洗脱)。该专利的产品特指那些含氮或卤素的单价络合含氧阴离子的碱式铝止汗药物质，而不涉及卤素阴离子本身，且在峰5或谱带IV中的不要求铝形态的任何特定浓度。
在Swaile的美国专利No.6,149,897中公开了一种制备含可溶性高效铝-锆止汗药无水组合物的方法，其中无水溶剂与含锆和铝的止汗药活性的重量比为约1∶2～20∶1，且峰3与峰4(谱带II与谱带III)的面积比至少为0.1∶1。锆和铝的原子比为1∶1～约4∶1。上述专利中没有公开由谱带I和谱带IV面积所表征的聚合铝形态的浓度。本申请所要求的方法参数以及组合物不在上述专利的范围之内。
在Li等人的美国专利No.6,451,296中，公开了在多羟基醇溶液中稳定的高效铝锆止汗药组合物，按干重计浓度为20wt.％～45wt.％，其中铝与锆的原子比为10∶1～1∶10。氨基酸与锆的分子比为0.1～2∶1，且铝和锆与阴离子的比为0.9∶1～2.1∶1。这种产品的特征还在于谱带I的相对面积值为0％～5％，谱带III和IV的相对面积值为至少75％。
本发明教导了通过使用多羟基醇作为反应物和锆的抗凝胶剂中的一种来制备稳定高效Al/Zr溶液的方法。氧氯化锆的存在可提高铝形态的解聚合作用，并得到更高浓度的低分子量形态，从而使峰4的浓度更高。作为抗凝胶剂的多羟基醇的存在可使锆形态的聚合最小化。但是，由于其粘着性，对大多数止汗药制剂来说都不期望高浓度的多羟基醇。本发明的新产品是在多羟基醇和/或氯化氧锆不存在的情况下制备的。
碱式氯化铝的活化可以采用间接法(即，加热和/或老化稀释溶液)或直接法，其中粉末状或小球状或其它形式的铝金属与HX或AlX3·6H2O进行反应，其中X是Cl、Br或I，这两种活化方法的方法参数显然在本发明方法参数的范围之外，且现有技术用全部四个谱带中铝形态的浓度来限定碱式氯化铝组合物，以得到超高效的产品，同时使刺激性、以及金属和氯元素之比(0.9∶1到1∶1)较低时引起的酸味降到最低，且更为经济。
现有技术强调并且将高效果主要归因于谱带III或峰4形态的浓度的增加。Parekh等的美国专利No.5,718,876中证明谱带II铝形态的百分含量至少为50％和谱带III的百分比含量低于20％时也可得到高效的止汗药产品。Carrillo等人的美国专利No.6,436,381涉及具有峰5(或谱带IV)且金属与氯元素比(0.9∶1到1∶1)较低的产品的效果改善。Carrillo等人指出具有高含量峰5(或谱带IV)的碱式氯化铝并不被得知具有任何效果优点，且没在商业产品中普遍应用，因此该公开并没有教导具有高含量峰5的碱式氯化铝。美国专利申请No.6,436,381没有涉及铝止汗药物盐，而仅仅涉及具有主要峰5的铝-锆盐。也没有其他现有技术证明通过控制谱带I、II、III、IV中存在形态的浓度可获得效果的显著改善，同时保持Al∶Cl的比在1.2∶1～1.5∶1范围内、优选在1.3∶1～1.4∶1范围内，且较高的无水固形物(30～40％)浓度。这可通过严格控制金属与氯元素的比、维持适当的固形物浓度和在室温下进行或不进行老化来实现。
谱带III铝形态占优势的碱式氯化铝以及制备这种化合物的方法具有很多不足；例如，这些方法通常需要将常规氯化羟基铝稀释至5wt.％～20wt.％，或将稀释溶液在高温下进行热处理以产生聚合体的转化，然后将溶液迅速干燥成粉末形式，因为溶液本身是不稳定的。可替换地，所述溶液可通过将铝粉末或铝球与HX或AlX3·6H2O在水相中以较低的重量百分比浓度(例如15～20％)反应直接制备。无论哪种方法，将稀释溶液干燥成粉末的成本都是非常高的。除一篇文献外，所有引用的现有技术都将高效果归因于增加谱带III(峰4)铝形态的浓度；其浓度范围为至少20％～高达85％。
Parekh等人的美国专利Nos.5,718,876和6,024,945中公开了固形物浓度按干重计为约28％～约42％的高效碱式卤化铝溶液的制备，溶液中Al∶阴离子的比为约1.2～1.8，谱带II铝百分值为至少约50％，谱带III铝的百分值少于20％，谱带I铝的百分值少于约1％。本发明公开的碱式氯化铝的制备方法克服了现有技术中存在的不足，且表现出优良的止汗效果。引入美国专利Nos.5,718,876和6,024,945公开的内容作为参考。
需要重点指出的是本发明提到的止汗药物盐的重量百分比是指无水固形物的百分比(％A.S.)，其中排除了全部的结合水。该浓度是按照下面的方程进行计算的：
％A.S.＝％Al[26.98x+17.01(3x-1)+35.453]/26.98x
其中x＝Al/Cl的比值。
下面的对比表明了本发明方法和已有的标准工业方法之间止汗药物盐计算结果的不同。
表II
  盐   标准方法   本方法
  5/6碱式氯化羟基铝溶液   50％w/w   40.8％
因此，28％的无水固形物相当于标准方法中34.3wt.％的溶液。
上述美国专利No.5,718,876中碱式氯化铝和硝酸铝是通过将铝粉末、卤化铝或硝酸铝溶液和水在高于约85℃的温度下反应得到的。维持这种反应直到反应产物中Al∶阴离子的比值为约1.2～约1.8，且溶液中固形物浓度按干重计为约28wt.％～约42wt.％。反应产物的特征在于在其尺寸排阻色谱测试谱带中，谱带II铝的百分比数值至少为约50％，谱带III铝的百分比数值少于20％。那些产品优选谱带I铝的百分比数值少于约1％。该专利的方法还包括碱式卤化铝、硝酸铝和锆络合物的制备。该锆化合物优选用氨基酸缓冲。上述专利中制备这些化合物的方法包括，在室温下将碱式卤化铝和硝酸铝溶液与锆化合物或锆/氨基酸络合物反应。得到的产品中谱带II的铝形态占优势，且当利用本领域任意已知的制剂载体将化合物中的碱式卤化铝和锆的络合物制备成止汗药组合物时其具有改进的效果。
发明概述
但是，按照美国专利No.5,718,876得到的产品特征在于金属和氯的比值在1.2～1.8之间，溶液中固形物的含量按干重计为约28％～约42％，其尺寸排阻色谱测试的相对保留时间对应于标准碱式氯化铝尺寸排阻色谱中的谱带II，且谱带I铝的百分比数值少于1％，谱带II铝的百分比数值高于50％，谱带III铝的百分比数值少于20％，由此可得出，本发明产品的特征在于金属和氯的比值为1.2～约1.5(对比：1.2～1.8)，优选为1.3～1.4，溶液中固形物含量按干重计保持在约30％～约40％(对比：28～42％)相对狭窄的范围内，尺寸排阻色谱测试谱带中谱带I铝的百分比数值少于5％(对比：小于1％)，谱带II铝的百分比数值约20～60％(对比：高于50％)，谱带III铝的百分比数值为约10％～35％(对比：少于20％)，谱带IV铝的百分比数值为15％～50％(对比：没有提及谱带IV)。
因此，本发明的一个目的是提供一种新的高效碱式卤化铝止汗药活性剂，其可经济地制备。
本发明的另一个目的是提供充分提高相对效果的碱式卤化铝止汗药，以及提供制备该物质的方法，这种方法省去了在先技术中认为必需的处理步骤，这些步骤是在高温和/或加压条件下加热已经制备好的碱式卤化铝稀释溶液。
本发明的另一个目的是提供形成高效碱式卤化铝溶液的方法，该溶液的浓度高，从而可使喷雾干燥的成本降到最低。
本发明的另一个目的是提供具有高止汗效果且皮肤友好的止汗药组合物。
本发明的另一个目的是提供一种制备活化卤化铝组合物方法，所述组合物稳定性高，且在所需溶液制备完成后不需要快速干燥，而快速干燥限制了现有技术中大多数高效产品的应用。
根据本发明的发现，通过严格控制金属和氯的比值、保持溶液中适当的固形物浓度、并在室温下对溶液进行老化可得到特征如下的产品，即其特征在于具有更加理想的尺寸排阻色谱测试谱带形状和超强的效果。
附图说明
图1是碱式氯化铝粉末的特征色谱图；
图2是用于测定止汗活性活性剂相对功效的体外设备示意图。
发明的详细说明
本文中所用术语“提高功效的止汗药活性剂”可与术语“活化的止汗药活性剂”或“改进功效的止汗药活性剂”交换使用。提高功效的止汗药本文中预期指任意含铝的止汗药物质，相对于典型氯化羟基铝(5/6碱式氯化铝)的聚合物分布情况，该止汗药物质的聚合物形态可测量地向低分子量的聚合体转变。可测量的转变是通过本发明中所述的高压液相色谱法测定。在分析中将每个样品溶解在去离子水中以形成约5mg/ml的铝溶液，并用0.45μ的滤网过滤，然后使用10微升的样品以0.7ml/min的流速在450～500psig的压力下，使用0.01N的HNO3洗提液在5分钟内进行色谱分析。串联使用的两个色谱柱是Waters Porasil柱，其长度为30cm、ID为3.9mm、孔尺寸为125°A、粒子尺寸为10μ，和Phenomenex柱，其长度为25cm、ID为4.6mm、尺寸为60°A、粒子尺寸为10μ。使用水2414差式折光计(Waters 2414Differential Refractometer)进行色谱扫描。利用Waters Millenium32Chromatography Manager计算相对峰面积和峰高。
按照在色谱中出现的顺序，将观察到的峰标示为峰1～2(以单峰形式出现，谱带I)、峰3(谱带II)、峰4(谱带III)和峰5(谱带IV)(参见图1)。峰面积对应于在特定时间内通过注射样品存在于柱中的铝聚合形态的浓度。
术语“金属/氯的比值”在本发明中可与“Al∶Cl比值”或“金属/阴离子比值”交换使用，且比值总是指原子比。
按照本发明方法制备的碱式卤化铝特征在于其金属与氯的比为1.2∶1～约1.5∶1，优选1.3∶1～1.4∶1，溶液固形物浓度按干重计保持在约30～40wt.％相对较窄的范围，其尺寸排阻色谱测试谱带中谱带I铝的百分比数值少于5％、优选少于1％，谱带II铝的百分比数值为20％～60％、优选约35％～55％，谱带III铝的百分比数值为10％～35％、优选15％～30％，谱带IV的数值为15％～50％、优选25％～35％，且峰3和峰4的面积至少为45％但不大于70％、优选不大于65％。对谱带III/II的峰面积之比没有限制；该比值可为显著低于0.4，如在实施例1、5、6和8中所述。
本方法包括将(a)铝粉末(b)卤化铝溶液和(c)水一起反应。铝粉末的例子例如Ampal的601等级产品、Alcoa的101等级产品、和Alcan的52R等级产品。
一般来说，本发明方法可使用本领域常规使用的任意标准卤化铝。这类溶液的固形物浓度通常为约28wt.％。该值相应于铝含量为约5.7％。但是，将其它浓度的卤化铝溶液应用到本发明的方法中对本领域的技术人员来说是显而易见的。
本发明方法所用的三种组份(即铝粉末、卤化铝和水)应在高于约85℃的温度下反应。优选，组份在约91℃～约95℃的温度下反应。
保持反应直到得到所需的反应产物，该产物的Al∶卤元素的比值为约1.2～约1.5，且溶液的固形物浓度按干重计为约30wt.％～约40wt.％。当得到所需反应产物后，将反应产物冷却、过滤，并在室温下老化直到获得期望的HPLC。然后利用所属领域技术人员公知的适当方法将该产品干燥成粉末，优选用喷雾干燥法。这类产品的15％w/w溶液的pH至少为3.5，且与Al∶Cl比为0.9∶1～1∶1的产品相比，这种产品的特征在于其对皮肤具有较低刺激性。已经发现，Al∶卤元素的比值、溶液中固形物浓度和溶液的老化对于经济地制备高效止汗药产品是关键因素。
本发明的碱式卤化铝也可以通过“间接法”制备，该方法包括使用具有适当Al∶卤素比值的常规碱式卤化铝溶液，该溶液的Al∶卤元素比值被调整为约1.2∶1～1.5∶1，优选1.3∶1～1.4∶1，调整是通过向溶液中添加适当的老化后或没有老化的低碱性卤化铝溶液或HX或AlX3·6H2O的溶液实现的，其中X可为Cl、Br或I。这种调整后的组合物可在被加热到95～100℃，保持约10min～约6小时，并在室温下老化直到得到满意的铝形态色谱分布，即，直到该方法得到的产品中含所需的谱带I、II、III和IV的百分比。
由本发明得到的产品在达到提高功效的同时，由于其较高的Al∶Cl比值(1.3～1)而减少了刺激感。还可通过使用氨基酸或氨基酸化合物对碱性卤化铝进行缓冲来进一步降低刺激感。除了氨基酸(如甘氨酸)外，本发明可使用的氨基酸化合物包括氨基酸的碱金属和碱土金属盐，以及氨基酸的铵盐或羟基盐。
本发明中用来修饰氨基酸盐的术语“碱性”并不是试图局限于那些pH值高于7.0的盐，因为某些络合物或不完全中性的盐其pH值小于7.0，但这些盐仍然适用于本发明。可替代的，碱性的意思是指常规的碱金属和碱土金属阳离子，其包括铵和羟阳离子。
也可使用甘氨酸金属盐，如甘氨酸钠盐、或甘氨酸锌盐、或甘氨酸锶盐、或者它们的混合物。对本发明有用的氨基酸盐是衍生于氨基酸的盐，其分子中氨基基团的数目和羰基基团的数目相等。这种氨基酸的例子包括甘氨酸、DL-缬氨酸、丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、和L(-)脯氨酸。可用于本发明的其它适当氨基酸盐对本领域的技术人员来说是显而易见的。
本发明中所用的适当氨基酸的羟盐包括氨基酸的单羟基铝盐和二羟基铝盐，以及铝-镁-羟基-甘氨酸化合物，例如甘氨酸单羟基铝、甘氨酸镁和甘氨酸钙。这些羟基盐类是羟基铝抗酸剂和所需氨基盐的反应产物。由于这些甘氨酸盐可以不同的碱度使用，那么所用的甘氨酸盐或其它盐的量取决于氨基盐的特定碱度。通常，可将约0.5wt.％～10wt.％的上述盐与本发明的产品一起使用。理想的方法是向具有所需色谱分布的碱式卤化铝溶液中加入氨基酸、或氨基酸盐、或它们的混合物，然后喷雾干燥缓冲后的溶液。
可有效用于降低酸度和刺激感的其他化合物在Parekh等人的美国专利No.6,024,945中进行了公开，在此全部引入作为参考。
对于止汗药产品而言，除了希望提供出色的止汗效果外，还希望具有美感(使皮肤感觉良好)。在不牺牲止汗药功效的情况下，也希望本发明的碱性卤化铝对于某些制剂具有改善的溶解性。这可通过向本发明所期望的碱式卤化铝中加入适当的有机溶剂如亚丙基二醇或聚亚乙基二醇来实现，将溶液在约85～95℃下加热约1小时，喷雾干燥。得到的粉末在有机溶剂中具有较高的溶解性。而且，如果这种改性成分是多羟基醇，优选甘油，则它在不对止汗药功效产生副作用的情况下具有优良的皮肤调节和湿润能力。美国专利No.6,649,153 B1中公开了不牺牲功效且可制备皮肤友好性止汗药的其它化合物，其所公开的内容在这里引入作为参考。
通过参考下面的实施例对本申请作进一步说明，除了所附权利要求书中的内容，这些实施例的细节不应该认为对本发明的限制。
用于制备本发明的碱式卤化铝的方法包括：将铝粉末、卤化铝溶液和水在高于约85℃的温度下反应；保持该反应直到得到的反应产物中Al∶卤元素比值为约1.2∶1～1.5∶1，且溶液中固性物浓度按干重计为约30％～42％；过滤反应产物；并在室温下老化该反应产物，直到得到所需的色谱分布。
实施例1
在4升的耐热玻璃烧杯中将1250克32°Be的氯化铝溶液(化学分析％Al＝5.55，％Cl＝22.19)用1050克水稀释，并用加热板加热到85℃。用悬在上面的机械搅拌器搅拌该溶液；在搅拌下缓慢加入206克Alcoa(101等级产品)铝粉末，将温度控制在约95℃±2℃，且保持体积不变。反应在2.5小时内完成，将该碱式氯化铝(BAC)溶液进行过滤以得到Al∶Cl原子比为1.315∶1的澄清溶液。过滤溶液的化学分析结果为：％Al 11.0和％Cl 11.0。首先对溶液进行HPLC测试，并在室温下老化不同的时间后研究在大分子水平内所发生变化的影响，从而得到所需铝形态的色谱分布。结果显示于表III。
表III
  实施例   #1
  室温下的老化天数   Al∶Cl摩尔比为1.315∶1
  谱带I   谱带II   谱带III   谱带IV
  0   1.07   53.97   8.97   36
  4   0.91   50   9.68   39.41
  13   0.37   43.56   12.48   43.6
表III的结果清楚表明了新制备的碱式氯化铝溶液是不平衡的，在室温下的老化过程中发生了分子重组，这可以通过色谱技术进行监测。随着谱带II形态的减少和谱带III和IV形态的增加发生了缓慢的解聚作用。随着Al∶Cl比值的增加解聚作用减慢。因此，可通过在室温下监测和控制老化过程获得具有所需铝形态分布的碱式卤化铝。
实施例2～6
基本上按照实施例1中的方法制备六批大规模的BAC，其Al∶Cl比值为1.32±0.02∶1，在室温下保藏，大多数情况下对室温下保藏2～9个月后进行HPLC测试。表IV中给出了实验结果，结果表明当溶液在室温下老化约2～8个月后得到更高的谱带III浓度。表IV中的色谱测试结果表明2～8个月的时间内溶液的稳定性保持得很好。因此，不必为了保持较高的效果而在0.5小时～24小时内将溶液迅速干燥，而先有技术中认为迅速干燥是必须的。与此相比，现有技术认为将通过稀释预制的5/6碱式ACH溶液而得到的活性盐快速干燥以及高温下对产品进行热处理是必须的；这类产品谱带III与谱带II峰面积比迅速降低，且不能经济地制备。
表IV
  HPLC峰面积
  实施例   室温下老化的天数   Al∶Cl原子比   谱带I   谱带II   谱带III   谱带IV   谱带III&IV   无水固形物含量％
  2   63   1.34∶1   0   40.05   24.73   35.21   59.94   39.76
  3   71   1.34∶1   0   43.33   23.71   32.96   56.67   38.79
  4   260   1.30∶1   0   36.14   23.35   40.51   63.86   39.28
  5   265   1.32∶1   0   40.92   14.19   44.89   59.08   38.50
  6   2   1.34∶1   0   50.12   12.63   37.25   49.88   38.10
将实施6中的Al∶Cl比值调整到1.30∶1，并在室温下老化93天，然后进行喷雾干燥，其进口温度为600°F～700°F，出口温度为270°F～275°F。化学分析和HPLC结果如下面所列：％Al为25.42，％Cl为22.89，Al∶Cl比值为1.46∶1；谱带I为3.8％，谱带II为42.8％，谱带III为29％，谱带IV为24.4％。
实施例7
将本发明的规模化方法制备的并在室温下老化约4个半月的45磅Al∶Cl摩尔比为1.31∶1(％Al 11.5％，％Cl 11.4％，无水固形物含量为39.18％)的碱式氯化铝溶液与3磅Al∶Cl摩尔比为1.69∶1的碱式氯化铝溶液混合，从而使Al∶Cl摩尔比增加到约1.4∶1以减少产品的刺激性。将得到的溶液在并流锥形底的干燥器中喷雾干燥形成粉末，其中干燥器的进口温度为550℃，出口温度为235℃。粉末的化学分析结果：％Al为23.2，％Cl为21.4，Al∶Cl摩尔比为1.43∶1，铁60ppm，浓度为15％w/w的溶液的pH值为3.95，粉末无水固形物含量为78.2％。粉末的HPLC中谱带I、II、III和IV的峰面积分别为0％、45.4％、18.5％和35.07％。当通过典型临床研究评价该产品的止汗效果时，其具有非常好的止汗效果。
实施例8
新制备的大批量BAC溶液中Al∶Cl比值为1.42∶1(％Al为11.2，％Cl为10.34)与32°Be的AlCl3溶液混合以将Al∶Cl比值降低到1.30∶1，对该溶液在室温下老化约24小时后，然后对其进行喷雾干燥，其中进口温度为465°F，出口温度为195°F。粉末的化学分析结果为：％Al23.1％，％Cl 21.8％，Al∶Cl比值1.39∶1，HPLC中谱带I、II、III和IV的峰面积分布分别为1.6％、50.8％、13.7％和33.9％，且谱带III/II的峰面积之比为0.27。
按照实施例8得到的本发明产品进一步通过27Al NMR光谱进行表征，选择该表征方法以识别高效铝盐中不同铝形态的结构。在测试前，通常将止汗药盐溶解于氘水(D2O)中形成10wt.％的溶液。然后在104.2MHz下使用Varian Inova 400设备采集数据。(这种分析是由Spectral Data Services，Inc.，Champaign，Illinois进行的。)通常，0ppm化学位移处的尖峰可证明八面体铝单体形态的存在，63ppm处的尖峰证明Al13形态的存在，而72ppm处的宽化学位移证明了四面体Al41形态和可能更高分子量铝形态的存在。为了改善其效果，重点在于使产品中解聚铝形态的浓度最大。样品的27Al NMR分析表明解聚的铝形态的浓度显著增加，测量方式是按照从+100ppm～-100ppm光谱中总面积的百分数计算，该区域包含在处于10ppm或在10ppm以下响应线部分的面积总和中。对于实施例8中样品，该面积总计达71.36％。
体外测试
对本发明的新产品也进行了体外测试，以研究其相对于已知提高功效的和没有提高功效的产品所表现出的效果。
设备和测试方案基于Reller和Leudders(Reller，H.H.和Leudders，W.L.，Advances in Modern Toxicology，4：1～59(1977))所公开的方法和EP 0586235 B1所公开的内容，这些内容在这里引入作为参考。Reller和Leudders介绍了一种微孔系统，他们用该系统来测试各种金属盐中和而产生的障碍物。然后，他们将体外得到的结果与已经在人体内测试得到的结果进行比较，发现了合理的相关性。EP058623 B1中公开了一种改进后的设备和方法，其可用于测试止汗药活性剂体外的相对止汗效果。附图2中显示了该系统的示意图。该系统包括四个主要部分，即压力控制单元I、湿度保持池II、过滤单元III和测试系统IV。
压力控制单元I包括安装有压力调节器2且与开/关隔离阀3和减压安全阀4连接的标准氮气罐1。开/关阀3将氮气罐1与系统的其它部分隔开。连接的主要部分是用1/4”不锈钢管和套管装置制成的。罐1的主要压力源后串联有针阀6、开/关阀7、氮气储气池8和用来除去所有异物颗粒的0.5微米烧结金属过滤器9。Magnahelic测量计10用来监控在环境压力下1″内水压的波动。目的是为了在实验中使压力波动最小化，理想状态下压力应该是基本恒定的。压力单元系统I可使湿度保持池II的压力在合理范围内维持恒定。可以理解该系统对操作者有一定要求。
湿度保持池II是容积为约1加仑的树脂玻璃罐12。树脂玻璃罐12的顶端通过三通阀11与压力控制系统I连接。在位置“A”处通过阀11向湿度保持池II中加入盐溶液，在位置“B”处将湿度保持池II与压力系统I连接，并将压力控制系统I在位置“C”处净化。
湿度保持池II的底部经由聚乙烯管15通过快速作用开/关13与过滤单元(即“单元”)14连接。5微米的微孔过滤器安装在过滤单元14中，该过滤单元是由适当的可防止任何腐蚀和外部颗粒污染的塑料制成。
过滤单元14的排出物被收集在测试系统IV中，该测试系统包括耐热玻璃量筒16，用于在预定的时间间隔内流体的研究。该系统在高于环境压力约100mm水柱的压力下进行操作。
测试方法
该方法包括制备过滤的(0.45微米)去离子水、过滤的0.25％氯化钠溶液和0.185摩尔碱式卤化铝在过滤后去离子水中的铝溶液。止汗药溶液的一部分被转移到7.5cm的可视玻璃中，使用滤膜夹将5微米的微孔滤纸放到溶液中确保微孔滤纸的所有孔均被浸湿。将滤纸浸润总共180秒的时间，然后转移到没有任何残留水的过滤单元14的床上。单元14带膜的床放在单元14带螺纹的部分中，且在滤膜的水平线下插入合成橡胶“o”形环。然后通过清洗杯在单元14螺纹方向上缓慢加入pH值为10的缓冲溶液(NH4OH/NH4Cl)加入，单元14被该缓冲溶液浸没。所述滤纸用缓冲溶液浸没300秒。用0.25％的NaCl溶液填充单元14后，且确保其中没有气泡后，将单元14连接到设备上。将空气从系统中排出并将湿度保持池II用0.25％的NaCl溶液填充到预定的标记。将系统中的压力调整到高于环境压力100mm水柱的压力，并且开/关阀13精确开启10秒钟，在这段时间内针阀6用来维持恒定压力。记录收集在测量罐16中的液体体积。该方法重复三次，三次读数的平均值作为“阻塞”体积。该方法用0.25％的NaCl溶液重复三次，三次读数的平均值作为同等条件下的非阻塞流率。
由于渗透速率的部分降低是由于铝盐沉淀到过滤器的孔上阻塞滤纸，因此该方法是对盐可表现出的止汗能力的间接测定法，并用“IVMI”表示“体外模型指数(In Vitro Model Index)”，其是按如下公式计算出的：
IVMI＝1-阻塞的过滤流速/非阻塞的过滤流速
为了评价体外模型中的止汗药，按照标准的热室内评估方法(其对于本领域的技术人员来说是公知的)进行测试，测试结果用来建立“IVMI”和“汗液减少百分数”之间的相关性。因此，如果存在好的相关性，那么这种方法可以用来筛选期望的止汗药产品并预测或评估产品的效果。
基本上，在标准热室内方法中，人类志愿者处于热应力下，在热应力下分别测定使用了止汗药产品和没有使用止汗药产品时的排汗量。将该数据按照Murphy和Levine(T.D.Murphy and Cosmetic Chemists42(May 1991)167～197)所述的协方差法进行分析，并比较他们汗液减少能力的百分比。对从Reheis，Inc.of Berkeley Heights，New Jercy以REACH商标购买的活化的氯化羟基铝和非活化的ACH产品在可控制的热室内条件下进行广泛的测试。所有的止汗效果测试都是在外部独立的实验室中按照FDA的标准采用“可控的热室内比重测试(Controlled Hot Room Gravimetric Test)”进行测定的。结果表明产品按效果增加的排列顺序为：
Microdry ACH＜Reach 501＜Reach 301＜Reach 101
Microdry ACH-5/6碱式氯化铝或氯化羟基铝
Reach 501-提高功效的ACH
Reach 301-提高功效的碱式氯化铝，其Al∶Cl比值为约1.2～1.8
Reach 101-提高功效的5/6碱式氯化铝
使用本发明的测试方法和设备对这些样品(ACH，Reach 501，Reach 301，Reach 101)进行测试得到它们的孔阻塞能力。结果表明利用比重法得到的“汗液减少百分数”的平均值与“IVMI”之间具有很好的反相关性(相关系数大于0.9)。必须强调这种关系仅针对提高的或者没有提高的碱式氯化铝，可能并不会很好地适合其它金属盐，因为它们的沉淀速度、沉淀pH值和沉淀的性质与类型不同。
由比重法测定的“腋窝效果”和“IVMI”之间的反相关性被认为是由多种因素造成的；主要因素是每种被测试产品中存在的铝形态不同。例如，ACH是高聚合的和5/6中和的，少量添加碱立即导致产生凝胶状的沉淀而堵塞过滤器。另一方面，对于氯化铝是为单体且酸性更高时，中和速度和沉淀的类型可能不同，且主要颗粒的粒子尺寸分布可能会明显更小。也已知高效的ACH产品与ACH相比，解聚和酸性都更高，因此进行不同类型的沉淀。
为了更好地验证这种方法，在实验室中制备具有不同碱度且铝和氯摩尔比为0.4∶1、0.5∶1、0.68∶1和1.04∶1的碱式氯化铝样品，并与氯化铝溶液以及氯化羟基铝样品一起进行测试。再次证明了反的线性相关性，因此，ACH溶液具有高的“IVMI”值，且氯化铝溶液具有最低的“IVMI”值，同时在被公认的可作为止汗药的各种铝盐中其具有最高的止汗效果(美国专利No.4,490,354)。
在验证体外模型后证明了由比重方法测定的“％汗液减少”和“IVMI”之间的反线性相关性；本发明的产品(实施例6)利用体外模型进行测试，并将预测的“汗液减少百分比”与预测的和实际的汗液减少百分比进行比较，结果表明本发明产品的效果至少相当于或优于具有更高谱带III(峰4)的高效盐的效果，其在水合溶液中储存时转变为非提高活性的形式。
基于本发明产品的“IVMI”数值可以得出如下结论，即，本发明的产品具有更好的止汗效果，同时减少了刺激感和对织物的损坏，且可更经济地生产。由于金属盐比皮肤表面、汗液和血浆酸性更高，因此不可避免会发生不同程度的中和，中和的程度取决于渗透到皮肤或汗腺下的深度。汗腺内的扩散取决于分子量和电量。因此，本发明低分子量的铝形态就像已经被Quatrale等人(The Mechanism ofAntiperspirant Action by Aluminum Salts)证明的那样更易进入更深的外分泌腺体中，且在文献中涉及了铝盐上玻璃纸带的剥离对外分泌汗腺的抑制作用。(Journal of the Society of Comestic Chemists.32：67～73 1981；32：107～136；32：195～122；和36：435～440)。这些文献中公开的相关内容引入做为参考。
本领域普通技术人员通过前面的描述可以显而易见地应用各种等价物和替代物，除了在某些程度上由所附权利要求明确排除的内容，这些等价物和替代物也在本发明的范围内。

Claims (34)

1.一种止汗药活性剂水溶液，其包括：
(i)具有如下实验通式的碱式卤化铝
Al2(OH)(6-x1)Yx1Rp(AA)q
其中Y是Cl、Br或I，1.3≤x1≤1.7，其中R是具有至少两个碳原子和至少一个羟基的有机溶剂，p的数值为0≤p≤1.0，其中(AA)是氨基酸或氨基酸化合物，且0≤q≤0.5，和
(ii)尺寸排阻高效液相色谱测试谱带中，谱带I的相对面积低于5％，谱带II的相对面积为20％～60％，谱带III的相对面积为10％～35％，谱带IV的相对面积为15％～50％，谱带III和谱带IV的相对面积之和至少为45％且不超过70％，和
(iii)27Al NMR光谱中，从+100ppm到-100ppm光谱下总面积的至少45％含在10ppm处或低于10ppm共振线的总面积中(27Al NMRspectrum wherein at least 45％ of the total area under the spectrumfrom +100ppm to -100ppm is contained in the sum of the areas ofresonance lines at or below 10ppm)，和
(iv)其中在63ppm处共振线的面积少于从+100ppm到-100ppm光谱下总面积的0.1％，和
(v)其包含在水中浓度为30wt.％～42wt.％的无水碱式卤化铝止汗药活性剂。
2.如权利要求1的止汗剂溶液，其通过将天然或合成抗菌化合物混合于水溶液中而形成，抗菌化合物例如为三氯新(triclosan)、三氯碳酰苯胺(triclocarbon)、锌化合物、绿茶提取物、或印度楝树油(neemoil)、以及它们的混合物。
3.如权利要求1的止汗剂溶液，其中Y是氯(chloride)，Al∶Cl的摩尔比1.3∶1～1.4∶1。
4.如权利要求1的止汗剂溶液，其中Y是氯(chloride)，Al∶Cl的摩尔比1.2∶1～1.5∶1。
5.如权利要求1的止汗剂溶液，其中的取代基AA选自甘氨酸、DL-缬氨酸、丙氨酸、赖氨酸、精氨酸，以及氨基酸的盐。
6.如权利要求1的止汗剂溶液，其中所述的氨基酸是甘氨酸。
7.如权利要求1的止汗剂溶液，其中所述的氨基酸化合物为氨基酸的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或羟盐，甘氨酸金属盐，和氨基酸的羟基铝盐。
8.如权利要求1的止汗剂溶液，其中所述的氨基酸盐选自甘氨酸钠盐、甘氨酸镁盐、甘氨酸钾盐、甘氨酸钙盐、甘氨酸锌盐、甘氨酸锶盐或它们的混合物。
9.如权利要求1的止汗剂溶液，其中所述的有机溶剂是具有至少3～约12个碳原子和至少两个羟基的多元醇，且浓度为约1wt.％～10wt.％。
10.如权利要求1的止汗剂溶液，其中所述的有机溶剂是多元醇，选自甘油、双甘油、甘油酯酸(glyceridacid)和它们的混合物。
11.如权利要求1的止汗剂溶液，其中所述的有机溶剂选自乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙撑二醇、山梨醇、二甘醇、丁二醇、己二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、甘油、1，2-己二醇、己三醇、三丙撑二醇、丙二醇甲醚、异丙基甘油醚、二丙撑二醇甲醚、和它们的组合，浓度为约1wt.％～10wt.％。
12.通过喷雾干燥权利要求1的溶液得到的止汗剂粉末。
13.通过喷雾干燥权利要求2的溶液得到的止汗剂粉末。
14.如权利要求12的止汗剂粉末，其平均粒度为约15～30微米。
15.如权利要求12的止汗剂粉末，其体积密度为约0.5gm/cc～2gm/cc。
16.如权利要求12的止汗剂粉末，其被微粒化使平均粒度为约1～15微米。
17.一种制备止汗药溶液的方法，该溶液包括(a)铝粉末和(b)具有如下实验通式的卤化铝，
Al2(OH)6-x1Yx1Rp(AA)q
其中Y是Cl、Br或I，1.3≤x1≤1.7，其中R是具有至少两个碳原子和至少一个羟基的有机溶剂，p的数值为0≤p≤1.0，其中(AA)是氨基酸或氨基酸化合物，0≤q≤0.5，和
(i)尺寸排阻高效液相色谱测试谱带中，谱带I的相对面积小于5％，谱带II的相对面积为20％～60％，谱带III的相对面积为10％～35％，谱带IV的相对面积为15％～50％，谱带III和谱带IV的相对面积之和至少为45％且不超过70％，和
(ii)27Al NMR光谱中，从+100ppm到-100ppm光谱下总面积的至少45％含在10ppm处或在10ppm以下共振线部分的总面积中(27Al NMRspectrum wherein at least 45％of the total area under the spectrumfrom +100ppm to -100ppm is contained in the sum of the areas ofresonance lines at or below 10ppm)，和
(iii)其中在63ppm共振线的面积低于从+100ppm到-100ppm光谱总面积的0.1％，和
该方法包括如下步骤，在高于85℃但低于回流温度条件下，使水中的约30wt.％～约42wt.％的无水碱式卤化铝止汗药活性剂反应；维持该反应，直到反应产物达到Al∶卤素(halide)的比值为1.2∶1～1.5∶1，且溶液中固形物浓度按干重计为约30wt.％～42wt.％；冷却并过滤所述反应产物；将反应产物在室温下老化约1天～6个月的时间直到得到所需的尺寸排除色谱。
18.如权利要求17的方法，其中所述碱式卤化铝是通过如下步骤得到的：使用具有适当Al∶卤素(halide)比值的常规碱式卤化铝溶液，该溶液的Al∶卤元素比值可被调整为约1.2∶1～1.5∶1；并向溶液中加入适量的老化后或未被老化的低碱性卤化铝溶液或HX或AlX3·6H2O溶液，其中X为Cl、Br或I；然后将卤化铝溶液加热至约50～100℃，并保持约10分钟至约6小时；然后在室温下对得到的卤化铝进行老化，直到得到所需铝形态的色谱分布。
19.如权利要求17的方法，其包括在老化前、老化过程中或老化后加入有机溶剂。
20.如权利要求18的方法，其包括在老化前、老化过程中或老化后加入有机溶剂。
21.如权利要求17的方法，其中老化的止汗药活性剂首先用氨基酸和或氨基酸盐或它们的混合物进行缓冲，该方法还包括加入有机溶剂。
22.如权利要求18的方法，其中老化的止汗药活性剂首先用氨基酸和或氨基酸盐或它们的混合物进行缓冲，该方法还包括加入有机溶剂。
23.如权利要求17的方法，其中将得到的反应产物喷雾干燥成粉末。
24.如权利要求18的方法，其中将得到的反应产物喷雾干燥成粉末。
25.如权利要求23的方法，其进一步包括进行微粒化、或筛选、或空气分级、或上述方法结合使用，以得到具有所需粒度分布、颗粒形状分布和密度的颗粒。
26.如权利要求24的方法，其进一步包括进行微粒化、或筛选、或空气分级、或上述方法结合使用，以得到具有所需粒度分布、颗粒形状分布和密度的颗粒。
27.如权利要求23的方法，其中喷雾干燥法使用的喷雾器选自csc盘、双流体喷嘴、单流体喷嘴、多钻孔盘或多孔金属盘。
28.如权利要求24的方法，其中喷雾干燥法使用的喷雾器选自csc盘、双流体喷嘴、单流体喷嘴、多钻孔盘或多孔金属盘。
29.如权利要求23的方法，其中在105℃下保持2小时后的干燥后粉末在干燥过程中的失重为约5.0wt.％～20wt.％。
30.如权利要求24的方法，其中在105℃下保持2小时后的干燥后粉末在干燥过程中的失重为约5.0wt.％～20wt.％。
31.如权利要求25的方法，其中颗粒包括不同组合的薄壁或厚壁的中空球体、固体球和不规则形状的非中空颗粒，以达到所需的粒度和粒型分布。
32.如权利要求26的方法，其中颗粒包括不同组合的薄壁或厚壁的中空球体、固体球和不规则形状的非中空颗粒，以达到所需的粒度和粒型分布。
33.一种制备权利要求23中碱式卤化铝的方法，其中产品的临界湿度为约5～20％。
34.一种制备权利要求24中碱式卤化铝的方法，其中产品的临界湿度为约5～20％。
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