CN1698596A - 适合注射且稳定的含有棓丙酯的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种适合注射的,水性溶剂中能溶解的,稳定的含有环糊精衍生物的药物组合物,其中含有:A)作为活性成分的抗血栓药物,更具体的是棓丙酯(Propylgallate,曾用名有通脉酯、没食子酸丙酯、赤芍801),和B)环糊精类衍生物,如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精,和/或C)任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料。其中棓丙酯∶环糊精类衍生物的重量比范围为1∶1-1∶170。该组合物应用于非肠道途径给药,优选为静脉给药。
Description
技术领域
本发明涉及新的、非肠道应用的、稳定的、含有环糊精衍生物和棓丙酯(Propylgallate,曾用名有通脉酯、没食子酸丙酯、赤芍801)的、可溶解在能用于注射的水性溶剂中的药物组合物。更具体而言,本发明涉及新的、可溶解于水性溶剂的固态药物组合物及其在含水溶剂中的溶液,所述的组合物其中含有:
A.作为活性成分的棓丙酯,和
B.环糊精类衍生物,如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精,和/或
C.任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料
其中棓丙酯∶环糊精类衍生物的重量比范围为1∶1-1∶170,优选为1∶20-1∶120。
本发明也涉及所述可注射药物组合物的制备和用途。
技术背景
下列定义适用于整个说明书和权利要求书:
棓丙酯(Propylgallate,曾用名有通脉酯、没食子酸丙酯、赤芍801),即:3,4,5-三羟基苯甲酸丙酯,结构式如下:
棓丙酯为抗血栓类药物,具有抑制血栓素A2(TXA2)引起的血小板聚集作用;可降低全血比粘度和血浆比粘度,加快红细胞电泳速度,亦可松驰血管平滑肌,增加冠状动脉的血流量;也有改善微循环的作用:对心肌缺血有明显的保护作用。因而临床上用于预防和治疗脑血栓、血栓性深静脉炎等血栓性疾病、冠心病、心绞痛、痛经等。该类药物常采用非肠道途径,即注射给药。而非肠道途径中主要采用的是静脉给药,用于预防和治疗缺血性脑缺血病(如急性脑梗塞、慢性脑血栓、腔隙性脑梗塞、脑供血不足)、脑昏迷后遗症、脑外伤、脑震荡;冠心病、心绞痛、高血压、心衰;肺心病;一些周围血管病(如血栓性静脉炎)。
但是,棓丙酯在中性、酸性的水溶液中溶解度很小;它们在碱性水溶液中能够溶解,但会因为在溶液中降解而不稳定;同时该药也容易被氧化。所以,想通过改变溶液的酸碱度来制备临床应用的药物较为困难。
市售的注射剂为冻干粉针剂,该注射用棓丙酯在室温低于15℃时则不易溶解,这时采用了含丙二醇的专用溶剂预先溶解。而丙二醇易产生溶血和刺激性,并且也给临床使用中带来不便。因此,寻找一种在水性溶剂中稳定的、水溶的、不含丙二醇的、能注射的棓丙酯非常必要。解决该问题,已经有了一些研究。其中的一种方法是加入络合剂和溶剂,如乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)和甘油(中国申请的专利,公开号CN 03127652.0)。但是加入甘油同样会产生溶血(参阅《药用辅料应用技术》第二版,中国医药科技出版社出版,33-34页)。
发明内容
本发明目的是克服上述棓丙酯的不足,进一步改进棓丙酯在注射制剂或使用过程中的溶解度和非肠道给药时的稳定性,同时尽可能地降低所使用辅料的毒性。更具体的是,进一步改进棓丙酯在非肠道给药时的稳定性和在水性溶剂中的溶解性。
本发明涉及新的、可溶解于水性溶剂的固态药物组合物及其在含水溶剂中的溶液,所述的组合物含有:
A.作为活性成分棓丙酯,和
B.环糊精类衍生物,如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精,和,或
C.任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料
其中棓丙酯∶环糊精类衍生物的重量比范围为1∶1-1∶170,优选为1∶20-1∶120。其中制备该组合物的方法包括:
将棓丙酯溶解于乙醇或水中,然后进行下列步骤中的任一步骤:
1.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)的水溶液中,混合好溶清后,除热源、除菌后进行干燥(包括冷冻干燥、喷雾干燥、减压干燥、蒸发溶剂)得到固体,或者
2.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)和任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料的水溶液中,混合好溶清后,除热源、除菌后进行干燥(包括冷冻干燥、喷雾干燥、减压干燥、蒸发溶剂)得到固体,或者
3.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)的水溶液中,搅拌均匀;再将任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料溶解于注射用水中,将这两个溶液混合均匀溶清后,除热源、除菌后进行干燥(包括冷冻干燥、喷雾干燥、减压干燥、蒸发溶剂)得到固体,或者
4.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)的水溶液中,混合好溶清后进行除热源、灭菌后封装得到注射液,或者
5.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)和任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料的水溶液中,混合好溶清后进行除热源、灭菌后得到注射液,或者
6.加入环糊精类衍生物(如羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精)的水溶液中,搅拌均匀;再将任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料溶解于注射用水中,将这两个溶液混合好溶清后进行除热源、灭菌后得到注射液。
本发明另一目的是解决棓丙酯作为注射剂时的物理稳定性和化学稳定性。即提高主药在水性注射溶剂中的溶解性,和减少主药的氧化、降解。其手段是通过使用上述本发明药物组合物。
具体实施方式
以例证性方式在下面的实施例中给出本发明的细节,而不是限定本发明。
实施例1
1)处方: 表1
名称 | 重量 | 重量 |
棓丙酯 | 60毫克 | 60克 |
羟丙基-β-环糊精 | 2500毫克 | 2500.00克 |
总重 | 2560毫克 | 2560克 |
1瓶 | 1000瓶 |
2)制备工艺:取250克羟丙基-β-环糊精,溶解于600毫升注射用水中,得溶液一。取棓丙酯6克溶解于热水后,缓慢滴加于溶液一中,搅拌15分钟,加入0.25%的活性碳,搅拌15分钟。用0.22微米的滤膜除菌过滤,加注射用水定容至1300毫升,分装于100个抗生素瓶中,进行冷冻干燥,得冻干粉剂。
3)取一瓶制备好的上述冻干剂,加入167毫升注射用生理盐水,另取一瓶市售注射用棓丙酯(规格:60毫克/瓶,未加丙二醇)同法溶解,置于15℃水浴中,对比试验,比较二者物理稳定性,如表2。
表2
自制环糊精与棓丙酯组合物 | 注射用棓丙酯(规格:60毫克/瓶) | |
现象 | 24小时后溶液仍然澄清 | 加入后即有部分固体未溶,溶液轻微浑浊 |
4)取该冻干剂10瓶,加注射用生理盐水,溶清后,并定容至1667毫升,分别于0、1、2、3、6、10、24小时后取样,用0.45微米的微孔滤膜过滤后测定溶液中棓丙酯的含量,如表10。
表3
时间 | 0小时 | 1小时 | 2时 | 3小时 | 6小时 | 10小时 | 24小时 |
含量(毫克/毫升) | 0.364 | 0.366 | 0.359 | 0.367 | 0.364 | 0.356 | 0.359 |
占0小时的百分比 | 100.0% | 100.5% | 98.6% | 100.8% | 100.0% | 97.8% | 98.6% |
实施例2
1)处方: 表4
名称 | 重量 | 重量 |
棓丙酯 | 60毫克 | 60克 |
羟丙基-β-环糊精 | 1200毫克 | 1200克 |
甘露醇 | 600毫克 | 600克 |
总重 | 1360毫克 | 1860克 |
1瓶 | 1000瓶 |
2)制备工艺:取120克羟丙基-β-环糊精,溶解于250毫升注射用水中,得溶液一。取棓丙酯6克溶于热水,缓慢滴加于溶液一中,搅拌15分钟;将60克甘露醇溶于360毫升注射用水中,溶解后加入溶液一中,搅拌均匀;再加入0.25%的活性碳,搅拌15分钟。用0.22微米的滤膜除菌过滤,加注射用水定容至1200毫升,分装于100个抗生素瓶中,进行冷冻干燥,得冻干粉剂。
实施例3
1)处方: 表5
名称 | 重量 | 重量 |
棓丙酯 | 60毫克 | 60克 |
丁磺基钠-β-环糊精 | 2500毫克 | 2500克 |
总重 | 2560毫克 | 2560克 |
1瓶 | 1000瓶 |
2)制备工艺:取250克丁磺基钠-β-环糊精,溶解于600毫升注射用水中,得溶液一。取棓丙酯6克,溶解于乙醇中,得溶液二,将溶液二缓慢滴加到溶液一中,搅拌15分钟,加入0.25%的活性碳,搅拌15分钟。用0.22微米的滤膜除菌过滤,加注射用水定容至1300毫升,分装于100个抗生素瓶中,进行冷冻干燥,得冻干粉剂。
实施例4
1)处方: 表6
名称 | 重量 | 重量 |
棓丙酯 | 60毫克 | 60克 |
羟丙基-β-环糊精 | 2500毫克 | 2500克 |
1瓶 | 1000瓶 |
2)制备工艺:取250克羟丙基-β-环糊精,溶解于600毫升注射用水中,得溶液一。取棓丙酯6克溶于热水后,缓慢滴加于溶液一中,搅拌15分钟,加入0.25%的活性碳,搅拌15分钟,加注射用水定容至700毫升,用0.22微米的滤膜除菌过滤,分装成100支注射液(7毫升/支),封口后于121℃灭菌15分钟,制备注射液。
实施例5
1)处方: 表7
名称 | 重量 | 重量 |
棓丙酯 | 180毫克 | 180克 |
羟丙基-β-环糊精 | 18000毫克 | 18000克 |
氯化钠 | 4500毫克 | 4500克 |
1瓶 | 1000瓶 |
2)制备工艺:取1800克羟丙基-β-环糊精和450克氯化钠,溶解于4000毫升注射用水中,得溶液一。取棓丙酯18克溶解于热水后,缓慢滴加于溶液一中,搅拌15分钟。加入0.25%的活性碳,搅拌15分钟,加注射用水定容至50000毫升,用0.22微米的滤膜除菌过滤,制备100瓶大容量输液(500毫升/瓶),并于121℃灭菌15分钟。
实施例6
溶血试验(方法参阅《中华人民共和国药典》2005年版附录增修订内容汇编,二部,.95页)
1.实验目的
观察注射用棓丙酯在体外对家兔红细胞是否有溶血或凝聚作用。
2.样品
实施例1所制备的注射用棓丙酯。
3.实验方法
2%细胞混悬液的制备
取家兔1只,心脏取血20毫升,放入含玻璃珠的三角烧瓶中振摇10分钟,除去纤维蛋白原,使成脱纤血。加入0.9%氯化钠溶液约10倍量,摇匀,1500转/分钟离心15分钟,除去上清液,沉淀的红细胞再用0.9%氯化钠溶液按照上述方法洗涤2-3次,至上清液不显红色为止。将所得的红细胞用0.9%氯化钠溶液配成2%细胞混悬液,供实验用。
样品溶液的制备
注射用棓丙酯,以0.9%氯化钠溶液溶解,浓度为0.036%(36毫克/100毫升)。
方法
取洁净试管7只,进行编号,1-5号管为供试品管,6号管为阴性对照管,7号管为阳性对照管。按照表8所示依次加入2%细胞混悬液、0.9%氯化钠溶液或蒸馏水,混匀后,立即置37±0.5℃的恒温箱中进行温育,开始每隔15分钟观察1次,1小时后,每隔1小时观察1次,观察3小时。
表8
试液(毫升) | 试管号 | ||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
2%细胞混悬液 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
0.9%氯化钠 | 2.4 | 2.3 | 2.2 | 2.1 | 2.0 | 2.5 | 0 |
蒸馏水 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2.5 |
样品溶液 | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.5 | 0 | 0 |
判定标准 表9
程度 | 标识 | 现象 |
全溶血 | + | 溶液呈澄明红色,管底无细胞残留 |
部分溶血 | ± | 溶液呈澄明红色,管底有部分细胞残留 |
无溶血 | - | 红细胞全部下沉,上清液无色澄明 |
凝聚 | 溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀,振摇后不分散 |
结果 表10
时间(小时) | 试管号 | ||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
0.5 | - | - | - | - | - | - | + |
1 | - | - | - | - | - | - | + |
2 | - | - | - | - | - | - | + |
3 | - | - | - | - | - | - | + |
结论:通过体外试验,该注射用棓丙酯配制的样品溶液的各浓度在0.5-3小时内对家兔红细胞均无溶血和凝聚作用。
Claims (8)
1.一种适合注射的,水性溶剂中能溶解的,稳定的含有环糊精衍生物的药物组合物,其特征在于其中含有:
A.作为活性成分的棓丙酯,和
B.环糊精类衍生物,和/或
C.任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料
其中棓丙酯∶环糊精类衍生物的重量比范围为1∶1-1∶170。
2.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于环糊精类衍生物为羟丙基-β-环糊精、丁磺基钠-β-环糊精。
3.根据权利要求1-2所述的任一组合物,其特征在于任选的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料为能用于注射的水溶性盐、赋型剂或填充剂、抗氧剂等。
4.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于该组合物中的非肠道应用药物所使用的其他水溶性辅料是任选的。
5.根据权利要求3所述的组合物,其特征在于:
盐为氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、三羟基甲基氨基甲烷(Tris);赋型剂或填充剂为甘露醇、乳糖、右旋糖苷、羟乙基淀粉、葡萄糖。
6.根据权利要求1-5所述的任一组合物,其特征在于棓丙酯和环糊精类衍生物的重量比范围为1∶1-1∶170。
7.根据权利要求1-6所述的任一组合物,其特征在于棓丙酯和环糊精类衍生物的重量比范围优选为1∶20-1∶120。
8.根据权利要求1-7所述的任一组合物,其特征在于该组合物应用于非肠道途径给药,如静脉滴注、静脉推注、肌肉注射、腹膜内注射等,优选为静脉给药。
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- 2004-05-19 CN CN 200410022558 patent/CN1698596A/zh active Pending
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CN109414054A (zh) * | 2016-07-19 | 2019-03-01 | 巴斯夫欧洲公司 | 含有棓酸丙酯的维生素制备物 |
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