CN1688578A

CN1688578A - 磷酸二酯酶4抑制剂

Info

Publication number: CN1688578A
Application number: CNA038239051A
Authority: CN
Inventors: 艾伦·T.·霍珀; 刘瑞平
Original assignee: Memory Pharmaceuticals Corp
Current assignee: Memory Pharmaceuticals Corp
Priority date: 2002-08-08
Filing date: 2003-08-08
Publication date: 2005-10-26
Anticipated expiration: 2023-08-08
Also published as: CN100415747C; US20040102460A1; AU2003261418A1; EP1551837A1; JP2005538133A; US20090325982A1; US7335654B2; US20080269260A1; WO2004014911A1; CA2494026A1; AU2003261418B2

Abstract

通过式(I)的新化合物实现PDE4抑制，其中R¹和R²如本文所述。

Description

磷酸二酯酶4抑制剂

本申请要求2002年8月8日提交的美国临时申请60/401,764的优先权。

本申请与2002年2月8日提交的美国专利申请10/067,996、2001年2月8日提交的美国临时申请60/267,195和2002年1月7日提交的美国临时申请60/344,824有关，本文引用它们公开的内容作为参考。

技术领域

一般而言，本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制领域。更具体地说，本发明涉及通过新的嘌呤类似物进行的选择性PDE4抑制、这些化合物的制备方法、含有这些化合物的组合物及其使用方法。

背景技术

环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDE)代表一类催化各种一磷酸环核苷(包括cAMP和cGMP)的水解的酶。这些环核苷酸在细胞内发挥第二信使的作用，且作为信使携带来自已结合了各种激素和神经递质的细胞表面受体的脉冲。PDE通过降解这些单环核苷酸，导致终止它们的信使作用而发挥调节细胞内环核苷酸的水平并保持环核苷酸稳态的作用。

可以根据它们对cAMP或cGMP的水解的特异性、它们对钙、钙调蛋白或cGMP调节的敏感性以及它们被各种化合物选择性抑制的情况，将PDE酶分成11类。例如，PDE1受Ca²⁺/钙调蛋白刺激。PDE2是cGMP依赖性的，并且发现于心脏和肾上腺中。PDE3是cGMP依赖性的，并且该酶的抑制产生阳性变力性活性。PDE4是cAMP特异性的，且其抑制导致气道松驰、抗炎和抗抑郁活性。PDE5似乎在调节血管平滑肌内cGMP含量方面是重要的，因而PDE5抑制剂可能具有心血管活性。由于PDE具有独特的生化性质，因此可能它们经历多种不同形式的调节。

PDE4的不同之处在于各种动力学性质，包括对cAMP的低米氏常数和对某些药物的敏感性。PDE4酶类由四种基因组成，这四种基因产生称为PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D的PDE4酶的4种同工型[参见：Wang等人，Expression，Purification，and Characterizationof human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE4)Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324(1997)]。此外，各PDE4同工型的各种剪接变体己得到鉴定。

PDE4同工酶位于细胞的胞质溶胶中，且未与任何已知的膜结构缔合。PDE4同工酶通过催化cAMP水解成腺苷5’-一磷酸(AMP)而将其特异性灭活。cAMP活性的调节在许多生物过程，包括炎症和记忆中是重要的。PDE4同工酶抑制剂如咯利普兰、吡拉米司特、CDP-840和ariflo是有力的抗炎药，因而可以用于治疗有炎症问题的疾病如哮喘或关节炎。而且，咯利普兰在学习模型中改善大鼠和小鼠的认知能力。

咯利普兰吡拉米司特

除了如咯利普兰的这些化合物之外，黄嘌呤衍生物如己酮可可碱、登布茶碱和茶碱抑制PDE4，且近来因其认知提高作用已引起相当的关注。cAMP和cGMP是调节细胞对许多不同激素和神经递质反应的第二信使。因此，PDE抑制和作为结果的关键细胞，如处在神经系统和机体其它部位的细胞的细胞内cAMP或cGMP增多可能在治疗学上导致重要作用。

在过去的开发中作为抗抑郁药的咯利普兰选择性地抑制PDE4酶，并已成为PDE酶亚型分类中的标准试剂。PDE4领域中的早期工作集中于抑郁和炎症，随后已延伸至包括诸如痴呆在内的适应症[参见“The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，JohnA.Lowe，III等人，Drugs of the Future 1992，17(9)：799-807，综述]。咯利普兰和其它第一代PDE4抑制剂的进一步临床开发由于这些化合物的副作用而终止。在灵长类中的主要副作用是呕吐，而在啮齿动物中的主要副作用是睾丸去粒、血管平滑肌弱化、精神作用、增加胃酸分泌和胃侵蚀。

发明内容

本发明涉及新的嘌呤化合物，它们抑制PDE4酶，特别是具有改善的副作用特征，例如相对地无催吐性(例如，与前面讨论的现有技术化合物相比)。具体而言，本发明涉及具有PDE4抑制活性的新的6，9-二取代-2-三氟甲基嘌呤化合物。优选地，该化合物选择性地抑制PDE4酶。本发明的化合物同时容易进入细胞，特别是神经系统的细胞。

而且，本发明提供具有这种活性和选择性的化合物的合成方法，以及治疗需要PDE抑制，特别是PDE4抑制的患者，例如哺乳动物，包括人的涉及细胞内PDE4水平升高或cAMP水平降低的病症，例如涉及神经综合征，特别是与记忆障碍，最特别是长期记忆障碍有关的病症的方法(和用于这种治疗的相应的药物组合物)，其中这种记忆障碍部分是由于PDE4酶引起细胞内cAMP水平的分解代谢引起的，或者其中这种记忆障碍可以通过有效抑制PDE4酶活性而改善。

在一个优选的方面，本发明的化合物通过在不诱导呕吐的剂量下抑制PDE4酶而改善这些疾病。

对说明书和所附权利要求作进一步研究后，本领域技术人员将清楚本发明的其它方面、目的和优点。

本发明包括式I的化合物及其药学可接受的盐：

其中，

R¹为卤素(例如氯)，

二甲氨基，

具有1～6个碳原子的烷基(例如乙基)，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基或它们的组合，且其中-CH₂-基团可以任选被-O-、-S-或-NCH₃-代替，和/或一个或多个-CH₂-CH₂-基团可以各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，

具有3～6个碳原子的环烷基(例如环丙基)，

具有4～7个碳原子的环烷基烷基(例如环丙基甲基)，

甲氧基，或者

吡咯烷基；

R²为具有1～12个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基或它们的组合，其中一个或多个-CH₂-基团各自独立地任选被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，

具有3～12个碳原子的烷基醚，

具有3～12个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、氰基或它们的组合，

具有4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、氰基、卤素或它们的组合，

具有6～14个碳原子的芳基(例如苯基)，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R⁵或它们的组合，具有7～16个碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R⁵或它们的组合，具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子(例如嘧啶基)，该杂芳基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R₅或它们的组合，杂芳基烷基，其中杂芳基部分具有5～10个环原子，且至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂芳基部分未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R⁵或它们的组合，

具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，该杂环未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基)，杂环-烷基，其中杂环部分具有5～10个环原子，且至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂环部分为非芳香性的且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基)，或者碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族单环或双环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R⁵或它们的组合；

R³为具有3～8个碳原子的环烷基(例如环丙基)，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、氰基或它们的组合，

具有4～16个，优选4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷氧基或它们的组合(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，

具有6～14个碳原子的芳基(例如苯基)，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基或它们的组合，

具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子(例如吡啶基)，该杂芳基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基或它们的组合，

C_1～4-烷基磺酰基，或者

C_1～4-烷基-CO-O-C_1～4-亚烷基；

R⁴为H或具有1～4个碳原子的烷基，其为直链或支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基或它们的组合；

R⁵为具有1～12个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基或它们的组合，其中一个或多个-CH₂-基团各自独立地任选被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，

具有3～8个碳原子的环烷基(例如环丙基)，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、氰基或它们的组合，

具有6～14个碳原子的芳基(例如苯基)，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、-NR³R⁴或它们的组合(例如苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基)，

具有7～16个碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、-NR³R⁴或它们的组合，

具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，该杂环未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基)，杂环-烷基，其中杂环部分具有5～10个环原子，且至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂环部分是非芳香性的且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基)，

具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子(例如吡啶基)，该杂芳基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基或它们的组合(噻吩基、氯噻吩基、苯并噻吩基、氯甲基噻吩基、苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、吡啶基、甲基吡啶基、氯吡啶基)，

杂芳基烷基，其中杂芳基部分具有5～10个环原子，且至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂芳基部分未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基、-NR³R⁴或它们的组合，

附带条件是：

(a)当R¹为甲氧基时，R²为环烷基(例如环戊基)或被二烷基氨基(例如二甲氨基)取代的嘧啶基；和

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环烷基(例如环戊基)或芳基烷基(例如氟取代的苄基)。

根据另一方面，R²与式I一致，但不是4-甲氧基-3-环戊氧基-苄基。比较，例如WO99/24432和EP 1 043 324。

根据另一方面，式I的化合物选自以下化合物：

9-环戊基-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，

6-氯-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-氯-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-(2-甲磺酰基)嘧啶基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤[或

6-N，N-二甲基氨基-9-(4-(2-甲磺酰基)嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤]，

9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤[或6-N，N-二甲基氨基-9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤]，

9-环戊基-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[或6-乙基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤]，

9-苯基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[或6-乙基-9-苯基-2-三氟甲基嘌呤]，

6-乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-(2-丙基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲磺酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲基亚硫酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-(1-丁基)-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-(1-丙基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2，3-二氟苄基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲基苄基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲氧基苄基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2，4-二氟苄基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(3-氰基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2，3-二氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(2-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-苄氧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲硫基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(3-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(3-氯-4-吡啶基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(2-甲基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲氧基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-乙磺酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-三氟甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-羟基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(3-氨甲基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(3-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，和它们的药学可接受的盐。

此外，本发明包括式I’的化合物及其药学可接受的盐：

其中，

R¹为卤素(例如氯)，

二甲氨基，

具有3～6个碳原子的环烷基(例如环丙基)，

具有4～7个碳原子的环烷基烷基(例如环丙基甲基)，

甲氧基，或者

吡咯烷基；

具有3～12个碳原子的烷基醚，

具有6～14个碳原子的芳基(例如苯基)，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、-NR³R⁴或它们的组合，

具有7～16个碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，

具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子(例如嘧啶基)，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基、-NR³R⁴或它们的组合，

杂芳基烷基，其中杂芳基部分具有5～10个环原子，且至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂芳基部分未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基或它们的组合，

具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，该杂环未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基)，杂环-烷基，其中杂环部分具有5～10个环原子，且至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂环部分为非芳香性的且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基)，或者

碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族单环或双环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合；

C_1～4-烷基磺酰基，或者

C_1～4-烷基-CO-O-C_1～4-亚烷基；且

R⁴为H或具有1～4个碳原子的烷基，其为直链或支链的；

附带条件是：

根据另一方面，R²与式I’的一致，但不是4-甲氧基-3-环戊氧基-苄基。比较，例如WO99/24432和EP 1 043 324。

根据另一方面，式I’的化合物选自以下化合物：

9-环戊基-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，

6-氯-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-氯-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-(2-甲磺酰基)嘧啶基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-苯基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，和

9-环戊基-6-(2-丙基)-2-三氟甲基嘌呤。

本发明的化合物有效抑制或调节动物，例如哺乳动物，特别是人中的PDE4活性。这些化合物表现出神经活性，特别是当这种活性影响认知，包括长期记忆时。这些化合物还将有效治疗涉及cAMP水平降低的疾病。这包括但不限于炎性疾病。这些化合物还可能用作抗抑郁药，或者用于治疗精神分裂症的认知和不良症状。

根据本发明的方法方面，提供了治疗患有涉及cAMP水平降低和/或细胞内PDE4水平升高的病症(例如记忆障碍、炎性疾病、抑郁等)的患者(例如哺乳动物如人)的方法，其包括给予该患者式I的化合物及其药学可接受的盐：

R¹为卤素(例如氯)，

二甲氨基，

具有3～6个碳原子的环烷基(例如环丙基)，

具有4～7个碳原子的环烷基烷基(例如环丙基甲基)，

甲氧基，或者

吡咯烷基；

具有3～12个碳原子的烷基醚，

具有6～14个碳原子的芳基(例如苯基)，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R⁵或它们的组合，

具有7～16个碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R⁵或它们的组合，

具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子(例如嘧啶基)，该杂芳基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R⁵或它们的组合，

杂芳基烷基，其中杂芳基部分具有5～10个环原子，且至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂芳基部分未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R⁵或它们的组合，

碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族单环或双环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R⁵或它们的组合；

C_1～4-烷基磺酰基，或者

C_1～4-烷基-CO-O-C_1～4-亚烷基；

附带条件是：

根据另一方法方面，R²与式I一致，但不是4-甲氧基-3-环戊氧基-苄基。比较，例如WO99/24432和EP 1 043 324。

根据本发明的方法方面，提供了治疗患有涉及cAMP水平降低和/或细胞内PDE4水平升高的病症(例如记忆障碍、炎性疾病、抑郁等)的病症的患者(例如哺乳动物如人)的方法，其包括给予该患者式I的化合物，其中所述化合物选自以下化合物：

9-环戊基-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，

6-氯-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-氯-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-(2-甲磺酰基)嘧啶基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤[或6-N，N-二甲基氨基-9-(4-(2-甲磺酰基)嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤]，

9-环戊基-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-(2-丙基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲磺酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲基亚硫酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-(1-丁基)-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-(1-丙基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2，3-二氟苄基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲基苄基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲氧基苄基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2，4-二氟苄基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(3-氰基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2，3-二氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(2-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-苄氧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲硫基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(3-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(3-氯-4-吡啶基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(2-甲基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲氧基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-乙磺酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-三氟甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-羟基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(3-氨甲基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(3-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

根据本发明的方法方面，提供了治疗患有涉及cAMP水平降低和/或细胞内PDE4水平升高的病症(例如记忆障碍、炎性疾病、抑郁等)的患者(例如哺乳动物如人)的方法，其包括给予该患者式I’的化合物及其药学可接受的盐：

其中，

R¹为卤素(例如氯)，

二甲氨基，

具有3～6个碳原子的环烷基(例如环丙基)，

具有4～7个碳原子的环烷基烷基(例如环丙基甲基)，

甲氧基，或者

吡咯烷基；

具有3～12个碳原子的烷基醚，

C_1～4-烷基磺酰基，或者

C_1～4-烷基-CO-O-C_1～4-亚烷基；且

R⁴为H或具有1～4个碳原子的烷基，其为直链或支链的；

附带条件是：

根据另一方法方面，R²与式I’的一类化合物，但不是4-甲氧基-3-环戊氧基-苄基。比较，例如WO99/24432和EP 1 043 324。

根据本发明的方法方面，提供了治疗患有涉及cAMP水平降低和/或细胞内PDE4水平升高的病症(例如记忆障碍、炎性疾病、抑郁等)的患者(例如哺乳动物如人)的方法，其包括给予该患者式I’的化合物，其中所述化合物选自以下化合物：

9-环戊基-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，

6-氯-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-氯-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-(2-甲磺酰基)嘧啶基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-苯基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，和

9-环戊基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤。

用于测定PDE抑制活性和PDE 4抑制活性的选择性和抑制PDE4同工酶的选择性的测定法在本领域中是已知的。例如，参见US6,136,821，本文引用其公开的内容作为参考。

本文中，卤素指F、Cl、Br和I。优选的卤素为F和Cl。

烷基，本身作为基团或取代基，或者作为基团或取代基(例如烷基氨基、三烷基甲硅烷氧基、氨基烷基、羟烷基)的一部分，意指具有1～12个碳原子，优选1～8个碳原子，特别是1～4个碳原子的直链或支链脂族烃基。

R¹的烷基具有上达5个碳原子，优选1～4个碳原子，特别是1～3个碳原子。适宜的R¹的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丙基和戊基。适宜的R¹的烷基的其它实例包括1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基和1-乙基丙基。

R²的烷基具有上达12个碳原子，优选3～8个碳原子，特别是3～6个碳原子。适宜的R²的烷基包括以上列举的R¹的烷基以及己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、叔丁基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等等。

取代的烷基为上述的烷基，其在一个或多个位置被以下基团取代：卤素、氧代、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基和/或氰基。卤素是优选的取代基，特别是F和Cl。

烷氧基意指烷基-O-基团，其中烷基部分与前述一致。适宜的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和三氟甲氧基。优选的烷氧基为甲氧基和乙氧基。类似地，烷氧羰基意指烷基-O-CO-，其中烷基部分与前述一致。实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和叔丁氧羰基。

链烯基指含有2～12个碳原子的直链或支链脂族基，其中一个或多个-CH₂-CH₂-结构各自被-CH＝CH-代替。适宜的链烯基为乙烯基、1-丙烯基、2-甲基乙烯基、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯基和2-戊烯基。

炔基指含有2～12个碳原子的直链或支链脂族基，其中一个或多个-CH₂-CH₂-结构各自被-C≡C-代替。适宜的炔基为乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。

环烷基意指单环、双环或三环非芳族饱和烃基。R¹的环烷基具有3～6个碳原子，优选3～5个碳原子，特别是3个碳原子。适宜的R¹的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。R²的环烷基具有3～12个碳原子，优选3～10个碳原子，特别是4～8个碳原子。适宜的R²的环烷基包括以上列举的R¹的环烷基以及环庚基、环辛基、环壬基、降冰片基、1-十氢化萘、金刚烷-1-基和金刚烷-2-基。R²的其它适宜的环烷基包括螺[2，4]庚基、螺[2，5]辛基、二环[5.1.0]辛基、二环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基和二环[4.2.0]辛基。

环烷基可以被取代。例如，它可以被卤素、C_1～4-烷基、C_1～4-卤代烷基、C_1～4-烷氧基和/或氰基取代。

环烷基烷基指环烷基-烷基，其中环烷基和烷基部分与前述一致。适宜的实例包括环丙基甲基和环戊基甲基。

烷基醚指C₃～C₁₂烷氧基烷基。适宜的烷基醚基团包括甲氧基乙基、乙氧基乙基和甲氧基丙基。

芳基，本身作为基团或取代基，或者作为基团或取代基的一部分，指含有6～14个碳原子，优选6～12个碳原子，特别是6～10个碳原子的芳族碳环基。适宜的芳基包括苯基、萘基和联苯基。取代的芳基包括上述的芳基，其被以下基团取代一次或多次：例如卤素、C_1～4-烷基、C_1～4-卤代烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、C_1～4-卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4羟基烷氧基、羧基、氰基、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基和苯氧基。

芳基烷基指芳基-烷基，其中芳基和烷基部分与前述一致。优选芳基部分具有6～10个碳原子，而烷基部分为直链或支链的，具有1～6个碳原子，优选1～3个碳原子。芳基部分可以被以上芳基的取代基取代，而烷基部分可以被氧代、卤素、氰基或它们的组合取代。适宜的实例包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、氟苄基、氯苄基、甲氧基苄基、甲基苄基和氰基苄基。

杂芳基指具有一个或两个环和总共5～10个环原子的芳族杂环，其中至少一个环原子为杂原子。优选杂芳基含有1～3个，特别是1或2个选自N、O和S的杂环原子。适宜的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、硫茚基、异硫茚基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基和苯并噁嗪基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基。

取代的杂芳基指在一个或多个位置被以下基团取代的上述杂芳基基团：例如卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亚甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。

杂芳基烷基指杂芳基-烷基基团，其中杂芳基和烷基部分与前述一致。适宜的实例为吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基和异喹啉基甲基。

杂环为含有至少一个优选选自N、S和O的杂环原子的非芳族环状基团，例如3-四氢呋喃基、哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基。

杂环-烷基指杂环-烷基基团，其中杂环和烷基部分与前述一致。

适宜的实例为哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基。

碳环为含有5～14个碳原子，优选6～10个碳原子的非芳族单环或双环结构。适宜的实例为环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、四氢萘次甲基和茚满-2-基。

酰基指具有1～6个碳原子的烷酰基，其中烷基部分可以被卤素、烷基、芳基和/或烷氧基取代，或者具有7～15个碳原子的芳酰基，其中芳基部分可以被，例如卤素、烷基和/或烷氧基取代。适宜的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。

取代的基团优选具有1～3个取代基，特别是1～2个取代基。

R¹优选为Cl、二甲氨基、甲氧基、吡咯烷基或烷基如甲基、乙基或异丙基。

R²优选为环烷基(例如环戊基)、芳基(例如苯基)、芳基烷基(例如苄基)、或杂芳基(例如嘧啶基)。具体而言，R²为环戊基、未被取代或被例如烷氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被例如氟取代的苄基或者未被取代或被例如烷基磺酰基或二烷基氨基取代的嘧啶基。

当R²为被-CO-NH-SO₂-R⁵和/或-SO₂-NH-CO-R⁵取代的芳基时，芳基基团优选为苯基，而R⁵优选为被取代或未被取代的烷基，例如甲基和乙基。

此外，根据本发明，优选的PDE4抑制剂为如子式Ia～Ij所述的化合物，它们对应于式I，但具有以下优选的基团：

IaR¹为Cl、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且

R²为环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基，其在每种情况下未被取代或被取代，

附带条件是：

(a)当R¹为甲氧基时，R²为环烷基或被二烷基氨基取代的嘧啶基；和

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环烷基或芳基烷基。

IbR¹为Cl、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且

附带条件是：

(a)当R¹为甲氧基时，R²为环戊基或被二甲氨基取代的嘧啶基；和

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环戊基或氟取代的苄基。

IcR¹为Cl、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且

R²为环戊基、苯基、苄基或嘧啶基，其在每种情况下未被取代或被取代，

附带条件是：

(a)当R¹为甲氧基时，R²为环戊基或被二烷基氨基取代的嘧啶基；和

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环戊基或者被取代或未被取代的苄基。

IdR¹为Cl、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且

附带条件是：

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环戊基或氟取代的苄基。

Ie R¹为Cl、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且

R²为环戊基、未被取代或被烷氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被氟取代的苄基或者未被取代或被烷基磺酰基或二烷基氨基取代的嘧啶基，

附带条件是：

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环戊基或者未被取代或被氟取代的苄基。

IfR¹为Cl、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且

附带条件是：

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环戊基或氟取代的苄基。

Ig R¹为Cl、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且

R²为环戊基、未被取代或被甲氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被氟取代的苄基或者未被取代或被甲磺酰基或二甲氨基取代的嘧啶基，

附带条件是：

IhR¹为Cl、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且

附带条件是：

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环戊基或氟取代的苄基。

IiR¹为甲基、乙基、丙基或环丙基甲基。

IjR¹为甲基、乙基、丙基或环丙基甲基，且

R²为环烷基、芳基或杂芳基，其在每种情况下未被取代或被取代。

此外，根据本发明，优选的PDE4抑制剂为如子式I’a～I’j所述的化合物，它们对应于式I’，但具有以下优选的基团：

I’a R¹为Cl、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且

附带条件是：

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环烷基或芳基烷基。

I’b R¹为Cl、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且

附带条件是：

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环戊基或氟取代的苄基。

I’c R¹为Cl、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且

附带条件是：

I’d R¹为Cl、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且

附带条件是：

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环戊基或氟取代的苄基。

I’e R¹为Cl、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且

附带条件是：

I’f R¹为Cl、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且

附带条件是：

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环戊基或氟取代的苄基。

I’g R¹为Cl、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且

附带条件是：

I’h R¹为Cl、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且

附带条件是：

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环戊基或氟取代的苄基。

I’i R¹为甲基、乙基、丙基或环丙基甲基。

I’j R¹为甲基、乙基、丙基或环丙基甲基，且

本发明的化合物可以常规制备。可以使用的某些方法如以下所述。所有的原料都是已知的或者可以由已知的原料常规制备。

2-取代次黄嘌呤由本领域中的标准方法制备，如通过4-氨基-5-咪唑甲酰胺和2，2，2-三氟乙酰胺的净反应制备(E.Richter等人，J.Am.Chem.Soc.1960，82，3144-3146；或A.Giner-Sorala等人，J.Am.Chem.Soc.1958，80，5744-5752；或A.Parkin等人，J.Heterocycl.Chem.1982，19，33-40)。6-卤代-2-三氟甲基嘌呤可以由本领域中的常规方法制备(参见J.-J.Bourguignon等人，J.Med.Chem.1997，40，1768-1770；以及H.Bader等人，美国专利4,405,781，1983)，如通过用卤化试剂如SOCl₂或POCl₃或PCl₅进行的反应制备。这些反应可以自身进行或用极性非质子溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺进行。

(A) R1＝(CH₃)N-

(B) R1＝1-吡咯烷

(C) R1＝MeO-

(D) R1＝氧代

(E) R1＝C1～C6-烷基

＝C4～C7-环烷基烷基

＝C3～C6-环烷基

6-二甲氨基-2-三氟甲基嘌呤(A)与6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤(B)由本领域中的常规方法制备，如通过用6-氯-2-三氟甲基嘌呤和适宜的仲胺(例如二甲胺或吡咯烷)在极性质子溶剂如甲醇或乙醇中或者在极性非质子溶剂如THF、DMF或DMSO中进行的亲核取代反应制备。6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤(C)以类似的方式通过使甲醇钠和6-氯-2-三氟甲基嘌呤反应来合成。重要的是，6-卤代嘌呤与烷基格氏试剂(例如EtMgBr，THF)进行反应，产生一般结构(E)的6-烷基嘌呤。

随后的烷基化反应或N-芳基化反应提供通式I和式I’的目标嘌呤化合物。在极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二甲氧基乙烷中，在碱(例如K₂CO₃、Na₂CO₃、NaH)的存在下，与烷基卤、环烷基卤、环烷基烷基卤、杂芳基卤或芳基烷基卤反应，得到式I和式I’的嘌呤衍生物。使用相转移催化剂，例如18-冠-6或四丁基氯化铵和升高的反应温度，例如60℃～150℃，可以提高反应速率或反应收率。或者，在Mitsunobu条件下，6-取代嘌呤与烷基醇、环烷基醇、芳基烷基醇、杂芳基醇或环烷基烷基醇反应，得到式I和式I’的6，9-二取代嘌呤。此外，6-取代嘌呤与芳基硼酸和杂芳基硼酸在碱(例如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉)、铜催化剂(例如Cu(OAc)₂)和极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、1，4-二噁烷、THF、DMF、CH₃CN)的存在下，以以前所述的关于咪唑和吡唑的N-芳基化的修改的方式(参见P.Y.S.Lam等人，Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944)进行偶联反应，产生式I和式I’的9-芳基-或9-杂芳基-嘌呤。因此，优选使用三乙胺而不是吡啶作为碱，并在CH₃CN中加热至50～60℃而不是在CH₂Cl₂中在室温下搅拌，提供该新化合物。或者，使用碱(例如碳酸铯)可以使某些卤代芳基和杂芳基底物与6-(取代的)-2-三氟甲基嘌呤在极性非质子溶剂(例如DMF或DMSO)中发生芳基亲核取代反应，得到目标9-芳基或9-杂芳基嘌呤。

在极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二甲氧基乙烷中，在碱(例如K₂CO₃、Na₂CO₃、NaHH)的存在下，6-卤代嘌呤(例如6-氯-2-三氟甲基嘌呤)与烷基卤、环烷基卤、环烷基烷基卤、杂芳基卤或芳基烷基卤反应，得到9-和7-取代6-卤代嘌呤的混合物。

使用相转移催化剂，例如18-冠-6或四丁基氯化铵和升高的反应温度，例如60℃～150℃，可以提高反应速率或反应收率。或者，在Mitsunobu条件下，6-卤代嘌呤与烷基醇、环烷基醇、芳基烷基醇、杂芳基醇或环烷基烷基醇反应，得到9-和7-取代6-卤代嘌呤的混合物。由上述反应制备的9-和7-异构体由色谱法容易地分离。这种9-取代-6-卤代嘌呤经与烷基格氏试剂(例如EtMgBr，THF)反应，得到6-烷基-2-三氟甲基嘌呤，在含水醇溶剂中与KOH反应，产生6-氧代-2-三氟甲基嘌呤，与仲胺(例如二甲胺或吡咯烷)反应，产生式I和式I’的嘌呤衍生物，或与烷醇钠(例如NaOMe，甲醇)反应，产生6-烷氧基-2-三氟甲基嘌呤衍生物。

(A)R1＝(CH₃)N-

(B)R1＝1-吡咯烷

(C)R1＝MeO-

(D)R1＝氧代

(E)R1＝C1～C6-烷基

＝C4～C7-环烷基烷基

＝C3～C6-环烷基

可以通过本领域常规方法合成6-取代-9-芳基-和9-杂芳基-嘌呤，例如，如J.L.Kelley等人，J.Med.Chem.，1997，40，3207所述，通过4，6-二氯-5-氨基嘧啶与适宜取代的烷基胺、环烷基胺、环烷基烷基胺、芳基烷基胺、杂芳基烷基胺、苯胺或杂芳基胺反应，产生4-芳基氨基或4-杂芳基氨基-6-氯嘧啶。通过在酸催化剂(例如乙磺酸)的存在下，用原甲酸三乙酯处理而进行环化，得到6-氯-9-芳基-或9-杂芳基-嘌呤，该化合物可以如上所述在6-位衍生化，得到式I和式I’的嘌呤衍生物。

使用碱(例如碳酸铯或碳酸钾)可以使某些卤代芳基和杂芳基底物与6-取代-2-三氟甲基嘌呤在极性非质子溶剂(例如DMF或DMSO)中发生芳基亲核取代反应，得到杂芳基嘌呤。例如，在碳酸钾存在下6-取代-2-三氟甲基嘌呤与4-氯-2-甲硫基嘧啶在DMF中反应，得到6-取代-2-三氟甲基-9-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)嘌呤。用适宜的氧化剂如mcpba氧化甲硫基部分，用一当量氧化剂得到甲基亚砜衍生物，而用二或更多当量得到甲砜，如以上路线中所示。甲砜是适宜的离去基团(如卤素或其它砜那样)，其与胺(例如甲胺、二甲胺、吗啉、环丙胺、苯胺等)进行亲核取代反应，得到其他期望的式I和式I’的嘌呤化合物。

在以下的实施例中更为完整地描述许多这些合成方法。

本领域技术人员将认识到，某些式I的化合物可以以不同的几何异构形式存在。此外，本发明的某些化合物具有一个或多个不对称碳原子，因而能够以光学异构体形式及其外消旋或非外消旋混合物和非对映异构体及其非对映异构体混合物的形式存在。所有这些化合物，包括顺式异构体、反式异构体、非对映异构体混合物、外消旋体、对映异构体的非外消旋体混合物以及基本上纯和纯的对映异构体均在本发明的范围内。基本上纯的对映异构体含有不超过5％w/w的相应的相反对映异构体，优选不超过2％，最优选不超过1％。

可以通过根据常规方法进行的外消旋混合物拆分，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，或者形成共价非对映异构体，从而获得光学异构体。适宜的酸的实例为酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。可以根据它们的物理和/或化学差别，由本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱或分级结晶而将非对映异构体混合物分离成它们的单独非对映异构体。然后从分离的非对映异构体盐中释放光学活性的碱或酸。用于分离光学异构体的不同方法包括使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，所述手性色谱法进行或不进行常规衍生化，并最佳选择以使对映异构体的分离最大化。适宜的手性HPLC柱由Diacel制造，例如可以常规选择的Chiracel OD和Chiracel OJ等许多。衍生化或未衍生化的酶分离也是有用的。式I的光学活性化合物同样可以通过使用光学活性原料进行手性合成而获得。

此外，本领域技术人员将认识到，该化合物可以以富含不同同位素的形式被使用，例如富含²H、³H、¹¹C、¹³C和/或¹⁴C。在一个特定的实施方案中，该化合物是氘化的。这种氘化形式可用美国专利6,334,997中描述的方法制备。

本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，如本发明的所有化合物的药学可接受的盐和前药。药学可接受的盐包括通过用作碱的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。药学可接受的盐还包括这样的盐：其中主要化合物作为酸，并与适宜的碱反应，形成例如钠、钾、钙、镁、铵和胆碱盐。本领域技术人员还将认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过该化合物与适宜的无机或有机酸经由任何的许多已知方法反应而制备。或者，通过使本发明的化合物与适宜的碱经由多种已知方法反应而制备碱和碱土金属盐。

以下是可以通过与无机或有机酸反应而得到的酸盐的进一步实例：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。

优选形成的盐为对于哺乳动物给药而言是药学可接受的。但是，该化合物的药学不可接受的盐适宜作为中间体，例如用于分离盐形式的化合物，然后通过用碱试剂处理而将盐转化回至游离碱化合物。如果期望，随后可以将游离碱转化成药学可接受的酸加成盐。

本发明的化合物可以单独或作为制剂的活性成分给药。因此，本发明还包括式I的化合物的药物组合物，其含有例如一种或多种药学可接受的载体。

已有许多描述用于制备适于给予本发明的化合物的多种制剂的标准参考资料。例如，可能的制剂的实例包括在以下文献中：theHandbook of Pharmaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(当前版)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman和Schwartz，editors)当前版，Marcel Dekker，Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol，editor)，1553-1593(当前版)。

由于本发明的化合物的高度PDE4抑制，可以将它们给予需要或期望PDE4抑制和/或提高认知的任何人。可以根据患者的需要进行给药，例如口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注)、吸入、直肠、阴道、局部、定位、经皮和眼给药。

可以将各种固体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括如下固体剂型：片剂、凝胶帽(gelcap)、胶囊、囊片、颗粒剂、锭剂和散剂。本发明的化合物可以单独或与本领域中已知的各种药学可接受的载体、稀释剂(例如蔗糖、甘露糖、乳糖、淀粉)和赋形剂，包括但不限于助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等一起给予。延时释放胶囊、片剂和凝胶在本发明的化合物的给药中也是有利的。

还可将各种液体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括水溶液和非水溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可以含有本领域中已知的适宜的惰性稀释剂，如水，以及本领域中已知的适宜的赋形剂，如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。例如，本发明的化合物可以以等渗无菌溶液的形式注射。其它制剂也是可能的。

用于本发明的化合物的直肠给药的栓剂可以通过将该化合物与适宜的赋形剂如可可油、水杨酸酯和聚乙二醇混合而制备。用于阴道给药的制剂可以是含有活性成分和本领域中已知的适宜载体的子宫套、棉塞、乳膏、凝胶、糊、泡沫或喷雾剂的形式。

对于局部给药，该药物组合物可以是适于给予皮肤、眼、耳或鼻的乳膏剂、软膏剂、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、糊剂、散剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部给药还可以包括通过装置如经皮药贴进行经皮给药。

还可以制备适于通过吸入给药的气雾剂制剂。例如，对于呼吸道疾病的治疗，可以通过吸入粉末(例如微粉化)或雾化溶液或悬浮液形式而给予本发明的化合物。可以将气雾剂制剂置于可加压的抛射剂中。

该化合物还可以作为单独的活性剂或与其它药学试剂如用于治疗认知障碍和/或治疗精神病的其它试剂如其它PDE4抑制剂、钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利凡斯的明(rivastigimine)和glanthanamine)一起给予。在这些组合中，每种活性成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给予。

本发明还包括涉及PDE4酶抑制的治疗方法。因此，本发明包括选择性抑制动物，如哺乳动物，特别是人的PDE4酶的方法，其中这种抑制具有治疗作用，如这种抑制可以缓解涉及神经综合征的病症，如记忆，特别是长期记忆损失。这些方法包括将抑制量的本文公开的化合物单独或作为制剂的一部分给予需要其的动物，特别是哺乳动物，最特别是人。

记忆障碍的症状表现为学习新信息的能力障碍和/或不能回忆以前学习的信息。记忆障碍是痴呆的主要症状，还可能是与疾病如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病和头部创伤以及与年龄有关的认知下降有关的综合征。

痴呆是包括记忆损失和独立于记忆之外的其它智力障碍的疾病。本发明包括用于治疗患有所有形式的痴呆的记忆障碍的患者的方法。痴呆根据它们的病因分类，且包括：神经变性痴呆(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、皮克病)、血管(例如梗塞、出血、心脏病)、混合的血管和阿尔茨海默病、细菌性脑膜炎、克-雅病、多发性硬化、创伤性(例如硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性(例如HIV)、遗传性(唐氏综合征)、中毒性(例如重金属、酒精、某些药物)、代谢性(例如维生素B12或叶酸缺乏)、CNS缺氧、库欣综合征、精神病(例如抑郁和精神分裂症)以及脑积水。

本发明包括用于治疗独立于痴呆之外的记忆损失，包括轻度认知障碍(MCI)和与年龄相关的认知下降的方法。本发明包括用于治疗由疾病引起的记忆障碍的方法。在另一应用中，本发明包括用于治疗由于使用全身麻醉药、化疗、放疗、术后创伤和治疗性干预引起的记忆损失。

该化合物可以用于治疗精神病症，包括精神分裂症、双相或噪狂性抑郁、重症抑郁以及药物成瘾和吗啡依赖性。这些化合物可以改善失眠。PDE4抑制剂可以用于升高cAMP水平，并防止神经元发生凋亡。还已知PDE4抑制剂为抗炎药。抗凋亡和抗炎性质的组合使这些化合物用于治疗由任何疾病或损伤引起的神经变性，包括中风、脊髓损伤、神经发生、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(amylolaterosclerosi，ALS)和多系统性萎缩(MSA)。

因此，根据优选的实施方案，本发明包括用于治疗患有由于诸如以下疾病引起的记忆障碍的方法：阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、变老、头部创伤、中风、CNS缺氧、大脑衰老、多发性脑梗死性痴呆和包括急性神经病在内的其它神经病症以及HIV和心血管疾病，所述方法包括给予有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。

本发明的化合物还用于治疗患有特征为NMDA功能降低的疾病，如精神分裂症的患者的方法。该化合物还可以用于治疗特征为PDE4水平升高的精神病，例如各种形式的抑郁，如噪狂性抑郁、重症抑郁以及与精神病及神经病有关的抑郁。

如所述，本发明的化合物还表现出抗炎活性。因此，本发明的化合物用于治疗各种变应性和炎性疾病，特别是以环AMP水平降低和/或磷酸二酯酶4水平升高为特征的病症。因此，根据本发明的另一实施方案，提供了治疗变应性和炎性病症的方法，其包括给予有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。这些病症包括：哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特应性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性(esoniophilic)肉芽肿、银屑病、炎性关节炎、类风湿性关节炎、感染性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、角化症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、pyresis、糖尿病、尘肺病、慢性阻塞性气道病、慢性阻塞性肺病、中毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒斑、肛生殖区瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、滤泡性和大面积脓皮病、内源性和外源性痤疮、酒糟鼻、白塞氏病、过敏性紫癫性肾炎、炎性肠病、白血病、多发性硬化、胃肠病、自体免疫疾病等。

用于治疗哮喘、慢性支气管炎、银屑病、变应性鼻炎和其它炎性疾病和用于抑制肿瘤坏死因子的PDE4抑制剂在本领域中是已知的。例如，参见WO98/58901、JP11-18957、JP10-072415、WO93/25517、WO94/14742、US5,814,651和US5,935,9778。这些参考资料还描述了用于测定PDE4抑制活性的测定法以及用于合成这些化合物的方法。本文引用这些文献的全部内容作为参考。

PDE4抑制剂可以用于预防或改善骨质疏松症，作为抗生素，用于通过动员动脉粥样硬化损伤中的胆固醇而治疗心血管疾病，用于治疗类风湿性关节炎(RA)，用于长期抑制移植后间充质细胞增殖，用于治疗继发于良性前列腺增生的尿道阻塞，用于抑制趋化性和减少结肠癌细胞的侵入，用于治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)，用于抑制子宫收缩，用于减小肺血管缺血再灌注损伤(IRI)，用于角膜水合，用于抑制IL-2R表达，从而消除HIV-1 DNA核进入记忆T细胞，用于增加葡萄糖诱导的胰岛素分泌，用于预防和治疗结肠炎，并用于抑制肥大细胞脱颗粒。

本发明的化合物可以作为单独的活性剂或与其它药学试剂如用于治疗认知障碍和/或治疗精神病的其它试剂如其它PDE4抑制剂、钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利凡斯的明和glanthanamine)一起给予。在这些组合中，每种活性成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给予。

本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括待治疗的特定综合征、症状的严重程度、给药途径、剂量间隔的频率、所用的特定化合物、化合物的效力、毒理特征、药代动力学特征和任何有害副作用的存在等。

本发明的化合物一般以PDE4抑制剂，如上述已知化合物的常规剂量水平给予哺乳动物。例如，该化合物可以以一次或多次剂量给予，例如口服剂量水平为0.01～100mg/kg/天，优选0.1～70mg/kg/天，特别是0.5～10mg/kg/天。例如，单元剂型可以含有0.1～50mg活性化合物。对于静脉内给药，可以以一次或多次剂量给予该化合物，且剂量水平例如为0.001～50mg/kg/天，优选0.001～10mg/kg天，特别是0.01～1mg/kg/天。例如，单元剂型可以含有0.1～10mg活性化合物。

在实施本发明的方法的过程中，当然可以理解所提到的特定缓冲剂、介质、试剂、细胞、培养条件等不意为限制性的，而应理解为包括所有本领域普通技术人员认为在所讨论的特定内容中有用或有价值的相关物质。例如，通常可以用一种缓冲系统或培养基代替另一种缓冲系统或培养基，而仍然实现类似的(例如果不是相同的话)效果。本领域技术人中员已充分了解了这些系统和方法，因而能够在不进行过度实验的情况下作出这种替代，从而在使用本文所公开的方法和步骤中最佳地服务于它们的目的。

现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。在实施这些实施例的内容时，应该清楚地认识到它们毫无疑义提示本领域技术人员关于根据本发明所公开的方法的其它和不同的实施方案。

在前述和以下的实施例中，所有的温度未校对地以摄氏度为单位给出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量计。

以上和以下引用的所有申请、专利和出版物的全部内容均引入本文作为参考。

实施例

实施例1 6-(1-丙基)-2-三氟甲基嘌呤

在20℃和氮气氛下，向6-氯-2-三氟甲基嘌呤222mg(1.0mmol)、[1，3-双(二苯膦基)丙烷]二氯镍(II)(0.04mmol)和THF 15ml的混合物中加入1-丙基溴化镁(3.0mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时，接着冷却至20℃，加入0.2ml水结束反应。用20ml乙酸乙酯稀释混合物，并在硅藻土(celite)上过滤。真空蒸发和色谱法(甲醇∶乙酸乙酯∶己烷＝2∶50∶50)给出标题化合物，收率为30％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.10(s，1H)，7.27(t，J＝8.37Hz，1H)，3.29(t，J＝7.5Hz，2H)，1.95(m，2H)，1.02(t，7.5Hz，2H)。

通过同样的方法制备以下化合物：

6-甲基-2-三氟甲基嘌呤

6-乙基-2-三氟甲基嘌呤

6-异丙基-2-三氟甲基嘌呤

6-n-丁基-2-三氟甲基嘌呤

实施例2 6-N，N-二甲基氨基-9-[4-(2-甲硫基嘧啶基)]-2-三氟甲基嘌呤

将6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤(973mg，4.0mmol)、2-甲硫基-4-氯嘧啶(866mg，4.8mmol)、DMF(20ml)和碳酸钾(1.23g，9mmol)加热至95℃。14小时后，真空蒸发溶剂。用50ml乙酸乙酯处理残余物，并用5％碳酸氢钠水溶液(50ml×1)洗涤。浓缩有机层。柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)给出1.04g标题化合物(收率69％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ8.99(s，1H)，8.70(d，J＝7.4Hz，1H)，8.44(d，J＝7.4Hz)，6.12(b，1H)，3.15(b，1H)，2.62(s，3H)，0.95(m，2H)，0.68(m，2H)。

通过同样的方法制备6-(1-吡咯烷基)-9-[4-(2-甲硫基嘧啶基)]-2-三氟甲基嘌呤。

实施例3 6-N，N-二甲基氨基-9-[4-(2-甲基亚硫酰基嘧啶基)]-2-三氟甲基嘌呤和6-N，N-二甲基氨基-9-[4-(2-甲磺酰基嘧啶基)]-2-三氟甲基嘌呤

将6-N，N-二甲基氨基-9-[4-(2-甲硫基嘧啶基)]-2-三氟甲基嘌呤(183mg，0.5mmol)、间氯过苯甲酸(173mg，1.0mmol)、二氯甲烷(10ml)的混合物在室温下搅拌12小时。用50ml乙酸乙酯稀释反应混合物，并在硅藻土上过滤。用5％碳酸氢钠水溶液(50ml×3)洗涤滤液。浓缩有机层并进行色谱分离(甲醇∶乙酸乙酯∶己烷＝3∶50∶50)，给出相应的亚砜(96mg，50％)和砜(92mg，46％)。砜的¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.9.06(s，3H)，6.25(b，1H)，3.42(s，3H)，3.10(b，1H)，0.97(m，2H)，0.69(m，2H)。亚砜的¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.08(s，1H)，9.02(d，J＝7.2Hz，1H)，8.89(d，J＝7.2Hz)，6.32(b，1H)，3.13(b，1H)，3.01(s，3H)，0.95(m，2H)，0.69(m，2H)。

以与实施例3中所述类似的方式制备以下化合物。

a.6-乙基-9-(3-甲磺酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(371.3(M+H)+)]

b.6-乙基-9-(3-甲基亚硫酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(355.3(M+H)+)]

实施例4 6-N，N-二甲基氨基-9-[4-(2-二甲氨基嘧啶基)]-2-三氟甲基嘌呤

用1mmol二甲胺将在10ml二氯甲烷中的6-N，N-二甲基氨基-9-[4-(2-甲磺酰基嘧啶基)]-2-三氟甲基嘌呤(38mg，0.1mmol)在室温下处理12小时。浓缩所得溶液，并进行色谱分离(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，给出43mg(定量收率)标题化合物。

以与实施例4中所述类似的方式制备以下化合物。

6-N，N-二甲基氨基-9-[2-(N，N-二甲基氨基)嘧啶-4-基]-2-三氟甲基嘌呤

9-[2-(N，N-二甲基氨基)嘧啶-4-基]-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤

实施例5 6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤

用1.35g(25mmol)甲醇钠将在25ml甲醇中的6-氯-2-三氟甲基嘌呤(1.10g，5.0mmol)在80℃下处理60小时。将反应混合物冷却至20℃后，加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。分离并浓缩有机层。色谱法给出535mg(49％)标题化合物。

实施例6 6-氧代-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤

用1ml氢氧化钾(2M，在90％甲醇/水中)将6-氯-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤(20mg，0.07mmol)在70℃下处理4小时。将所得溶液冷却至20℃，并用3％HCl中和。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取后，合并有机层，浓缩并进行色谱分离，给出19mg(定量收率)标题化合物。

实施例7 6-(1-丁基)-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤

将6-(1-丁基)-2-三氟甲基嘌呤(35mg，0.14mmol)、溴环戊烷(89mg，0.60mmol)、碳酸钾(83mg，0.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物加热至100℃。8小时后，将反应混合物冷却至40℃并真空浓缩。用15ml乙酸乙酯处理残余物，并用5％碳酸氢钠(2×15ml)洗涤。浓缩有机层并进行色谱纯化(在己烷中的20％乙酸乙酯)，给出6-(1-丁基)-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤(26.6mg，收率60％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.20(s，1H)，5.04(m，1H)，3.24(t，J＝7.8Hz，2H)，2.34(m，2H)，1.99(m，4H)，1.85(m，4H)，1.44(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。[ESMS m/z(313.4(M+H)+)

以与实施例7中所述类似的方式制备以下化合物：

a.9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(257.3(M+H)+)

b.9-环戊基-6-(1-丙基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(299.4(M+H)+)

c.9-(2，3-二氟苄基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(343.0(M+H)+)

d.6-乙基-9-(3-甲基苄基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(321.0(M+H)+)

e.6-乙基-9-(3-甲氧基苄基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(337.0(M+H)+)

f.9-(2，4-二氟苄基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(343.0(M+H)+)

g.9-环戊基-6-(N，N-二甲基氨基)-2-三氟甲基嘌呤

h.6-(N，N-二甲基氨基)-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤

i.6-氯-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤

j.6-氯-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤

k.9-环戊基-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤

l.9-环戊基-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤

m.9-(2-氟苄基)-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤

n.9-环戊基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤

o.9-(2-氟苄基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤

p.9-环戊基-6-(2-丙基)-2-三氟甲基嘌呤

q.9-环戊基-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤

r.9-(2-氟苄基)-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤

实施例8 9-(3-氰基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤

将6-乙基-2-三氟甲基嘌呤(86mg，0.40mmol)、3-氰基苯基硼酸(103mg，0.70mmol)、醋酸铜(II)(72mg，0.4mmol)、三乙胺(202mg，2.0mmol)、无水乙腈(5ml)和分子筛(～10小球)的混合物在50～55℃下搅拌18小时。加入乙酸乙酯(20ml)并过滤除去固体。用20ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，真空浓缩，并用SiO₂进行色谱纯化(乙酸乙酯/己烷1∶3)，给出24mg 9-(3-氰基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤(收率19％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.50(s，1H)，8.11(m，2H)，7.82(m，2H)，3.35(q，J＝7.5Hz，2H)，1.50(t，J＝7.5Hz，3H)。[ESMS m/z(318.4(M+H)+)]

以与实施例8所述类似的方式制备以下化合物：

a.9-(2，3-二氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(361.3(M+H)+)]

b.9-(4-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(327.4(M+H)+)]

c.6-乙基-9-(2-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(311.4(M+H)+)]

d.6-乙基-9-(3-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(311.4(M+H)+)]

e.9-(4-苄氧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(399.5(M+H)+)]

f.6-乙基-9-(3-甲硫基苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(339.5(M+H)+)]

g.6-乙基-9-(3-甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(307.4(M+H)+)]

h.6-乙基-9-(4-甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(307.1(M+H)+)]

i.6-乙基-9-(4-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(311.1(M+H)+)]

j.9-(2-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(327.0(M+H)+)]

k.6-乙基-9-(4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(294.1(M+H)+)]

l.6-乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(323.1(M+H)+)]

m.9-(3-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(327.1(M+H)+)]

n.9-(3-氯-4-吡啶基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤

o.6-乙基-9-(2-甲基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤

p.6-乙基-9-(3-甲基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤

q.6-乙基-9-(3-甲氧基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤

r.6-乙基-9-(3-乙磺酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(384.9(M+H)+)]

s.6-乙基-9-(3-三氟甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(376.9(M+H)+)]

t.6-乙基-9-(3-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤

u.6-乙基-9-(4-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤

v.6-乙基-9-苯基-2-三氟甲基嘌呤

w.6-乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤

x.6-乙基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤

实施例9 6-乙基-9-(4-羟基苯基)-2-三氟甲基嘌呤

将6-乙基-9-(4-苄氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤(0.1mmol)、活性碳载钯(0.001mmol)、甲醇(50ml)和醋酸(3ml)的混合物在30psi氢气下振摇。5小时后，通过硅藻土过滤反应混合物，并真空浓缩滤液。将所得残余物溶解在30ml乙酸乙酯中，并用5％碳酸氢钠水溶液(1×30ml)洗涤。浓缩和色谱法(在二氯甲烷中的5％甲醇)给出6-乙基-9-(4-羟基苯基)-2-三氟甲基嘌呤(21mg，93％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.37(s，1H)，7.45(d，J＝7.2Hz，2H)，6.96(d，J＝7.2Hz，2H)，3.29(q，J＝7.5Hz，2H)，3.11(s，1H)，1.41(t，J＝7.5Hz，3H)。[ESMSm/z(309.4(M+H)+)]。

以类似的方式，使用9-(4-苄氧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤或9-(3-氰基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤作为原料制备以下化合物：

a.9-(3-氨甲基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤[ESMS m/z(322.4(M+H)+)]

实施例10 9-(3-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤

用KOH(800mg，14.3mmol)处理在10ml甲醇/THF/H₂O(1/2/1)中的6-乙基-9-(4-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤(500mg，1.43mmol)，并在室温下搅拌14小时。真空浓缩反应混合物，通过加入在二氯甲烷中的30％TFA将残余物酸化至pH4，并用在二氯甲烷中的10％甲醇萃取。干燥合并的有机萃取物(硫酸钠)，真空浓缩，用甲醇结晶，得到9-(3-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤(110mg，收率22％)。

以与实施例10中所述的方式制备以下化合物：

a.9-(4-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤

实施例11 6-乙基-9-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤

将6-乙基-9-(3-羧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤(450mg，1.24mmol)、甲基磺酰胺(238mg，2.48mmol)、N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基碳二亚胺(238mg，1.24mmol)、4-二甲氨基吡啶(151mg，1.24mmol)和N，N’-二甲基甲酰胺(3ml)在50～60℃下搅拌12小时。真空浓缩溶剂，并将残余物溶解在30ml乙酸乙酯中，用碳酸氢钠(1×30ml)、盐水(1×30ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。使用10％至20％甲醇/DCM的梯度洗脱对残余进行色谱纯化，给出305mg(56％收率)6-乙基-9-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.43(b，1H)，8.59(s，1H)，8.30(s，1H)，8.18(d，J＝7.5Hz，1H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(t，J＝7.5Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.35(q，J＝7.2Hz，2H)，1.52(t，J＝7.5Hz，3H)。[ESMS m/z(414.1(M+H)+)]。

实施例12 6-(N，N-二甲基氨基)-2-三氟甲基嘌呤

将6-氯-2-三氟甲基嘌呤(45mg，0.20mmol)、二甲胺(0.2ml于四氢呋喃中的2.0M溶液)、三乙胺(60mg，0.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在85℃下搅拌12小时。真空除去溶剂，并将残余物溶解在25ml乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠水溶液(25ml)和水(25ml)洗涤。浓缩有机层并真空干燥，给出6-二甲氨基-2-三氟甲基嘌呤(51mg)，该化合物原样用于下一步反应。

以与实施例12中所述的方式制备以下化合物：

6-吡啶-1-基-2-三氟甲基嘌呤

相关化合物的其它合成实施例参见[Attorney Docket No.Memory-31]和美国专利申请10/067,996，本文引用该文献作为参考。

实施例13 4型磷酸二酯酶抑制活性的体外测定

从表达重组酶的杆状病毒感染的Sf9细胞获得人PDE4。将编码hPDE-4D6的cDNA亚克隆至杆状病毒载体。用该杆状病毒感染昆虫细胞(Sf9)，并培养细胞直至表达出蛋白。将杆状病毒感染的细胞溶解，并将溶解产物用作hPDE-4D6酶源。用DEAE离子交换色谱部分纯化酶。可以使用编码其它PDE-4酶的cDNA重复此过程。

测定法：

4型磷酸二酯酶将环腺苷一磷酸(cAMP)转化为5’-腺苷一磷酸(5’-AMP)。核苷酸酶将5’-AMP转化为腺苷。因此，PDE4和核苷酸酶的组合活性将cAMP转化为腺苷。通过中性氧化铝柱容易地分离cAMP和腺苷。磷酸二酯酶抑制剂阻断此测定法中cAMP至腺苷的转化，因而PDE4抑制剂导致腺苷减少。

将表达hPDE-4D6的细胞溶解产物(40μl)与50μl测定混合物和10μl抑制剂合并，并在室温下温育12分钟。测定组分的最终浓度为：0.4μg酶，10mM Tris-HCl(pH7.5)，10mM MgCl₂，3μM cAMP，0.002U5’-核苷酸酶，和3×10⁴cpm[3H]cAMP。通过加入100μl煮沸的5mNHCl终止反应。将75μl反应混合物的等分试样从各孔转移到氧化铝柱(Multiplate；Millipore)上。通过在2000 rpm下旋转2分钟而将标记的腺苷洗脱到OptiPlate中；将150μl/孔的闪烁液体加入该OptiPlate中。将平板密闭，振荡约30分钟，并使用Wallac Triflux测定[³H]腺苷的cpm。

将所有的测试化合物溶于100％DMSO中，并稀释至测定，从而使DMSO的最终浓度为0.1％。此浓度的DMSO不影响酶活性。

腺苷浓度的降低代表PDE活性的抑制。通过筛选6～12个范围为0.1nM至10000nM的化合物浓度而测定pIC₅₀值，然后绘制药物浓度对³H-腺苷浓度的图。使用非线性回归软件(Assay Explorer)估算pIC₅₀值。

实施例14 大鼠的被动回避，关于学习和记忆的体内测试

如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204.)进行测试。仪器(Model E10-16SC，Coulbourn Instruments，Allentown，PA)由双隔区室组成，其中照亮隔区通过闸门与黑暗隔区连接。黑暗隔区的门由不锈钢杆组成，通过该杆提供来自恒定电流来源的足电击。所有的实验组在开始实验前的一天首先适应该仪器。在训练期间，在提升门1分钟前，将大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，重250～350g)放置在与关闭的闸门相向面对的照亮隔区内。记录进入黑暗隔区的等待时间。在大鼠进入黑暗隔区以后，关闭门并施用3秒钟0.5mA电击。24小时后，给予大鼠0.1mg/kg MK-801或盐水，30分钟，后注射盐水或测试化合物(剂量为0.1～2.5mg/kg，i.p.)，30分钟后开始滞留测试。再次将大鼠放置在闸门开放的照亮隔区中。记录进入黑暗隔区的等待时间至多180秒，此时终止试验。

通过方差分析(ANOVA)来分析所有数据，使用Kewman-Keuls检验进行个体比较。裸鼠平均需要少于30秒穿过照亮隔区进入黑暗隔区。但是，在电击接触24小时后，大部分用赋形剂预处理的大鼠不再进入黑暗隔区；平均等待时间增至175秒(＜0.001)。与赋形剂相比，用MK-801(0.1mg/kg)预处理显著缩短该等待时间(P＜0.001)。实际的测试化合物以剂量依赖性模式使MK-801的这种遗忘作用发生统计学上显著的逆转。

实施例15 大鼠的放射臂迷宫任务，关于学习和记忆的体内试验

如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.，和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204)进行测试。在最初笼养5天后，将大鼠(重250～350g的雄性Spraque-Dawley(Harlan))放置在八臂放射状迷宫中(每臂高60×10×12cm；将迷宫升至地上方70cm)以驯化两天。然后将大鼠单独在迷宫中心放置5分钟，并将食物团放置在接近食物池的地方，随后在第二天放置在臂末端的池；每天进行两次操作。然后，将随机选择的四个臂各装一食物团诱饵。将大鼠限制在中心平台(直径26cm)上，持续15秒，然后使其自由移动通过迷宫，直至它收集所有食物团或者经过10分钟，哪个首先发生则采用哪个。记录四个参数：1)工作记忆错误，即进入在相同的试验期间已被访问过的诱饵臂；2)参照记忆错误，即进入不放诱饵的臂；3)总臂进入；和4)试验持续时间(秒)，即收集迷宫中所有食物团所花费的时间。如果在5次连续试验中，工作记忆错误均为零，而平均参照记忆错误小于1，则大鼠开始药物测试。注射MK-801或盐水，15分钟后注射赋形剂或测试药物，45分钟后开始测试。在光照室内进行实验，该室含有几种附加的迷宫可视提示。

通过方差分析(ANOVA)来分析所有的数据，使用Kewman-Keuls检验进行个体比较。与对照相比，MK-801(0.1mg/kg，i.p.)增加工作和参照记忆错误的频率(p＜0.01)。实际的测试化合物的给药以剂量依赖性模式使MK-801对工作记忆的这种遗忘作用发生统计学上显著的逆转。

可以通过用本发明的一般或具体描述的反应物和/或操作条件代替前述实施例中所用的反应物和/或工作条件来重复前面的实施例并取得类似的成功。

虽然例示了本发明特定化合物和生产，但是显然可以在不背离本发明的构思或范围的情况下改变和修改本发明。

Claims

1.式I的化合物及其药学可接受的盐：

其中，

R¹为卤素，

二甲氨基，

具有1～6个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基或它们的组合，且其中-CH₂-基团可以任选被-O-、-S-或-NCH₃-代替，和/或一个或多个-CH₂-CH₂-基团可以各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，

具有3～6个碳原子的环烷基，

具有4～7个碳原子的环烷基烷基，

甲氧基，或者

吡咯烷基；

具有3～12个碳原子的烷基醚，

具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R⁵或它们的组合，

具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，该杂芳基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_{1～ 4}-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_{1～ 4}-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R⁵或它们的组合，

具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，该杂环未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合，

杂环-烷基，其中杂环部分具有5～10个环原子，且至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂环部分为非芳香性的且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_{1～ 4}-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合，或者

碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族单环或双环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_{1～ 4}-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R⁵或它们的组合；

R³为具有3～8个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、氰基或它们的组合，

具有4～16个，优选4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷氧基或它们的组合，

具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基或它们的组合，

具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，该杂芳基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_{1～ 4}-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_{1～ 4}-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基或它们的组合，C_1～4-烷基磺酰基，或

C_1～4-烷基-CO-O-C_1～4-亚烷基；

R⁴为H或具有1～4个碳原子的烷基，其为直链或支链，未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基或它们的组合；

R⁵为具有1～12个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基或它们的组合，其中一个或多个-CH₂-基团各自独立地任选被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，

具有3～8个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、氰基或它们的组合，

具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、-NR³R⁴或它们的组合，

杂环-烷基，其中杂环部分具有5～10个环原子，且至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂环部分是非芳香性的且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_{1～ 4}-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合，

具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，该杂芳基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_{1～ 4}-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_{1～ 4}-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基或它们的组合；杂芳基烷基，其中杂芳基部分具有5～10个环原子，且至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂芳基部分未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基、-NR³R⁴或它们的组合，

附带条件是：

2.根据权利要求1的化合物，其中R²不为4-甲氧基-3-环戊氧基-苄基。

3.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：

9-环戊基-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，

6-氯-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-氯-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤，

6-N，N-二甲基氨基-9-(4-(2-甲磺酰基)嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤

6-N，N-二甲基氨基-9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-苯基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-(2-丙基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲磺酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲基亚硫酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-(1-丁基)-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-(1-丙基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2，3-二氟苄基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲基苄基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲氧基苄基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2，4-二氟苄基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(3-氰基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2，3-二氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(2-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-苄氧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲硫基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(3-氯苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(3-氯-4-吡啶基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(2-甲基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲氧基-4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-乙磺酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-三氟甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-甲氧羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(4-羟基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(3-氨甲基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(3-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-羧基苯基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲磺酰氨基羰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

和它们的药学可接受的盐。

4.根据权利要求1的化合物，其中R²为被-CO-NH-SO₂-R⁵取代的芳基。

5.根据权利要求1的化合物，其中R²为被-CO-NH-SO₂-R⁵取代的苯基。

6.根据权利要求4的化合物，其中R⁵为烷基。

7.根据权利要求5的化合物，其中R⁵为烷基。

8.根据权利要求1的化合物，其中R²为被-SO₂-NH-CO-R⁵取代的芳基。

9.根据权利要求1的化合物，其中R²为被-SO₂-NH-CO-R⁵取代的苯基。

10.根据权利要求8的化合物，其中R⁵为烷基。

11.根据权利要求9的化合物，其中R⁵为烷基。

12.式I的化合物或其药学可接受的盐：

其中，

R¹为卤素，

二甲氨基，

具有3～6个碳原子的环烷基，

具有4～7个碳原子的环烷基烷基，

甲氧基，或者

吡咯烷基；

R²为具有1～12个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基或它们的组合，其中一个或多个-CH₂-基团各自独立地任选被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任选一个或多个-CH₂-CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，

具有3～12个碳原子的烷基醚，

具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，该杂芳基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_{1～ 4}-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_{1～ 4}-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基、-NR³R⁴或它们的组合，

杂芳基烷基，其中杂芳基部分具有5～10个环原子，且至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂芳基部分未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基，异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基或它们的组合，

杂环-烷基，其中杂环部分具有5～10个环原子，且至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂环部分是非芳香性的且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合，或

碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族单环或双环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_{1～ 4}烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合；

C_1～4-烷基-CO-O-C_1～4-亚烷基；且

R⁴为H或具有1～4个碳原子的烷基，其为直链或支链的；

附带条件是：

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环烷基或芳基烷基。

13.根据权利要求12的化合物，其中R²不为4-甲氧基-3-环戊氧基-苄基。

14.根据权利要求12的化合物，其中所述化合物选自：

9-环戊基-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，

6-氯-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-氯-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-(2-甲磺酰基)嘧啶基)-6-N，N-二甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(4-(2-N，N-二甲基氨基)嘧啶基)-6-甲氧基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-(1-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-甲基-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-(2-氟苄基)-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

9-苯基-6-乙基-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

6-乙基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤，

9-环戊基-6-(2-丙基)-2-三氟甲基嘌呤，和

它们的药学可接受的盐。

15.根据权利要求12的化合物，其中R¹为具有上达5个碳原子的烷基。

16.根据权利要求12的化合物，其中R¹为具有1～4个碳原子的烷基。

17.根据权利要求12的化合物，其中R¹为具有1～3个碳原子的烷基。

18.根据权利要求12的化合物，其中R¹为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基或1-乙基丙基。

19.根据权利要求12的化合物，其中R²为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、叔丁基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基或二甲基丁基。

20.根据权利要求12的化合物，其中R²为具有3～8个碳原子的烷基。

21.根据权利要求12的化合物，其中R²为具有3～6个碳原子的烷基。

22.根据权利要求12的化合物，其中杂芳基为具有1或2个含有1～3个选自N、O和S的杂环原子的环的芳香性杂环基团，其未被取代或在一个或多个位置上被以下基团取代：卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亚甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合。

23.根据权利要求12的化合物，其中杂芳基为选自以下基团的芳香性杂环基团：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、硫茚基、异硫茚基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基和苯并噁嗪基，其在每种情况下未被取代或在一个或多个位置上被以下基团取代：卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亚甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合。

24.根据权利要求12的化合物，其中杂芳基为选自以下基团的芳香性杂环基团：2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，其在每种情况下未被取代或在一个或多个位置上被以下基团取代：卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亚甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合。

25.根据权利要求12的化合物，其中杂芳基烷基为吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基或异喹啉基甲基，其中杂芳基部分未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基或它们的组合。

26.根据权利要求12的化合物，其中杂芳基烷基为吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基或异喹啉基甲基。

27.根据权利要求12的化合物，其中杂环为含有至少一个选自N、S和O的杂环原子的非芳香性环状基团。

28.根据权利要求12的化合物，其中杂环为3-四氢呋喃基、哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或二氢吲哚基。

29.根据权利要求12的化合物，其中杂环-烷基为哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基。

30.根据权利要求12的化合物，其中碳环为含有6～10个碳原子的非芳香性单环或双环结构。

31.根据权利要求12的化合物，其中碳环为环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、四氢萘次甲基或茚满-2-基。

32.根据权利要求12的化合物，其中R¹为Cl、二甲氨基、甲氧基、吡咯烷基或烷基如甲基、乙基或异丙基。

33.根据权利要求12的化合物，其中R²为环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基。

34.根据权利要求12的化合物，其中R²为环戊基、苯基、苄基或嘧啶基。

35.根据权利要求12的化合物，其中R²为环戊基、未被取代或被取代的苯基、未被取代或被取代的苄基或者未被取代或被取代的嘧啶基。

36.根据权利要求12的化合物，其中R²为环戊基、未被取代或被烷氧基取代的苯基、未被取代或被F取代的苄基、未被取代或被烷基磺酰基或二烷基氨基取代的嘧啶基。

37.根据权利要求12的化合物，其中：

R¹为Cl、二甲氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基或吡咯烷基；且

附带条件是：

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环烷基或芳基烷基。

38.根据权利要求12的化合物，其中：

附带条件是：

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环戊基或氟取代的苄基，

39.根据权利要求12的化合物，其中：

附带条件是：

40.根据权利要求12的化合物，其中：

附带条件是：

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环戊基或氟取代的苄基。

41.根据权利要求12的化合物，其中：

R²为环戊基、未被取代或被烷氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被F取代的苄基或者未被取代或被烷基磺酰基或二烷基氨基取代的嘧啶基，

附带条件是：

42.根据权利要求12的化合物，其中：

附带条件是：

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环戊基或被氟取代的苄基。

43.根据权利要求12的化合物，其中：

R²为环戊基、未被取代或被甲氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被F取代的苄基或者未被取代或被甲磺酰基或二甲氨基取代的嘧啶基，

附带条件是：

44.根据权利要求12的化合物，其中：

R²为环戊基、未被取代或被甲氧基取代一次或多次的苯基、未被取代或被F取代的苄基或未被取代或被甲磺酰基或二甲氨基取代的嘧啶基，

附带条件是：

(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环戊基或氟取代的苄基。

45.根据权利要求12的化合物，其中R¹为甲基、乙基、丙基或环丙基甲基。

46.根据权利要求12的化合物，其中R¹为甲基、乙基、丙基或环丙基甲基，而R²为在每种情况下未被取代或被取代的环烷基、芳基或杂芳基。

47.一种药物组合物，其含有权利要求1的化合物和药学可接受的载体。

48.根据权利要求47的组合物，其中权利要求1的化合物以0.1～50mg的单元剂型提供。

49.在患者中实现PDE4酶抑制、提高认知和/或治疗精神病的方法，其包括给予所述患者有效量的权利要求1的化合物。

50.根据权利要求49的方法，其中所述化合物的给药量为0.01～100mg/kg体重/天。

51.根据权利要求49的方法，其中所述患者为人。

52.根据权利要求49的方法，其中该患者患有认知障碍或下降。

53.根据权利要求49的方法，其中所述患者患有记忆障碍。

54.根据权利要求53的方法，其中所述患者患有由阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病、头部创伤或与年龄有关的认知下降引起的记忆障碍。

55.根据权利要求53的方法，其中所述患者患有由痴呆引起的记忆障碍。

56.根据权利要求49的方法，其中所述患者患有精神病。

57.权利要求56的方法，其中该精神病为精神分裂症、双相或噪狂性抑郁、重症抑郁、药物成瘾或吗啡依赖性。

58.用于治疗患有涉及cAMP水平降低的疾病的患者的方法，其包括给予所述患者有效量的权利要求1的化合物。

59.权利要求49的化合物，其中治疗该患者以实现PDE4酶抑制。

60.治疗患有变应性或炎性疾病的患者的方法，其包括给予所述患者有效量的权利要求1的化合物。

61.权利要求60的方法，其中该患者患有慢性阻塞性肺病。

62.治疗患有由疾病或损伤引起的神经变性的患者的方法，其包括给予所述患者有效量的权利要求1的化合物。

63.权利要求62的方法，其中该疾病或损伤为中风、脊髓损伤、神经发生、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)或多系统性萎缩(MSA)。

64.根据权利要求63的方法，其中所述患者患有记忆障碍阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、变老、头部创伤、中风、CNS缺氧、大脑衰老、多发性脑梗死性痴呆、急性神经病、HIV或心血管疾病。

65.一种药物组合物，其含有权利要求12的化合物和药学可接受的载体。

66.权利要求65的组合物，其中权利要求12的化合物以0.1～50mg的单元剂型提供。

67.在患者中实现PDE4酶抑制、提高认知和/或治疗精神病的方法，其包括给予所述患者有效量的权利要求12的化合物。

68.根据权利要求67的方法，其中所述化合物的给药量为0.01～100mg/kg体重/天。

69.根据权利要求67的方法，其中所述患者为人。

70.根据权利要求67的方法，其中该患者患有认知障碍或下降。

71.根据权利要求67的方法，其中所述患者患有记忆障碍。

72.根据权利要求71的方法，其中所述患者患有由阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病、头部创伤或与年龄有关的认知下降引起的记忆障碍。

73.根据权利要求71的方法，其中所述患者患有由痴呆引起的记忆障碍。

74.根据权利要求67的方法，其中所述患者患有精神病。

75.权利要求74的方法，其中该精神病为精神分裂症、双相或噪狂性抑郁、重症抑郁、药物成瘾或吗啡依赖性。

76.用于治疗患有涉及cAMP水平降低的疾病的患者的方法，其包括给予所述患者有效量的权利要求12的化合物。

77.权利要求67的化合物，其中治疗该患者以实现PDE4酶抑制。

78.治疗患有变应性或炎性疾病的患者的方法，其包括给予所述患者有效量的权利要求12的化合物。

79.权利要求78的方法，其中该患者患有慢性阻塞性肺病。

80.治疗患有由疾病或损伤引起的神经变性的患者的方法，其包括给予所述患者有效量的权利要求12的化合物。

81.权利要求80的方法，其中该疾病或损伤为中风、脊髓损伤、神经发生、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)或多系统性萎缩(MSA)。

82.根据权利要求81的方法，其中所述患者记忆障碍阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、变老、头部创伤、中风、CNS缺氧、大脑衰老、多发性脑梗死性痴呆、急性神经病、HIV或心血管疾病。