CN1686411A

CN1686411A - 鱼腥草注射用乳剂及其制备方法

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Publication number: CN1686411A
Application number: CN 200510064685
Authority: CN
Inventors: 张文芳
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2005-04-20
Filing date: 2005-04-20
Publication date: 2005-10-26

Abstract

本发明公开了一种鱼腥草注射用乳剂，该注射用乳剂是指纳米微乳制剂或亚纳米乳制剂。与传统的鱼腥草注射剂相比，具有功效成分含量高、用量小、疗效高以及副作用小等特点。

Description

鱼腥草注射用乳剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种鱼腥草注射剂，它含有鱼腥草挥发油、表面活性剂和含水介质，更具体地说涉及这些制剂的纳米微乳剂型和亚纳米乳剂型。

与市售的鱼腥草注射剂相比，这两种新剂型都具有功效成分明确、用量小、药效显著以及副作用小等特点。

背景技术

鱼腥草为三白草科植物蕺菜的干燥全草。别名侧耳根、臭根草、鱼鳞草等。具清热解毒、消痈排脓、利尿通淋等功效，用于痰热喘咳、热淋、热痢、痈肿等症。其嫩叶及根可食用，是人们喜爱的菜肴。同时，鱼腥草也因其良好的药理作用，广泛地用于临床治疗上，其挥发油中主要成分甲基正壬基酮、癸酰乙醛等具有抗菌作用，常以挥发油配成注射液供临床使用，其对上感、支气管炎、扁桃体炎、中耳炎、尿路感染、咽喉炎、肾炎等有良好疗效。

自1998年至今市场上已有鱼腥草注射液产品，但其制备工艺，均依据1998年中华人民共和国卫生部药典委员会颁布的部颁标准制备的，此标准的制法为：取鱼腥草2000g进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液200ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液约1000ml，加入7g氯化钠及5g聚山梨酯-80混匀，加注射用水使成1000ml，滤过、罐封、灭菌即得。由于鱼腥草有效成分(挥发油)在水中溶解度极小，以聚山梨酯-80作为增溶剂加入注射液中，由于聚山梨酯-80的溶血作用研究表明，当浓度在0.1％时家兔静脉注射及体外实验均不发生溶血，当浓度达0.25％时，体外实验开始出现溶血，体内溶血现象则在静脉注射的5d后出现，因此，为了安全起见，真正发挥鱼腥草这味药材的功效，使其达到增效减毒的效果，特发明了鱼腥草挥发油制成纳米微乳剂型和亚纳米乳新剂型，具有用量小，疗效高，副作用少等特点。

发明内容

随着中药有效成分研究的深入，发现鱼腥草注射液中有效成分含量低。本发明采用了纳米微乳剂型或亚纳米乳新剂型，与传统的鱼腥草注射液相比，具有功效成分明确、用量小、疗效高以及副作用小等特点。

本发明的鱼腥草注射剂新剂型，它含有鱼腥草挥发油、表面活性剂和含水介质。该注射剂是一种水性分散体，分散相的平均粒径≤0.5微米。其中鱼腥草挥发油中含有甲基正壬基酮、癸酰乙醛等主要活性成分。鱼腥草挥发油在制剂中的含量为0.01％～10.0％。

表面活性剂选自磷脂(植物磷脂、动物磷脂、合成磷脂)、丙二醇、脂肪酸甘油酯、吐温、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇及其衍生物系列如solutolHS15(聚乙二醇～15二羟基硬脂酸酯)、PEG2000～DSPE(聚乙二醇～二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)，环糊精如羟丙基β～环糊精、羟丙基γ～环糊精，这些物质中的一种或几种。

表面活性剂中还可以添加甘油三酯或作为等渗剂的甘油，其中甘油三酯包括植物油或中链甘油三酯(也叫中链油)，还可以添加作为助乳化剂的脂肪酸或脂肪醇或其钠盐，胆酸或脱氧胆酸及其钠盐，其中脂肪酸或脂肪醇包含的碳原子数可以从6～24，还可以添加抗氧化剂如生育酚(维生素E)或L～抗坏血酸棕榈酸酯，还可以添加助溶剂乙醇。

本发明的鱼腥草挥发油注射用微乳制剂或亚纳米乳制剂，其制备方法如下：

a)将鱼腥草挥发油溶于甘油三酯或油酸乙酯中，于50～90℃高速搅拌制成油相，其余组分溶于适量水中，于50～90℃高速搅拌制成水相，油水两相混合于50～90℃高速搅拌制成初乳剂，调节PH值5.0～7.0。

b)取上述(a)中初乳剂，注射用水定容至处方量，转移至高压乳匀机中，反复乳化。

至乳滴平均粒径≤0.5微米。

C)取上述(b)的乳剂过滤后，充氮气灌装，灭菌既得。

鱼腥草的提取工艺可以选择超临界CO2萃取，也可以采用传统水蒸气蒸馏提取或分子蒸馏或有机溶剂萃取。

CO2超临界萃取，确定最佳萃取条件为萃取压力10-30MPa、温度25℃～60℃、CO2流量40kg/h和萃取时间60～120min，鱼腥草挥发油得率为1.36％。

具体实施例

实施例1(亚纳米乳剂型)

处方一：鱼腥草挥发油0.01％～10.0％、磷脂1.0％～6.0％、植物油5％～20％、甘油1.0％～6.0％、油酸1.0％～6.0％，注射用水添至100％。

称取鱼腥草挥发油100mg溶于10g精制植物油或中链油、油酸3g，高速搅拌使混合均匀，制成油相；称取大豆磷脂2.0g、甘油3g，加入处方量的水于50℃～80℃高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为5.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米，除菌过滤，充氮气灌装，灭菌既得。

处方二：鱼腥草挥发油0.01％～10.0％、磷脂0.5％～4.0％、甘油1.0％～6.0％、甘油三酯5％～20％、油酸1.0％～6.0％、生育酚0.01％～1.0％，注射用水添至100％。

称取鱼腥草挥发油100mg溶于10g精制植物油或中链油中，加入油酸3g，高速搅拌使混合均匀，制成油相；称取大豆磷脂2.0g、甘油3g、生育酚50mg加入处方量的水于50℃～80℃高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为5.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米，除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。

处方三：鱼腥草挥发油0.01％～10.0％、磷脂0.5％～4.0％、甘油1.0％～6.0％、甘油三酯5％～20％、油酸1.0％～6.0％、生育酚0.01％～1.0％、泊洛沙姆0.5％～5.0％、注射用水添至100％。

称取鱼腥草挥发油100mg溶于10g精制植物油或中链油和油酸3g中，于50℃～80℃高速搅拌使混合均匀制成油相；称取鱼腥草酚酸类物质(总鱼腥草酮含量80％)120mg、大豆磷脂2.0g、甘油3g、育酚50mg、泊洛沙姆188加入处方量的水于50℃～80℃高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为5.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米，除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。

处方四：鱼腥草挥发油C.01％～10.0％、磷脂0.5％～4.0％、solutolHS150.5％～3.0％、甘油1.0％～6.0％、甘油三酯5％～20％、油酸1.0％～6.0％、生育酚0.01％～1.0％、注射用水添至100％。

称取鱼腥草挥发油100mg溶于10g精制植物油或中链油和油酸3g，于50℃～80℃高速搅拌使混合均匀制成油相；称取大豆磷脂1.5g、solutolHS151.0g、甘油3g、生育酚50mg加入处方量的水于50℃～80℃高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为5.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米，除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。

处方四：鱼腥草挥发油0.01％～10.0％、磷脂0.5％～4.0％、solutolHS150.5％～3.0％、甘油1.0％～6.0％、植物油5％～20％、中链甘油三酯5％～20％、油酸1.0％～6.0％、生育酚0.01％～1.0％，注射用水添至100％。

称取鱼腥草挥发油100mg溶于5g精制植物油、5g中链甘油三酯和3g油酸中，于50℃～80℃高速搅拌使混合均匀制成油相；称取大豆磷脂1.5g、solutolHS150.5g、甘油3g、生育酚50mg加入处方量的水于50℃～80℃高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为5.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米，除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。

实施例2(纳米微乳剂型)

处方五：鱼腥草挥发油0.01％～10.0％、solutolHS150.2％～5.0％、无水乙醇0.01％～8％、注射用水添至100％。

称取鱼腥草挥发油100mg溶于1g乙醇中，加入solutolHS151.5g及适量水于20℃-80℃搅拌使混合均匀，加注射用水定容至100ml，于20℃-80℃搅拌制成微乳。调节PH值为5.0～7.0，除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。

处方六：鱼腥草挥发油0.01％～10.0％、磷脂0.2％～5.0％、无水乙醇0.01％～8％、油酸乙酯0.01％～8％、注射用水添至100％。

称取鱼腥草挥发油100mg溶于1g乙醇中，加入油酸乙酯0.5mg、蛋黄磷脂0.5g及适量水中，于20℃-80℃搅拌使混合均匀，加入适量注射用水容至100ml，调节PH值为5.0～7.0，于20℃-80℃搅拌制成微乳。转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米，除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。

处方七：鱼腥草挥发油0.01％～10.0％、solutolHS150.2％～5.0％、中链甘油三酯0.01％～5％、无水乙醇0.01％～8％、聚乙二醇400/6000.1％～5.0％、注射用水添至100％。

称取鱼腥草挥发油100mg溶于1g乙醇中，加入solutolHS151.0g、中链甘油三酯0.3g及适量水中，于20℃-80℃搅拌使混合均匀；聚乙二醇400/600300mg溶于适量水中，两者混合定容至100ml，调节PH值为5.0～7.0，于20℃-80℃搅拌制成微乳。转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米。除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。

处方八：鱼腥草挥发油0.01％～10.0％、磷脂0.2％～10.0％、无水乙醇0.01％～10％，羟丙基β～环糊精0.1％～10.0％、注射用水添至100％。

称取鱼腥草挥发油100mg溶于1g乙醇中，加入磷脂1.2g及适量水中，于20℃-80℃搅拌使混合均匀；羟丙基β～环糊精300mg溶于适量水中，两者混合定容至100ml，调节PH值为5.0～7.0，于20℃-80℃高速搅拌制成微乳。除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。

处方五：鱼腥草挥发油0.01％～10.0％、吐温～800.01％～2.0％、无水乙醇0.01％～8％、甘油0.01％～3.0％、注射用水添至100％。

称取鱼腥草挥发油100mg溶于1g乙醇中，加入吐温～800.1g、甘油0.5g及适量水，于20℃-80℃搅拌使混合均匀；加入注射用水定容至100ml，调节PH值为5.0～7.0，于20℃-80℃高速搅拌制成微乳。除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。

处方九：鱼腥草挥发油0.01％～10.0％、磷脂0.1％～4.0％、油酸乙酯5％～20％、丙二醇0.01％～3.0％、乙醇0.01％～5.0％，注射用水添至100％。

称取鱼腥草挥发油100mg溶于适量0.3g油酸乙酯和0.2g丙二醇中，加入大豆磷脂0.5g和2g无水乙醇于20℃～80℃高速搅拌使混合均匀，注射用水定容至处方量，于20℃～80℃高速搅拌使充分分散，调节PH值为5.0～7.0，除菌过滤充氮气灌装，灭菌既得。

实施例3(稳定性考察及药效学研究资料)

(一)市售鱼腥草注射液与本发明乳剂稳定性比较

采用室温37℃，相对湿度75％的条件保存，每月检测甲基正壬酮一次，连续3个月，结果见下表：

市售鱼腥草注射液与本发明乳剂稳定性比较

组别	1个月(ug/ml)	2个月(ug/ml)	3个月(ug/ml)
组别	1个月(ug/ml)	2个月(ug/ml)	3个月(ug/ml)	市售鱼腥草注射液	0.97	0.85	0.68
处方一	4.78	4.75	4.76	市售鱼腥草注射液	0.97	0.85	0.68
处方一	4.78	4.75	4.76	处方二	4.78	4.77	4.73
处方三	4.74	4.76	4.75	处方二	4.78	4.77	4.73
处方三	4.74	4.76	4.75	处方四	4.78	4.75	4.76
处方五	4.75	4.73	4.74	处方四	4.78	4.75	4.76
处方五	4.75	4.73	4.74	处方六	4.76	4.75	4.75
处方七	4.78	4.74	4.76	处方六	4.76	4.75	4.75
处方七	4.78	4.74	4.76	处方八	4.79	4.78	4.78
处方九	4.80	4.70	4.76	处方八	4.79	4.78	4.78

由此可见，本发明乳剂的有效成分含量大大提高，存在状态非常稳定。

(二)抗病毒作用研究

表1 本发明乳剂(处方一)在细胞培养内抗病毒活性

病毒	细胞培养	细胞病变法		蚀斑法
		细胞病变法		蚀斑法		市售鱼腥草注射液	本发明乳剂	市售鱼腥草注射液	本发明乳剂
		单纯疱疹病毒1型单纯疱疹病毒2型水疱性口炎病毒柯萨奇病毒B3柯萨奇病毒B6腺病毒	VEROVEROVEROVEROVEROVERO	++++-+++	++++++++++++++	市售鱼腥草注射液	本发明乳剂	市售鱼腥草注射液	本发明乳剂	+++++++-	++++++++++++

备注：+代表抗病毒的效力

结论：本发明乳剂对以上病毒均有不同的抑制作用。

Claims

1、一种鱼腥草注射用乳剂，它含有鱼腥草挥发油、表面活性剂和含水介质，其特征在于：该注射剂是一种水性分散体，分散体的平均粒径≤0.5微米，其中鱼腥草挥发油中含有癸酰乙醛、甲基正壬基酮类成分。

2、据权利要求1中的表面活性剂，其特征在于包含：磷脂、丙二醇、脂肪酸甘油酯、吐温、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇及其衍生物系列如solutolHS15聚乙二醇-15二羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺PEG2000-DSPE，环糊精如羟丙基β～环糊精、羟丙基Υ～环糊精，这些物质中的一种或几种。

3、根据据权利要求1中的表面活性剂，其特征在于进一步包含植物油、中链甘油三酯、脂肪酸乙酯、甘油、乙醇中的一种或几种；进一步包含作为助乳化剂的脂肪酸或脂肪醇或其钠盐，胆酸或脱氧胆酸及其钠盐，其中脂肪酸或脂肪醇包含的碳原子数是从6～24。

4、根据据权利要求1中的表面活性剂，其特征在于进一步包括抗氧化剂生育酚或L～抗坏血酸棕榈酸酯。

5、根据权利要求1中鱼腥草注射用微乳制剂或亚纳米乳制剂，其特征在于按重量计，含鱼腥草挥发油0.01％～10.0％、表面活性剂1.0％～30.0％、注射用水添至100％。

6、根据权利要求1中鱼腥草注射用亚纳米乳制剂，其特征在于按重量计，含鱼腥草挥发油0.01％～10.0％、磷脂1.0％～6.0％、植物油5％～20％；进一步含甘油1.0％～6.0％、油酸1.0％～6.0％；进一步含生育酚0.01％～1.0％、注射用水添至100％。

7、根据权利要求1中鱼腥草注射用亚纳米乳制剂，其特征在于按重量计，含鱼腥草挥发油0.01％～10.0％、磷脂1.0％～6.0％、植物油5％～20％；进一步含solutolHS15 0.1％～3.0％、甘油1.0％～6.0％、油酸1.0％～6.0％；进一步含生育酚0.01％～1.0％、注射用水添至100％。

8、根据权利要求1中鱼腥草注射用亚纳米乳制剂其特征在于按重量计，含鱼腥草挥发油0.01％～10.0％、磷脂1.0％～5.0％、中链甘油三酯5％～10％；进一步含植物油5％～10％；进一步含甘油1.0％～6.0％、油酸5％～10％、生育酚0.01％～1.0％，注射用水添至100％。

9、根据权利要求1中鱼腥草注射用微乳制剂，其特征在于按重量计，含鱼腥草挥发油0.01％～10.0％、油酸乙酯0.2％～6％、丙二醇0.01％～3.0％、乙醇0.01％～5.0％，注射用水添至100％。

10、根据权利要求1中鱼腥草注射用微乳制剂，其特征在于按重量计，含鱼腥草挥发油0.01％～10.0％、吐温80或solutolHS15 0.02％～5％、乙醇0.01％～5.0％，进一步含有甘油或PEG400/6000.02％～5％，注射用水添至100％。