CN1686105A - 丹参酮iia磺酸钠冻干粉针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针及其制备方法。本发明的冻干粉针稳定性好，保存时间长，可更加安全有效地治疗冠心病、心绞痛、心悸、胸闷等疾病。
Description
技术领域
本发明涉及丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针及其制备方法。
发明背景
丹参酮IIA(又名丹参醌IIA，丹参醌II，Tanshinonne IIA，Tashione)是丹参中主要的活性成分之一，已发现其具有多种药理学作用，可用于治疗多种疾病。例如，研究发现，丹参酮IIA能改善冠状动脉循环，抑制血栓疾病发生；能显著扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，降低心肌耗氧量，减慢心率并增加心肌收缩力，从而能够有效地治疗和预防冠心病。此外，在动物试验中证实，丹参酮IIA能显著延长小鼠耐缺氧时间，减轻缺氧引起的心肌损伤，同时，改善心肌收缩力，促进心肌再生。丹参酮IIA对血液流变性也有一定影响，其可抑制ADP诱导血小板凝集、抑制血小板TXA2的合成与释放缩血管物质并促进纤维蛋白降解，可降低冠心病、脑缺血中风及心肌梗塞病人的全血和血浆粘度，减少红细胞压积，通过抗凝降粘的作用使患者血液流变学指标恢复正常。最近发现，丹参酮IIA对血脂也有影响，其可抑制内源性胆固醇的合成，降低氧化低密度脂蛋白(LDL)的生成，降低中性脂肪，因此可用于治疗高脂血症引起的动脉粥样硬化。
丹参酮IIA为脂溶性物质，仅微溶于水。通过磺酸化可使其水溶性大大增加。目前，临床上已经用丹参酮IIA磺酸钠注射液治疗冠心病、心绞痛、心悸、胸闷等，疗效显著。但是，丹参酮IIA磺酸钠注射液的稳定性差，易发生氧化，使产品的效力下降并易引发不良反应，从而使其临床应用受到限制。
因此，非常需要一种稳定的可注射丹参酮IIA磺酸钠制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针，其稳定性明显优于现有的临床应用剂型，保存期长，并且在存放时不易发生分解和氧化反应，使临床使用的安全性大大提高。此外，其在运输、保存方面也优于现在的临床应用剂型。
具体地讲，本发明提供了一种丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针，该冻干粉针含有丹参酮IIA磺酸钠作为活性成分并且含有一种或多种可药用辅料。
在本发明的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针中，按重量百分比计，丹参酮IIA磺酸钠的含量为1-80％，优选为10-60％，更优选为20-40％，例如25-35％。
在本发明的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针中，可以含有一种或多种可药用辅料。所述可药用辅料可以是本领域已知的用于该目的的任何辅料，其具体实例包括多元醇例如甘露醇、山梨醇等，无机盐例如氯化钠，糖例如乳糖，多糖例如右旋糖酐等，或是它们的混合物，优选甘露醇。按重量百分比计，可药用辅料的含量为20-99％，优选为40-90％，更优选为60-80％，例如65-75％。
此外，在本发明的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针中，还可以含有一种或多种抗氧剂。所述抗氧剂的实例为抗坏血酸、亚硫酸氢钠、半胱氨酸盐酸盐或其混合物，优选半胱氨酸盐酸盐。按重量百分比计，抗氧剂的含量为0-5％，优选1-2％。
本发明的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针可以通过本领域已知的常规方法制备，例如，可以通过将各组分溶解制成溶液，调节溶液的pH，灭菌然后冷冻干燥制得。
因此，本发明还提供了一种制备丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针的方法，该方法包括如下步骤：
(1).称取丹参酮IIA磺酸钠、可药用辅料，加入抗氧剂，加入注射用水，搅拌使溶解。
(2).调节溶液的pH值为3.5-5.5，灭菌；分装。将分装的滤液在冷冻环境中冷冻至-20℃至-80℃，例如-38℃，然后缓慢升温至-17℃至-10℃，例如，在4-5小时内缓慢升温至例如-17℃，至样品基本干燥；包装。
在包装时，可任选地充入氮气进行保护。
溶液pH值的调节可用酸例如无机酸如盐酸或硫酸、有机酸如乙酸、柠檬酸等来进行，优选柠檬酸。调节的最终pH值优选在3.5-5.5之间，更优选在4.0-5.0之间，首选pH值为约4.0。
灭菌可以采用本领域已知的任何适宜方法来进行，例如辐射法、用微孔滤膜过滤的方法等，优选通过过滤灭菌。
本发明的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针的稳定性明显优于目前市售的产品，其在长期存放时不会发生颜色变化，活性成分的含量保持稳定，即使在36个月时进行测定，其有关物质含量仍符合国家检测标准。
本发明的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针可在临床上用于治疗和预防丹参酮IIA磺酸钠适用的任何疾病，特别是冠心病、心绞痛、心悸、胸闷等，效果良好。并且由于其性质稳定，在放置时不会发生分解、氧化等，从而避免了由于活性成分的分解和氧化产生的杂质所引起的副作用和不良反应，在使用时更为安全、有效。
本发明的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针可在临用前用例如注射用水重新溶解得到注射液。本发明的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针可在注射用水中迅速溶解，形成无色澄明的液体。
用以下实施例对本发明进行举例说明，但本发明并不仅限于此。
实施例
实施例1：每瓶含20mg丹参酮IIA磺酸钠的冻干粉针的制备
组分 含量
丹参酮IIA磺酸钠 10g
甘露醇 25g
盐酸半胱氨酸 1g
注射用水 加至1000ml*
*在加工过程中除去
制备方法：
称取上述量的丹参酮IIA磺酸钠、甘露醇和盐酸半胱氨酸，加入注射用水900ml，搅拌使溶解，调节pH为约4.0，补加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤灭菌。分装，将分装的滤液在冷冻环境中冷冻至-38℃，经5小时缓慢升温至-17℃，至样品基本干燥；包装，得到每瓶含20mg丹参酮IIA磺酸钠的冻干粉针。
实施例2：每瓶含20mg丹参酮IIA磺酸钠的冻干粉针的制备
组分 含量
丹参酮IIA磺酸钠 10g
山梨醇 25g
盐酸半胱氨酸 1g
注射用水 加至1000ml*
*在加工过程中除去
制备方法：
称取上述量的丹参酮IIA磺酸钠、山梨醇和盐酸半胱氨酸，加入注射用水900ml，搅拌使溶解，调节pH为约4.0，补加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤灭菌。分装，按照实施例1的描述进行冷冻干燥；包装，得到每瓶含20mg丹参酮IIA磺酸钠的冻干粉针。
实施例3：每瓶含20mg丹参酮IIA磺酸钠的冻干粉针的制备
组分 含量
丹参酮IIA磺酸钠 10g
乳糖 20g
亚硫酸氢钠 0.5g
注射用水 加至1000ml*
*在加工过程中除去
制备方法：
称取上述量的丹参酮IIA磺酸钠、乳糖和亚硫酸氢钠，加入注射用水900ml，搅拌使溶解，调节pH为约4.0，补加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤灭菌。分装，按照实施例1的描述进行冷冻干燥；包装，得到每瓶含20mg丹参酮IIA磺酸钠的冻干粉针。
实施例4：每瓶含20mg丹参酮IIA磺酸钠的冻干粉针的制备
组分 含量
丹参酮IIA磺酸钠 10g
氯化钠 20g
亚硫酸氢钠 0.5g
注射用水 加至1000ml*
*在加工过程中除去
制备方法：
称取上述量的丹参酮IIA磺酸钠、氯化钠和亚硫酸氢钠，加入注射用水900ml，搅拌使溶解，调节pH为约4.0，补加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤灭菌。分装，按照实施例1的描述进行冷冻干燥；包装，得到每瓶含20mg丹参酮IIA磺酸钠的冻干粉针。
实施例5：每瓶含20mg丹参酮IIA磺酸钠的冻干粉针的制备
组分 含量
丹参酮IIA磺酸钠 10g
甘露醇 10g
右旋糖酐 10g
亚硫酸氢钠 0.5g
注射用水 加至1000ml*
*在加工过程中除去
制备方法：
称取上述量的丹参酮IIA磺酸钠、甘露醇、右旋糖酐和亚硫酸氢钠，加入注射用水900ml，搅拌使溶解，调节pH为约4.0，补加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤灭菌。分装，按照实施例1的描述进行冷冻干燥；包装，得到每瓶含20mg丹参酮IIA磺酸钠的冻干粉针。
稳定性试验研究
对本发明制备的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针的稳定性进行了研究。
将市售的丹参酮IIA磺酸钠注射液和按照本发明的方法制备的冻干粉针在相同的条件下在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置，分别在第0个月、12个月、18个月、24个月和36个月时取样对产品的质量进行评估。试验结果如下：
| 取样时间 | 性状 | 澄明度 | 酸度 | 干燥失重(％) | 有关物质(％) | 含量％ | |
| 实施例1的冻干粉针 | 0个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.5 | 2.1 | 2.44 | 100.4 |
| 12个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.5 | 2.2 | 2.92 | 100.4 | |
| 18个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.4 | 2.3 | 3.07 | 100.1 | |
| 24个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.5 | 2.2 | 3.22 | 100.1 | |
| 36个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.4 | 2.2 | 3.29 | 99.6 | |
| 实施例2的冻干粉针 | 0个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.7 | 2.3 | 2.48 | 101 |
| 12个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.6 | 2.4 | 2.95 | 100.9 | |
| 18个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.7 | 2.3 | 3.07 | 100.7 | |
| 24个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.5 | 2.3 | 3.2 | 100.4 | |
| 36个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.5 | 2.4 | 3.29 | 99.9 | |
| 实施例3的冻干粉针 | 0个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.4 | 2.2 | 2.47 | 99.7 |
| 12个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.5 | 2.3 | 2.91 | 99.9 | |
| 18个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.4 | 2.2 | 3.03 | 99.6 | |
| 24个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.4 | 2.3 | 3.22 | 99.6 | |
| 36个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.3 | 2.3 | 3.03 | 99.4 |
| 实施例4的冻干粉针 | 0个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.4 | 2.2 | 3.12 | 99.2 |
| 12个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.3 | 2.1 | 2.95 | 99.3 | |
| 18个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.5 | 2.2 | 2.99 | 99.6 | |
| 24个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.7 | 2.3 | 3.24 | 101.2 | |
| 36个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.5 | 2.2 | 3.44 | 99.4 | |
| 实施例5的冻干粉针 | 0个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.3 | 2.2 | 3.89 | 101.6 |
| 12个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.4 | 2.3 | 3.41 | 99.3 | |
| 18个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.5 | 2.4 | 3.02 | 99.5 | |
| 24个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.5 | 2.3 | 2.94 | 98.6 | |
| 36个月 | 白色冻干块状物 | 符合规定 | 4.7 | 2.3 | 2.94 | 97.2 | |
| 市售品1 | 0个月 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 4.3 | 2.4 | 2.87 | 100.4 |
| 12个月 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 4.4 | 2.2 | 3.05 | 99.2 | |
| 18个月 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 4.5 | 2.3 | 4.89 | 98.3 | |
| 24个月 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 4.4 | 2.2 | 6.06 | 88.3 | |
| 36个月 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 4.4 | 2.3 | 6.83 | 86.6 | |
| 市售品2 | 0个月 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 4.3 | 2.3 | 2.22 | 99.7 |
| 12个月 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 4.4 | 2.5 | 2.89 | 99.1 | |
| 18个月 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 4.6 | 2.2 | 4.45 | 92.0 | |
| 24个月 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 4.5 | 2.2 | 6.89 | 88.8 | |
| 36个月 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 4.4 | 2.5 | 7.01 | 85.6 |
结论：
丹参酮IIA磺酸钠注射液(市售品)在有关物质和含量测定项目中有效期为18个月，24个月及36个月即不符合规定。按照本发明方法制备的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针有效期可达36个月以上，在第36个月时，有关物质和含量测定均符合国家标准。因此，本发明的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针是比现有的丹参酮IIA磺酸钠注射液更为稳定的剂型，可以更加安全、有效地用于临床。
Claims (11)
1.一种丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针，其中包含丹参酮IIA磺酸钠作为活性成分并且包含一种或多种可药用辅料。
2.根据权利要求1的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针，其中，按重量百分比计，丹参酮IIA磺酸钠的含量为1-80％。
3.根据权利要求1的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针，其中，按重量百分比计，丹参酮IIA磺酸钠的含量为10-60％。
4.根据权利要求1的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针，其中，按重量百分比计，丹参酮IIA磺酸钠的含量为25-35％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针，其中，所述的可药用辅料选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、乳糖、右旋糖酐或其混合物。
6.根据权利要求5的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针，其中，所述的可药用辅料选自甘露醇。
7.根据权利要求1-4任一项所述的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针，其中还含有抗氧剂。
8.根据权利要求7的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针，其中所述的抗氧剂选自抗坏血酸、亚硫酸氢钠、半胱氨酸盐酸盐及其混合物。
9.根据权利要求8的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针，其中所述的抗氧剂为半胱氨酸盐酸盐。
10.权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1).称取丹参酮IIA磺酸钠、可药用辅料和，如果需要的话，抗氧剂，加入注射用水，搅拌使溶解；
(2).调节pH值为3.5-5.5，灭菌；分装；将分装的滤液在冷冻环境中冷冻至-20℃至-80℃，然后缓慢升温至-17℃至-10℃，至样品基本干燥；包装。
11.权利要求10所述的方法，其中在包装步骤中充入氮气进行保护。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200510064376 CN1686105A (zh) | 2005-04-14 | 2005-04-14 | 丹参酮iia磺酸钠冻干粉针及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200510064376 CN1686105A (zh) | 2005-04-14 | 2005-04-14 | 丹参酮iia磺酸钠冻干粉针及其制备方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1686105A true CN1686105A (zh) | 2005-10-26 |
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| CN 200510064376 Pending CN1686105A (zh) | 2005-04-14 | 2005-04-14 | 丹参酮iia磺酸钠冻干粉针及其制备方法 |
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|---|---|
| CN (1) | CN1686105A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009143763A1 (zh) * | 2008-05-26 | 2009-12-03 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 丹参酮iia在制备治疗肥胖及胰岛素抵抗的药物中的应用 |
-
2005
- 2005-04-14 CN CN 200510064376 patent/CN1686105A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009143763A1 (zh) * | 2008-05-26 | 2009-12-03 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 丹参酮iia在制备治疗肥胖及胰岛素抵抗的药物中的应用 |
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