CN1665824A - 取代的芳基硼酸、它们的制备和它们的前体 - Google Patents

取代的芳基硼酸、它们的制备和它们的前体 Download PDF

Info

Publication number
CN1665824A
CN1665824A CN038156237A CN03815623A CN1665824A CN 1665824 A CN1665824 A CN 1665824A CN 038156237 A CN038156237 A CN 038156237A CN 03815623 A CN03815623 A CN 03815623A CN 1665824 A CN1665824 A CN 1665824A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
carbon
definition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN038156237A
Other languages
English (en)
Inventor
S·卡隆
J·诺瓦考夫斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of CN1665824A publication Critical patent/CN1665824A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(V)的化合物及其硼酸烷基酯的制备方法，其中R1连接在苯环的2或3位，R2连接在5或6位，且R1、R2和G如本文定义。该化合物是制备用作哺乳动物的一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂的2－氨基－6－(取代的－4－苯氧基)－取代的吡啶的关键合成中间产物。

Description

取代的芳基硼酸、它们的制备和它们的前体
本发明涉及取代的芳基硼酸衍生物的一种新的制备途径，该衍生物是制备表现出作为一氧化氮合酶(NOS)抑制剂的活性的2-氨基-6-(2-取代的4-苯氧基)-取代的吡啶的有用中间产物。由取代的芳基硼酸衍生物制备的2-氨基-6-(2-取代的4-苯氧基)-取代的吡啶的实例公开在1998年8月13日出版的PCT国际申请出版物WO98/34919，此文献被全文引入本文以供参考。
在WO98/34919中被作为一氧化氮合酶(NOS)抑制剂公开的2-氨基-6-(2-取代的-4-苯氧基)-取代的吡啶可用于治疗哺乳动物的偏头痛炎症、中风、急性和慢性疼痛、血量减少性休克、外伤性中风、再灌注损伤、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、多发性硬化、与AIDS有关的痴呆、神经变性疾病、神经元毒性、阿耳茨海默氏病、化学物质依赖和成瘾、呕吐、癫痫、焦虑、精神病、头外伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吗啡诱导的耐受和断瘾症状、炎性肠病、骨关节炎、类风湿性关节炎、排卵、扩张型心肌病、急性脊髓损伤、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森病、青光眼、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病和癌症。
                       发明概述
本发明涉及下式的化合物的制备方法
Figure A0381562300081
该式V的化合物用作制备下式的2-氨基-6-(取代的-4-苯氧基)-取代的吡啶的合成中间产物：
Figure A0381562300091
其中在该式V的化合物中，R1取代基连接在芳基部分的碳2或3，而R2取代基连接在芳基部分的碳5或6；
各个R1和R2独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C3)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C2-C10)烷氧基烷基以及具有第一碳和末端碳的-CH2(CH2)1-4CH2-基团，条件是该第一碳连接在芳基部分的碳2，而该末端碳连接在芳基部分的碳3，从而使环连接芳基部分的碳2和碳3，或者该第一碳连接在芳基部分的碳5，而该该末端碳连接在芳基部分的碳6，从而使环连接芳基部分的碳5和碳6；
G为氢、氨基羰基-(C1-C3)烷基-、氨基羰基-(C1-C3)烷基、二-[(C1-C3)烷基]-(C1-C3)烷基-和N(R3)(R4)(C1-C4)烷基，其中R3和R4独立地选自氢、(C1-C7)烷基、四氢萘和芳基烷基，其中该芳基烷基的芳基部分为苯基或萘基，而烷基部分为直链或支链，并包含1-6个碳原子，且其中该(C1-C7)烷基和该四氢萘和该芳基烷基的芳基部分可以任选被1-3个取代基，优选0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基氨基；
或者R3和R4与它们连接的氮一起形成哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷或吡咯烷环或者包含6-14个环成员，其中1-3个为氮，0-2个为氧而剩余为碳的饱和或不饱和氮杂二环环状系统；
且其中该哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷和吡咯烷环以及该氮杂二环环状系统可以任选被一个或多个取代基，优选0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[二-(C1-C6)烷基]氨基、苯基取代的5-6元杂环，所述杂环包含1-4个环氮原子，且其中任何前述取代基的苯基部分可以任选被一个或多个，优选0-2个，独立地选自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、CF3和OCF3的取代基取代；
且其中该哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷和吡咯烷环以及该氮杂二环环状系统可以在NR3R4环的氮原子或具有可利用的键合部位的该环的任何其它原子处与-(C0-C4)烷基-O-(其中该-(C0-C4)烷基-O-的氧为结构式V中所述的氧原子)连接；
或者G为式A的基团
其中Z为氮或CH，n为0或1，q为0、1、2或3，而p为0、1或2；
所述方法包括用碱处理式IV的化合物
Figure A0381562300102
其中R为(C1-C6)烷基，而R1、R2、G、R3和R4如以上定义，然后酸化形成所述式V的硼酸。
在该方法的另一个实施方案中，式IV、V或VI的化合物的该G部分是NR3R4(C1-C4)烷基，而NR3R4为哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷或吡咯烷环或者下式的基团：
Figure A0381562300111
Figure A0381562300121
Figure A0381562300122
或
Figure A0381562300123
在该方法的另一方面，G为芳基，而基团GO-被氟替代。
在本发明的方法的另一方面，R、R1、R2、G、R3和R4如以上定义的式IV的化合物是通过用(1)C1-C10烷基锂和(2)硼酸C1-C6三烷基酯(C1-C6 trialkyl borate)处理下式的化合物制备的：
其中R1、R2、G、R3和R4如以上定义，而X选自溴或碘。
在制备式IV的化合物的该方法中，在一个优选的实施方案中，X为溴，并用(1)选自丁基锂、叔丁基锂、戊基锂或己基锂的有机锂试剂，优选己基锂和(2)选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯的该硼酸三烷基酯，优选硼酸三甲酯，处理该式III的化合物。
在本发明的另一方面，R1、R2、G、R3和R4如以上定义的式III的化合物是通过用选自碘，N-碘代琥珀酰亚胺，溴和N-溴代琥珀酰亚胺的溴化或碘化剂，优选选自溴和N-溴代琥珀酰亚胺的溴化剂，最优选N-溴代琥珀酰亚胺处理下式的化合物制备的：
其中R1、R2、G、R3和R4如以上定义。
在本发明的另一方面，R1、R2、G、R3和R4如以上定义的式II的化合物是通过用烷基化剂GY，在碱性条件下，使用选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯的碱，优选碳酸钾和氢氧化钾处理R1和R2如以上定义的下式的化合物来制备的：
Figure A0381562300132
在GY中，G如以上定义，而Y为被化合物I的酚氧替代的部分，该部分选择卤素、C1-C4全氟烷基磺酸酯、甲苯磺酸酯和甲磺酸酯，优选氯和溴。
除非另外指出，本文所用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
除非另外指出，本文所用的术语“烷基”包括具有直链、支链或环部分或者它们的组合的饱和一价烃基。
除非另外指出，本文所用的术语“烷氧基”包括O-烷基基团，其中“烷基”如以上定义。
除非另外指出，本文所用的术语“芳基”包括由芳香烃通过除去一个氢而衍生得到的有机基团或连接了取代基的芳香碳环。
                       发明详述
在以下方案中例示了本发明的方法和本发明的化合物的制备。式II-V的化合物的制备如该方案和其后的讨论所述，其中除非另外指明，R、R1、R2、R3、R4、G、X、Y和Z如以上定义。
                       方案
总体上，该方案的合成顺序包括将化合物I的酚氧烷基化(步骤1)形成具有结构II的烷基化酚，将烷基化酚II溴化或碘化，优选溴化(步骤2)形成卤代芳基III，用有机锂试剂处理化合物III以用锂替代卤素X，其中X为溴或碘，并使中间产物芳基锂与硼酸烷基酯反应(步骤3)形成化合物IV，其中R为C1-C6烷基，并用碱水解形成硼酸盐，并由其通过酸化得到硼酸V(步骤4)。
在该方案的步骤1中，酚I的烷基化在溶剂如二乙醚、四氢呋喃、甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚，优选四氢呋喃中以溶液形式完成。将酚I的溶液加到烷基化剂GY(其中G如以上定义，而Y为被以上定义的化合物I的酚氧替代的部分或官能团，优选氯、溴和碘)和碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯，优选碳酸钾和氢氧化钾)的混合物中，然后加入第二溶剂如庚烷、己烷或甲苯，优选甲苯。将反应混合物在大约25℃至大约100℃下，优选在大约75℃下搅拌大约3小时至大约48小时，优选大约28小时以得到式II的化合物。
该方案的步骤2是芳基II的卤化。将在溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，优选甲醇中的式II的化合物的溶液避光保护，并冷却至大约-10℃至大约10℃，优选大约0℃的温度，然后加入溴化钠或溴化钾以进行溴化，或者加入碘化钠或碘化钾以进行碘化，优选加入溴化钠以进行溴化。加入溴化试剂如溴或N-溴代琥珀酰胺，或者碘化试剂如碘或N-碘代琥珀酰亚胺，优选N-溴代琥珀酰胺，将所得的混合物于大约0℃至大约30℃下，优选大约25℃下搅拌大约30分钟至大约5小时，优选大约1小时的时间以得到式III的化合物。
该方案的步骤3是形成硼酸酯IV。将芳基溴III溶于质子惰性溶剂，优选醚类溶剂如二乙醚、四氢呋喃、甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚，最优选四氢呋喃，并冷却至大约-30℃至大约-100℃的温度，优选大约-78℃，并用有机锂试剂如丁基锂、叔丁基锂、戊基锂或己基锂，优选己基锂处理大约15-大约120分钟，优选大约30分钟的时间，以形成有机锂化合物，其中锂与该方案的步骤2中引入的溴取代基交换。然后使如此形成的锂化合物与硼酸C1-C6三烷基酯，优选硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯，最优选硼酸三甲酯反应，其中在大约0.5至大约6小时，优选大约3小时时间内加入该硼酸三烷基酯，同时保持温度为大约-30℃至大约-80℃，优选大约-78℃，以得到芳基硼酸酯IV，其中R为C1-C6烷基。
在该方案的步骤4中，通过用冷却的过量碱水解芳基硼酸酯IV，该碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯，优选氢氧化钠或氢氧化钾，以形成该芳基硼酸V的盐，然后调节pH至大约10.5至大约11.5，优选大约11，得到芳香硼酸V。
本发明由以下实施例举例说明，但它不受实施例细节的限制。
                    实施例1
[2-(2-乙基-5-甲氧基-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺
往在四氢呋喃(490mL)中的3-乙基-5-甲氧基-苯酚(103.8g，682mmol)的溶液加入氢氧化钾(75.8g，887mmol)、碳酸钾(235.7g，1.71mol，粉末形式)和1-氯-2-二甲基氨基-乙烷盐酸盐(98.2g，682mmol)，然后加入甲苯(1.10L)。将混合物在75℃下搅拌28小时。将反应混合物倾入冰水(1.0L)。用水(1.0L)洗涤有机层，然后用1L的1M HCl洗涤两次。将饱和碳酸氢钠水溶液(1.2L)加到合并的水提取物中，用30％氢氧化钠溶液(220mL)调节pH至11。用2个0.8L部分的叔丁基甲基醚从水相中萃取产物。将合并的有机萃取物浓缩，得到144.2g(91％产率)的[2-(2-乙基-5-甲氧基-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺，为一种黄色油。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.16(t，J＝7.5Hz，3H)，2.36(s，6H)，2.57(q，J＝7.5Hz，2H)，2.77(t，J＝6.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.06(t，J＝6.0Hz，2H)，6.41-6.44(m，2H)，7.04(m，1H).
                    实施例2
[2-(4-溴代-2-乙基-5-甲氧基-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺
将在甲醇(1.3L)中的[2-(2-乙基-5-甲氧基-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺(143.6g，0.64mol)的溶液进行避光保护。往在冰浴中冷却的该溶液加入溴化钠(66.2g，0.64mol)，然后滴加N-溴代琥珀酰胺(114.5g，0.64mol)以保持温度在20℃。将此澄清的黄色溶液于室温下搅拌1小时，然后倾入10％硫代硫酸钠溶液(1.5L)中，并最终用1个1L部分和2个0.5L部分的叔丁基甲基醚萃取。用0.5L的水将合并的有机萃取物洗涤两次，然后浓缩得到184.0g(94％产率)的[2-(4-溴代-2-乙基-5-甲氧基-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺，为一种橙色油。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.15(t，J＝7.5Hz，3H)2.36(s，6H)，2.55(dq，J＝7.5Hz，J＝0.5Hz，2H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，6.47(s，1H)，7.26(t，J＝0.5Hz，1H).
                    实施例3
[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2-甲氧基]-苯基-硼酸
在惰性气氛下，将[2-(4-溴代-2-乙基-5-甲氧基-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺(179.8g，595mmol)溶于四氢呋喃(0.86L)。将反应混合物冷却至-78℃，然后在3小时内加入在己烷中的2.5M己基锂溶液(250mL，625mmol)，同时保持温度处在或低于-75℃。将该混合物搅拌30分钟。在3小时内加入硼酸三甲酯(99.5mL，892mmol)，并保持温度在-75℃至-78℃。5分钟后，移出冷却浴，并使混合物温热至-50℃(30分钟)然后倾入冷却的1M氢氧化钠溶液(2.0L)。用2个0.5L部分的叔丁基甲基醚萃取所得的混合物。将饱和碳酸氢钠溶液(0.5L)加到水层，并用32％盐酸(165mL)调节pH至11。用2个2.0L部分和1个0.2L部分的叔丁基甲基醚萃取沉淀的产物。合并有机萃取物，并浓缩得到127.3g(81％产率)的[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙基-2甲氧基]-苯基-硼酸，为一种黄色固体，m.p.99℃(在102℃下分解)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝1.16(t，J＝7.5Hz，3H)，2.39(s，6H)，2.58(q，J＝7.5Hz，2H)，2.82(t，J＝5.9Hz，2H)，3.89(s，3H)，4.15(t，J＝5.9，2H)，6.27(bs，2H)，6.43(s，1H)，7.57(s，1H).

Claims (15)

1.下式的化合物的制备方法：
其中在该式V的化合物中，R1取代基连接在芳基部分的碳2或3，而R2取代基连接在芳基部分的碳5或6；
各个R1和R2独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C3)烷基、氟、氯、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基和(C2-C10)烷氧基烷基，以及具有第一碳和末端碳的-CH2(CH2)1-4CH2-，条件是该第一碳连接至芳基部分的碳2，而该末端碳连接至芳基部分的碳3，从而使环连接芳基部分的碳2和碳3，或者该第一碳连接至芳基部分的碳5，而该该末端碳连接至芳基部分的碳6，从而使环连接芳基部分的碳5和碳6；
G为氢、氨基羰基-(C1-C3)烷基-、氨基羰基-(C1-C3)烷基、二-[(C1-C3)烷基]-(C1-C3)烷基-和N(R3)(R4)(C1-C4)烷基，其中R3和R4独立地选自氢、(C1-C7)烷基、四氢萘和芳基烷基，其中该芳基烷基的芳基部分为苯基或萘基，而烷基部分为直链或支链，并包含1-6个碳原子，且其中该(C1-C7)烷基和该四氢萘和该芳基烷基的芳基部分可以任选被1-3个取代基，优选0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、氨基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基氨基；
或者R3和R4与它们连接的氮一起形成哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷或吡咯烷环或者包含6-14个环成员，其中1-3个为氮，0-2个为氧而剩余为碳的饱和或不饱和氮杂二环环状系统；
且其中所述哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷和吡咯烷环以及所述氮杂二环环状系统可以任选被一个或多个取代基，优选0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[二-(C1-C6)烷基]氨基、苯基取代的5-6元杂环，所述杂环包含1-4个环氮原子，且其中任何前述取代基的苯基部分可以任选被一个或多个，优选0-2个，独立地选自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、CF3和OCF3的取代基取代；
且其中所述哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷和吡咯烷环以及所述氮杂二环环状系统可以在NR3R4环的氮原子或具有可利用的键合部位的该环的任何其它原子处与-(C0-C4)烷基-O-(其中该-(C0-C4)烷基-O-的氧为结构式V中所述的氧原子)连接；
或者G为式A的基团
Figure A038156230003C1
其中Z为氮或CH，n为0或1，q为0、1、2或3，而p为0、1或2；
所述方法包括(1)用碱处理下式的化合物
Figure A038156230003C2
其中R为(C1-C6)烷基，而R1、R2、G、R3和R4如以上定义，和(2)酸化以形成所述式V的硼酸。
2.权利要求1的方法，其中R、R1、R2、G、R3和R4如权利要求1中定义的式IV的化合物是通过用(1)C1-C10烷基锂和(2)硼酸C1-C6三烷基酯处理下式的化合物制备的：
Figure A038156230004C1
其中R1、R2、G、R3和R4如权利要求1中定义，而X选自溴或碘。
3.权利要求2的方法，其中R1、R2、G、R3、R4和X如权利要求2中定义的式III的化合物是通过用溴化剂或碘化剂处理下式的化合物制备的：
Figure A038156230004C2
其中R1、R2、G、R3和R4如权利要求2中定义。
4.权利要求3的方法，其中R1、R2、G、R3和R4如权利要求3中定义的式II的化合物是通过用烷基化剂GY在碱性条件下处理R1和R2如权利要求3中定义的下式的化合物来制备的：
Figure A038156230004C3
在式GY中G如权利要求3中定义，而Y为选自卤素、C1-C4全氟烷基磺酸酯、甲苯磺酸酯和甲磺酸酯的部分。
5.权利要求1的方法，其中式IV的化合物的R、R1和R2和式V的化合物的R1和R2如权利要求1中定义，且其中在式IV的化合物和式V的化合物中，G为NR3R4(C1-C4)烷基，而NR3R4为哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷或吡咯烷。
6.权利要求2的方法，其中在式III的化合物中，G为NR3R4(C1-C4)烷基，而NR3R4为哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷或吡咯烷。
7.权利要求3的方法，其中在式II的化合物中，R1和R2如权利要求3中定义，G为NR3R4(C1-C4)烷基，而NR3R4为哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷或吡咯烷。
8.权利要求4的方法，其中式II的化合物通过用烷基化剂GY在碱性条件下处理式I的化合物来制备，在式GY中G为NR3R4(C1-C4)烷基，NR3R4为哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷或吡咯烷，而Y为选自卤素、C1-C4全氟烷基磺酸酯、甲苯磺酸酯和甲磺酸酯的部分。
9.权利要求3的方法，其中G和NR3R4如权利要求9中定义的式II的化合物是用烷基化剂GY在碱性条件下处理式I的化合物来制备的，其中G和NR3R4如权利要求9中定义，而Y为选自卤素、C1-C4全氟烷基磺酸酯、甲苯磺酸酯和甲磺酸酯。
10.权利要求2的方法，其中式IV的化合物是通过用选自丁基锂、叔丁基锂、戊基锂或己基锂的烷基锂处理X为溴的式III的化合物来制备的，所述硼酸化剂选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯。
11.权利要求3的方法，其中式III的化合物是通过用选自溴和N-溴代琥珀酰亚胺的卤化剂处理式II的化合物来制备的。
12.权利要求4的方法，其中式II的化合物是通过用烷基化剂GY在选自以下组的碱存在下处理式I的化合物来制备的：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯及其混合物。
13.下式的化合物
或其盐，其中R1、R2、G、R3和R4如权利要求1中定义。
14.下式的化合物
Figure A038156230006C2
其中R、R1、R2、G、R3和R4如权利要求1中定义；条件是R1和R2不都为H。
15.下式的化合物
Figure A038156230007C1
其中R1、R2、G、R3、R4和X如权利要求2中定义。
CN038156237A 2002-07-03 2003-06-23 取代的芳基硼酸、它们的制备和它们的前体 Pending CN1665824A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39350102P 2002-07-03 2002-07-03
US60/393,501 2002-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1665824A true CN1665824A (zh) 2005-09-07

Family

ID=30115592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN038156237A Pending CN1665824A (zh) 2002-07-03 2003-06-23 取代的芳基硼酸、它们的制备和它们的前体

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7045652B2 (zh)
EP (1) EP1519940A1 (zh)
JP (1) JP2005531642A (zh)
CN (1) CN1665824A (zh)
AU (1) AU2003244968A1 (zh)
BR (1) BR0312335A (zh)
CA (1) CA2491029A1 (zh)
IL (1) IL165826A0 (zh)
MX (1) MXPA05000258A (zh)
RU (1) RU2004139087A (zh)
WO (1) WO2004005301A1 (zh)
ZA (1) ZA200410195B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104144933A (zh) * 2012-08-06 2014-11-12 意大利合成制造有限公司 制备2-氰基苯基硼酸和其酯的方法
CN108409767A (zh) * 2018-04-13 2018-08-17 上海泰坦科技股份有限公司 一种杂环联苯硼酸的制备方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858592B2 (en) * 2001-06-29 2005-02-22 Genzyme Corporation Aryl boronic acids for treating obesity
US7041280B2 (en) * 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
JO3598B1 (ar) * 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
JP2013518886A (ja) * 2010-02-03 2013-05-23 インフイニトイ プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド 脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1064252A (en) 1963-09-19 1967-04-05 Ici Ltd Amides and pharmaceutical compositions containing them
GB1177548A (en) 1967-11-28 1970-01-14 Ici Ltd Phenoxy-and Anilino-Alkanoic Acid Amides
CA2091864C (en) * 1992-03-26 1999-09-07 Tomokazu Hino Process for producing halogenophenoxyfatty acid derivatives by selective halogenation and halogenophenoxyfatty acid derivatives
US5550134A (en) 1995-05-10 1996-08-27 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
CN1523015A (zh) 1997-02-10 2004-08-25 �Ʒ� 2-氨基-6-(2-取代的-4-苯氧基)取代的吡啶类化合物
US6235771B1 (en) 1998-12-21 2001-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anilide derivative, production and use thereof
UA72611C2 (uk) * 2000-05-17 2005-03-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104144933A (zh) * 2012-08-06 2014-11-12 意大利合成制造有限公司 制备2-氰基苯基硼酸和其酯的方法
CN108409767A (zh) * 2018-04-13 2018-08-17 上海泰坦科技股份有限公司 一种杂环联苯硼酸的制备方法
CN108409767B (zh) * 2018-04-13 2020-07-10 上海泰坦科技股份有限公司 一种杂环联苯硼酸的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2491029A1 (en) 2004-01-15
BR0312335A (pt) 2005-04-12
US20040038940A1 (en) 2004-02-26
EP1519940A1 (en) 2005-04-06
US7045652B2 (en) 2006-05-16
IL165826A0 (en) 2006-01-15
AU2003244968A1 (en) 2004-01-23
JP2005531642A (ja) 2005-10-20
MXPA05000258A (es) 2005-04-11
ZA200410195B (en) 2006-07-26
WO2004005301A1 (en) 2004-01-15
RU2004139087A (ru) 2005-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9469649B2 (en) Synthetic voacangine
US9187419B2 (en) Intermediates of sitagliptin and preparation process thereof
CN1880221A (zh) 一种制备十二氢十二硼酸盐的方法
CN1665824A (zh) 取代的芳基硼酸、它们的制备和它们的前体
CN1571767A (zh) 托特罗定的制备方法
WO2014097306A1 (en) Stable and pure polymorphic form of bortezomib
EP2032522B1 (en) Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane
CN1104409C (zh) 氨基四氢萘酮衍生物及其制备方法
JPH0794450B2 (ja) 置換１，３−ジオキソラン−２−オン誘導体の製法
JP2001039979A (ja) オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの製造方法
CN101077872A (zh) 依托度酸甲酯的制备方法
US9573896B2 (en) Methods for preparing d-threo-methylphenidate using diazomethane, and compositions thereof
CN1910180B (zh) 制备2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物的方法
KR20050016756A (ko) 치환된 아릴 보론산, 그의 제조 방법 및 그의 전구체
JP3941338B2 (ja) ６−ヒドロキシ−２−ナフチルカルビノール及びその製造方法
KR101113791B1 (ko) 신규한 포타슘 아지도아릴트리플루오로보레이트 유도체 및 그 제조방법
US8093391B2 (en) Process for the preparation of substantially pure palonosetron and its acid salts
KR101491007B1 (ko) 에제티밉 중간체의 제조방법
RU2135446C1 (ru) Способ получения 1-(н-пропил)-2-гидро[60]-фуллеренов
US20100261905A1 (en) Ruthenium Catalysts for the Production of Hydrocodone, Hydromorphone or a Derivative Thereof
CN101646680B (zh) 制备6-羟乙基青霉烷化合物的方法
JP2011526257A (ja) Ｎ−フェニル−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド塩の製造方法
CA2433516A1 (en) Processes for preparing chromanylbenzoic acids
US20030158428A1 (en) Intermediates and processes for preparing substituted chromanol derivatives
CN1569828A (zh) 2－n，n－二甲氨基－1，3－丙二黄原酸酯及其合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1076818

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1076818

Country of ref document: HK