KR20050016756A - 치환된 아릴 보론산, 그의 제조 방법 및 그의 전구체 - Google Patents

치환된 아릴 보론산, 그의 제조 방법 및 그의 전구체

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KR20050016756A
KR20050016756A KR10-2005-7000037A KR20057000037A KR20050016756A KR 20050016756 A KR20050016756 A KR 20050016756A KR 20057000037 A KR20057000037 A KR 20057000037A KR 20050016756 A KR20050016756 A KR 20050016756A
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KR10-2005-7000037A
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스테판 캐론
졸란타 노와코우스키
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화이자 프로덕츠 인크.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 V의 화합물 및 그의 알킬 보론산 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 포유동물에서의 산화질소 신타제 (NOS) 억제제로서 유용한 2-아미노-6-(치환된-4-페녹시)-치환된 피리딘의 제조에 있어 중요한 합성 중간체이다.
[화학식 V]
식 중에서,
R1은 벤젠 고리의 2 또는 3 위치에 부착되어 있고,
R2는 5 또는 6 위치에 부착되어 있고,
R1, R2 및 G는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

치환된 아릴 보론산, 그의 제조 방법 및 그의 전구체 {SUBSTITUTED ARYL BORONIC ACIDS, THEIR PREPARATION AND THEIR PRECURSORS}
본 발명의 방법 및 본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기 반응식에 예시되어 있다. 화학식 II 내지 V의 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 및 논의에 기술되어 있으며, 여기서 달리 언급되지 않는다면 R, R1, R2, R3, R4, G, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응식의 전반적인 합성 경로는 화학식 I의 페놀계 산소를 알킬화하여 (단계 1) 구조 II의 알킬화 페놀을 형성하고, 알킬화 페놀 II의 브롬화 또는 요오드화, 바람직하게는 브롬화하여 (단계 2) 할로겐화 아릴 III를 형성하고, 화합물 III를 유기리튬 시약으로 처리하여 할로겐 X (여기서, X는 브로모 또는 요오도임)로 치환하고, 리튬으로 처리하고 중간체 아릴리튬을 알킬 보레이트와 반응시켜 (단계 3) 화합물 IV (여기서, R은 C1-C6 알킬임)를 형성하고, 염기로 가수분해하여 보론산 염을 형성하고, 산성화에 의해 이로부터 보론산 V를 수득하였다 (단계 4).
반응식의 단계 1에서, 페놀 I의 알킬화는 용매, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 글라임 또는 디글라임, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중의 용액에서 수행한다. 알킬화제 GY (여기서, G는 상기 정의된 바와 같고, Y는 상기 정의된 바와 같은 화합물 I의 페놀계 산소에 의해 치환된 잔기 또는 관능기, 바람직하게는 클로로, 브로모 및 요오도임)와 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 탄산세슘, 바람직하게는 탄산칼륨 및 수산화칼륨과 같은 염기와의 혼합물에 페놀 I의 용액을 첨가하고, 이어서 헵탄, 헥산 또는 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔과 같은 제2 용매를 첨가한다. 반응 혼합물을 약 3 내지 48시간, 바람직하게는 약 28시간의 기간 동안 약 25 ℃ 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 75 ℃의 온도에서 교반하여 화학식 II의 화합물을 수득한다.
반응식의 단계 2는 아릴 II의 할로겐화이다. 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 바람직하게는 메탄올과 같은 용매 중 화학식 II의 화합물의 용액을 빛으로부터 보호하고, 약 -10 ℃ 내지 약 10 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃의 온도로 냉각시키고, 이어서 브롬화를 위해 브롬화나트륨 또는 브롬화칼륨, 또는 요오드화를 위해 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨, 바람직하게는 브롬화를 위해 브롬화나트륨을 첨가한다. 브롬 또는 N-브로모숙신아미드와 같은 브롬화제, 또는 요오드 또는 N-요오도숙신이미드와 같은 요오드화제, 바람직하게는 N-브로모숙신아미드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 30분 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 1시간의 기간 동안, 약 0 ℃ 내지 약 30 ℃, 바람직하게는 약 25 ℃에서 교반하여 화학식 III의 화합물을 수득한다.
반응식의 단계 3은 보론산 에스테르 IV의 형성이다. 아릴 브로마이드 III를비양성자성 용매, 바람직하게는 에테르계 용매, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 글라임 또는 디글라임, 가장 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 약 -30 ℃ 내지 -100 ℃, 바람직하게는 약 -78 ℃의 온도로 냉각시키고, 유기리튬 시약, 예를 들어 부틸리튬, t-부틸리튬, 펜틸리튬 또는 헥실리튬, 바람직하게는 헥실리튬으로 약 15 내지 약 120분, 바람직하게는 약 30분의 기간 동안 처리하여 유기리튬 화합물 (여기서, 리튬은 반응식의 단계 2에서 도입된 브롬 치환체와 치환됨)을 형성한다. 이어서, 이와 같이 형성된 상기 리튬 화합물은 약 -30 ℃ 내지 약 -80 ℃, 바람직하게는 약 -78 ℃의 온도를 유지하면서 약 0.5 내지 약 6시간, 바람직하게는 약 3시간의 기간에 걸쳐 첨가된 C1-C6 트리알킬보레이트, 바람직하게는 트리메틸보레이트, 트리에틸보레이트 또는 트리이소프로필보레이트, 가장 바람직하게는 트리메틸보레이트와 반응시켜 아릴보론산 에스테르 IV (여기서, R은 C1-C6 알킬임)를 수득한다.
반응식의 단계 4에서, 아릴보론산 V는 아릴보론산 에스테르 IV를 냉각된 과량의 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화세슘, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로부터 선택된 염기로 가수분해하여, 상기 아릴보론산 V의 염을 형성하고, 이어서 pH를 약 10.5 내지 약 11.5, 바람직하게는 약 11로 조정함으로써 수득한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되나, 그의 세부항목에 제한되지는 않는다.
실시예 1
[2-(2-에틸-5-메톡시-페녹시)-에틸]-디메틸-아민
테트라히드로푸란 (490 mL) 중의 3-에틸-5-메톡시-페놀 (103.8 g, 682 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (75.8 g, 887 mmol), 탄산칼륨 (235.7 g, 1.71 mol, 분말형), 및 1-클로로-2-디메틸아미노-에탄 히드로클로라이드 (98.2 g, 682 mmol)의 혼합물, 이어서 톨루엔 (1.10 L)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 28시간 동안 75 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (1.0 L) 중으로 부었다. 유기 층을 물 (1.0 L)로 세척하고, 이어서 1 M HCl 1 L로 2회 세척하였다. 중탄산나트륨의 포화 수용액 (1.2 L)을 합한 수성 추출물에 첨가하고, pH를 30% 수산화나트륨 용액 (220 mL)으로 11로 조정하였다. 수성 상으로부터 생성물을 tert-부틸메틸에테르 0.8 L 분량으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축하여 [2-(2-에틸-5-메톡시-페녹시)-에틸]-디메틸-아민 144.2 g (91% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 2
[2-(4-브로모-2-에틸-5-메톡시-페녹시)-에틸]-디메틸-아민
메탄올 (1.3 L) 중의 [2-(2-에틸-5-메톡시-페녹시)-에틸]-디메틸-아민 (143.6 g, 0.64 mol)의 용액을 빛으로부터 보호하였다. 빙욕에서 냉각시킨 상기 용액에 브롬화나트륨 (66.2 g, 0.64 mol)을 첨가하고, 이어서 N-브로모숙신아미드 (114.5 g, 0.64 mol)를 분할방식으로 첨가하여 20 ℃에서 온도를 유지하였다. 투명한 황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 10% 티오황산나트륨 용액 (1.5 L)에 붓고, 최종적으로 tert-부틸메틸에테르 1회 1 L 분량 및 2회 0.5 L 분량으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 0.5 L로 2회 세척하고, 이어서 농축하여 [2-(4-브로모-2-에틸-5-메톡시-페녹시)-에틸]-디메틸-아민 184.0 g (94% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
실시예 3
[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-에틸-2-메톡시]-페닐-보론산
불활성 대기하에서, [2-(4-브로모-2-에틸-5-메톡시-페녹시)-에틸]-디메틸- 아민 (179.8 g, 595 mmol)을 테트라히드로푸란 (0.86 L) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 이어서 -75 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 헥산 중의 헥실리튬 2.5 M 용액 (250 mL, 625 mmol)을 3시간 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. -75 ℃ 내지 -78 ℃의 온도를 유지하면서 트리메틸보레이트 (99.5 mL, 892 mmol)를 3시간 기간에 걸쳐 첨가하였다. 5분 후에, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 -50 ℃로 가온시키고 (30분), 이어서 냉각된 1M 수산화나트륨 용액 (2.0 L) 상에 부었다. 생성된 혼합물을 tert-부틸메틸에테르 2회 0.5 L 분량으로 추출하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (0.5 L)을 수성 층에 첨가하고, pH를 32% 염산 (165 mL)으로 11로 조정하였다. 침전된 생성물을 tert-부틸메틸에테르 2회 2.0 L 분량 및 1회 0.2 L 분량으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 농축하여 융점이 99 ℃ (102 ℃에서 분해)인 [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-에틸-2-메톡시]-페닐-보론산 127.3 g (81% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
본 발명은 산화질소 신타제 (NOS) 억제제로서의 활성을 나타내는 2-아미노-6-(2-치환된-4-페녹시)-치환된-피리딘의 제조에 있어 유용한 중간체인 치환된-아릴 보론산 유도체의 제조를 위한 신규한 경로에 관한 것이다. 치환된-아릴 보론산 유도체로부터 제조된 2-아미노-6-(2-치환된-4-페녹시)-치환된-피리딘의 예는 1998년 8월 13일에 발행된 PCT 국제 출원 공보 제WO 98/34919호에 개시되어 있으며, 이의 전문이 참조 문헌으로 본원에 인용되어 있다.
산화질소 신타제 (NOS) 억제제로서 WO 98/34919에 개시되어 있는 2-아미노-6-(2-치환된-4-페녹시)-치환된-피리딘은 포유동물에서 편두통, 염증성 질환, 뇌졸중, 급성 및 만성 통증, 저혈량성 쇼크, 외상성 쇼크, 재관류 손상, 크론병, 궤양성 결장염, 패혈성 쇼크, 다발성 경화증, AIDS 관련 치매, 신경퇴행성 질환, 뉴런독성, 알츠하이머병, 화학물질 의존 및 중독, 구토, 간질, 불안, 정신병, 두부 외상, 성인성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 모르핀 유도 내성 및 금단 증상; 염증성 장 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 배란, 확장형 심근병증, 급성 척수 손상, 헌팅턴병, 파킨슨병, 녹내장, 황반 변성, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 암의 치료에 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 IV의 화합물을 염기로 처리하고, 이어서 산성화시켜 화학식 V의 보론산을 형성시키는 것을 포함하는, 화학식 VI의 2-아미노-6-(치환된-4-페녹시)-치환된-피리딘의 제조에 있어 합성 중간체로서 유용한 화학식 V의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중에서,
R1은 아릴 잔기의 탄소 2 또는 탄소 3에 부착되어 있고,
R2는 아릴 잔기의 탄소 5 또는 탄소 6에 부착되어 있고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C2-C 6) 알케닐, (C1-C6) 알콕시-(C1-C3) 알킬, 할로, (C1-C6) 알콕시, (C1-C7 ) 알킬, (C2-C10) 알콕시알킬, 및 개시 탄소 및 말단 탄소를 갖는 -CH2(CH2)1-4CH2- 기 (단, 상기 개시 탄소는 아릴 잔기의 탄소 2에 부착되어 있고 상기 말단 탄소는 아릴 잔기의 탄소 3에 부착되어 있어 고리가 아릴 잔기의 탄소 2 및 탄소 3과 연결되어 있거나 상기 개시 탄소는 아릴 잔기의 탄소 5에 부착되어 있고 상기 말단 탄소는 아릴 잔기의 탄소 6에 부착되어 있어 고리가 아릴 잔기의 탄소 5 및 탄소 6과 연결되어 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 수소, 아미노카르보닐-(C1-C3) 알킬-, 아미노카르보닐-(C1-C3 ) 알킬, 디-[(C1-C3)알킬]-(C1-C3) 알킬-, 및 N(R3)(R4 )(C1-C4) 알킬이며, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 수소, (C1-C7) 알킬, 테트라히드로나프탈렌 및 아릴알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴알킬의 아릴 잔기는 페닐 또는 나프틸이고, 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 상기 (C1-C7) 알킬 및 상기 테트라히드로나프탈렌 및 상기 아릴알킬의 아릴 잔기는 임의로 독립적으로 플루오로, 클로로, (C1-C4) 알콕시, 및 (C1-C4) 알킬아미노로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 0개 내지 2개의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피페라진, 피페리딘, 아제티딘 또는 피롤리딘 고리, 또는 6 내지 14개의 환원, 질소인 1 내지 3개의 환원, 산소인 0 내지 2개의 환원 및 나머지가 탄소인 환원을 함유하는 포화 또는 불포화 아자비시클릭 고리계를 형성하고;
여기서, 상기 피페라진, 피페리딘, 아제티딘 및 피롤리딘 고리 및 상기 아자비시클릭 고리계는 독립적으로 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6) 알킬아미노, [디-(C1-C6) 알킬]아미노, 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유한 페닐 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭 고리 (여기서, 임의의 상기 치환체의 페닐 잔기는 독립적으로 플루오로, 클로로, (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, CF3 및 OCF3로부터 선택되는 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 0개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
여기서, 상기 피페라진, 피페리딘, 아제티딘 및 피롤리딘 고리 및 상기 아자비시클릭 고리계는 NR3R4 고리의 질소 원자에서 -(C0-C4) 알킬-O- (여기서, 상기 -(C0-C4) 알킬-O-의 산소는 구조 화학식 V에서 도시된 산소 원자임) 또는 이용가능한 결합 부위를 갖는 고리의 임의의 다른 원자에 부착될 수 있거나; 또는
G는 화학식 A의 기이고;
[화학식 A]
(식 중에서, Z는 질소 또는 CH이고, n은 0 또는 1이고, q는 0, 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1 또는 2임)
R은 (C1-C6) 알킬이다.
제조 방법의 추가 실시양태에서, 화학식 IV, V 또는 VI의 화합물의 상기 G 잔기는 NR3R4(C1-C4) 알킬이고, NR3R4는 피페리딘, 피페라진, 아제티딘 또는 피롤리딘 고리 또는 하기 화학식의 기이다.
제조 방법의 추가의 측면에서, G는 벤질이고, 기 GO-는 플루오로로 치환된다.
본 발명의 제조 방법의 또 다른 측면에서, R, R1, R2, G, R3 및 R4 가 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물은 화학식 III의 화합물을 (1) C1-C10 알킬 리튬 및 (2) C1-C6 트리알킬 보레이트로 처리하여 제조한다.
식 중에서,
R1, R2, G, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
X는 브로모 또는 요오도로부터 선택된다.
화학식 IV의 화합물의 제조 방법에 있어 바람직한 실시양태에서, X가 브로모인 경우, 상기 화학식 III의 화합물은 (1) 부틸리튬, t-부틸리튬, 펜틸리튬 또는 헥실리튬으로부터 선택되는 유기리튬제, 바람직하게는 헥실리튬 및 (2) 트리메틸보레이트, 트리에틸보레이트 또는 트리이소프로필보레이트로부터 선택되는 상기 트리알킬 보레이트, 바람직하게는 트리메틸보레이트로 처리한다.
본 발명의 추가 측면에서, R1, R2, G, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물을 요오드, N-요오도숙신이미드, 브롬 및 N-브로모숙신이미드로부터 선택되는 브롬화제 또는 요오드화제, 바람직하게는 브롬 및 N-브로모숙신이미드로부터 선택되는 브롬화제, 가장 바람직하게는 N-브로모숙신이미드로 처리하여 제조한다.
식 중에서,
R1, R2, G, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가 측면에서, R1, R2, G, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 탄산세슘, 바람직하게는 탄산칼륨 및 수산화칼륨으로부터 선택된 염기를 사용하는 염기성 조건하에서 알킬화제 GY (여기서, G는 상기 정의된 바와 같고, Y는 화학식 I의 화합물의 페놀계 산소에 의해 치환되는 할로, C1-C4 퍼플루오로알킬술포네이트, 토실레이트, 메탄술포네이트, 바람직하게는 클로로 및 브로모로부터 선택되는 잔기임)로 처리하여 제조한다.
식 중에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "할로"는 달리 언급되지 않는다면 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는다면 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 잔기 또는 이들의 조합을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 달리 언급되지 않는다면 O-알킬기 (여기서, "알킬"은 상기 정의됨 바와 같음)를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는다면 1개의 수소 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼 또는 치환체가 부착되어 있는 방향족 카르보시클릭 고리를 포함한다.

Claims (15)

  1. 화학식 IV의 화합물을 (1) 염기로 처리하고, (2) 산성화시켜 화학식 V의 보론산을 형성시키는 것을 포함하는, 화학식 V의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 IV]
    [화학식 V]
    식 중에서,
    R1은 아릴 잔기의 탄소 2 또는 탄소 3에 부착되어 있고,
    R2는 아릴 잔기의 탄소 5 또는 탄소 6에 부착되어 있고;
    R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C2-C 6) 알케닐, (C1-C6) 알콕시-(C1-C3) 알킬, 할로, (C1-C6) 알콕시, (C1-C7 ) 알킬, (C2-C10) 알콕시알킬, 및 개시 탄소 및 말단 탄소를 갖는 -CH2(CH2)1-4CH2- 기 (단, 상기 개시 탄소는 아릴 잔기의 탄소 2에 부착되어 있고 상기 말단 탄소는 아릴 잔기의 탄소 3에 부탁되어 있어 고리가 아릴 잔기의 탄소 2 및 탄소 3과 연결되어 있거나 상기 개시 탄소는 아릴 잔기의 탄소 5에 부착되어 있고 상기 말단 탄소는 아릴 잔기의 탄소 6에 부착되어 있어 고리가 아릴 잔기의 탄소 5 및 탄소 6과 연결되어 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G는 수소, 아미노카르보닐-(C1-C3) 알킬-, 아미노카르보닐-(C1-C3 ) 알킬, 디-[(C1-C3)알킬]-(C1-C3) 알킬-, 및 N(R3)(R4 )(C1-C4) 알킬이며, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 수소, (C1-C7) 알킬, 테트라히드로나프탈렌 및 아릴알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴알킬의 아릴 잔기는 페닐 또는 나프틸이고, 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 상기 (C1-C7) 알킬 및 상기 테트라히드로나프탈렌 및 상기 아릴알킬의 아릴 잔기는 임의로 독립적으로 플루오로, 클로로, (C1-C4) 알콕시, 및 (C1-C4) 알킬아미노로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 0개 내지 2개의 치환체로 치환될 수 있거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피페라진, 피페리딘, 아제티딘 또는 피롤리딘 고리, 또는 6 내지 14개의 환원, 질소인 1 내지 3개의 환원, 산소인 0 내지 2개의 환원 및 나머지가 탄소인 환원을 함유하는 포화 또는 불포화 아자비시클릭 고리계를 형성하고;
    여기서, 상기 피페라진, 피페리딘, 아제티딘 및 피롤리딘 고리 및 상기 아자비시클릭 고리계는 독립적으로 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6) 알킬아미노, [디-(C1-C6) 알킬]아미노, 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 함유한 페닐 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭 고리 (여기서, 임의의 상기 치환체의 페닐 잔기는 독립적으로 플루오로, 클로로, (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, CF3 및 OCF3로부터 선택되는 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 0개 내지 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서, 상기 피페라진, 피페리딘, 아제티딘 및 피롤리딘 고리 및 상기 아자비시클릭 고리계는 NR3R4 고리의 질소 원자에서 -(C0-C4) 알킬-O- (여기서, 상기 -(C0-C4) 알킬-O-의 산소는 구조 화학식 V에서 도시된 산소 원자임) 또는 이용가능한 결합 부위를 갖는 고리의 임의의 다른 원자에 부착될 수 있거나; 또는
    G는 화학식 A의 기이고;
    [화학식 A]
    (식 중에서, Z는 질소 또는 CH이고, n은 0 또는 1이고, q는 0, 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1 또는 2임)
    R은 (C1-C6) 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 (여기서, R, R1, R2, G, R3 및 R 4는 제1항에서 정의된 바와 같음)이 화학식 III의 화합물을 (1) C1-C10 알킬 리튬 및 (2) C1-C6 트리알킬 보레이트로 처리함으로써 제조되는 것인 방법.
    [화학식 III]
    식 중에서,
    R1, R2, G, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    X는 브로모 또는 요오도로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 III의 화합물 (여기서, R1, R2, G, R3 및 R4 는 제2항에서 정의된 바와 같음)이 화학식 II의 화합물을 브롬화제 또는 요오드화제로 처리함으로써 제조되는 것인 방법.
    [화학식 II]
    식 중에서,
    R1, R2, G, R3 및 R4는 제2항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 II의 화합물 (여기서, R1, R2, G, R3 및 R4 가 제3항에서 정의된 바와 같음)이 화학식 I의 화합물을 염기성 조건하에서 알킬화제 GY (여기서, G는 제3항에서 정의된 바와 같고, Y는 할로, C1-C4 퍼플루오로알킬술포네이트, 토실레이트 및 메탄술포네이트로부터 선택되는 잔기임)로 처리함으로써 제조되는 것인 방법.
    [화학식 I]
    식 중에서,
    R1 및 R2는 제3항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물의 R, R1 및 R2 및 화학식 V의 화합물의 R1 및 R2가 제1항에서 정의된 바와 같고, 화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물에서 G가 NR3R4(C1-C4) 알킬이고, NR3R4가 피페리딘, 피페라진, 아제티딘 또는 피롤리딘인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 화학식 III의 화합물에서 G가 NR3R4(C1-C4) 알킬이고, NR3R4가 피페리딘, 피페라진, 아제티딘 또는 피롤리딘인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 화학식 II의 화합물에서 R1 및 R2가 제3항에서 정의된 바와 같고, G가 NR3R4(C1-C4) 알킬이고, NR3R4 가 피페리딘, 피페라진, 아제티딘 또는 피롤리딘인 방법.
  8. 제4항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식 I의 화합물을 염기성 조건하에서 알킬화제 GY (여기서, G는 NR3R4(C1-C4) 알킬이고, NR 3R4는 피페리딘, 피페라진, 아제티딘 또는 피롤리딘이고, Y는 할로, C1-C4 퍼플루오로알킬술포네이트, 토실레이트 및 메탄술포네이트로부터 선택되는 잔기임)로 처리함으로써 제조되는 것인 방법.
  9. 제3항에 있어서, 화학식 II의 화합물 (여기서, G 및 NR3R4는 제9항에서 정의된 바와 같음)이 화학식 I의 화합물을 염기성 조건하에서 알킬화제 GY (여기서, G 및 NR3R4는 제9항에서 정의된 바와 같고, Y는 할로, C1-C4 퍼플루오로알킬술포네이트, 토실레이트 및 메탄술포네이트로부터 선택되는 잔기임)로 처리함으로써 제조되는 것인 방법.
  10. 제2항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 화학식 III의 화합물 (여기서, X는 브로모임)을 부틸 리튬, t-부틸 리튬, 펜틸 리튬 및 헥실 리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬 리튬 및 트리메틸보레이트, 트리에틸보레이트 및 트리이소프로필보레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 보레이팅제 (borating agent)로 처리함으로써 제조되는 것인 방법.
  11. 제3항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 화학식 II의 화합물을 브롬 및 N-브로모숙신이미드로부터 선택되는 할로겐화제로 처리함으로써 제조되는 것인 방법.
  12. 제4항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 화학식 I의 화합물을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기의 존재하에서 알킬화제 GY로 처리함으로써 제조되는 것인 방법.
  13. 화학식 V의 화합물 또는 그의 염.
    [화학식 V]
    식 중에서,
    R1, R2, G, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  14. 화학식 IV의 화합물.
    [화학식 IV]
    식 중에서,
    R, R1, R2, G, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같으며; 단, R1 및 R2 둘다가 H는 아니다.
  15. 화학식 III의 화합물.
    [화학식 III]
    식 중에서,
    R1, R2, G, R3, R4 및 X는 제2항에서 정의된 바와 같다.
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