TW202404943A - ４—烷氧基—３—羥基吡啶甲酸及其中間體的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露了一種由2-吡啶甲酸合成式(I)的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的方法。本發明還揭露一種由式(ii)化合物製備式(iii)化合物的方法。本發明還揭露一種新穎的式(iii)中間體化合物。

Description

4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸及其中間體的合成方法
本發明涉及4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸 (4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids)的合成方法。更具體地，本發明涉及用於從2-吡啶甲酸 (2-picolinic acid)合成4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的簡單、有效且具有成本效益的方法。本發明還涉及用於合成4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的新穎中間體化合物。
在農業，非常需要與其他殺真菌劑 (fungicides)缺乏交叉耐受性 (cross-resistance)的新穎且高效殺真菌劑，特別是用於控制穀類作物中的殼針孢屬 ( Septoriaspp.)所引起的疾病。吡啶甲醯胺類 (picolinamide)殺真菌劑已表現出上述需要的特性，因此它代表了農業化學領域的一個令人感興趣的領域。Fenpicoxamid（Inatreq™）是第一個吡啶醯胺類殺真菌劑，源自於抗真菌天然產物UK-2A。Florylpicoxamid是該類中的另一種殺真菌劑，其可控制多種病原體，包括殼孢菌屬、白粉病 (powdery mildews)、葡萄孢屬 ( Botrytisspp.)、炭疽病 (Anthracnose)、鍊格孢 ( Alternaria)、赤黴病 (scab)及念珠菌 ( Monilinia)及其他。此類中第三種已被臨時核准的殺真菌劑是米塔吡醯胺 (Metarylpicoxamid)。
3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸 (3-hydroxy-4-methoxypicolinic acid)或3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸 (3-hydroxy-4-methoxy-2-picolinic acid) (Ia)是合成吡啶醯胺類相關的殺真菌劑（例如芬吡沙密 (Fenpicoxamid)、氟吡沙胺 (Florylpicoxamid)和米塔吡醯胺 (Metarylpicoxamid)）的關鍵組成部分。因此，從廉價的原料中獲得3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸的有效且可規模化的方法途徑將是最令人感興趣的。
先前技術揭露了幾種生產3-羥基吡啶甲酸的方法，例如：
美國專利公告號US 9,353,060 B2揭露一種從2-經取代的呋喃 (2-substituted furans)製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的方法。在此方法中，4,6-二溴-3-羥基吡啶甲酸酯 (4,6-dibromo-3-hydroxypicolinate esters)是在一個化學步驟中，從呋喃-2-基-胺基乙酸酯 (furan-2-yl-aminoacetates)透過涉及溴化的重排反應，從呋喃-2-基-胺基乙酸酯 (furan-2-yl-aminoacetates)製備而得。
美國專利公告號US 9,481,651 B2及其分割案美國專利公告號US 9,718,783 B2揭露另一種由糠醛 (furfural)製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的方法。在此方法中，4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈 (4,6-dibromo-3-hydroxypicolinonitrile)是從糠醛在一系列冗長且選自腈基胺化、胺鹽的生成及涉及溴化的重排反應之化學步驟中製備而得。4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸接著從4,6-二溴-3-羥基吡啶甲酸在一系列涉及溴取代基的取代、腈水解並還原移除剩餘的溴取代基的反應中，製備而得。
美國專利公告號US 9,951,018 B2揭露另一種由糠醛製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的方法。
美國專利公告號US 10,259,789 B2揭露一種由糠醛製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的方法。此方法涉及基於糠醛 (1)的史特烈卡 (Strecker)合成，然後進行Aza-Achmatowicz反應，以得到吡啶3-羥基-2-甲腈 (pyridine 3-hydroxy-2-carbonitrile)。然後將羥基吡啶 (hydroxypyridine)溴化，以得到二溴吡啶 (4)，於下一步驟中，在其位置4進行區域選擇性親核取代 (regioselective nucleophilic substitution)，以得到中間體4-甲氧基-3-羥基-2-腈基吡啶 (4-methoxy-3-hydroxy-2-cyano pyridine) (5)。接著，使用Zn/KOH進一步脫溴及水解，以得到3-羥基-4-甲氧基-吡啶甲酸 (3-hydroxy-4-methoxy-picolinic acid)。
美國專利公告號US 10,550,083 B2揭露一種由4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的方法。此方法包括一系列包括溴取代、腈水解及鹵素還原的化學步驟，此些步驟係以一鍋法 (one-pot process)進行。4,6-二溴-3-羥基吡啶甲腈可由糠醛透過一系列包括腈基胺化、胺鹽的生成及涉及溴化的重排反應之步驟，製備而得。
這些方法是先前技術中已知的，然而，這些方法存在一些缺點，例如：(A) 多步合成； (B) 危險反應條件，例如使用氰化鉀進行腈化 (cyanation)；(C) 強鹼性水解；(D) 萃取、管柱層析法等繁瑣操作，(E) 產率低等。此外，吡啶中的鋰化反應可能導致「金屬定向基團 (Metal Directing Group)」之鄰位 ( ortho)以外的位置發生金屬化。
因此，迫切需要一種簡單且具有成本效益的方法。此種方法應允許由價廉的起始原料並在容易控制的反應條件下製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸。其更應解決與先前技術中所描述的方法相關的上述問題，並且在產品的簡單性、產率及純度方面適合大規模製備。此外，還需要一種非常需要鄰位定向金屬化 ( orthodirected metallation)的方法。
因此，本發明的發明人開發了一種用於合成4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的替代且具有成本效益的方法，其解決了與先前技術中所報導方法相關的問題。
本發明之主要目的在於提供一種合成式(I)的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的方法； 式(I) 其中，R 1為烷基；較佳地，C 1-C 6烷基。
本發明之另一目的在於提供一種合成3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸 (3-hydroxy-4-methoxy-2-picolinic acid) (Ia)的方法。
本發明之又一目的在於提供一種合成式(iii)化合物的方法， 式(iii) 該式(iii)化合物是由式(ii)化合物合成， 式(ii) 其中，R 1及R 2獨立地為烷基；較佳地，C 1-C 6烷基。
本發明之又一目的在於提供一種新穎的式(iii)化合物， 式(iii) 其中，R 1及R 2獨立地為烷基；較佳地，C 1-C 6烷基。
基此，本發明提供一種合成式(I)的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的方法； 式(I) 其中，R 1為C 1-C 6烷基； 該方法包括以下步驟： a)     使2-吡啶甲酸 (2-picolinic acid)與鹵化劑 (halogenation reagent)反應，並在胺的存在下醯胺化 (amidation)，以得到式(i)化合物； 式(i) 其中，X為鹵素；R 2獨立地為C 1-C 6烷基或二個R 2基團與它們所連接的N原子一起形成雜環； b)    使式(i)化合物與鹼金屬醇鹽 (alkali metal alkoxide)反應，以得到式(ii)化合物； 式(ii) 其中，R 1為C 1-C 6烷基；R 2獨立地為C 1-C 6烷基或二個R 2基團與它們所連接的N原子一起形成雜環； c)     使該式(ii)化合物與鋰化劑 (lithiation reagent)反應，且以硼化劑 (borylation reagent)硼酸化 (borylation)，以得到對應的吡啶-3-硼酸 (pyridine-3-boronic acid)，並以氧化劑氧化該吡啶-3-硼酸，以得到式(iii)化合物；及 式(iii) d)    使該式(iii)化合物與水解劑進行水解，以得到該式(I)的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸。
在一實施例中，本發明提供一種合成3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸 (Ia)的方法，包含以下步驟： a)     使2-吡啶甲酸與鹵化劑反應，並在 N, N-二異丙胺 ( N, N-diisopropylamine)的存在下醯胺化，以得到4-鹵代- N, N-二異丙基吡啶甲醯胺 (4-halo- N, N-diisopropylpicolinamide) (iaa)； b)    使該4-鹵代- N, N-二異丙基吡啶甲醯胺 (iaa)與鹼金屬醇鹽反應，以得到 N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 ( N, N-diisopropyl-4-methoxy-2-picolinamide) (iia)； c)     使該 N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺與鋰化劑反應，接著硼酸化及氧化，以選擇性地得到3-羥基- N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (3-hydroxy- N, N-diisopropyl-4-methoxy-2-picolinamide) (iiia)； d)    使該3-羥基- N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺與水解劑進行水解，以得到3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸 (Ia)。
在一實施例中，式(I)化合物及式(iaa)化合物中的X為鹵素，即X=鹵素。較佳地，X=F, Cl, Br, I。更佳地，X=Cl, Br, I；且在一較佳實施例中，X=Cl。
在一實施例中，本發明提供一種新穎的式(iii)化合物； 式(iii) 其中，R 1為C 1-C 6烷基，R 2獨立地為C 1-C 6烷基或二個R 2基團與它們所連接的N原子一起形成雜環。
此處為本說明書中使用的用語提供的定義僅用於說明目的，且不以任何方式限制本說明書中揭露的本發明之範圍。
如本文所使用的用語「包括」 (comprises, comprising)、「包括」 (includes, including)、「具有」 (has, having)、「含有」 (contains, containing)、「特徵在於」 (characterized by)或其任何其他變化，以涵蓋非排他性的包含，但須遵守明確指出的任何限制。例如，由元件清單組成的組成物、混合物、製程或方法不一定只限於這些元件，還可能包括沒有明確列出的元件或這種組成物、混合物、製程或方法所固有的其他元件。
碳基自由基 (carbon-based radical)是指包括碳原子的單價分子成分，且該碳基自由基包括透過單鍵將自由基連接到化學結構的其餘部分的碳原子。碳基自由基選擇性地包括飽和、不飽和和芳族基團、鏈、環和環系統以及雜原子。儘管碳基自由基的大小不受任何特定限制，但在本發明的上下文中，它們通常包含1至16個碳原子和0至3個雜原子。值得注意的是，碳基自由基係選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基及選擇性地被1-3個選自C 1-C 3烷基、鹵素和硝基的取代基所取代的苯基。
現在將對說明書中各種用語的定義予以說明。
用語「烷基」 (alykl)包括直鏈或支鏈的C 1至C 12烷基，較佳地為C 1至C 6烷基。烷基的代表實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或不同的異構物。
用語「水解劑」 (hydrolysis reagent)或用語「水解劑」(hydrolyzing reagent)是指相同且可以互換使用的物。
用語「雜環」 (heterocycle)或「雜環的」 (heterocyclic)或「雜芳環系統」 (heteroaryl ring system)包括「芳香雜環」 (aromatic heterocycle)或「雜芳雙環環系統」 (heteroaryl bicyclic ring system)以及「非芳香雜環系統」 (nonaromatic heterocycle ring system)或多環或雙環（螺、稠合、橋接、非稠合）環化合物，其中環可以是芳香的或非芳香的，其中雜環含有至少一個選自N、O及S(O) 0-2的雜原子，及/或雜環的碳環成員可被C(=O)、C(=S)、C(=CR*R*)及C=NR*取代，*表示整數。
用語「非芳香雜環」 (non-aromatic heterocycle)或「非芳香雜環的」 (non-aromatic heterocyclic)是指三至十五員，較佳為三至十二員的飽和或部分不飽和的雜環，該雜環包含一至四個雜原子，選自氧、氮及硫所組成的群組，係單環、雙環或三環，其除了碳環員以外，還包含一至三個氮原子及/或一個氧原子或硫原子或一或二個氧原子及/或硫原子；若環含有超過一個的氧原子，其非直接鄰接；例如（但不限於）環氧乙烷基 (oxiranyl)、氮丙啶基 (aziridinyl)、氧雜環丁烷基 (oxetanyl)、氮雜環丁烷基 (azetidinyl)、噻吩基 (thietanyl)、四氫呋喃基 (tetrahydrofuranyl)、四氫噻吩基 (tetrahydrothienyl)、吡咯啶基 (pyrrolidinyl)、異噁唑啶基 (isoxazolidinyl)、異噻唑啉基 (isothiazolidinyl)、吡唑啶基 (pyrazolidinyl)、噁唑啶基 (oxazolidinyl)、噻唑啶基 (thiazolidinyl)、咪唑啶基 (imidazolidinyl)、1,2,4-噁二唑啶基 (1,2,4-oxadiazolidinyl)、1,2,4-噻二唑啶基 (1,2,4-thiadiazolidinyl)、1,2,4-三唑啶-1-基 (1,2,4-triazolidin-1-yl)、1,2,4-三唑啶-3-基 (1,2,4-triazolidin-3-yl)、1,2,3-三唑啶基 (1,2,3-triazolidinyl)、1,3,4-噁二唑啶基 (1,3,4-oxadiazolidinyl)、1,3,4-噻二唑啶基 (1,3,4-thiadiazolidinyl)、1,3,4-三唑啶基 (1,3,4-triazolidinyl)、二氫呋喃基 (dihydrofuryl)、二氫噻吩基 (dihydrothienyl)、吡咯啉基 (pyrrolinyl)、異噁唑啉基 (isoxazolinyl)、異噻唑啉基 (isothiazolinyl)、二氫吡唑基 (dihydropyrazolyl)、二氫噁唑基 (dihydrooxazolyl)、二氫噻唑基 (dihydrothiazolyl)、哌啶基 (piperidinyl)、吡嗪基 (pyrazynyl)、嗎啉基 (morpholinyl)、硫嗎啉基 (thiomorphlinyl)、1,3-二噁-5-基 (1,3-dioxan-5-yl)、四氫吡喃基 (tetrahydropyranyl)、四氫噻吩基 (tetrahydrothienyl)、六氫噠嗪基 (hexahydropyridazinyl)、六氫嘧啶基 (hexahydropyrimidinyl)、哌嗪基 (piperazinyl)以及環絲胺酸 (cycloserines)。除非在別處具體定義，否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的雜環基，例如雜環基烷基等。
取代基中的碳原子總數由前綴「C i-C j」表示，其中i及j是1至21的數字。例如，C 1-C 3烷基磺醯基表示甲磺醯基到丙磺醯基；C 2烷氧基烷基表示CH 3OCH 2；C 3烷氧基烷基表示例如CH 3CH(OCH 3)、CH 3OCH 2CH 2或CH 3CH 2OCH 2；C 4烷氧基烷基是指被總共包含4個碳原子的烷氧基取代的烷基的各種異構物，實例包括CH 3CH 2CH 2OCH 2以及CH 3CH 2OCH 2CH 2。在以上敘述中，當式(I)化合物由一個或多個雜環組成時，所有取代基透過任何可用的碳或氮透過取代所述碳或氮上的氫而連接至這些環。
本文所使用的用語「分離」 (isolate/isolating/isolation)、是指使用例如但不限於過濾、萃取、蒸餾、結晶、離心、研磨、液-液相分離或本案所屬技術領域中具有通常知識者已知的其他方法之標準方法，從成品化學方法混合物的其他組分中部分地或完全地移除所需產物。所分離的產物可具有自≤50%至≥50%的純度，並且可使用標準純化方法，以純化至更高的純度水準。所分離的產物還可在純化或未純化的情況下用於後續的方法步驟。
用語氯化或氯化劑、溴化或溴化劑，或碘化或碘化劑可用以替代鹵化或鹵化劑。本案所屬技術領域中具有通常知識者將理解的是，氯化劑將引起氯化，而溴化劑或碘化將分別導致溴化和碘化，且鹵化是涵蓋氯化、溴化和碘化的更廣泛用語。本文所使用的用語醯胺化是指使用胺作為反應物的醯胺生成。
現在將結合本發明的某些較佳及可選擇的實施例以對本發明進行詳細描述，以使其各方面可被充分理解及認識。
符合上述定義的目的，本發明提供一種合成式(I)的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的方法； 式(I) 其中，R 1為C 1-C 6烷基； 該方法包括以下步驟： a)     使2-吡啶甲酸與鹵化劑反應，並在胺的存在下醯胺化，以得到式(i)化合物； 式(i) 其中，X為鹵素；R 2獨立地為C 1-C 6烷基或二個R 2基團與它們所連接的N原子一起形成雜環； b)    使該式(i)化合物與鹼金屬醇鹽反應，以得到式(ii)化合物； 式(ii) 其中，R 1為C 1-C 6烷基；R 2獨立地為C 1-C 6烷基或二個R 2基團與它們所連接的N原子一起形成雜環； c)     使該式(ii)化合物與鋰化劑反應，且以硼化劑硼酸化，以得到對應的吡啶-3-硼酸，並以氧化劑氧化該吡啶-3-硼酸，以得到式(iii)化合物；及 式(iii) d)    使該式(iii)化合物與水解劑進行水解，以得到該式(I)的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸。
式(ii)化合物和式(iia)化合物的吡啶環中，理論上可以在位置三、位置五及位置六發生鋰化。令人驚訝地，在本發明的方法中所觀察到的是，鋰化選擇性地發生在吡啶環的位置三，以得到3-羥基- N, N-二烷基-4-烷氧基-2-吡啶醯胺 (iii)、3-羥基-N,N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iiia)、3-羥基-4-烷氧基-2-吡啶甲酸 (I)及3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸 (Ia)。在一實施例中，在式(ii)化合物和式(iaa)化合物中的X為鹵素，即X=鹵素。較佳地，X= F, Cl, Br, I；更佳地，X= Cl, Br, I；且在一較佳實施例中，X= Cl。將本發明揭露的合成式(I)的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的總括方法，描述於以下的總括流程1中： 總括流程 1 其中，X表示鹵素；R 1為C 1-C 6烷基；R 2獨立地為C 1-C 6烷基或二個R 2基團與它們所連接的N原子一起形成雜環。
在一較佳實施例中，式(I)化合物為3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸 (Ia)。
在一實施例中，本發明提供一種合成3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸 (Ia)的方法， 該方法包括以下步驟： a)     使2-吡啶甲酸與鹵化劑反應，並在 N, N-二異丙胺的存在下醯胺化，以得到4-鹵代- N, N-二異丙基吡啶甲醯胺 (iaa)； b)    使該4-鹵代- N, N-二異丙基吡啶甲醯胺與鹼金屬醇鹽反應，以得到 N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iia)； c)     使該 N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺與鋰化劑反應，接著硼酸化及氧化，以選擇性地得到3-羥基- N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iiia)； d)    使該3-羥基- N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺與水解劑進行水解，以得到3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸 (Ia)。
本發明所使用的鹵化劑是選自（但不限於）三氯氧磷 (phosphorus oxychloride)、三溴氧磷 (phosphorus oxybromide)、三氯化磷 (phosphorus trichloride)、三碘化磷 (phosphorus triiodide)、五氯化磷 (phosphorus pentachloride)、三溴氧磷 (phosphorus oxybromide)、五溴化磷 (phosphorus pentabromide)、亞硫醯氯 (thionyl chloride)、亞硫醯溴 (thionyl bromide)、二氯草醯 (oxalyl dichloride)、二溴草醯 (oxalyl dibromide)、三光氣 (triphosgene)、雙光氣 (diphosgene)、光氣 (phosgene)、硫醯氯 (sulfuryl chloride)、氯、溴、碘、叔次氯酸丁酯 (tert-butyl hypochlorite)、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、三溴化硼 (boron tribromide)、 N-氯代琥珀醯亞胺 ( N-chlorosuccinimide)、 N-溴代琥珀醯亞胺 ( N-bromosuccinimide)、 N-碘代琥珀醯亞胺 ( N-iodosuccinimide)、 N-氯戊二醯亞胺 ( N-chloroglutarimide)、 N-溴戊二醯亞胺 ( N-bromoglutarimide)、 N-氯- N-環己基苯磺醯亞胺 ( N-chloro- N-cyclohexyl-benzenesulfonimide)、 N-溴鄰苯二甲醯亞胺 ( N-bromophthalimide)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲 (1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin)、三甲基氯矽烷 (trimethylsilyl chloride)、三甲基溴矽烷 (trimethylsilyl bromide)、三甲基碘矽烷 (trimethylsilyl iodide)、乙醯氯 (acetyl chloride)、四溴化碳 (carbon tetrabromide)及乙醯溴 (acetyl bromide)。
在一較佳實施例中，步驟(a)中使用的鹵化劑是選自三氯氧磷、硫醯氯、亞硫醯氯、光氣、雙光氣或三光氣。
在一實施例中，在式(i)化合物和式(iaa)化合物中的X為鹵素。較佳地，X= F, Cl, Br, I。更佳地，X= Cl, Br, I；且在一較佳實施例中，X= Cl。
在一實施例中，步驟(a)中的鹵化反應是在金屬鹵化物的存在下進行。鹵化反應中的該金屬鹵化物是選自（但不限於）氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉、碘化鉀等。
在一較佳實施例中，步驟(a)中所使用的金屬鹵化物是選自氯化鈉、溴化鉀及溴化鈉。
步驟(a)中醯胺化反應的胺［NH(R 2) 2：二個R 2基團與N原子可形成環］是選自（但不限於）各種單烷基胺及二烷基胺、環胺、甲胺、二甲胺、二乙胺、二異丙胺、二叔丁胺 (di-tert butylamine)、二環己胺、乙基甲胺、吡咯烷 (pyrrolidine)、2,5-二甲基吡咯烷 (2,5-dimethyl pyrrolidine)、嗎啉 (morpholine)、3,5-二甲基嗎啉 (3,5-dimethyl-morpholine)、哌啶 (piperidine)、2,6-二甲基-哌啶 (2,6-dimethyl-piperidine)、哌嗪 (piperazin)、2,5-二甲基-吡咯 (2,5-dimethyl-pyrrole)及其他環狀或開鏈 (open chain)烷基胺或其混合物。
較佳地，本發明的步驟(a)中所使用的胺是選自二甲胺、二乙胺、乙基甲胺、二異丙胺或二叔丁胺。在一更佳實施例中，上述胺為二異丙胺。
鹼金屬醇鹽是以MOR 1表示，其中M表示鹼金屬，即鋰、鈉或鉀，且R 1為C 1-C 6烷基基團。例如，鹼金屬甲醇鹽可以表示為MOCH 3，其中M表示如上述的鹼金屬。可用於本發明的鹼金屬醇鹽之實例包含但不限於甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀 (potassium tert-butoxide)、叔丁醇鈉 (sodium tert-butoxide)等。
用於步驟(b)的較佳鹼金屬醇鹽是選自甲醇鈉或乙醇鈉。
可用於本發明的鋰化劑是選自（但不限於）有機鋰化合物或烷基鋰化合物，例如正甲基鋰、正丙基鋰、異丙基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰 ( sec-butyllithium)、叔丁基鋰 ( tert-butyllithium)、正己基鋰、環己基鋰、二異丙基胺基鋰 (lithium diisopropylamide, LDA)及苯基鋰。
用於步驟(c)的較佳鋰化劑是選自正丁基鋰、二異丙基胺基鋰 (LDA)及正己基鋰。
在本發明的一實施例中，硼酸化是在有機硼化劑 (organoboron reagent)的存在下進行。可用於步驟(c)的有機硼化劑是選自（但不限於）硼酸三甲酯 (trimethyl borate)、硼酸三乙酯 (triethyl borate)、硼酸三異丙酯 (triisopropyl borate)、雙聯頻哪醇硼酸酯 (bis(pinacolato)diboron)、硼酸三苯酯 (triphenyl borate)、苯基硼酸頻哪醇酯 (phenylboronic acid pinacol ester)、烷基頻哪醇硼酸酯 (alkyl pinacol boronic esters)及烷基硼酸酯 (alkyl borates)。
在本發明之一實施例中，氧化是在氧化劑的存在下進行，且該氧化劑是選自（但不限於）二氧化錳 (MnO 2)、高錳酸鉀 (KMnO 4)、硝酸 (HNO 3)、亞硝酸鈉 (NaNO 2)、氧氣、過氧化氫、叔丁基過氧化氫 (tertiary butyl hydrogen peroxide, TBHP)及硫酸。在較佳實施例中，氧化劑為過氧化氫。
醯胺的水解可在鹼、酸或載體酸 (supported acid)的存在下進行。
在一實施例中，步驟(d)中的水解反應是在鹼性水解劑 (basic hydrolyzing or hydrolysis reagent)存在下進行，該鹼性水解劑是選自（但不限於）氫氧化銨；金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂；金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇；及其混合物。
在另一實施例中，步驟(d)中的水解反應是在酸性水解劑的存在下進行，該酸性水解劑是選自（但不限於）酸，例如乙酸、鉻酸、三氟甲磺酸、氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、次氯酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、高氯酸及硫酸。
在又一替代例中，可用於本發明的水解劑也可選自（但不限於）載體酸，例如其他流動床或滴流床 (trickle bed)反應器中的沸石、SiO 2、amberlyst-15、nafion-h、蒙脫石 K10、強酸性離子交換樹脂及高分子載體酸。
在一較佳實施例中，步驟(d)中所使用的水解劑是選自硫酸或鹽酸。
本發明之步驟(a)至步驟(d)中的任一步驟所使用的合適的溶劑是選自（但不限於）脂肪族、脂環族或芳香族烴，例如石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、甲苯、二甲苯或萘烷；脂肪族、脂環式或芳香族鹵代烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷；醚類，例如二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷 (dioxane)、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈類，例如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈或苯甲腈；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙醯乙酸乙酯、苯甲酸苯甲酯；醯胺類，例如 N, N-二甲基甲醯胺 ( N, N-dimethylformamide)、 N, N-二甲基乙醯胺 ( N, Ν-dimethylacetamide)、 N-甲基甲醯苯胺 ( N-methyl formanilide)、 N-甲基吡咯烷酮 ( N-methylpyrrolidone)、六甲基磷三醯胺 (hexamethylphosphoric triamide)；亞碸類，例如二甲基亞碸，或碸類，例如環丁碸；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、聚乙二醇；水及其混合物。
步驟(a)所使用的較佳溶劑是選自脂族、脂環族或芳族烴，例如石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、甲苯、二甲苯、萘烷 (decalin)及其混合物。
用於烷氧基化反應 (alkoxylation reaction)（步驟-b）的較佳溶劑是選自甲醇、乙醇、異丙醇、聚乙二醇、其混合物及其相似物的醇。
用於鋰化及硼酸化反應（步驟-c）的較佳溶劑是選自醚類，例如乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚 (methyl tert-butylether)、甲基叔戊基醚 (methyl tert-amylether)、二噁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、苯甲醚及其混合物；或腈類，例如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈和苯甲腈、以及其混合物。
步驟(d)中的水解反應是在選自（但不限於）水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷、乙腈或其混合物的溶劑中進行。較佳地，水解反應是在水中進行。
在一實施例中，本發明提供一種製備式(iii)化合物的方法， 式(iii) 其中，R 1及R 2獨立地為C 1-C 6烷基、R 2獨立地為C 1-C 6烷基或二個R 2基團與它們所連接的N原子一起形成雜環； 該方法包括以下步驟： a)     使 N, N-二烷基-4-烷氧基-2-吡啶甲醯胺 ( N, N-dialkyl-4-alkoxy-2-picolinamide) (ii)與鋰化劑反應，再以硼化劑硼酸化，以得到對應的吡啶-3-硼酸化合物；及 b)    在存在氧化劑下，氧化該吡啶-3-硼酸化合物，以得到該式(iii)化合物。在一較佳實施例中，式(iii)分子中的R 1及R 2獨立地為C 1-C 6烷基。
在一較佳實施例中，式(iii)化合物為3-羥基- N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iiia)。
在一實施例中，本發明提供一種新穎的式(iii)化合物， 式(iii) 其中，R 1及R 2獨立地為C 1-C 6烷基、R 2獨立地為C 1-C 6烷基或二個R 2基團與它們所連接的N原子一起形成雜環。在另一實施例中，式(iii)分子中的R 1及R 2獨立地為C 1-C 6烷基。
在又一實施例中，R 1及R 2獨立地為乙基、甲基、正丙基或異丙基。
在一較佳實施例中，R 1為甲基，且R 2為異丙基。
式(iii)化合物被用於合成式(I)的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸化合物。
在一實施例中，提供了製備式(iiia)化合物的方法， 式(iiia) 該方法包括以下步驟： a)     使 N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iia)與鋰化劑反應，再以硼化劑硼酸化，以得到對應的吡啶-3-硼酸；及 b)    以氧化劑氧化該吡啶-3-硼酸，以得到該式(iiia)化合物。
透過本發明之方法製備的式(I)的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸用於合成吡啶甲醯胺類殺菌劑，即芬吡沙密 (fenpicoxamid)、氟吡沙胺 (florylpicoxamid)及米塔吡醯胺 (metarylpicoxamid)。
在一實施例中，本發明提供一種可用於自式(I)化合物合成芬吡沙密 (fenpicoxamid)的方法。
在一實施例中，本發明提供一種可用於自式(I)化合物合成氟吡沙胺 (florylpicoxamid)的方法。
在一實施例中，本發明提供一種可用於自式(I)化合物合成米塔吡醯胺 (metarylpicoxamid)的方法。
在一實施例中，上述方法更包括以下步驟； 其中，(#)表示R 3與氧原子的連接點 (point of attachment)。步驟a中的2-吡啶甲酸（1莫耳當量）的鹵化是使用約0.05至1莫耳當量的金屬鹵化物，較佳地為0.15莫耳當量的金屬鹵化物，及1至10莫耳當量的鹵化劑，較佳地為5莫耳當量的鹵化劑。鹵化反應是在25 ℃至100 ℃之間的溫度下進行，較佳地是在65 ℃至85 ℃之間，更佳地是在75 ℃的溫度下。此後，步驟(a)中的醯胺化反應是使用約1至5莫耳當量的胺進行，較佳地為2.5莫耳當量的胺。醯胺化反應在-10 ℃至50 ℃之範圍內的溫度下進行，更佳地是在-2 ℃至27 ℃之範圍內的溫度下，最佳地是在0 ℃下。
步驟(b)中的4-鹵代- N, N-二烷基-2-吡啶甲醯胺（1莫耳當量）的烷氧基化是使用約1至10莫耳當量的金屬醇鹽進行，較佳地為5莫耳當量的金屬醇鹽。反應是在20 ℃至80 ℃之範圍內的溫度下進行，更佳地是在50 ℃至70 ℃之範圍內，最佳地是在55 ℃至65 ℃之溫度下。
步驟(c)中 N, N-二烷基-4-烷氧基-2-吡啶甲醯胺（1莫耳當量）或式(ii)分子（1莫耳當量）的鋰化是使用約1至5莫耳當量的鋰化劑進行，較佳地為2.5莫耳當量的鋰化劑。鋰化是在30 ℃至-80 ℃之間的溫度下進行，較佳地為-80 ℃至0 ℃，更佳地為在-80 ℃至-50 ℃之範圍內的溫度下，還更佳地為在-80 ℃至-50 ℃之範圍內的溫度下。又更佳地為在-65 ℃至-80 ℃之範圍內的溫度下，最佳地為在-75 ℃至-65 ℃之範圍內的溫度下。此後，使用約1至10莫耳當量的硼化劑進行硼酸化反應，較佳地為3莫耳當量的硼化劑。硼酸化反應是在-75 ℃以上的溫度下進行，更佳地為在-65 ℃至50 ℃之範圍內的溫度下，最佳地為在-65 ℃至25 ℃之範圍內。此後，使用1至10莫耳當量的氧化劑進行步驟(c)中的氧化反應，較佳地為5莫耳當量的氧化劑。氧化反應在-10 ℃至50 ℃之範圍內的溫度下進行，更佳地為在-5 ℃至40 ℃之範圍內的溫度下、最佳地為在0 ℃至25 ℃之範圍內。
3-羥基- N, N-二烷基-4-烷氧基-2-吡啶甲醯胺（1莫耳當量）的水解是使用約1至20莫耳當量的酸進行，較佳地為9.5至10莫耳當量的酸。水解反應是在0 ℃至150 ℃之範圍內的溫度下進行，更佳地為在25 ℃至120 ℃範圍內的溫度下，最佳地為在80 ℃至120 ℃下。
本發明所揭露的方法較佳地是分批 (batch-wise)進行。然而，半連續、連續或流動反應通道 (flow reaction passages)也是可能的。
本發明所揭露的方法可在不存在溶劑或存在一種或多種溶劑的情況下進行。當使用時，溶劑應當為抗氧化（即較佳地會是具有抗氧化穩定性顯著高於式I、Ia、i、ia、ii、iia、iii、iiia、iaa、iiiaa化合物的溶劑）且適於使反應物懸浮，或更佳地適於使反應物溶解。
溶劑同樣可透過慣用的技術（例如透過蒸餾）分離出來，且如果需要的話，可再循環。產物可透過本案所屬技術領域中具有通常知識者已知的方式純化，例如透過蒸餾或結晶。
反應完成後，可進行典型的後處理操作或產物純化。所使用的純化方法沒有特別限制，可使用慣用的方法，例如蒸餾、再結晶或管柱層析法。
反應產物的分離可透過包括但不限於傾析 (decantation)、過濾、離心、蒸發、液-液萃取、蒸餾、再結晶、管柱層析法等或其組合的技術來進行。
根據本發明的方法步驟通常是在大氣壓下進行。然而，替代地，也可在增壓或減壓下運作。為了達到大於大氣壓的壓力，連續流反應器，以及特定情況下的微反應器，可配備有一個或多個泵浦（例如，蠕動HPLC泵浦 (peristaltic HPLC pumps)，以將各種試劑輸送至反應器）及一個或多個背壓調節器（以限制流量）。如同本案所屬技術領域中具有通常知識者將理解的，透過在高壓下進行反應，可在高於連續流動方法中所使用的任何溶劑（或起始材料或添加劑）的正常沸點之溫度下，進行此類反應。因此，可獲得提升的反應速率。此外，使用提高的壓力及溫度可促進起始材料轉化至產品，而不需要添加劑或促進劑。反應時間並不重要，且取決於批量大小、溫度、所使用的試劑及溶劑。通常，反應時間可為幾分鐘到幾個小時不等。
本案所屬技術領域中具有通常知識者都瞭解在各反應結束後之反應混合物的最佳後處理。在一實施例中，後處理通常透過過濾分離產物進行，可選擇地透過溶劑洗滌進行，且若有需要，更可選擇地透過乾燥產物進行。
根據本發明的方法步驟，通常在大氣壓下進行。然而，替代地，也可在加壓或減壓下進行反應。
圖 1表示本發明之一實施例的製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸 (I)的方法之流程圖。 步驟 a：使2-吡啶甲酸在金屬鹵化物的存在下，與鹵化劑進行鹵化。此後，在胺的存在下，使所得到的4-鹵代吡啶甲醯鹵 (4-halo-picolinoyl halide)醯胺化，以得到4-鹵代- N, N-二烷基吡啶醯胺 (4-halo- N, N-dialkylpicolinamide) (i) (10)。 步驟 b：接著，使4-鹵代- N, N-二烷基吡啶醯胺 (i)與鹼金屬醇鹽反應，以得到 N, N-二烷基-4-烷氧基-2-吡啶甲醯胺 (ii) (20)。 步驟 c：此後，使 N, N-二烷基-4-烷氧基-2-吡啶甲醯胺 (ii)與鋰化劑反應，接著硼酸化及氧化，以得到3-羥基- N, N-二烷基-4-烷氧基-2-吡啶甲醯胺 (3-hydroxy- N, N-dialkyl-4-alkoxy-2-picolinamide) (iii) (30)。 步驟 d：最後，使3-羥基- N, N-二烷基-4-烷氧基-2-吡啶甲醯胺 (iii)水解，以得到3-羥基-4-烷氧基-2-吡啶甲酸 (I) (40)。
圖 2表示本發明之一實施例的製備3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸 (Ia)的方法之流程圖。 步驟 a：使2-吡啶甲酸在金屬鹵化物的存在下，與鹵化劑進行鹵化。此後，在胺的存在下，使所得到的4-鹵代-2-吡啶甲醯鹵 (4-halo-2-picolinoyl halide) (iab)醯胺化，以得到4-鹵代- N, N-二異丙基吡啶甲醯胺 (iaa) (110)。 步驟 b：使4-鹵代- N, N-二異丙基吡啶甲醯胺 (iaa)與鹼金屬醇鹽反應，以得到 N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iia) (120)。 步驟 c：使 N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iia)與鋰化劑反應，接著硼酸化及氧化，以得到3-羥基- N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iiia) (130)。 步驟 d：使3-羥基- N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iiia)水解，以得到3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸 (Ia) (140)。
圖 3表示本發明之一實施例的製備3-羥基- N, N-二烷基-4-烷氧基-2-吡啶甲醯胺 (iii)的方法之流程圖。 步驟 a：使 N, N-二烷基-4-烷氧基-2-吡啶甲醯胺 (ii)與鋰化劑反應、接著與硼化劑反應，以得到對應的吡啶-3-硼酸 (230)。 步驟 b：使吡啶-3-硼酸氧化，以得到3-羥基- N, N-二烷基-4-烷氧基-2-吡啶甲醯胺 (iii)。
圖 4表示本發明之一實施例的製備3-羥基- N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iiia)的方法之流程圖。 步驟 a：使 N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iia)與鋰化劑反應，接著與硼化劑反應，以得到對應的吡啶-3-硼酸 (330)。 步驟 b：使吡啶-3-硼酸氧化，以得到3-羥基- N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iiia) (340)。
對於本案所屬技術領域中具有通常知識者為顯而易見的是，可對材料及方法進行許多修改而不脫離本發明的範圍。根據本發明的起始材料是可商業取得的或可透過已知方式製備的已知化合物。
實例：
以下實例因而應被解釋為僅是說明性的，且不以任何方式限制本揭露。
實例 1 ： 4- 甲氧基 -3- 羥基吡啶甲酸 (Ia) 的合成
a) 步驟 1 ： 4- 氯 - N, N- 二異丙基吡啶甲醯胺 (4-chloro- N, N-diisopropylpicolinamide) (ia) 的合成； 於27 ℃，向2-吡啶甲酸（100 g, 812 mmol, 1當量）及溴化鈉（12.5 g, 122 mmol, 0.15當量）的混合物，添加亞硫醯氯 (thionyl chloride) （483 g, 4061 mmol, 5當量）。使反應混合物於75 ℃迴流24小時。完成後，將反應混合物冷卻至25 ℃，並於減壓下蒸餾移除過量的亞硫醯氯，以得到4-氯吡啶甲醯氯 (4-chloropicolinoyl chloride) (iab)。在氮氣氣氛下，於30分鐘的時間段，向甲苯 (1000 mL)之冰冷溶液的4-氯吡啶甲醯氯 (iab)滴加甲苯 (500 mL)之溶液中的 N, N-二異丙胺（205 g, 205 mmol, 2.5當量），並再攪拌反應混合物2-3小時。完成後，將1 N HCl (1000 mL)緩慢加到反應混合物中，再將其攪拌10-15分鐘。將反應混合物透過乙酸乙酯 (3×500 mL)萃取；以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌合併的有機層，接著再以鹽水 (500 mL)洗滌。減壓濃縮合併的有機相，以得到呈白色固體的4-氯- N, N-二異丙基吡啶甲醯胺 (ia)（198 g, 產率=89%, 透過qNMR測定=87.68%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ8.44 (dd, J =5.5 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J =2.1 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J =5.5 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 1.53 (d, J =6.7 Hz, 6H), 1.16 (d, J =6.7 Hz ,6H) ppm. 13C NMR (100MHz, CDCl 3): δ167.3, 157.6, 149.5, 144.9, 123.9, 122.5, 50.7, 46.1, 20.6 (2 carbons), 20.3 (2 carbons) ppm. MS: m/z240.9 [M+H] +.
b) 步驟 2 ： N , N- 二異丙基 -4- 甲氧基 -2- 吡啶甲醯胺 ( N, N-diisopropyl-4-methoxy-2-picolinamide) (iia) 的合成； 於27 °C且於15分鐘的時間段及攪拌下，向甲醇 (1000 mL)之攪拌溶液中的4-氯- N, N-二異丙基吡啶甲醯胺 (ia)（100 g, 364 mmol, 1當量）部分地添加甲醇鈉（100 g, 1821 mmol, 5當量）。使反應混合物在氮氣下迴流18-20小時。完成後，使反應混合物冷卻至25 ℃，並減壓蒸發甲醇。將反應混合物倒至冰冷水 (1000 mL)中，並透過乙酸乙酯 (3×500 mL)萃取。於減壓下，使合併的有機層蒸發，以得到白色粉末的 N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iia)（89.8 g, 產率=96%, qNMR測定=92.34%）。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ8.25 (dd, J =5.9 Hz, 0.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J =2.2 Hz, 0.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J =5.9 Hz ,2.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.76-3.61 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.43 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.15 (d, J= 6.7 Hz, 6H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl 3): δ168.5, 166.2, 158.0, 149.8, 110.1, 107.3, 55.2, 50.5, 45.8, 21.2 (2 carbons), 20.5 (2 carbons) ppm. MS: m/z237.30 [M+H] +.
c) 步驟 3 ： 3- 羥基 - N, N- 二異丙基 -4- 甲氧基吡啶甲醯胺 (3-hydroxy- N, N-diisopropyl-4-methoxypicolinamide) (iiia) 的合成； 於氮氣及-75 ℃下，向四氫呋喃 (1500 mL)之溶液中的 N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iia)（100 g, 389 mmol, 1當量），緩慢添加正丁基鋰（2.5 M於環己烷中, 389 mL, 973mmol, 2.5當量）。添加完成後，在低於-65 ℃下，攪拌反應混合物1小時。然後，在相同溫度下，將硼酸三異丙酯 (triisopropyl borate)（121 g, 1168 mmol, 3當量）滴加到反應混合物中。攪拌15分鐘後，將反應混合物逐漸加熱至25 ℃，並再攪拌1.5小時。將含有對應的吡啶硼酸 (pyridine boronic acid) (iiiaa)的反應混合物再次冷卻至0 ℃，滴加30%的過氧化氫水溶液（221 g, 1947 mmol, 5當量），並保持反應溫度為低於5 ℃，然後於25 ℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至0 ℃，並以1 N的鹽酸 (1000 mL)將溶液的pH值調節至6.5-7。將乙酸乙酯 (600 mL)添加到混合物中，然後透過添加硫代硫酸鈉 (sodium thiosulphate) (386 g)固體淬滅 (quenched)混合物，並於27 ℃下再攪拌1小時。過濾因此所得到的固體沉澱物，以得到白色固體的所需化合物。分離有機層，並以乙酸乙酯 (2×400 mL)萃取水層。合併並減壓濃縮有機層，且透過乙腈 (100 mL)洗滌粗產物。透過過濾收集固體，然後減壓乾燥，以得到灰白色固體的3-羥基- N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iiia)（95 g, 產率=91%, 透過qNMR測定=94.39%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ9.33 (s, 1H), 7.91 (d, J =5.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J =5.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 1.41 (d, J =6.7 Hz, 6H), 1.05 (d, J =6.7 Hz, 6H) ppm. 13C NMR (100MHz, DMSO- d 6 ): δ166.6, 153.8, 144.5, 141.3, 139.1, 107.1, 55.8, 50.1, 44.6, 20.34 (2 carbons), 20.30 (2 carbons) ppm. MS: m/z253.35 [M+H] +.
d) 步驟 4 ： 3- 羥基 -4- 甲氧基 -2- 吡啶甲酸 (3-hydroxy-4-methoxy-2-picolinic acid) (Ia) 的合成； 於25 °C，向水 (188 mL)溶液中的硫酸（679 g, 3464 mmol, 9.5當量）部分地添加3-羥基- N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iiia)（100 g, 365 mmol, 1當量）。添加完成後，將反應混合物於120 ℃加熱16小時。完成後，將反應混合物冷卻至0 ℃，並透過滴加4.5 N的氫氧化鈉水溶液，將pH值調節至3-3.5。過濾所分離得到的固體，再以水 (200 mL)洗滌，然後減壓乾燥，以得到白色粉末的3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸 (Ia)（46.45 g, 產率=68.90%, qNMR測定=91.37%）。產物 (Ia)之HPLC及NMR數據顯示了單一產物的生成，即3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸 (Ia)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ17.0 (brs, 1H), 14.5 (brs, 1H), 8.03 (d, J =6.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J =6.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ): δ164.2, 162.1, 152.5, 132.4, 126.6, 109.2, 57.4 ppm. MS: m/z169.60 [M+H] +.
製備3-羥基-4-烷氧基-2-吡啶甲酸 (I)、3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸 (Ia)、 N, N-二烷基-3-羥基-4-烷氧基-2-吡啶甲醯胺 (iii)、或 N, N-二異丙基-3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iiia)的方法之優點如下： 1.         該方法使用豐富且商業上價廉的起始原料，即2-吡啶甲酸。 2.         於吡啶環之位置三的選擇性鋰化是在優異的產率下達到。這導致僅生成 N, N-二烷基-3-羥基-4-烷氧基-2-吡啶甲醯胺 (iii)及 N, N-二異丙基-3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iiia)，而不生成其他位置異構物 (regioisomers)。 3.         由於步驟c導致 N, N-二烷基-3-羥基-4-烷氧基-2-吡啶甲醯胺 (iii)或 N, N-二異丙基-3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iiia)的位置選擇性生成 (regioselective formation)，故在步驟d中得到純的3-羥基-4-烷氧基-2-吡啶甲酸 (I)或3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸 (Ia)。 4.         任何方法步驟均不涉及管柱層析法的純化。
[圖1]為製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸 (I)的方法之流程圖。 [圖2]為製備3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸 (Ia)的方法之流程圖。 [圖3]為製備3-羥基- N, N-二烷基-4-烷氧基-2-吡啶甲醯胺 (3-hydroxy- N, N-dialkyl-4-alkoxy-2-picolinamide) (iii)的方法之流程圖。 [圖4]為製備3-羥基- N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iiia)的方法之流程圖。

Claims (23)

  1. 一種合成式(I)的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸 (4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids)的方法； 式(I) 其中，R 1為C 1-C 6烷基； 該方法包括以下步驟： a)     使2-吡啶甲酸 (2-picolinic acid)與一鹵化劑反應，並在一胺的存在下醯胺化 (amidation)，以得到一式(i)化合物； 式(i) 其中，X為鹵素；R 2獨立地為C 1-C 6烷基或二個R 2基團與它們所連接的N原子一起形成一雜環； b)    使該式(i)化合物與一鹼金屬醇鹽反應，以得到一式(ii)化合物； 式(ii) 其中，R 1為C 1-C 6烷基；R 2獨立地為C 1-C 6烷基或二個R 2基團與它們所連接的N原子一起形成一雜環； c)     使該式(ii)化合物與一鋰化劑 (lithiation reagent)反應，且以一硼化劑 (borylation reagent)硼酸化 (borylation)，以得到對應的吡啶-3-硼酸 (pyridine-3-boronic acid)，並以一氧化劑氧化該吡啶-3-硼酸，以得到一式(iii)化合物；及 式(iii) d)    使該式(iii)化合物與一水解劑進行水解，以得到該式(I)的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸。
  2. 一種合成3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸 (3-hydroxy-4-methoxy-2-picolinic acid) (Ia)的方法，包含以下步驟： a)     使2-吡啶甲酸與一鹵化劑反應，並在 N, N-二異丙胺 ( N, N-diisopropylamine)的存在下醯胺化，以得到4-鹵代- N, N-二異丙基吡啶甲醯胺 (4-halo- N, N-diisopropylpicolinamide) (iaa)； b)    使該4-鹵代- N, N-二異丙基吡啶甲醯胺 (iaa)與一鹼金屬醇鹽 (MOCH 3)反應，以得到 N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 ( N, N-diisopropyl-4-methoxy-2-picolinamide) (iia)； c)     使該 N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iia)與一鋰化劑反應，再以一硼化劑硼酸化，並以一氧化劑氧化，以得到3-羥基- N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (3-hydroxy- N, N-diisopropyl-4-methoxy-2-picolinamide) (iiia)；及 d)    使該3-羥基- N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iiia)與一水解劑進行水解，以得到3-羥基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸 (Ia)。
  3. 一種製備式(iii)化合物的方法； 式(iii) 其中，R 1及R 2獨立地為C 1-C 6烷基、R 2獨立地為C 1-C 6烷基或二個R 2基團與它們所連接的N原子一起形成一雜環； 該方法包括以下步驟： a)     使 N, N-二烷基-4-烷氧基-2-吡啶甲醯胺 ( N, N-dialkyl-4-alkoxy-2-picolinamide) (ii)與一鋰化劑反應，再以一硼化劑硼酸化，以得到對應的吡啶-3-硼酸；及 b)    以一氧化劑氧化該吡啶-3-硼酸，以得到該式(iii)化合物。
  4. 一種製備式(iiia)化合物的方法， 式(iiia) 該方法包括以下步驟： a)     使 N, N-二異丙基-4-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 (iia)與一鋰化劑反應，再以一硼化劑硼酸化，以得到吡啶-3-硼酸；及 b)    以一氧化劑氧化該吡啶-3-硼酸，以得到該式(iiia)化合物。
  5. 如請求項1或2所述的方法，其中，步驟a中的鹵化反應是在一金屬鹵化物的存在下進行。
  6. 如請求項5所述的方法，其中，該金屬鹵化物係選自氯化鈉、氯化鉀、溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉及碘化鉀。
  7. 如請求項1或2所述的方法，其中，步驟(a)中所使用的該胺係選自單烷基胺與二烷基胺、環胺、甲胺、二甲胺、二乙胺、二異丙胺、二叔丁胺 (di-tert butylamine)、二環己胺、乙基甲胺、吡咯烷、2,5-二甲基吡咯烷、嗎啉、3,5-二甲基嗎啉、哌啶、2,6-二甲基哌啶及哌嗪。
  8. 如請求項7所述的方法，其中，步驟(a)中所使用的該胺係選自二甲胺、二乙胺、乙基甲胺、二異丙胺及二叔丁胺。
  9. 如請求項1或2所述的方法，其中，該鹵化劑係選自三氯氧化磷 (phosphorous oxychloride)、硫醯氯 (sulfuryl chloride)、亞硫醯氯 (thionyl chloride)、光氣 (phosgene)、雙光氣 (diphosgene)及三光氣 (triphopsgene)。
  10. 如請求項1或2所述的方法，其中，該鹼金屬醇鹽為MOR 1，其中，M代表鹼金屬，該鹼金屬可為鋰、鈉或鉀，且R 1為C 1-C 6烷基。
  11. 如請求項1至4中任一項所述的方法，其中，該鋰化劑係選自有機鋰化合物 (organo lithium compounds)；烷基鋰化合物 (alkyl lithium compounds)，例如正甲基鋰、正丙基鋰、異丙基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、正己基鋰、環己基鋰；二異丙基胺基鋰 (lithium diisopropylamide, LDA)；及苯基鋰。
  12. 如請求項11所述的方法，其中，該鋰化劑係選自正丁基鋰、二異丙基胺基鋰 (LDA)及正己基鋰。
  13. 如請求項1至4中任一項所述的方法，其中，該硼化劑係選自硼酸三甲酯 (trimethyl borate)、硼酸三乙酯 (triethyl borate)、硼酸三異丙酯 (triisopropyl borate)、硼酸三苯酯 (triphenyl borate)、雙聯頻哪醇硼酸酯 (bis(pinacolato)diboron)、苯基硼酸頻哪醇酯 (phenylboronic acid pinacol ester)、烷基頻哪醇硼酸酯 (alkyl pinacol boronic esters)及烷基硼酸酯 (alkyl borates)。
  14. 如請求項1至4中任一項所述的方法，其中，該氧化是在一氧化劑的存在下進行，該氧化劑係選自二氧化錳 (MnO 2)、高錳酸鉀 (KMnO 4)、硝酸 (HNO 3)、亞硝酸鈉 (NaNO 2)、氧氣、過氧化氫、叔丁基過氧化氫 (tertiary butyl hydrogen peroxide, TBHP)及硫酸。
  15. 如請求項14所述的方法，其中，該氧化劑為過氧化氫。
  16. 如請求項1或2所述的方法，其中，該水解劑為一鹼、一酸或一載體酸 (supported acid)。
  17. 如請求項16所述的方法，其中，該水解劑為一酸，該酸係選自硫酸及鹽酸。
  18. 如請求項1至4中任一項所述的方法，其中，該鋰化劑是在30 ℃至-80 ℃的溫度範圍中，與該式(ii)化合物進行反應。
  19. 一種式(iii)化合物； 式(iii) 其中，R 1及R 2獨立地為C 1-C 6烷基、R 2獨立地為C 1-C 6烷基或二個R 2基團與它們所連接的N原子一起形成一雜環。
  20. 如請求項19所述的化合物，其中，R 1及R 2獨立地為C 1-C 6烷基。
  21. 如請求項19所述的化合物，其中，R 1及R 2獨立地為乙基、甲基、正丙基或異丙基。
  22. 如請求項19所述的化合物，其中，R 1為甲基，R 2為異丙基。
  23. 如請求項1或2所述的方法，其中，該方法更包含： 。
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