CN1660418A - 一种新型海洋溶菌酶膜剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型海洋溶菌酶膜剂由海洋溶菌酶、成膜材料、增塑剂及水经配制、涂膜而得；该膜剂对临床常见的革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均有较强杀灭作用，抗菌谱较为广泛，对细菌混合感染大鼠阴道的治愈程度为92.9％，且无毒副作用及无刺激作用，是新一代新型海洋溶菌酶膜剂。
Description
技术领域
本发明涉及医学药品制剂，特别是涉及由海洋微生物芽孢杆菌S-12产的海洋溶菌酶膜剂及其制备方法.
背景技术
近年来随着生物技术的发展，寻找具有全新性质的酶已成为国际酶制剂研究的热点。海洋生物由于生长在海洋这一独特的环境中，特别是生活在极端环境下的海洋微生物和微藻，能产生丰富的极端酶，造就了海洋微生物有别于陆地微生物诸多特异性，与陆地微生物所产生的酶相比，海洋酶具有更为独特的酶学性质，因此引起了国内外研究人员的极大关注。
目前，研究较为透彻的微生物源溶菌酶主要有来自Chalaropsis的ChL(Lyne J E 1990).Streptomyces globisporus产生的M1酶(Lichenstein H S 1990)、S.coelicolor产生的Cellosyl(Astid R 2001)等。在此溶菌体系中，至少含有3种具有溶菌作用的水解酶。在水解细菌细胞壁时，这些不同的溶菌酶分别作用于细胞壁肽聚糖的不同化学位点，共同完成“溶壁”这一生物学过程。它能切断细菌细胞壁肽聚糖中N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸之间的β-1，4糖苷键的联络，破坏肽聚糖支架，细菌在内部渗透压的作用下细胞胀裂开，引起细菌裂解而杀死细菌.人和动物细胞无细胞壁结构亦无肽聚糖，故溶菌酶对人体细胞无毒性作用.目前，人们主要从鸡蛋清来制取溶菌酶，然而，鸡溶菌酶作为异种蛋白可引起变态反应而无法用于人类.溶菌酶除可以直接裂解细菌，而且对头孢他啶诱导的细菌内毒素(LPS)释放有抑制作用及杀灭真菌的活性，引起人们极大关注。中国专利公开CN1302634A公开用中药治疗子宫炎症，但药效作用慢，以致病情迁延不愈或反复发作，临床效果不好。CN1488400A报道用溶葡萄球菌酶鸡溶菌酶及抑菌肽制成生物制剂来预防和治疗奶牛子宫内膜炎。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在不足，经发明人长期从事海洋微生物的开发研究，开发提供一种海洋微生物芽孢杆菌S-12高产的海洋溶菌酶制备海洋溶菌酶膜剂及其制备方法。
本发明提供的新型海洋溶菌酶膜剂由下列组份及重量份经配制、涂膜而成：
海洋溶菌酶 3-36
成膜材料 10-55
增塑剂 16.40-72
水 1400-1900。
本发明提供的新型海洋溶菌酶膜剂优选由下列组份及重量份经配制、涂膜而成
海洋溶菌酶 10-30
成膜材料 20-40
增塑剂 25.2-63
水 1500-1800。
本发明提供的新型海洋溶菌酶膜剂更优选由下列组份及重量份经配制、涂膜而成
海洋溶菌酶 20.00
成膜材料 33.40
增塑剂 54.7
水 1670。
本发明提供的新型海洋溶菌酶膜剂的制备方法包括下列步聚：
(1)配制
将上述配方量成膜材料用沸水分散，搅拌至室温，成透明胶状溶液。
取上述配方量海洋溶菌酶，以适量水溶解后加入成膜材料胶状溶液中，再加入上述配方量的增塑剂，加水至上述配方总水量搅拌均匀，静置气泡消失得胶状溶液。
(2)涂膜
将步骤1胶状溶液涂膜，湿膜于38℃-40条件下干燥，起膜后分割成海洋溶菌酶膜剂。
按照本发明提供的新型海洋溶菌酶膜剂及其制备方法中，所述海洋溶菌酶来自一种从东海海域的海泥中培养分离得到高产海洋微生物溶菌酶(称溶菌酶)的芽孢杆菌S-12菌种(保藏在中国武汉典型培养物保藏中心，保藏号为CCTCC NO：M204089)产的海洋溶菌酶，该溶菌酶理化性质为：
溶菌酶的分子量为39KD；
溶菌酶的分子由354个氨基酸组成；
溶菌酶的等电点为pI＞9；
溶菌酶最适pH为8；
溶菌酶的最适作用温度为35℃；
金属离子对酶活力的影响：
大部份金属离子对酶活没有影响，Co2+、Cu2+、Ag+对酶活略有激活作用，Mg2+、Zn2+、Ca2+有抑制作用；
酶的pH稳定性和热稳定性：酶在pH4.0-10.0之间稳定性好，酶在45℃时较好的稳定性；
纯化后溶菌酶比活达到3279.5u/mg。
溶菌酶在膜中用量(重量份)3-36，优选为20-30，更优选为20.00。
所述成膜材料为天然或合成高分子化合物，例如淀粉、糊精、明胶、琼脂、甲壳素或纤维素及其衍生物如羟丙基甲基纤维素等，优选为羟丙基甲基纤维素，其用量(重量份)通常为10-55，优选为20-40，更优选为33.40。
所述增塑剂为甘油或山梨醇等，优选为54.7。
本发明提供的新型海洋溶菌酶膜剂中，以格为单位(每格为30厘米2)，每格含海洋溶菌酶应为表示量的85-115％，该膜剂为浅棕色，在水中能溶胀的涂膜。取膜剂一格，加水2ml，振摇使溶解，加10％氢氧化钠溶液20滴与10％硫酸铜溶液4滴，混匀后显紫红色。
取膜剂一格，按氮测定法(《中国药典》2000年版，二部附录VIID第二法)测定，含氮量应不低于1.8mg。
该溶菌酶膜剂在上市包装条件下25±2℃，35±5℃，60％±10％RH的室内放置6个月，其外观、含量、微生物学检测无无明显变化，证实样品在上述条件下质量稳定。
下表1为25±2℃测示结果。
表1
| 检测时间 | 外观 | 含量 | 微生物学检查 |
| 0月 | 浅棕色膜，完整光洁，无明显气泡 | 104.6％ | 符合规定 |
| 1个月 | 浅棕色膜，完整光洁，无明显气泡 | 103.5％ | 符合规定 |
| 2个月 | 浅棕色膜，完整光洁，无明显气泡 | 105.7％ | 符合规定 |
| 3个月 | 浅棕色膜，完整光洁，无明显气泡 | 104.3％ | 符合规定 |
| 4个月 | 浅棕色膜，完整光洁，无明显气泡 | 102.2％ | 符合规定 |
| 5个月 | 浅棕色膜，完整光洁，无明显气泡 | 102.7％ | 符合规定 |
| 6个月 | 浅棕色膜，完整光洁，无明显气泡 | 104.3％ | 符合规定 |
一、海洋溶菌酶药效学试验研究
海洋溶菌酶体外抗菌活性实验采用平皿二倍稀释法测定了海洋溶菌酶对临床分离的160株临床常见的革兰氏阳性及革兰氏阴性菌的体外抗菌作用。
共选用8种160株细菌，分别为金黄色葡萄球菌20株、表皮葡萄球菌20株、大肠埃希氏菌20株、铜绿假单胞菌20株、肺炎克雷伯杆菌20株、普通变形杆菌20株、肠球菌20株、不动菌属20株。以上菌株均为山东大学齐鲁医院近期收集的临床分离菌株，均进行常规方法鉴定。
金黄色葡萄球菌ATCC25922、大肠埃希氏菌ATCC25923、铜绿假单胞菌ATCC27853，均来源于中国药品生物制品检定所，作为试验中的质控菌株。
上述各菌实验的终浓度均为1×105CFU/ml。
结果表明，海洋溶菌酶具有较好的抑菌或杀菌效果。对大多数菌种的MIC范围均在0.125-32ug/ml之间，MIC50大多为1-16ug/ml，对金葡菌、表葡菌、大肠埃希氏菌、变形杆菌、肠球菌、肺炎克雷伯杆菌及不动菌属作用较强，对铜绿假单胞杆菌作用次之，MIC50为8ug/ml见表2。海洋溶菌酶对3株标准菌株也有较好的抑制作用见表3。
海洋溶菌酶对8株细菌的MBC与MIC较为接近，证明其对实验菌株的作用为杀灭作用见表4。
图1-8为海洋溶菌酶对8种细菌的浓度抑菌百分率曲线。
综上结果表明，海洋溶菌酶对临床常见的革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均具有较强的杀灭作用，显示出较好的抗菌活性，抗菌谱较为广泛。
表2 海洋溶菌酶对180株细菌的MIC测定值
| 细菌 | 株数 | 药物 | MIC范围(ug/ml) | MIC50(ug/ml) | MIC90(ug/ml) |
| 金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌大肠埃希氏菌铜绿假单胞菌变形杆菌肺炎克雷伯杆菌不动菌属肠球菌 | 2020202020202020 | 海洋溶菌酶洗必泰海洋溶菌酶洗必泰海洋溶菌酶洗必泰海洋溶菌酶洗必泰海洋溶菌酶洗必泰海洋溶菌酶洗必泰海洋溶菌酶洗必泰海洋溶菌酶洗必泰 | 0.25-160.5～640.0625-80.03125-40.125-322-640.5-322-640.0625-320.125-320.125-160.5-320.25-320.125-320.25-160.25-32 | 481141681624244444 | 16164432641664832161632161616 |
表3 海洋溶菌酶对3株标准菌株的MIC测定值
| 细 菌 | 株数 | 药物 | MIC(ug/ml) |
| 金黄色葡萄球菌(ATCC25922)大肠埃希氏菌(ATCC25923)铜绿假单胞菌(ATCC27853) | 111 | 海洋溶菌酶洗必泰海洋溶菌酶洗必泰海洋溶菌酶洗必泰 | 0.1250.250.250.12510.25 |
表4 海洋溶菌酶对8株细菌的MBC测定值
| 细 菌 | 菌号 | MIC(mg/ml) | MBC(mg/ml) |
| 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌绿脓杆菌绿脓杆菌大肠杆菌大肠杆菌表皮葡萄球菌普通变形杆菌 | JP-04-08ATCC25922LN-04-12ATCC27853DC-04-21ATCC25923BP-04-18BX-04-10 | 0.1250.1250.06250.1250.250.250.06250.25 | 0.50.250.250.50.250.50.251 |
二、海洋溶菌酶对大鼠细菌性阴道炎的治疗作用
通过大鼠阴道混合感染金葡菌和大肠埃希氏菌的动物模型，以阴道分泌物的细菌转阴率和阴道粘膜炎症的治愈程度为指标，观察海洋溶菌酶3个剂量组的治疗效果。
选用阴道感染常见菌2种，即金黄色葡萄球菌和大肠埃希氏菌，均为山东大学齐鲁医院近期收集的临床分离菌株。
动物为Wistar大鼠，雌性，体重：200-250g，由山东鲁抗医药集团有限公司提供。
分组与治疗
将造模成功的大鼠50只，分别随机分为5组，即海洋溶菌酶大剂量组、中剂量组、小剂量组、洗必泰(阳性对照)组、模型组、另取10只正常大鼠为空白(正常)对照组。海洋溶菌酶3个剂量组分别给予海洋溶菌酶10mg/kg、5mg/kg、2.5mg/kg，洗必泰组给予洗必泰5mg/kg，模型组和空白对照组给温生理盐水冲洗，连续7天。
于停药第6天处死大鼠解剖，取阴道进行肉眼观察。并按表3进行评分。以模型组的分值为炎症程度100％，给药组与模型组比较，可得出给药组的炎症程度，空白组与给药组炎症程度的差值即为给药组治愈程度。
表5 大鼠阴道粘膜炎性刺激评分标准
| 评分 | 反应症状 |
| 0123 | 无充血、水肿、出血，阴道粘膜平滑阴道粘膜尚平滑，有轻度充血阴道粘膜尚平滑，中度充血，可见点状出血点阴道粘膜不平滑，重度充血，可见多量出血点，组织轻度水肿 |
炎症程度＝给药组(或阳性组)的总评分/模型组总评分
治愈程度＝模型组的炎症程度-给药组(或阳性组)的炎症程度
(1)海洋溶菌酶对大鼠阴道细菌感染的转阴率，见表6。
表6 海洋溶菌酶对大鼠阴道细菌感染的转阴率
| 组别 | 剂量 | 动物数 | 转阴率(％) | |
| 金黄色葡萄球菌 | 大肠埃希氏菌 | |||
| 海洋溶菌酶大剂量组海洋溶菌酶中剂量组海洋溶菌酶小剂量组 | 10mg/kg5mg/kg2.5mg/kg | 101010 | 805030 | 906030 |
| 阳性对照组模型组 | 5mg/kg | 1010 | 600 | 800 |
(2)海洋溶菌酶对大鼠阴道混合细菌感染阴道标本的炎症分值和炎症程度，见表7。
表7 海洋溶菌酶对大鼠阴道混合细菌感染阴道的炎症分值和炎症程度(n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 炎症分值 | 炎症程度(％) | |||
| 1 | 2 | 3 | 总计 | |||
| 海洋溶菌酶大剂量组海洋溶菌酶中剂量组海洋溶菌酶小剂量组阳性对照组模型组空白对照组 | 1052.55 | 2(2)3(3)4(4)5(5)00 | 02(1)6(3)04(2)0 | 000024(8)0 | 25105280 | 7.117.935.717.91000 |
注：(1)以模型对照组炎症程度为100％ (2)括号内为动物数(3)海洋溶菌酶对细菌混合感染大鼠阴道的疗效，见表8。
表8 海洋溶菌酶对细菌混合感染大鼠阴道的疗效
| 组别 | 剂量 | 治愈程度(％) |
| 海洋溶菌酶大剂量组海洋溶菌酶中剂量组海洋溶菌酶小剂量组阳性对照组 | 10mg/kg5mg/kg2.5mg/kg5mg/kg | 92.982.164.382.1 |
结果显示，海洋溶菌酶10、5、2.5mg/kg阴道给药对大鼠阴道金葡菌感染的转阴率分别为80％、50％、30％，对大鼠阴道大肠埃希氏菌感染的转阴率分别为90％、60％、30％。对细菌混合感染大鼠阴道的治愈程度分别为92.9％、82.1％和64.3％，说明海洋溶菌酶在混合细菌感染的阴道内有较好的抑制细菌生长作用和治疗作用，且有一定的量-效依赖性。
海妇洁膜对家兔阴道刺激试验
药物海妇洁膜，含量：21％，由青岛大学医学院、中国水产科学院、黄河水产研究所提供，批号：20040512。
动物：新西兰兔
体重：2.50kg±
性别：雌性
动物数：16只
山东鲁抗医药集团有限公司。
给药途径：阴道给药
(1)单次给药
取8只家兔按体重随机分为2组，海妇洁膜组、赋形剂组，每组4只，给药时将动物固定于臀高头低位，将海妇洁膜1.0g/只卷成圆柱状约3.0cm，用扩鼻器扩开阴道口用眼科镊子铗住药膜轻轻放入阴道内1cm，给药后使动物维持臀高头低位被动安静5分钟。赋形剂组动物给予等量的赋形剂，方法同药膜组。药后24小时处死动物解剖，观察用药局部粘膜有无充血、水肿等刺激反应。
(2)多次给药
取8只大鼠按体重随机分为2组，海妇洁膜组、赋形剂组，每组4只，给药时将动物固定于臀高头低位，将海妇洁膜1.0g/只卷成圆柱状约3.0cm，放入阴道内1cm，
结果表明海妇洁膜单次和多次家兔阴道给药，动物一般状况良好，药后无躁动不安等异常表现，局部经解剖阴道肉眼观察无明显充血、水肿等刺激作用，病理组织学检查，阴道上皮正常，未见增生、炎症、坏死等形态学改变。上述试验结果提示，海妇洁膜给家兔单次和多次连续用药，对动物全身，阴道局部均未产生明显的刺激作用，说明海妇洁栓、海妇洁膜临床局部应用是安全的。
本发明提供的新型海洋溶菌酶膜剂特点为：
1、新型海洋溶菌酶膜剂中药物溶菌酶来自东海海泥中得到新的芽孢杆菌S-12高产的海洋溶酶，生理生化特性独特，特别是药理性能不同于陆上如鸡溶菌酶。完全是一个生物药剂，具有广阔的市场前景。
2、海洋溶菌酶膜剂对临床常见的革兰氏菌、变形杆菌、肠球菌、肺炎克雷佰杆菌及不动菌属作用较强，抗菌谱较为广泛。
3、海洋溶菌酶对细菌混合感染大鼠阴道的治愈程度为92.9％。
4、本膜剂采用局部给药，治疗作用快，无毒副作用及无刺激作用，使用方便，无耐药性问题是一代新型海洋溶菌酶膜剂。
附图说明
图1海洋溶菌酶对金葡萄菌(20株)抑菌百分率，
图2海洋溶菌酶对表葡萄菌(20株)抑菌百分率，
图3海洋溶菌酶对大肠杆菌(20株)抑菌百分率，
图4海洋溶菌酶对绿胺菌(20株)抑菌百分率，
图5海洋溶菌酶对普通变形杆菌(20株)抑菌百分率，
图6海洋溶菌酶对肺炎克雷佰氏杆菌菌(20株)抑菌百分率，
图7海洋溶菌酶对不动菌属(20株)抑菌百分率，
图8海洋溶菌酶对肠球菌(20株)抑菌百分率，
具体实施方式
实施例1
称取羟丙基甲基纤维素33.40g，置2000ml烧杯中，用沸水1000ml分散均匀，搅拌，放置至室温，成透明胶状溶液。
称取海洋溶菌酶20.00g置烧杯中，以适量水溶解，将该主药溶液转移至羟丙基甲基纤维素胶状溶液中，以少量水洗涤烧杯，洗液并入羟丙基甲基纤维素胶状溶液；加入甘油及水，至水总量1670ml，搅拌，使混溶均匀，静置至基本无气泡，涂膜。
湿膜于38~40℃干燥12小时，起膜，做半成品含量测定，定格重，切割，包装。
| 例1 | 例2 | |
| 外观 | 浅棕色膜，成膜情况好，膜平整、光滑；模具上有残留液 | 浅棕色膜，成膜情况较好，膜平整、光滑；模具上有少许残留液 |
| 韧性 | 大 | 适中 |
| 溶胀时间 | 25min | 10min |
实施例2
实施例2的步骤与实施例1的相同，不同是甘油用量为实施例的2倍。
Claims (6)
1、一种海洋溶菌酶膜剂，由下列组份及重量份经配制、涂膜而成
海洋溶菌酶 3-36
成膜材料 10-55
增塑剂 16.40-72
水 1400-1900。
2、根据权利要求1的海洋溶菌酶膜剂，由下列组份及重量份经配制、涂膜而成
海洋溶菌酶 10-30
成膜材料 20-40
增塑剂 25.2-63
水 1500-1800。
3、根据权利要求1的海洋溶菌酶膜剂，由下列组份及重量份经配制、涂膜而成
海洋溶菌酶 20.00
成膜材料 33.40
增塑剂 54.7
水 1670。
4、根据权利要求1或2或3的海洋溶菌酶膜剂，其特征在于所述海洋溶菌酶由保藏号为CCTCC NO：M204089的芽孢杆菌S-12菌种产海洋溶菌酶；所述成膜材料为淀粉、糊精、明胶、琼脂、甲壳素或纤维素及其衍生物；所述增塑剂为甘油或山梨醇。
5、根据权利要求4的海洋溶菌酶膜剂，其特征在于所述成膜材料为羟丙基甲基纤维素；增塑剂为甘油。
6、一种权利要求1-3任一项海洋溶菌酶膜剂的制造方法包括下列步骤：
(1)配制
将成膜材料用沸水分散，搅拌至室温，成透明胶状溶液；将海洋溶菌酶，以适量水溶解，后加入成膜材料胶状溶液中，再加入上述配方量的增塑剂，及加水至总水量搅拌均匀，静置气泡消失得胶状溶液；
(2)涂膜
将步骤(1)胶状溶液涂膜，湿膜于38℃-40条件下干燥，起膜后分割成海洋溶菌酶膜剂。
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