CN1652749A - 用于制备三元组合物的共研磨方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包括活性物质、亲水性或疏水性载体和共研磨辅助物质的三元组合物，及通过共研磨这三种组分制备该组合物的方法，其中相对于公知技术，所述方法允许用显著减少的共研磨时间操作，以获得三元组合物，其中活性成分按用于各种应用的需要显示无定形特性、溶解度和溶解速率。

Description

用于制备三元组合物的共研磨方法
现有技术
在科技和专利文献中已知活性物质和载体共研磨的方法。
涉及药物和载体共研磨技术应用的首次建议，其目的是改善溶解性差的药物变成溶液的特性，起始于1975年((Chem.Pharm.Bull.，23，2973，1975)。
在该例子中采用球磨机，并以直链水溶性聚乙烯吡咯烷酮作为载体。
US4,639,370公开了共研磨，其限于溶解性差的药物与载体的混合物，此载体可由水溶胀性的但不溶解的交联聚合物构成，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和交联葡聚糖。
在共研磨技术中被建议可用作载体的其它材料有环糊精(DE3427788)和硅胶(BP 1239893)。
在这些专利中，方法主要包括预混合组分和将它们干燥并共研磨一段时间，此时间必需能获得预期的无定形度和/或加快溶解速率。在许多情况下，必要的研磨时间可以特别长，达到且有时会超过24小时。
US 5,354,560和US 5,449,521介绍了药物和载体的共研磨方法的改进，其中描述了将溶剂蒸汽或水蒸汽引入高能研磨机的共研磨室的方法。相对于先前专利，获得的组合物具有增加的溶解速率，此溶解速率是用降低的共研磨时间获得的。
在WO 963293中进一步描述了这样的方法，其中通过采用甘醇酸淀粉钠作为载体共研磨获得了具有改善的特性的产品。然而，应该理解，为获得预期的结果，在共研磨室中水蒸汽的存在是非常必要的，来自水的的蒸汽被吸附在载体表面上。
发明概述
现在令人惊奇地发现了在非常短的时间内可获得三元组合物的干式共研磨方法，其中活性物质被赋予能用于各种应用的预期的无定形特性、溶解度和溶解速率。
所述方法的特征在于共研磨混合物除了包括活性物质和载体以外，还包括共研磨辅助物质。
因此，本发明的方法包括干式研磨由活性物质、亲水性或疏水性载体及共研磨辅助物质组成的三元混合物。
相对于由活性物质和载体构成的已知技术的二元组合物所需要的时间，按照本发明的方法，用非常短的研磨时间就获得了具有预期特性的组合物。
附图简述
附图1表示实施例1的三元组合物(图形(a))和实施例A的比较用二元组合物(图形(b))的熔化焓(J/g)。
附图2表示实施例2的三元组合物(图形(a))和实施例B的比较用二元组合物(图形(b))的熔化焓(J/g)。
附图3表示实施例3的三元组合物(图形(a))和实施例C的比较用二元组合物(图形(b))的熔化焓(J/g)。
附图4表示残留结晶度的百分率(％Cr)，其作为实施例7(曲线(b))的三元组合物和在较高研磨频率下实现的实施例8和9(曲线(c)和(d))的同样的三元组合物的共研磨时间的函数，与实施例G的二元组合物(曲线(a))比较，在差示扫描热量法数据的基础上计算而得。
附图5表示活性物质(DHEA)在漏槽状态下(sink conditions)从实施例1(曲线(a))的三元组合物中释放的百分率，与DHEA自身的释放百分率(曲线(b))相比较。
附图6表示DHEA从实施例1的三元组合物(曲线(a))溶解的溶解动力学(非漏槽状态下)，与DHEA自身(曲线(b))的溶解动力学相比较。
附图7表示在漏槽状态下从实施例5的组合物(曲线(c))释放的活性物质(孕酮)的百分率，与从实施例E的组合物(曲线(b))和孕酮自身(曲线(a))的释放百分率相比较。
发明详述
在下面详细说明的过程中阐述按照本发明的方法和采用该方法获得的组合物的特性和优点。
通过下述处理方式来实施本发明的方法：
将均为粉末形式的活性物质、亲水性或疏水性载体和共研磨辅助物质置于研磨机中进行干式研磨。另外，这些物质也可以在常规搅拌器中预混合。
在共研磨过程的最后，从研磨机中倾出三元组合物，并任选的过筛以清除可能存在的聚集体来获得此三元组合物。
本发明的产物是细分的粉末形式的三元组合物，其包括活性物质、亲水性或疏水性载体和共研磨辅助物质，其中仅利用与现有技术相比相当低水平的研磨能，使活性物质降低了其结晶度。而且，在其中的活性物质由疏水性药物构成的情况下，采用亲水性载体可获得溶解度和/或溶解速率的极大增加，同时，在其中的活性物质由亲水性药物构成的情况下，相对于利用疏水性载体的活性物质，可获得溶解速率的缓慢降低。
采用根据本发明的方法，此组合物的三种组分在毫微结晶水平相互紧密的吸附。而且，共研磨辅助物质将额外的立体形变因素引入其它组分的结晶基质中，其增加了机械化学活化作用，因此使易于拆分，并因此允许使用较低能量或较少次的研磨。
共研磨辅助物质的存在使得以直径和颗粒减少为目的的简单研磨转化为活性物质的无定形的机械化学过程，该过程所必需的能量显著地减少。在附图4中清楚地证实了这一点，其中残留结晶数据被表示作为根据已知技术制备的DHEA/环糊精二元组合物(曲线(a))和根据本发明制备的相应的DHEA/环糊精/甘氨酸三元组合物(曲线(b))与研磨时间的函数，其中共研磨辅助物质由甘氨酸组成。
两种混合物都在同轴振动小型粉碎机中以最低可能频率即在10Hz的频率下共研磨。相对于DHEA/β环糊精二元混合物，DHEA/β环糊精/甘氨酸三元组合物具有完全不同的活性曲线。向DHEA/β环糊精二元混合物中加入甘氨酸，使得即使在这些低能量值，活性曲线也显示出药物的残留结晶度的按指数规律的下降级数，甚至在较高频率也维持此级数。实际上，三元混合物甚至在15和20Hz的频率接受活化，将分别得到曲线(c)和(d)。附图4清楚地突出了在药物进入载体的机械-化学包含过程中共研磨辅助物质的催化作用，结果是药物晶体的拆分过程的改善。这样的作用在附图1、2和3中报告的差示热分析图中也是突出的，其中清楚的是，在同样的操作条件下，三元组合物的残留结晶度和活性物质的熔合温度明显低于按照现有技术获得的相应的二元组合物。根据本发明的三元组合物的形成，另外产生了活性物质的物理化学特征的显著改变，结果例如是在进入溶液上的性质的改变。优选地，在活性物质在水性环境中难溶的情况下，采用亲水性载体，其目的在于通过吸附在载体的亲水性结构内部来掩盖活性物质的疏水性，结果使溶解度和溶解速率得到改善。
附图5和6分别报告了疏水性药物(DHEA)/亲水性载体的结合在漏槽状态下的溶解速率曲线(释放的活性物质％/时间)和在非漏槽状态下的溶解动力学曲线(活性物质浓度/时间)。DHEA从三元组合物溶解的溶解速率显著地高于DHEA自身的溶解速率，在15分钟后释放达到70％，且在60分钟后释放达到90％，而DHEA自身才分别达到9％和20％。考虑到动力学，在三元组合物中，DHEA显然达到了过饱和，其可在2分钟内达到超过80μg/ml的浓度，而DHEA自身才达到大约50μg/ml。
在活性物质在水性环境中易溶的情况下，优选采用疏水性载体，其目的是掩盖活性物质的亲水性，以获得在水性介质中溶解速率的缓慢下降，因而可获得持续数小时的控释组合物。在附图7中，突出了共研磨辅助物质的作用如何使载体的疏水性来掩盖药物的亲水性，结果是降低溶解速率，直到系统实现真实控释特征超过几个小时的延长的时间间隔。
在亲水性、直链和交联类型的载体中，环糊精和环糊精衍生物、葡聚糖、直链和交联聚乙烯吡咯烷酮、纤维素及衍生物、聚丙烯酸、甘露葡聚糖、壳聚糖、半乳甘露聚糖和甘醇酸淀粉钠作为非详尽的例子可以被提及。
直链和交联疏水性类型载体的非限定实例为乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯乙烯。
作为共研磨辅助物质，天然氨基酸及它们的衍生物；弱酸如苹果酸、富马酸、抗坏血酸、柠檬酸；多元醇及其衍生物；螯合剂，如1，2-乙二胺四乙酸二钠；非离子、阴离子或阳离子表面活性剂，以及卵磷脂、磷脂和它们的半合成或合成的衍生物作为非详尽的例子可以被提及。
优选共研磨辅助物质为氨基酸和1，2-乙二胺四乙酸二钠。特别优选的为甘氨酸、赖氨酸、丝氨酸和1，2-乙二胺四乙酸二钠。
大量的活性物质适合用于本发明的组合物，其包括作用于中枢神经系统和外周神经系统的物质、作用于心血管系统的物质、降血压药物、利尿剂、消炎剂、镇痛剂、解热剂，平喘药、支气管扩张药、止咳剂、粘液溶解药、抗生素、化疗剂、抗病毒剂、激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂、免疫刺激剂、照像保护剂和照像免疫保护剂、肽、多肽、蛋白、疫苗等等。
根据本发明可采用的物质中，作为非详尽的例子可以被提及的是：麦角生物碱及其衍生物，二氢麦角胺，二氢麦角毒素、溴隐亭及它们的类似物和/或衍生物。
镇痛剂和非甾类抗炎剂及它们的盐：双氯芬酸钠、羟乙基双氯酚酸吡咯烷、双氯芬酸二乙胺、布洛芬、氟布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、甲灭酸、奈普生、尼美舒利、吡罗昔康、塞米考昔、伐昔洛韦及它们的类似物和/或衍生物。
抗心律失常剂：胺碘酮、二-异吡嗪酰胺、普萘洛尔、维拉帕米、及它们的类似物和/或衍生物。
抗菌剂：阿莫西林、氟氯西林、庆大霉素、利福平、红霉素、头孢菌素及它们的类似物和/或衍生物。
抗真菌剂和抗牛皮癣药：两性霉素、布康唑硝酸盐、酮康唑、益康唑、atretinate、氟康唑、氟西托星(fiucitosine)、灰黄霉素、伊曲康唑、咪康唑、制霉菌素、磺康唑(sulconazole)、硫康唑(thioconazole)及它们的类似物和/或衍生物。
抗病毒剂：阿昔洛韦、更昔洛韦、AZT、蛋白酶抑制剂及类似物和/或它们的衍生物。
抗高血压药物：安洛地平、可乐定、地尔硫卓、费乐地平、苯并乙酸亚胍、伊拉地平、米诺地尔、尼卡地平盐酸盐、尼莫地平、硝苯地平、哌唑嗪盐酸盐、罂粟碱及它们的类似物和/或衍生物。
抗抑郁药：卡马西平及其类似物和/或它们的衍生物。
抗组胺剂：二苯那敏(diphenidramine)、氯苯那敏、美吡拉敏、氯环力嗪、异丙嗪、阿伐斯汀、桂利嗪、氯雷他定、特非那定及它们的类似物和/或衍生物。
抗肿瘤剂和免疫抑制剂：奥环孢素、达卡巴嗪、阿维A酯、依托泊苷、洛莫司汀、美法仑、丝裂霉素、米托蒽醌、紫杉酚、丙卡巴肼、他莫昔芬、紫杉醇及其衍生物、紫杉萜及类似物和/或它们的衍生物。
抗焦虑药，镇静剂，安眠药：阿普唑仑、溴西泮、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮、舒必利、三唑仑及它们的类似物和/或衍生物。
β-阻断剂：阿普洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔及它们的类似物和/或衍生物。
β-激动剂：沙丁胺醇、沙美特罗及它们的类似物和/或衍生物。
心肌收缩剂和心血管剂：氨吡酮、洋地黄毒甙、地高辛、毛花苷C、甲地高辛、辅酶Q10及它们的类似物和/或衍生物。
皮质类固醇类：倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸泼尼松、去羟米松、地塞米松、醋酸氟氢可的松、氟尼缩松、泼尼松龙、甲泼尼松、曲安西龙及它们的类似物和/或衍生物。
胃肠用药和抗H2-组胺剂：西米替丁、西沙必利、多潘立酮、法莫替丁、洛哌丁胺、美沙拉秦、奥美拉唑、盐酸昂丹司琼、雷尼替丁及它们的类似物和/或衍生物。
降血脂药：苯扎贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、普罗布考、洛伐他汀及它们的类似物和/或衍生物。
抗心绞痛药物：亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯、硝酸戊四醇酯及它们的类似物和/或衍生物。
中枢作用药：如尼古丁。
维生素和营养剂：β-胡萝卜素、维生素A、维生素B2、维生素D及其衍生物、维生素E及其衍生物、维生素K和它们的类似物和/或衍生物。
阿片类止痛剂：可待因、右丙氧芬、双氢可待因、吗啡、喷他佐辛、美沙酮和它们的类似物和/或衍生物。
性激素：达那唑、炔雌醇、醋酸甲羟孕酮、甲睾酮、炔诺酮、炔诺孕酮、雌二醇、雌三醇、黄体酮、己烯雌酚、二乙基己烯雌酚和它们的类似物和/或衍生物。
具有各种活性的肽、蛋白或多糖分子：亮丙瑞林和LH-RH类似物、降钙素、谷胱甘肽、生长激素(GH)、生长抑素、去氨加压素(DDAVP)、干扰素、莫拉司亭、表皮生长因子(EGF)、神经生长因子(NGF)、胰岛素、胰高血糖素、毒素或类毒素(如破伤风毒素)、蛋白或多糖类型的抗原因子、低分子量的肝素、肝素类和它们的类似物和/或衍生物。
而且，任何化妆活性物质可被采用，比如用于治疗皮肤病的防晒剂、抗衰老剂、佐剂等。
最后，任何适用于饮食组合搭配的活性物质也可被应用。
活性物质和载体的重量比由1∶0.1到1∶100组成，优选从1∶0.5到1∶50。
活性物质和共研磨辅助物质的重量比由从1∶0.1到1∶20组成，优选从1∶0.2到1∶10。
对于本发明的共研磨方法，应用通常用于研磨粉末的装置，如球磨机、叶片式研磨机、振动研磨机，离心研磨机和行星式研磨机。优选地，采用能达到高能量的研磨机。然而，低能量的研磨机也可以使用。实际上，相对于在先文献中使用的那些研磨机，共研磨辅助物质的催化作用与被处理的三种物质的合适的选择允许应用具有甚至更低能量的研磨机。通常，优先采用可能使粉末混合物受到由使用的具体研磨机和通过研磨方式产生的机械振荡作用的装置。关于该方法优选的步骤，其例如为预混合粉末和过筛，本领域已知技术的装置，它们例如是在文献″Thetheory and practice of industrial pharmacy″，L.Lachman和H.A.Lieberman，1986中描述的那些。
共研磨时间取决于组分物质的特性、应用的能量和预期的无定形度，通常为0.25小时到24小时。
优选的共研磨时间为不超过10小时。
按照下面报告的本发明的实施例操作获得的组合物已经通过DSC被表征，并从熔化焓计算残留结晶度的百分比。
而且，在漏槽状态下释放的活性物质的百分比和在非漏槽状态下的溶解动力学也被测定。
采用本发明的方法，可获得包括活性物质、亲水性或疏水性载体和共研磨辅助物质的三元组合物，其特征在于溶解度、溶解速率、溶解动力学可根据应用需要以不同的量度被修饰。例如，可以获得对于当需要活性物质的快速作用时的高溶解速率，或者对于当需要延迟作用时的低溶解速率需要。
相对于现有技术的进一步的优点是由此方法增加的多面性。实际上，与现有技术形成对比的是，甚至与亲水性药物/疏水性载体结合的共研磨辅助物质的催化作用是有效的。
本发明的进一步的优点是，即能够采用较低的能量水平和/或较短的研磨时间，即使从物理化学的观点来看稳定性差的物质例如受热易分解的物质也可被活化。此外，显著降低的研磨时间导致车间效率的提高。
最后，本发明甚至允许采用与在现有技术中采用的那些研磨机相比能够产生较低能量的研磨机。
利用根据本发明的方法获得的组合物能够，以自身粉末的形式或以与药学可接受的赋形剂的混合物的形式被包装入小药囊。此外，它们也可以被掺入其它制剂如乳膏、软膏、糊剂、凝胶、栓剂、透皮硬膏剂等等。而且，它们也可以与赋形剂一起制剂并掺入化妆用的制剂。最后，它们可以与从营养学上可以接受的赋形剂的混合物的形式被制剂用于营养组合。下面的实验例的目的在于非详尽地举例说明本发明。
实施例1
将1kg比率为1/2/3M的DHEA(脱氢表雄酮)/α环糊精/甘氨酸混合物在粉末旋转体混合机中均质化10分钟。将此混合物装入装配有烧结氧化铝圆柱体研磨工具的振动研磨机中，并在由6到10mm的振动幅度研磨2小时。
将获得的产率为98.8％的产物过355微米筛，以微细的流动粉末形式回收到99.9％的产品。
所得产物是摩尔比率为1/2/3的DHEA/α环糊精/甘氨酸组合物。
所得产物的特性结果见表1、附图1(曲线(a))和附图5和6(曲线(a))。
实施例2
将2.46g希波酚、10.80g β环糊精和1.74g盐酸赖氨酸装入含有16个玛瑙球的行星式研磨机的罐中，在室温且在150rpm的旋转速率下研磨1小时。
将获得的产物过筛，以微细的流动粉末的形式回收到99.4％的产物。
所得产物是摩尔比率为1/1/1的希波酚/β环糊精/赖氨酸。
特性结果见表1和附图2(曲线(a))。
实施例3
按照实施例2的操作方法处理15g 1/1/2M的丁基-甲氧二苯甲酰甲烷、β-环糊精和丝氨酸的混合物，唯一区别为研磨是在200rpm下进行2小时。
所得产物的特性结果见表1和附图3(曲线(a))。
实施例4
将由重量比为1/3的醋酸氢化可的松和交联聚乙烯吡咯烷酮构成的二元混合物加入达到与醋酸可的松摩尔比为2/1的量的甘氨酸。将获得的1g混合物装入25ml共轴振动微碾磨机的不锈钢罐中，用15Hz的振动频率，研磨1小时。
将获得的产物过筛，以微细的流动粉末的形式回收到98.3％的产物。
所得组合物的特性结果见表1。
实施例5
将1g重量比为1/1.5的的孕酮/聚甲基异丁烯酸酯二元组合物的样品加入达到与孕酮的比率为1/3M量的甘氨酸。将获得的1g混合物在共轴振动微碾磨机中以20Hz的频率研磨1小时。将因此获得的三元组合物过355μm筛，以微细的流动粉末的形式回收98.7％的产物。
从所得的组合物释放的孕酮百分率见附图7，曲线(c)。
在同一图中，也有孕酮从实施例E的二元组合物释放(曲线(b))和孕酮自身释放释放(曲线(a))的释放百分比。
因此，实施例5的组合物是延迟释放的组合物。
实施例6
将重量比为1/3的白藜芦醇/直链聚乙烯吡咯烷酮二元混合物加入达到与白藜芦醇的比率为1/2M的量的丝氨酸中。将获得的15g混合物装入行星式研磨机的罐中，用100rpm研磨2小时。在过程的最后，将获得的产物过355μm筛，以微细的流动粉末的形式回收到99.1％的产物。
所得产物的特性结果见表1。
实施例7
将1g比率为1/1/2M的DHEA/β-环糊精/甘氨酸三元混合物的样品在共轴振动微碾磨机中用10Hz的频率研磨3小时。在30、60、90、120和180分钟移出样品，来检测残留结晶度。过筛最终产物，以微细的流动粉末的形式回收到98.8％的产物。
实施例8
重复实施例7，不同的是频率为15Hz。
实施例9
重复实施例7，不同的是频率为24Hz。将获得的组合物中DHEA残留结晶度的百分比作为实施例7、8和9的研磨时间的函数表示在附图4中，分别在曲线(b)、(c)和(d)中，与实施例G的二元组合物(曲线(a))比较。
实施例10
将1kg比率为8/1M的N-乙酰半胱氨酸和1，2-乙二胺四乙酸二钠(NaEDTA)的混合物装入装配有烧结氧化铝圆柱体研磨工具的振动研磨机中，用由6到8mm的振动振幅研磨30分钟。在处理的最后，被加入能达到N-乙酰半胱氨酸/NaEDTA/α环糊精的比率为50.0/15.6/34.4％w/w的量的α环糊精，再进一步共研磨30分钟。
将获得的产率为99.5％的产物过355微米筛，以微细的流动粉末的形式回收到99.8％的产品。
所得组合物的特性结果见表1。
实施例11
将1kg重量比为30/50/20的2-苯基苯并咪唑-5-磺酸/β环糊精和L-精氨酸的混合物在粉末旋转体混合机中均质化10分钟。将此混合物装入装配有烧结氧化铝圆柱体研磨工具的振动研磨机中，并在由6到10mm的振动振幅下研磨1小时。
将获得的产率为97.8％的产物过筛，以微细的流动粉末的形式回收到99.6％的产品。
其在50℃水中的溶解度为大约80mg/ml。
实施例A-I
为了比较涉及三元组合物(活性物质/载体/共研磨物质)的实施例1-7、10和11，提供了涉及相应二元混合物(活性物质/载体)的实施例A-I。
实施例A
如实施例1处理129g的DHEA和871g的α环糊精(比率为1/2M)。
所得组合物的特性结果见表1和附图1(曲线(b))。
实施例B
如实施例2处理2.78g的希波酚和12.22的β-环糊精(比率为1/1M)。
所得组合物的特性结果见表1和附图2(曲线(b))。
实施例C
如实施例3处理15g 1/1M的丁基-甲氧基二苯甲酰甲烷和β-环糊精的混合物。
所得组合物的特性结果见表1和附图3(曲线(b))。
实施例D
如实施例4处理1g重量比为1/3的由醋酸氢化可的松和交联聚乙烯吡咯烷酮组成的混合物。
所得组合物的特性结果见表1。
实施例E
如实施例5处理1g重量比为1/1.5的孕酮/聚甲基异丁烯酸酯二元组合物样品，从获得组合物中释放的孕酮的释放百分比见附图7，曲线(b)。
实施例F
如实施例6处理15g重量比为1/3的白藜芦醇/直链聚乙烯吡咯烷酮二元组合物样品。获得的组合物特性结果参见表1。
实施例G
如实施例7处理1g比率为1/1M的DHEA/β-环糊精二元混合物样品，将所得组合物中DHEA的残留结晶度百分比作为研磨时间的参数表示在附图4曲线(a)中。
实施例H
如实施例10处理重量比为1∶1.45的N-乙酰半胱氨酸/α-环糊精二元混合物样品。
所得组合物的特性结果见表1。
实施例I
如实施例11处理重量比为30/50的由2-苯基苯并咪唑-5-磺酸和β环糊精组成的二元组合物样品。
所得产物的水溶解度小于1mg/ml。
表1
    组合物 附图 实施例   活性物质焓(J/g)   处理后剩余焓(J/g)    残留结晶度％
(DHEA*/α-环糊精/甘氨酸)     1(a)   实施例1 100     0.6     0.6
(DHEA/α-环糊精)     1(b)   实施例A     9.6     9.6
(希波酚/β-环糊精/赖氨酸)     2(a)   实施例2 92.8     42.5     45.8
(希波酚/β-环糊精)     2(b)   实施例B     52.3     56.4
(BMDM**/β-环糊精/丝氨酸)     3(a)   实施例3 62.4     27.8     44.6
(BMDM**/β-环糊精)     3(b)   实施例C     43.8     70.2
(HCA***/cIPVP****/甘氨酸)     /   实施例4 117.9     0.0     0.0
(HCA***/cIPVP****)     /   实施例D     64.4     54.5
(白黎芦醇/PVP K30^/丝氨酸)     /   实施例6 317.7     6.4     2.0
(白黎芦醇/PVP K30)     /   实施例F     11.6     3.6
(NAC^^/NaEDTA^^^/α-环糊精)     /   实施例10 192.9     122.4     63.4
(NAC/α-环糊精)     /   实施例H     174.5     90.5
*脱氢表雄酮                        ^聚乙烯吡咯烷酮
**丁基甲氧基二苯甲酰甲烷           ^^N-乙酰半胱氨酸
***醋酸氢化可的松                  ^^^1，2-乙二胺四乙酸二钠

Claims (28)

1.干式共研磨包括活性物质和亲水性或疏水性载体的三元混合物的方法，其特征在于所述混合物还包括适于减少共研磨时间的共研磨辅助物质。
2.根据权利要求1的方法，特征在于所述亲水性载体选自环糊精、环糊精衍生物、葡聚糖、直链和交联聚乙烯吡咯烷酮、纤维素和纤维素衍生物、甘露葡聚糖、壳聚糖、半乳甘露聚糖和甘醇酸淀粉钠。
3.根据权利要求1的方法，特征在于所述疏水性载体选自乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯乙烯。
4.根据权利要求1的方法，特征在于所述共研磨辅助物质选自氨基酸、苹果酸、富马酸、抗坏血酸、柠檬酸、多元醇、1，2-乙二胺四乙酸二钠、表面活性剂、卵磷脂、磷脂及它们的衍生物。
5.根据权利要求1的方法，特征在于所述共研磨辅助物质选自甘氨酸、赖氨酸、丝氨酸和1，2-乙二胺四乙酸二钠。
6.根据权利要求1的方法，特征在于所述活性物质和所述载体的重量比为1∶0.1到1∶100。
7.根据权利要求1的方法，特征在于所述活性物质和所述载体的重量比为1∶0.5到1∶50。
8.根据权利要求1的方法，特征在于所述活性物质和所述共研磨辅助物质的重量比为1∶0.1到1∶20。
9.根据权利要求1的方法，特征在于所述活性物质和所述共研磨辅助物质的重量比为1∶0.2到1∶10。
10.根据权利要求1的方法，特征在于共研磨时间为0.25小时到24小时。
11.根据权利要求1的方法，特征在于共研磨时间为0.25小时到10小时。
12.通过根据权利要求1的方法获得的微细的流动粉末形式的三元组合物，包含活性物质、亲水性或疏水性载体和共研磨辅助物质，特征在于所述三元组合物具有明显低于相应的不含共研磨辅助物质的二元组合物的焓和残留结晶度。
13.根据权利要求12的组合物，特征在于所述亲水性载体选自环糊精、环糊精衍生物、葡聚糖、直链和交联聚乙烯吡咯烷酮、纤维素和纤维素衍生物、甘露葡聚糖、壳聚糖、半乳甘露聚糖和甘醇酸淀粉钠。
14.根据权利要求12的组合物，特征在于所述疏水性载体选自乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯乙烯。
15.根据权利要求12的组合物，特征在于所述共研磨辅助物质选自氨基酸、苹果酸、富马酸、抗坏血酸、柠檬酸、多元醇、1，2-乙二胺四乙酸二钠、表面活性剂、卵磷脂、磷脂及它们的衍生物。
16.根据权利要求12的组合物，特征在于所述的活性物质选自作用于中枢神经系统和外周神经系统的药物、心血管药物、降血压药物、利尿剂、消炎剂、镇痛剂、解热剂，平喘药、支气管扩张药、止咳剂、粘液溶解药、抗生素、化疗剂、抗病毒剂、激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂、免疫刺激剂、照像保护剂和照像免疫保护剂、肽、多肽、蛋白和疫苗。
17.根据权利要求12的组合物，特征在于所述活性物质选自用于治疗皮肤病的包括防晒剂、抗衰老剂和佐剂的化妆用活性物质。
18.根据权利要求12的组合物，特征在于所述活性物质选自适于营养组合的活性物质。
19.根据权利要求12的组合物，特征在于所述活性物质是在水性环境中溶解性差的物质，并且所述的载体是亲水性载体。
20.根据权利要求12的组合物，特征在于所述的活性物质是在水性环境中可溶解的物质，并且所述载体是疏水性载体。
21.根据权利要求12的组合物，特征在于所述活性物质和所述载体重量比为1∶0.1到1∶100。
22.根据权利要求12的组合物，特征在于所述活性物质和所述载体重量比为1∶0.5到1∶50。
23.根据权利要求12的组合物，特征在于所述活性物质和所述共研磨辅助物质重量比为1∶0.1到1∶20。
24.根据权利要求12的组合物，特征在于所述活性物质和所述共研磨辅助物质重量比为1∶0.2到1∶10。
25.根据权利要求12的组合物，特征在于本身被装入小药囊或胶囊中。
26.根据权利要求12的组合物，特征在于以与药学可接受的赋形剂的混合物的形式被转化成最终的药物形式。
27.根据权利要求12的组合物，特征在于以与化妆品可接受的赋形剂的混合物的形式被转化成最终的化妆品形式。
28.根据权利要求12的组合物，特征在于从营养学来看，以与可接受的赋形剂的混合物形式被转化成适于营养组合的形式。
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