CN1650978A - 川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种采用超临界CO₂萃取的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，它在制药中以单味或者复方方式应用，本发明对中药川芎发挥了新的医疗用途，开拓了一个新应用领域，采用超临界CO₂萃取的川芎油安全无毒，药效作用强，有很好的药用前景，且川芎原料丰富、价廉、萃取工艺简单、制成中成药成本低，出口利润高，并可制成各种剂型。

Description

川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用

技术领域：

本发明涉及川芎油的用途，尤其是涉及采用超临界CO₂萃取的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用。

背景技术：

脑血栓又称动脉硬化性脑梗塞，系指脑动脉在内膜病变基础上形成血栓，致使血管管腔狭窄或闭塞，血流受阻，导致急性脑供血不足并引起局部脑组织坏死。

本病常见的病因为脑动脉粥样硬化、高血压、高脂血症、糖尿病往往可促使动脉硬化的发展。其他病因有各种脑动脉炎、烟雾病、结缔组织病、真性红细胞增多症、血高凝状态等。动脉粥样硬化最易发生在大血管的分叉及弯曲处。如颈内动脉起始部及虹吸部，大脑中动脉主干，大脑前动脉在胼胝体膝部绕行处，大脑后动脉在大脑绕脚绕行处，基底动脉下部，椎动脉上部，小脑后下动脉起始部，以及无名动脉、颈总动脉、锁骨下动脉的起始部等。

动脉粥样硬化的主要病变是内膜深层脂肪变性、胆固醇沉积、粥样硬化斑块形成、纤维组织增生、斑块内出血或表面溃疡、血小板积聚。在以上血管病变的基础上，当处于睡眠、失水、心力衰竭、心律失常、心肌梗塞、休克、红细胞增多等情况，引起血压下降，血流缓慢，血液粘度增加，或血凝固性异常等，易导致血栓形成，动脉完全闭塞，阻断血流，使该动脉所供应的脑组织缺血缺氧。发生梗塞处的脑组织病理改变为组织软化、坏死，并可发生脑水肿和毛细血管周围点状渗血。如病变范围大，脑组织高度肿胀，可向对侧移位，甚至形成脑疝。后期病变组织萎缩，坏死组织被巨噬细胞吞噬和清除，留下有空腔的疤痕组织，空腔内可充满浆液。大多数脑血栓形成一般为供血不足引起的白色梗塞，但有时也可因梗塞区的坏死血管于再罐注时破裂出血，而成为出血性梗塞，又称红梗塞。

目前西医对于急性期脑血栓的治疗原则为：尽快地改善血液循环，增加缺血区的血液灌注，消除脑水肿，防止血栓继续扩延，保存生命，减轻脑缺血性损害，积极促进使神经功能恢复，减少残肢，预防复发。主要采取的措施包括：1)一般处理：卧床休息，加强皮肤、口腔护理等；2)调整血压：若血压过高，给予作用缓和的降血压药物，若血压低则应给予适量的升压药以升高血压；3)改善脑血液循环：如低分子右旋糖酐能使已聚集的红细胞和血小板解聚，降低血液粘滞性，利于改善微循环；4)脑血管扩张剂：在急性起病6小时内，或起病后3周使用，有明显水肿者禁用，血压过低应升高血压后再用；5)抗凝剂：对临床表现为恶化型卒中的脑梗塞患者，可有选择地应用抗凝治疗；6)溶栓剂：适用于起病1.5～6小时内和缓慢进展型脑卒中；7)抑制脑水肿：常用20％甘露醇125～250％ml快速静脉滴注，每日2～4次，连用5～7天；地塞米松10mg加入5％葡萄250ml静脉滴注，每日1次，连用3～5天；8)其他药物治疗：如脑代谢活化剂、细胞色素C、ATP、r-氨酪酸等；自由基清除剂维生素E；钙离子通道阻滞剂等。

川芎是伞形科多年生草本植物川芎的干燥根茎，是著名的川产药材，为我国最常用的传统中药之一，它是中医处方和中成药中最常用的、出口量大的大宗药材。我国古代文献记载，川芎单方对偏头痛疗效好，中医学认为本病主要由于肝、心、肾功能失调，加之风、瘀、痰、火阻络所致，治疗时应辨明原因，因证施治，因而用药大多都使用川芎复方。据临床报导：以川芎注射液治疗及预防偏头痛病例67例，显效25例，有效37例，无效5例。每次肌肉注射2mL(相当生药2g)每日一次，10次为1疗程。对其中36例病人观察了用药前后的脑血流图的动态，发现该药注射液对脑血管无明显扩张作用。采用川芎复方治疗偏头痛，对照组50例，口服苯噻啶，尼莫地平，两组经2～3个疗程治疗。结果：治疗组50例有效率82％，对照组有效率为60％。临床实例表明，无论是川芎单方还是川芎复方对偏头痛病治疗虽然有效，但治愈率未达到满意的程度，特别是川芎复方都是因人而异，因症施治，将其作为一种中成药工业化生产使用，并不现实。

川芎油是由川芎中提取的具有有效活性成分的部位，由于提取方法不同，其所含有效活性成分也不同。一般采用传统的水蒸汽蒸馏法，提取率也较低。近年来出现了超临界CO₂萃取法，在川芎油得率及川芎主要有效成分及有效部位提取率，即藁本内脂提取率，总内酯提取率远远高于水蒸汽蒸馏法。且具有提取时间短、操作简单、温度低、提取物中无溶媒残留、对环境污染小等优点，已受到人们的关注，其萃取结果也因萃取条件如药材粒度、萃取温度、萃取压力、CO₂流量以上)将所得川芎油置棕色瓶内，密封贮存。

本发明所述的超临界CO₂萃取的川芎油以其抗血小板聚集，降低血管阻力及血浆粘度，活血化瘀，抗血栓形成，改善脑局部血液循环，增加脑血溶量等药效作用而作为在制备治疗脑血栓药中的应用。

本发明所述的超临界CO₂萃取的川芎油以软胶囊、或硬胶囊、或滴丸、或片剂、或分散片、或颗粒剂、或口服液、或栓剂，经口服或皮肤或粘膜或直肠方式给药。

本发明所述的超临界CO₂萃取的川芎油治疗脑血栓的疗程一般为7～60天。

本发明所述的超临界CO₂萃取的川芎油与白芷油、或冰片、或当归油等根据临床需要可制成成药。

本发明的优点在于：

1、本发明对中药川芎发挥了新医疗用途，开拓了一个新应用领域。

2、本发明超临界CO₂萃取的川芎油安全无毒，药效作用强，预示有很好的药用前景。

3、本发明超临界CO₂萃取的川芎油，其川芎原料丰富、价廉、萃取工艺简单、制成中成药成本低，出口利润高，并可制成各种剂型。

4、本发明超临界CO₂萃取的川芎油，在制药中以单味或者复方使用。

具体实施方式：

本发明所述的超临界CO₂萃取的川芎油按照国家药品监督管理及萃取时间等因素不同而有差异。分析测定表明：用超临界CO₂萃取法提取的川芎油其主要成分是藁本内酯，(ligustilide，58.0％)、3-丁叉苯酞(3-butylidene，phthalide5.29％)和香桧烯(sabinene，6.08％)，及其它成分等几十种组分。藁本内酯及总内脂是其主要有效成分及有效提取部位，在工业制备中成药中具有理想的应用前景。然而，将川芎油用于制备治疗脑血栓的药物中却未曾见报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种采用超临界CO₂萃取的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，本发明对中药川芎发挥了新医疗用途，开拓了一个新应用领域，采用超临界CO₂萃取的川芎油安全无毒，药效作用强，有很好的药用前景，且川芎原料丰富、价廉、萃取工艺简单、制成中成药成本低，出口利润高，并可做成各种剂型。

本发明的具体技术方案如下：

本发明的特征在于：超临界CO₂萃取的川芎油在制备治疗脑血栓药中以单味或者复方方式应用。

本发明所述的川芎油的制备方法如下：取川芎药材干燥，粉碎、过8目的筛，用超临界CO₂萃取，萃取温度35～80℃，萃取压力12～40Mpa，CO₂流量按每千克川芎生药计为0.5～50Kg/hr，经过分离釜萃取20～360分钟，分离釜I：压力为6～30Mpa、温度18～50℃，分离釜II：压力为3～20Mpa、温度18～50℃；分别收集分离釜I或分离釜II中萃取物，或将分离I或分离釜II中的萃取物合并，置挥发油分离器中、室温下静置1小时以上，离心分离油层(2000转/分钟局《中药新药研究的技术要求》对川芎油进行了药效学试验，其结果如下：

A、川芎油能够明显提高热辐射家兔头痛动物模型的痛阈值，降低硝酸甘油型大鼠头痛动物模型c-fos、c-jun基因表达的阳性细胞数，升高硝酸甘油型头痛大鼠外周血ET、5-HT的含量。具有明显的治疗头痛的作用。

B、川芎能够延长冰醋酸所致小鼠扭体反应的潜伏期，减少扭体反应的次数，提高小鼠对热板刺激的痛阈值。具有镇痛作用。

C、川芎油能够减少小鼠的自主活动次数，延长戊巴比妥钠所致小鼠的睡眠时间，增加小鼠戊巴比妥钠阈下睡眠的动物数。具有镇静催眠作用。

D、川芎油能够降低大鼠血瘀动物模型的血浆粘度，减少犬脑局灶性缺血动物模型脑缺血的面积，改善脑局部血液循环，具有活血化瘀作用。

E、川芎油对内毒素所致家兔体温升高有显著的降低作用，且有一定的量效作用趋势，其高、中剂量组起效时间与安痛定相似。

F、川芎油对啤酒酵母发热大鼠具有明显解热作用，且有一定的量效作用趋势，高剂量组起效时间与安痛定相似。

按照国家药品监督管理局《中药新药研究的技术要求》及卫生部《中药新药毒理学研究指南》的技术要求，对川芎油进行了大鼠长期毒性试验和Bealge犬长期毒性试验，结果如下：

1、大鼠灌胃川芎油0.45ml/Kg.d^-1、0.225ml/Kg.d^-1、0.075ml/Kg.d^-1，连续13周；动物外观状态正常，摄食正常，体重逐周增加，血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和主要脏器病理组织学检查，未见有意义的毒副改变。可逆性观察，未见异常。

2、Bealge犬灌胃川芎油0.30ml/Kg.d^-1、0.15ml/Kg.d^-1、0.05ml/Kg.d^-1，连续13周；除高剂量组个别犬呕吐、厌食、体重增加幅度较小外，其它动物一般状态正常，体重增加，小便常规、外周血相、骨髓相、血液生化指标、心电图、系统尸解及组织病理学观察，未见明显异常。可逆性观察未见异常。川芎油长期毒性试验表明：除过量对犬胃有刺激外，无明显毒性。

实施例1：川芎油软胶囊

新药功效：镇痛、镇静、降低血管阻力、增加脑血流量、抗血栓形成。

适应病症：治疗血管性神经头痛、脑血栓、脑血管硬化。

适用量：300～1500毫克

采用单味制成。取川芎药材干燥，粉碎、过8目筛，用超临界CO₂萃取，萃取温度46℃，萃取压力25Mpa，CO₂流量按每千克川芎生药计为20Kg/hr，经过分离釜萃取100分钟，分别将收集的萃取物合并、置挥发油分离器中、室温下静置5小时，离心分离油层(3000转/分钟)，将所得川芎油置棕色瓶内，密封贮存；其中：分离釜I：压力为25Mpa、温度30℃，分离釜II：压力为10Mpa、温度20℃。

经过临床观察，疗程为3～7天，疗效显著。

实施例2：川芎油片剂

采用复方制成。选超临界CO₂萃取的川芎油和白芷油按照1∶0.1～20的比例制成。

本发明还可选超临界CO₂萃取的川芎油和当归油按照1∶0.1～30的比例或与冰片按照1∶1～500的比例制成成药。

本发明对中药川芎发挥了新医疗用途，开拓了一个新应用领域，采用超临界CO₂萃取的川芎油安全无毒，药效作用强，有很好的药用前景，且川芎原料丰富、价廉、萃取工艺简单、制成中药成本低，出口利润高，并可制成各种剂型。

Claims (8)

1、川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，其特征在于：超临界CO₂萃取的川芎油在制药中以单味或者复方方式应用。

2、根据权利要求1所述的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，其特征在于：川芎油的制备方法如下：取川芎药材干燥，粉碎、过8目的筛，用超临界CO₂萃取，萃取温度35～80℃的川芎油，萃取压力12～40Mpa，CO₂流量按每千克川芎生药计为0.5～50Kg/hr，经过分离釜萃取20～360分钟，分离釜I：压力为6～30Mpa、温度18～50℃，分离釜II：压力为3～20Mpa、温度18～50℃；分别收集分离釜I或分离釜II中萃取物，或将分离I或分离釜II中的萃取物合并，置挥发油分离器中、室温下静置1小时以上，离心分离油层(2000转/分钟以上)将所得川芎油置棕色瓶内，密封贮存。

3、根据权利要求1所述的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，其特征在于：所述的超临界CO₂萃取的川芎油是以其抗血小板聚集，降低血管阻力及血浆粘度，活血化瘀，抗血栓形成，改善脑局部血液循环，增加脑血溶量等药效作用而作为在制备治疗脑血栓药中的应用。

4、根据权利要求1所述的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，其特征在于：所述的超临界CO₂萃取的川芎油以软胶囊、或硬胶囊、或滴丸、或片剂、或分散片、或颗粒剂、或口服液、或栓剂，经口服或皮肤或粘膜或直肠方式给药。

5、根据权利要求1所述的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，其特征在于：所述的超临界CO₂萃取的川芎油的服用剂量为每日300～1500毫克。

6、根据权利要求1所述的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，其特征在于：超临界CO₂萃取的川芎油和白芷油按照1∶0.1～20的比例制成成药。

7、根据权利要求1所述的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，其特征在于：超临界CO₂萃取的川芎油和当归油按照1∶0.1～30的比例制成成药。

8、根据权利要求1所述的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，其特征在于：超临界CO₂萃取的川芎油和冰片按照1∶1～500的比例制成成药。