CN1291726C - 川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种采用超临界CO₂萃取的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，它在制药中以单味或者复方方式应用，本发明对中药川芎发挥了新的医疗用途，开拓了一个新应用领域，采用超临界CO₂萃取的川芎油安全无毒，药效作用强，有很好的药用前景，且川芎原料丰富、价廉、萃取工艺简单、制成中成药成本低，出口利润高，并可制成各种剂型。

Description

川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用

技术领域：

本发明涉及川芎油的用途，尤其是涉及采用超临界CO₂萃取的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用。

背景技术：

脑血栓又称动脉硬化性脑梗塞，系指脑动脉在内膜病变基础上形成血栓，致使血管管腔狭窄或闭塞，血流受阻，导致急性脑供血不足并引起局部脑组织坏死。

本病常见的病因为脑动脉粥样硬化、高血压、高脂血症、糖尿病往往可促使动脉硬化的发展。其他病因有各种脑动脉炎、烟雾病、结缔组织病、真性红细胞增多症、血高凝状态等。动脉粥样硬化最易发生在大血管的分叉及弯曲处。如颈内动脉起始部及虹吸部，大脑中动脉主干，大脑前动脉在胼胝体膝部绕行处，大脑后动脉在大脑绕脚绕行处，基底动脉下部，椎动脉上部，小脑后下动脉起始部，以及无名动脉、颈总动脉、锁骨下动脉的起始部等。

动脉粥样硬化的主要病变是内膜深层脂肪变性、胆固醇沉积、粥样硬化斑块形成、纤维组织增生、斑块内出血或表面溃疡、血小板积聚。在以上血管病变的基础上，当处于睡眠、失水、心力衰竭、心律失常、心肌梗塞、休克、红细胞增多等情况，引起血压下降，血流缓慢，血液粘度增加，或血凝固性异常等，易导致血栓形成，动脉完全闭塞，阻断血流，便该动脉所供应的脑组织缺血缺氧。发生梗塞处的脑组织病理改变为组织软化、坏死，并可发生脑水肿和毛细血管周围点状渗血。如病变范围大，脑组织高度肿胀，可向对侧移位，甚至形成脑疝。后期病变组织萎缩，坏死组织被巨噬细胞吞噬和清除，留下有空腔的疤痕组织，空腔内可充满浆液。大多数脑血栓形成一般为供血不足引起的白色梗塞，但有时也可因梗塞区的坏死血管于再罐注时破裂出血，而成为出血性梗塞，又称红梗塞。

目前西医对于急性期脑血栓的治疗原则为：尽快地改善血液循环，增加缺血区的血液灌注，消除脑水肿，防止血栓继续扩延，保存生命，减轻脑缺血性损害，积极促进使神经功能恢复，减少残肢，预防复发。主要采取的措施包括：1)一般处理：卧床休息，加强皮肤、口腔护理等；2)调整血压：若血压过高，给予作用缓和的降血压药物，若血压低则应给予适量的升压药以升高血压；3)改善脑血液循环：如低分子右旋糖酐能使已聚集的红细胞和血小板解聚，降低血液粘滞性，利于改善微循环；4)脑血管扩张剂：在急性起病6小时内，或起病后3周使用，有明显水肿者禁用，血压过低应升高血压后再用；5)抗凝剂：对临床表现为恶化型卒中的脑梗塞患者，可有选择地应用抗凝治疗；6)溶栓剂：适用于起病1.5～6小时内和缓慢进展型脑卒中；7)抑制脑水肿：常用20％甘露醇125～250％ml快速静脉滴注，每日2～4次，连用5～7天：地塞米松10mg加入5％葡萄250ml静脉滴注，每日1次，连用3～5天；8)其他药物治疗：如脑代谢活化剂、细胞色素C、ATP、r-氨酪酸等；自由基清除剂维生素E；钙离子通道阻滞剂等。

川芎是伞形科多年生草本植物川芎的干燥根茎，是著名的川产药材，为我国最常用的传统中药之一，它是中医处方和中成药中最常用的、出口量大的大宗药材。我国古代文献记载，川芎单方对偏头痛疗效好，中医学认为本病主要由于肝、心、肾功能失调，加之风、瘀、痰、火阻络所致，治疗时应辨明原因，因证施治，因而用药大多都使用川芎复方。据临床报导：以川芎注射液治疗及预防偏头痛病例67例，显效25例，有效37例，无效5例。每次肌肉注射2mL(相当生药2g)每日一次，10次为1疗程。对其中36例病人观察了用药前后的脑血流图的动态，发现该药注射液对脑血管无明显扩张作用。采用川芎复方治疗偏头痛，对照组50例，口服苯噻啶，尼莫地平，两组经2～3个疗程治疗。结果：治疗组50例有效率82％，对照组有效率为60％。临床实例表明，无论是川芎单方还是川芎复方对偏头痛病治疗虽然有效，但治愈率未达到满意的程度，特别是川芎复方都是因人而异，因症施治，将其作为一种中成药工业化生产使用，并不现实。

川芎油是由川芎中提取的具有有效活性成分的部位，由于提取方法不同，其所含有效活性成分也不同。一般采用传统的水蒸汽蒸馏法，提取率也较低。近年来出现了超临界CO₂萃取法，在川芎油得率及川芎主要有效成分及有效部位提取率，即藁本内脂提取率，总内酯提取率远远高于水蒸汽蒸馏法。且具有提取时间短、操作简单、温度低、提取物中无溶媒残留、对环境污染小等优点，已受到人们的关注，其萃取结果也因萃取条件如药材粒度、萃取温度、萃取压力、CO₂流量及萃取时间等因素不同而有差异。分析测定表明：用超临界CO₂萃取法提取的川芎油其主要成分是藁本内酯，(ligustilide，58.0％)、3-丁叉苯酞(3-butylidene，phthalide5.29％)和香桧烯(sabinene，6.08％)，及其它成分等几十种组分。藁本内酯及总内脂是其主要有效成分及有效提取部位，在工业制备中成药中具有理想的应用前景。然而，将川芎油用于制备治疗脑血栓的药物中却未曾见报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种采用超临界CO₂萃取的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，本发明对中药川芎发挥了新医疗用途，开拓了一个新应用领域，采用超临界CO₂萃取的川芎油安全无毒，药效作用强，有很好的药用前景，且川芎原料丰富、价廉、萃取工艺简单、制成中成药成本低，出口利润高，并可做成各种剂型。

本发明的具体技术方案如下：

本发明的特征在于：超临界CO₂萃取的川芎油在制备治疗脑血栓药中以单味或者复方方式应用。

本发明所述的川芎油的制备方法如下：取川芎药材干燥，粉碎、过8目的筛，用超临界CO₂萃取，萃取温度35～80℃，萃取压力12～40Mpa，CO₂流量按每千克川芎生药计为0.5～50Kg/hr，经过分离釜萃取20～360分钟，分离釜I：压力为6～30Mpa、温度18～50℃，分离釜II：压力为3～20Mpa、温度18～50℃；分别收集分离釜I或分离釜II中萃取物，或将分离I或分离釜II中的萃取物合并，置挥发油分离器中、室温下静置1小时以上，离心分离油层(2000转/分钟以上)将所得川芎油置棕色瓶内，密封贮存。

本发明所述的超临界CO₂萃取的川芎油以其抗血小板聚集，降低血管阻力及血浆粘度，活血化瘀，抗血栓形成，改善脑局部血液循环，增加脑血溶量等药效作用而作为在制备治疗脑血栓药中的应用。

本发明所述的超临界CO₂萃取的川芎油以软胶囊、或硬胶囊、或滴丸、或片剂、或分散片、或颗粒剂、或口服液、或栓剂，经口服或皮肤或粘膜或直肠方式给药。

本发明所述的超临界CO₂萃取的川芎油治疗脑血栓的疗程一般为7～60天。

本发明所述的超临界CO₂萃取的川芎油与白芷油、或冰片、或当归油等根据临床需要可制成成药。

本发明的优点在于：

1、本发明对中药川芎发挥了新医疗用途，开拓了一个新应用领域。

2、本发明超临界CO₂萃取的川芎油安全无毒，药效作用强，预示有很好的药用前景。

3、本发明超临界CO₂萃取的川芎油，其川芎原料丰富、价廉、萃取工艺简单、制成中成药成本低，出口利润高，并可制成各种剂型。

4、本发明超临界CO₂萃取的川芎油，在制药中以单味或者复方使用。

具体实施方式：

本发明所述的超临界CO₂萃取的川芎油按照国家药品监督管理局《中药新药研究的技术要求》对川芎油进行了药效学试验，其结果如下：

A、川芎油能够明显提高热辐射家兔头痛动物模型的痛阈值，降低硝酸甘油型大鼠头痛动物模型c-fos、c-jun基因表达的阳性细胞数，升高硝酸甘油型头痛大鼠外周血ET、5-HT的含量。具有明显的治疗头痛的作用。

B、川芎能够延长冰醋酸所致小鼠扭体反应的潜伏期，减少扭体反应的次数，提高小鼠对热板刺激的痛阈值。具有镇痛作用。

C、川芎油能够减少小鼠的自主活动次数，延长戊巴比妥钠所致小鼠的睡眠时间，增加小鼠戊巴比妥钠阈下睡眠的动物数。具有镇静催眠作用。

D、川芎油能够降低大鼠血瘀动物模型的血浆粘度，减少犬脑局灶性缺血动物模型脑缺血的面积，改善脑局部血液循环，具有活血化瘀作用。

E、川芎油对内毒素所致家兔体温升高有显著的降低作用，且有一定的量效作用趋势，其高、中剂量组起效时间与安痛定相似。

F、川芎油对啤酒酵母发热大鼠具有明显解热作用，且有一定的量效作用趋势，高剂量组起效时间与安痛定相似。

按照国家药品监督管理局《中药新药研究的技术要求》及卫生部《中药新药毒理学研究指南》的技术要求，对川芎油进行了大鼠长期毒性试验和Bealge犬长期毒性试验，结果如下：

1、大鼠灌胃川芎油0.45ml/Kg.d^-1、0.225ml/Kg.d^-1、0.075ml/Kg.d^-1，连续13周；动物外观状态正常，摄食正常，体重逐周增加，血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和主要脏器病理组织学检查，未见有意义的毒副改变。可逆性观察，未见异常。

2、Bealge犬灌胃川芎油0.30ml/Kg.d^-1、0.15ml/Kg.d^-1、0.05ml/Kg.d^-1，连续13周；除高剂量组个别犬呕吐、厌食、体重增加幅度较小外，其它动物一般状态正常，体重增加，小便常规、外周血相、骨髓相、血液生化指标、心电图、系统尸解及组织病理学观察，未见明显异常。可逆性观察未见异常。川芎油长期毒性试验表明：除过量对犬胃有刺激外，无明显毒性。

实施例1：川芎油软胶囊

新药功效：镇痛、镇静、降低血管阻力、增加脑血流量、抗血栓形成。

适应病症：治疗血管性神经头痛、脑血栓、脑血管硬化。

适用量：300～1500毫克

采用单味制成。取川芎药材干燥，粉碎、过8目筛，用超临界CO₂萃取，萃取温度46℃，萃取压力25Mpa，CO₂流量按每千克川芎生药计为20Kg/hr，经过分离釜萃取100分钟，分别将收集的萃取物合并、置挥发油分离器中、室温下静置5小时，离心分离油层(3000转/分钟)，将所得川芎油置棕色瓶内，密封贮存；其中：分离釜I：压力为25Mpa、温度30℃，分离釜II：压力为10Mpa、温度20℃。

经过临床观察，疗程为3～7天，疗效显著。

实施例2：川芎油片剂

采用复方制成。选超临界CO₂萃取的川芎油和白芷油按照1∶0.1～20的比例制成。

本发明还可选超临界CO₂萃取的川芎油和当归油按照1∶0.1～30的比例或与冰片按照1∶1～500的比例制成成药。

本发明对中药川芎发挥了新医疗用途，开拓了一个新应用领域，采用超临界CO₂萃取的川芎油安全无毒，药效作用强，有很好的药用前景，且川芎原料丰富、价廉、萃取工艺简单、制成中药成本低，出口利润高，并可制成各种剂型。

Claims (8)

1、川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，其特征在于：超临界CO₂萃取的川芎油在制药中以单味或者复方方式应用。

2、根据权利要求1所述的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，其特征在于：川芎油的制备方法如下：取川芎药材干燥，粉碎、过8目的筛，用超临界CO₂萃取，萃取温度35～80℃的川芎油，萃取压力12～40Mpa，CO₂流量按每千克川芎生药计为0.5～50Kg/hr，经过分离釜萃取20～360分钟，分离釜I：压力为6～30Mpa、温度18～50℃，分离釜II：压力为3～20Mpa、温度18～50℃；分别收集分离釜I或分离釜II中萃取物，或将分离I或分离釜II中的萃取物合并，置挥发油分离器中、室温下静置1小时以上，按2000转/分钟以上的转速离心分离油层，所得川芎油置棕色瓶内，密封贮存。

3、根据权利要求1所述的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，其特征在于：所述的超临界CO₂萃取的川芎油是以其抗血小板聚集，降低血管阻力及血浆粘度，活血化瘀，抗血栓形成，改善脑局部血液循环，增加脑血溶量的药效作用而作为在制备治疗脑血栓药中的应用。

4、根据权利要求1所述的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，其特征在于：所述的超临界CO₂萃取的川芎油以软胶囊、或硬胶囊、或滴丸、或片剂、或分散片、或颗粒剂、或口服液、或栓剂，经口服或皮肤或粘膜或直肠方式给药。

5、根据权利要求1所述的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，其特征在于：所述的超临界CO₂萃取的川芎油的服用剂量为每日300～1500毫克。

6、根据权利要求1所述的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，其特征在于：超临界CO₂萃取的川芎油和白芷油按照1∶0.1～20的比例制成成药。

7、根据权利要求1所述的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，其特征在于：超临界CO₂萃取的川芎油和当归油按照1∶0.1～30的比例制成成药。

8、根据权利要求1所述的川芎油在制备治疗脑血栓药中的应用，其特征在于：超临界CO₂萃取的川芎油和冰片按照1∶1～500的比例制成成药。